专利名称：具有血管破坏活性用于治疗如结肠直肠癌的包含zd6126及5－fu、cpt－11或5－fu和cpt ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，特别是治疗涉及实体瘤的癌症的方法，这些方法包括ZD6126与5-FU联合给药、ZD6126与CPT-11联合给药以及ZD6126与5-FU和CPT-11联合给药中之一；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一的药用组合物；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一的联合产品，这类联合产品用于治疗人或动物身体的治疗方法；涉及包含ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一的药剂盒；涉及ZD6126和5-FU、ZD6126和CPT-11及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一在制备药物中的用途，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用。
据估计，1999年美国有129,400例CRC(结肠直肠癌)新发病例，占所有新发癌症病例的11％(Landis SH等，CA Cancer J Clin 1999；498-31)。在1998年，CRC为男性中次于肺癌和前列腺癌的第三大最常见的癌症，估计约有27,900死亡病例，CRC为女性中次于肺癌和乳腺癌的第三大最常见的癌症，估计约有28,600死亡病例。
CRC患者的预后取决于诊断时的疾病阶段。Sinicrope等(Gastroenterology 1995；109984-993)研究调查了相对于诊断时疾病阶段用手术治疗后的结果，结果证明，诊断为疾病晚期的患者的存活率比诊断为早期的患者显著下降。与远端转移瘤患者的5年存活率＜10％相比，局限性疾病患者的5年存活率约为90％，如肝和肺(Landis SH等，CA Cancer J Clin 1998；486-29)。
手术是晚期CRC的主要治疗手段，并且在特征在于孤立的可切除的原发性瘤和转移瘤的晚期疾病患者中尤其成功。尽管放射疗法很少单独使用，但是在某些病例中也可使用放射疗法治疗CRC。多数晚期疾病患者不宜手术，姑息化疗是最合适的治疗选择。与先前四十年相比，已发现过去十年在选择该疗法治疗晚期CRC患者方面取得许多进展。20世纪50年代，唯一可用的治疗选择是姑息手术改善患者生活质量并预防肠梗阻。1957年，Heidelberger等(Nature 1957；179663-666)首先证明了5-FU在啮齿动物的抗肿瘤作用。经过5年的研究后，1962年Ansfield等(JAMA 1962；181295-299)发表了5-FU在各种肿瘤患者中的用途，证明了其在结肠和直肠癌患者中的有效性。20世纪80年代，调节剂如亚叶酸因显示出加强5-FU的活性从而获得广泛使用(Machover D等，Cancer Treat Rep 1982；661803-1807)。
20世纪90年代末，几个新的药物被引入晚期CRC的治疗，包括拓扑异构酶抑制剂(Bleiberg H.Anti-Cancer Drugs 1998；918-28)伊立替康(CPT-11、CamptoTM、CamptosarTM)。近来，已开发了新的口服5-FU药物，包括卡培他滨(XelodaTM)和尿嘧啶/替加氟(UFT)。然而，仍需要癌症如CRC的选择治疗。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的几个组件的许多过程中起重要作用。不需要或病理性血管生成与疾病有关，这类疾病包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和血管瘤(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。经血管生成导致的新血管系统形成是某些疾病的关键病理学特征(J.Folkman，New England Journal of Medicine 333，1757-1763(1995))。例如，实体瘤生长必须形成它自己的血液供应系统，并主要依靠该系统供应氧和营养；如果该血液供应被机械地切断，那么肿瘤就会坏死。新血管形成也是银屑病中皮肤损伤、类风湿性关节炎患者关节中侵入性血管翳和动脉粥样硬化斑块的临床特征。视网膜新血管形成是黄斑变性和糖尿病性视网膜病的病理。
预期通过破坏新形成的血管内皮而逆转新血管形成可获得有利的治疗效果。国际专利申请公布号WO 99/02166描述三环类化合物，意外的是，这类化合物对新形成的血管系统具有选择性破坏作用，而不破坏宿主正常、已建立的血管内皮。这在治疗与血管生成相关的疾病中是有用的特性，所述疾病有如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、瘢痕过度形成和粘连、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和伴有视网膜血管增生的眼病包括黄斑变性。
破坏新形成血管系统的化合物为血管靶向药物(VTAs)，也称为血管破坏剂(VDAs)。
国际专利申请公布号WO 99/02166中描述的一种这类化合物为N-乙酰基秋水仙醇(colchinol)-O-磷酸酯(也称为(5S)-5-(乙酰氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基磷酸二氢酯；WO 99/02166的实施例1)，该化合物在本文中称为ZD6126 尽管该化合物不限于本发明，但可认为ZD6126破坏新形成血管系统例如肿瘤的血管系统，从而有效地反转血管生成的过程。已报导ZD6126选择性破坏肿瘤血管系统导致血管闭塞和广泛的肿瘤坏死(Davis PD，Hill SA，Galbraith SM等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.2000；41329)。
WO 99/02166中说明“本发明化合物可作为单独治疗给药或与其它治疗联合给予。对于实体瘤的治疗，本发明化合物可与放射治疗联合给予或与其它抗肿瘤物质联合给予，这类抗肿瘤物质例如选自有丝分裂抑制剂，如长春碱、紫杉醇和多西他赛；烷化剂，如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢药，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲；嵌入剂，如阿霉素和博来霉素；酶，如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、托泊替康和伊立替康；胸苷酸合成酶抑制剂，如雷替曲塞；生物应答调节剂，如干扰素；抗体，如依决可单抗；和抗激素，如他莫昔芬。这类联合治疗可包括同时或序贯施用各治疗组分。”WO 99/02166中没有提出ZD6126和5-PU、ZD6126和CPT-11、及ZD6126与5-FU和CPT-11中之一的具体合。
WO 99/02166中没有说明该发明的任何化合物与其它治疗一起使用会产生意外地有利影响。
意外且惊奇地是，我们现在已发现具体化合物ZD6126与具体选择的联合治疗的联合使用，即与5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一联合使用比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一种单独使用产生明显更好的血管破坏作用。根据本发明的一方面，ZD6126与5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一联合使用比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一种单独使用产生明显更好的抗癌作用。根据本发明的一方面，ZD6126与5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一联合使用治疗实体瘤比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一种单独使用产生明显更好的效果。根据本发明的一方面，ZD6126与5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一联合使用治疗结肠直肠癌比ZD6126、5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中任何一种单独使用产生明显更好的效果。
本发明治疗方法的抗癌作用包括但不限于抗肿瘤作用、响应速度、疾病发展的时间和存活率。本发明治疗方法的抗肿瘤作用包括但不限于肿瘤生长的抑制、肿瘤生长延迟、肿瘤消退、肿瘤缩小、治疗停止后肿瘤再生长时间延长、疾病发展减慢。将本发明的治疗方法给予需要癌症治疗且有或没有实体瘤的温血动物如人时，预期所述治疗方法可产生效果，该效果可通过一项或多项指标测量如抗肿瘤作用的程度、响应速度、疾病发展的时间和存活率。
本发明提供在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明再一方面提供在温血动物如人中产生抗肿瘤作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明再一方面提供在温血动物如人中产生抗癌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明再一方面提供用于在温血动物如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明再一方面提供用于治疗温血动物如人中结肠直肠癌的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明再一方面提供在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供用于在温血动物如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供用于治疗温血动物如人中结肠直肠癌的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体组合的ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU。
本发明再一方面提供一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体组合的ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11。
本发明再一方面提供一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的赋形剂或载体组合的ZD6126或其药学上可接受的盐及5-FU和CPT-11。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU，用于治疗人或动物身体的治疗方法。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11，用于治疗人或动物身体的治疗方法。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11，用于治疗人或动物身体的治疗方法。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU，用于人或动物身体的治疗方法以获得抗肿瘤作用。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11，用于人或动物身体的治疗方法以获得抗肿瘤作用。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11，用于人或动物身体的治疗方法以获得抗肿瘤作用。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU，用于人或动物身体的治疗方法以获得抗癌作用。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11，用于人或动物身体的治疗方法以获得抗癌作用。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11，用于人或动物身体的治疗方法以获得抗癌作用。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU，用于治疗温血动物如人中涉及实体瘤的癌症(如结肠直肠癌)的方法。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11，用于治疗温血动物如人中涉及实体瘤的癌症(如结肠直肠癌)的方法。
本发明再一方面提供一种联合产品，该产品包含ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11，用于治疗温血动物如人中涉及实体瘤的癌症(如结肠直肠癌)的方法。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的ZD6126或其药学上可接受的盐；b)第二单位剂型的5-FU；和c)包含所述第一和第二剂型的容器。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的ZD6126或其药学上可接受的盐；b)第二单位剂型的CPT-11；和c)包含所述第一和第二剂型的容器。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)第一单位剂型的ZD6126或其药学上可接受的盐；b)第二单位剂型的5-FU；c)第三单位剂型的CPT-11；和d)包含所述第一、第二和第三剂型的容器。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)含ZD6126或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂或载体的第一单位剂型；b)含5-FU与药学上可接受的赋形剂或载体的第二单位剂型；和c)包含所述第一和第二剂型的容器。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)含ZD6126或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂或载体的第一单位剂型；b)含CPT-11与药学上可接受的赋形剂或载体的第二单位剂型；和c)包含所述第一和第二剂型的容器。
本发明再一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含a)含ZD6126或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂或载体的第一单位剂型；b)含5-FU与药学上可接受的赋形剂或载体的第二单位剂型；c)含CPT-11与药学上可接受的赋形剂或载体的第三单位剂型；和d)包含所述第一、第二和第三剂型的容器。
在本发明的实施方案中，上文中定义的药剂盒适用于ZD6126和5-FU和/或CPT-11分别、序贯或同时给药。在该实施方案中，药剂盒适用于ZD6126和5-FU和/或CPT-11序贯或同时给药。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生血管破坏作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗癌作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗肿瘤作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制备药物中的用途，所述药物用于治疗温血动物如人中涉及实体瘤的癌症(如结肠直肠癌)。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与a)5-FU；b)CPT-11；及c)5-FU和CPT-11中之一在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗癌作用，其中癌症为结肠直肠癌。
本发明再一方面提供一种联合治疗方法，该联合治疗方法包括给予需要这种治疗的温血动物如人有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，任选还有药学上可接受的赋形剂或载体，且与有效量的5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一同时、序贯或分别给药。该治疗包括血管破坏作用、抗癌作用和抗肿瘤作用。
本文中定义的本发明的联合治疗可通过同时、序贯或分别给予所述治疗的单一组分实现。除本发明的联合治疗外，本文中定义的联合治疗可作为单独治疗应用或可包括手术或放射治疗或其它化学治疗药物来应用。手术可包括部分或全部肿瘤切除的步骤，在本文描述的ZD6126联合治疗给予之前、期间或之后进行。
任选与本发明联合治疗一起使用的其它化学治疗药物包括WO99/02166中描述的治疗药物，该文献通过引用而结合到本文中。这些化学疗法可包括五类主要的治疗药物(i)其它抗血管生成药物包括血管靶向药物；
(ii)细胞抑制剂；(iii)生物应答调节剂(如干扰素)；(iv)抗体(如依决可单抗)；和(v)抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，如用于内科肿瘤学；及其它类疗法有(vi)反义疗法；(vii)基因治疗方法；和(ix)免疫治疗方法。
ZD6126、5-FU和电离辐射或ZD6126、CPT-11和电离辐射或ZD6126、5-FU、CPT-11和电离辐射的多重联合给予可产生效果，如抗肿瘤作用，其效果大于ZD6126、5-FU、CPT-11或电离辐射中任何一种单独使用达到的效果。ZD6126、5-FU和电离辐射或ZD6126、CPT-11和电离辐射或ZD6126、5-FU、CPT-11和电离辐射的多重联合给予可产生效果，如抗肿瘤作用，其效果大于ZD6126和5-FU联合使用达到的效果，大于ZD6126和CPT-11联合使用达到的效果，大于ZD6126、5-FU和CPT-11联合使用达到的效果。ZD6126、5-FU和电离辐射或ZD6126、CPT-11和电离辐射或ZD6126、5-FU、CPT-11和电离辐射的多重联合给予可产生效果，如抗肿瘤作用，其效果大于ZD6126和电离辐射联合使用达到的效果，大于5-FU和电离辐射联合使用达到的效果，大于CPT-11和电离辐射联合使用达到的效果，大于5-FU、CPT-11和电离辐射联合使用达到的效果。
本发明提供一种在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时；给予有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种用于治疗温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种用于治疗温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种用于治疗温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时；给予有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种用于治疗温血动物如人的涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种用于治疗温血动物如人的涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明提供一种用于治疗温血动物如人的涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时；给予有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
本发明再一方面提供在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126和5-FU可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时；给予有效量的CPT-11之前、之后或同时以及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供一种用于治疗温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126和5-FU可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供一种用于治疗温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供一种用于治疗温血动物如人的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时；给予有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供一种用于治疗温血动物如人的涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126和5-FU可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供一种用于治疗温血动物如人的涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供一种用于治疗温血动物如人的涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的5-FU之前、之后或同时；给予有效量的CPT-11之前、之后或同时及给予有效量的电离辐射之前、之后或同时，给予有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，其中ZD6126、5-FU和CPT-11可各自任选与药学上可接受的赋形剂或载体一起给予。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与CPT-11在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与CPT-11在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗癌作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗肿瘤作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与CPT-11在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗肿瘤作用。
本发明再一方面提供ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11在制备药物中的用途，所述药物用于在接受电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗肿瘤作用。
本发明再一方面提供一种联合治疗方法，该联合治疗方法包括给予需要这种治疗方法的温血动物如人有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐，任选还有药学上可接受的赋形剂或载体；并给予有效量的5-FU，任选还有药学上可接受的赋形剂或载体；以及给予有效量的电离辐射，其中ZD6126、5-FU和电离辐射可以任何顺序同时、序贯或分别给予。
本发明再一方面提供一种联合治疗方法，该联合治疗方法包括给予需要该治疗方法的温血动物如人有效量的任选与药学上可接受的赋形剂或载体组合在一起的ZD6126或其药学上可接受的盐，并给予有效量的任选与药学上可接受的赋形剂或载体组合在一起的CPT-11，以及给予有效量的电离辐射，其中ZD6126、CPT-11和电离辐射可以任何顺序同时、序贯或分别给予。
本发明再一方面提供一种联合治疗方法，该联合治疗方法包括给予需要该治疗方法的温血动物如人有效量的任选与药学上可接受的赋形剂或载体组合在一起的ZD6126或其药学上可接受的盐，并给予有效量的任选与药学上可接受的赋形剂或载体组合在一起的5-FU，并给予有效量的任选与药学上可接受的赋形剂或载体组合在一起的CPT-11，以及给予有效量的电离辐射，其中ZD6126、5-FU、CPT-11和电离辐射可以任何顺序同时、序贯或分别给予。
用电离辐射治疗的温血动物如人指在给予药物或包含ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一的联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗的温血动物如人。例如所述电离辐射可以在给予药物或包含ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一的联合治疗的1周前至1周后时间内给予所述温血动物如人。这表示ZD6126、5-FU、CPT-11和电离辐射可以任何顺序分别或序贯给予，或可以同时给予。温血动物可同时经历ZD6126、5-FU、CPT-11和电离辐射各种治疗的作用。
根据本发明的一方面，电离辐射在ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一中的一种给予之前给予，或在ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一中的一种给予之后给予。
根据本发明的一方面，电离辐射在ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一中的任一种给予之前给予，或在ZD6126和5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一全部给予之后给予。
根据本发明的另一方面，ZD6126在联合治疗的其它组分之后给予。
上述本文所定义的本发明的联合治疗、用途、组合物和药剂盒中重要的是它们的血管破坏作用。术语“血管破坏作用”指破坏由不适当血管生成(即病理性血管生成)而形成的新血管系统。对该类新血管系统的破坏可导致损失新血管系统的结构、减少血液流经新血管系统或使血液从新血管系统渗漏。因此，肿瘤中血管靶向药物对为肿瘤供应血液的新血管系统具血管破坏作用。例如对肿瘤的血管破坏作用包括减少血液流向肿瘤和/或肿瘤坏死程度和/或减小肿瘤大小。由血管破坏剂产生的血管破坏程度可用已知技术测量，例如通过本领域已知的合适成像方法，如CT扫描或MRI(Dowlati等，Cancer Research 62，3408-3416，2002年6月)或PET(Anderson等，Journal of ClinicalOncology 21，2823-2830，2003年8月)。
预期本发明的联合治疗、用途、组合物和药剂盒可用于预防和治疗其中出现不适当血管生成的广泛疾病，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血和有视网膜血管增生的眼病包括年龄相关性黄斑变性。尤其是本发明的此类联合治疗预期可有利地减缓如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和复发性实体瘤的生长。
根据本发明的一方面，预期本发明的此类联合治疗、用途、组合物和药剂盒可有利地减缓结肠直肠癌的原发性和继发性(复发性)肿瘤的生长。
根据本发明的另一方面，预期治疗方法或使用本发明的效果至少等于单独使用所述治疗各组分效果的加和，即至少等于单独使用ZD6126、CPT-11、5-FU和电离辐射效果的加和。
根据本发明的另一方面，预期治疗方法或使用本发明的效果大于单独使用所述治疗各组分效果的加和，即大于单独使用ZD6126、CPT-11、5-FU和电离辐射效果的加和。
根据本发明的另一方面，预期治疗方法或使用本发明的效果为协同效果。
根据本发明，如果本发明的联合治疗或用途的效果在治疗学上优于按常规剂量给予一种或其它的联合治疗组分所达到的效果，则本发明的联合治疗或用途定义为提供协同效果，该效果通过如响应程度、响应速度、疾病发展的时间或存活时间测量。例如，如果该效果在治疗学上优于单独使用ZD6126、5-FU、CPT-11、5-FU和CPT-11或电离辐射所达到的效果，则联合治疗的效果为协同效果。此外，如果在一组对单独使用ZD6126、5-FU、CPT-11、5-FU和CPT-11或电离辐射无响应(或响应很差)的患者中获得有利的效果，那么该联合治疗的效果是协同的。另外，如果一种组分以其常规剂量给予，而其它组分减少剂量给予，且治疗效果等于该联合治疗各组分以常规量给予所达到的效果，则该联合治疗的效果被定义为提供协同效果，该治疗效果通过如响应程度、响应速度、疾病发展的时间或存活时间测量。特别地，如果可以减少ZD6126、5-FU、CPT-11、5-FU和CPT-11或电离辐射的常规剂量，而对响应程度、响应速度、疾病发展时间和存活数据中的一项或多项没有影响，特别是对响应的持续时间没有影响，但产生的麻烦的副作用比各组分按常规剂量使用所产生副作用更少和/或更小时，则可认为存在协同作用。
根据本发明，在方法、用途和药剂盒中使用的ZD6126、5-FU和CPT-11可通过同时、序贯或分别给予如上文描述的各组分来给予。本文使用的术语“同时给予”指在大约同一时间给予患者一种或多种本发明的组分。例如可以在5-FU以静脉注射给药的同时以静脉注射给予ZD6126。术语“序贯给予”指给予治疗的一种组分后不久即给予一种或多种剩余的组分。例如可以在以静脉注射给予ZD6126稍后，经静脉输注5-FU和/或CPT-11。治疗的第二种组分合适地在治疗的第一种组分给予后小于4小时给予，优选小于3小时，更优选小于1小时。术语“分别给予”指治疗的一种组分在另一种组分给予之后给予。应理解当使用分别给予时，治疗的第二种组分应该在第一种组分的治疗效果如抗肿瘤作用丧失之前给予。例如，当ZD6126作为治疗的第一种组分给予时，第二种组分如5-FU应该在ZD6126的抗肿瘤作用(如上文中描述的抗肿瘤作用如肿瘤坏死、肿瘤缩小或肿瘤生长抑制)丧失之前给予。因此，对于分别给予，各组分给药之间的时间通常小于2个月，更特别地小于1个月，还更特别地小于2周如小于1周。例如适用于治疗组分分别给予的各组分给药之间的时间可为4小时至1个月，特别为6小时至2周，更特别为12小时至1周，或24小时至1周。如上文中提到，联合的各组分可按任何顺序给予。治疗各组分的给药途径可以相同或不同，如下文所描述。因此，各组分可经肠胃外给予如经静脉注射给药，或一种组分可经口给予和一种组分经肠胃外给予。
本文描述的组合物可以为适用于经口给药的形式，如片剂或胶囊剂；适用于经肠胃外注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)给药的形式，如无菌溶液、混悬剂或乳剂；适用于局部给药的形式，如乳膏或软膏；适用于直肠给药的形式，如栓剂；或者可以为经直接注射入肿瘤或经区域释药或经局部释药的给药途径。在本发明的其它实施方案中，联合治疗的ZD6126可经内窥镜、经气管内、损伤内、经皮、经静脉内、经皮下、经腹膜内或经肿瘤内释药。优选ZD6126经静脉内给药。一般而言，本文所述组合物可使用常规赋形剂按常规方法制备。本发明组合物最好以单位剂型提供。
通常可按每平方米动物身体面积给予温血动物10-500mg范围内的单位剂量ZD6126，例如给予人大约为0.3-15mg/kg。设想单位剂量在如0.3-15mg/kg的范围，优选0.5-5mg/kg，通常该剂量范围为治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常可含有如25-250mg的活性成分。优选使用0.5-5mg/kg范围的日剂量。
国际专利申请公布号WO 01/74369中已报道，给定剂量的ZD6126可通过以分剂量形式给药而增强作用。分剂量也称为分开剂量，指任何一天内(如从午夜至午夜的一个24小时时间)将给予温血动物如人的总剂量分成总剂量的两个或多个部分(如2、3、4或5个剂量)，且给予这些部分的各部分之间的时间间隔约大于0小时至约10小时，优选约1小时至约6小时，更优选约2小时至约4小时。总剂量的这些部分可以大约相等或不相等。
例如可将总剂量分成可大约相等的两份，各次给药之间的时间间隔大于或等于2小时且小于或等于6小时，更特别地，各次给药之间的时间间隔大于或等于2小时且小于或等于4小时。
当与5-FU、CPT-11及5-FU和CPT-11中之一并任选与电离辐射联合使用时，ZD6126可以分剂量给药。
CPT-11也称为伊立替康。CPT-11可依照任何已知的给药途径和剂量给药。例如CPT-11可在30-90分钟静脉输注350mg/m2，每3周给药一次。
5-FU为5-氟尿嘧啶。5-FU可依照任何已知的给药途径和剂量给药。例如5-FU可按每天静脉输注15mg/kg(用500ml 5％葡萄糖溶液或500ml 0.9％氯化钠溶液稀释)给予，这可经以下静脉输注方案给予4小时，每分钟40滴的速度；或在30-60分钟内输注；或每天在24小时内连续输注。5-FU的日推荐剂量不超过1g。通常以这些方式之一每天给予5-FU，直到已经给予12-15g，这构成5-FU的一个疗程。通常的实践为在5-FU的疗程之间间隔4-6周。或者5-FU可经静脉内注射给药，剂量为12mg/kg，持续3天，接着于第5、第7和第9天即在后面间隔的3天以剂量为6mg/kg给药，随后每周静脉注射一次，维持剂量为5-15mg/kg。或者5-FU可在患者治疗的时间内经静脉注射给药，每周一次，剂量为15mg/kg。5-FU也可以经动脉内局部灌注给药，5-7.5mg/kg，24小时持续输注。5-FU也可经口给药，剂量为15mg/kg，一周一次，或剂量为15mg/kg连续6天，接着剂量为15mg/kg，一周一次。
5-FU通常与亚叶酸一起给药。为了避免疑惑，本发明的联合治疗包括5-FU与或不与亚叶酸一起使用。
亚叶酸可依照任何已知的给药途径和剂量给予。当与5-FU联合使用时，亚叶酸(甲酰四氢叶酸)以亚叶酸钙并经静脉内便利地经予。例如，亚叶酸钙可按200mg/m2的剂量经缓慢静脉注射给予，接着立即经静脉注射给予初始剂量为370mg/m2的5-FU。由于溶液的钙含量，亚叶酸的注射给予不应快于3-5分钟。每日重复该治疗，持续5日。在21-28天的无治疗间隔后，可给予后面的疗程。
或者可以使用下列治疗方案亚叶酸500mg/m2，2小时内输注给予，每周一次，持续6周，同时在该6周治疗期间的中间经静脉一次性大容量浓注给予5-FU 500mg/m2。
或者可以使用下列治疗方案亚叶酸200mg/m2，2小时内静脉输注，接着经静脉一次性大容量浓注400mg/m2的5-FU，然后经静脉22小时输注600mg/m2的5-FU，连续2天重复该方案。每2周重复该周期。
或者5-FU可以卡培他滨(XelodaTM)、替加氟(特别是与尿嘧啶联合)或TS-1经口给药。卡培他滨为相对无细胞毒的氨基甲酸氟嘧啶，其可用作经口给予的5-FU前体。卡培他滨可依照任何已知的剂量给药。例如经口给予，剂量为1250mg/m2，一天两次(相当于2500mg/m2的日剂量)，连续14天，然后休息7天。
本发明的联合治疗包括以任何形式给药(包括在机体内或在肿瘤内转化成5-FU的前药和前体形式)、经任何途径给药、与或不与亚叶酸一起给药来使用5-FU。
放射治疗可依照临床放射治疗中已知的实践给予。电离辐射的剂量可以为已知的用于临床放射治疗中的那些剂量。所用的放射治疗可包括例如使用γ-射线、X-射线和/或放射性同位素的定向释放辐射。本发明也包括DNA损害因素的其它形式如微波和UV-辐射。例如X-射线可以按日剂量1.8-2.0Gy给予，一周5天，持续5-6周。通常分次照射的总剂量可在45-60Gy范围。单次较大的剂量如5-10Gy可作为放射治疗疗程的一部分给予。单剂量可以在操作中给予。可以使用超分割放射治疗，即在一段时间内定时地给予小剂量的X-射线，例如在许多天内每小时照射0.1Gy。放射性同位素的剂量范围变化较大，并取决于同位素的半衰期、所发射射线的强度和类型以及细胞的摄取。
上述用于治疗或预防性治疗具体疾病必需的各种治疗的剂量大小将根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性而必然变化。因此最佳剂量可由治疗任何具体患者的医师确定。例如，为了减少毒性，可能必需或需要减少上面提到的联合治疗组分的剂量。
本发明的联合治疗包括ZD6126和5-FU；ZD6126和CPT-11；ZD6126、5-FU和CPT-11；ZD6126、5-FU和电离辐射；ZD6126、CPT-11和电离辐射；ZD6126、5-FU、CPT-11和电离辐射。其中这些药物可按任何顺序分别或贯序给予，或可同时给予。如上所述，对于各联合治疗，5-FU可与或不与亚叶酸一起给予。当使用电离辐射时，也可与ZD6126、5-FU和/或CPT-11按任何顺序分别或贯序给予，或可同时给予。
本发明涉及ZD6126或其盐与5-FU、CPT-11、5-FU和CPT-11中之一的联合药物。用于药用组合物的ZD6126的盐为药学上可接受的盐，但其它盐可用于制备ZD6126及其药学上可接受的盐。这类盐可由提供药学上可接受阳离子的无机或有机碱形成。这类由无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；铵盐或例如由甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
根据WO 99/02166、ZD6126可按照以下方法制备。
在惰性气氛下，将N-乙酰基秋水仙醇(30.0g，83.9mmol)溶解入乙腈中，经注射器加入1，2，3-三唑(14.67g，212.4mmol)。加入二-叔丁基-二乙基亚磷酰胺(37.7g，151.4mmol)，于约20℃搅拌该反应混合物以完成中间体亚磷酸酯的形成。于约10℃加入氢过氧化异丙苯(24.4g，159.2mmol)，搅拌该反应混合物直到氧化完成。加入乙酸丁酯(50ml)和氢氧化钠溶液(250ml，1M)，搅拌该反应混合物并弃去水相。用氢氧化钠溶液(2×250ml，1M)和饱和氯化钠溶液洗涤有机溶液。于约15℃加入三氟乙酸(95.3g，836mmol)。在大气压下蒸馏该反应混合物，ZD6126结晶并在室温下分离。
下面的试验用于证明ZD6126与5-FU和CPT-11联合使用的活性。
在裸小鼠中人LS-174T结肠肿瘤的异种移植将1×107的LS-174T人结肠直肠肿瘤细胞用0.2ml的RPMI培养基经皮下接种于裸小鼠右侧胁腹部。
当平均肿瘤体积达到约400mm3时开始治疗(第1天)。将小鼠随机分成6组，每组15-18只小鼠。治疗方案总结在表1中。
第1组-对照组。
第2组-每周一次连续3周于第1、8和15天接受腹膜内(IP)注射ZD6126，剂量为200mg/kg。
第3组-每周一次连续3周于第1、8和15天接受静脉内(IV)注射5-FU，剂量为75mg/kg。
第4组-每周一次连续3周于第1、8和15天单独接受IV注射CPT-11，剂量为25mg/kg。
第5组-每周一次连续3周于第1、8和15天接受IP注射ZD6126，剂量为200mg/kg，且每周一次连续3周于第1、8和15天接受IV注射5-FU，剂量为75mg/kg。
第6组-每周一次连续3周于第1、8和15天接受IP注射ZD6126，剂量为200mg/kg，且每周一次连续3周于第1、8和15天接受IV注射CPT-11，剂量为25mg/kg。
在第5和第6组中，当动物在同一天接受ZD6126和CPT-11或5-FU时，在给予CPT-11或5-FU 2小时后给予ZD6126。
表1
NA＝不适用对所有动物，用卡钳每周两次测量肿瘤大小，肿瘤体积(mm3)依照下式估算{[(长×宽的平方根)×(长×宽)]×0.5236}。当小鼠肿瘤生长超过体重的10％时，将小鼠处死。
治疗功效根据相对于溶媒处理小鼠治疗小鼠的肿瘤体积结果评估，并以生长延迟表示。生长延迟(T-C)以治疗组(T)和溶媒对照组(C)达到2cm3肿瘤大小所需中位生长时间之差计算。
结果表2用ZD6126单独治疗或与5-FU或CPT-11联合治疗对裸小鼠中异种移植的SC LS-174T肿瘤生长的治疗效果。
与对照组肿瘤比较，用ZD6126、5-FU或CPT-11治疗分别导致8天、5天和8天的肿瘤生长延迟(T-C)。ZD6126和5-FU的联合治疗导致13天的肿瘤生长延迟(T-C)，大于由ZD6126或5-FU单独使用导致的生长延迟。ZD6126和CPT-11的联合治疗导致13天的肿瘤生长延迟(T-C)，大于由CPT-11或ZD6126单独使用导致的生长延迟。
在人结肠直肠癌的LS 174T小鼠异种移植模型中，与5-FU或CPT-11联合的ZD6126比任何一种药物单独使用导致的肿瘤生长延迟更大。
可使用类似试验在这种动物模型中观察ZD6126、CPT-11和5-FU联合治疗的效果。
权利要求
1.ZD6126或其药学上可接受的盐和a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中之一在制备用于在温血动物中产生血管破坏作用的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，所述用途用于在温血动物中产生抗肿瘤作用。
3.权利要求1的用途，所述用途用于在温血动物中产生抗癌作用。
4.权利要求1的用途，所述用途用于在温血动物中治疗涉及实体瘤的癌症。
5.权利要求4的用途，其中所述癌症为结肠直肠癌。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU一起使用。
7.权利要求1-5中任一项的用途，其中ZD6126或其药学上可接受的盐与CPT-11一起使用。
8.权利要求1-5中任一项的用途，其中ZD6126或其药学上可接受的盐与5-FU和CPT-11一起使用。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中所述温血动物用电离辐射治疗。
10.前述权利要求中任一项的用途，其中ZD6126或其药学上可接受的盐以分剂量给予所述温血动物。
11.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述5-FU以5-FU的前药形式给予所述温血动物。
12.一种药用组合物，所述组合物包含ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU以及组合应用的药学上可接受的赋形剂或载体。
13.一种药用组合物，所述组合物包含ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11以及组合应用的药学上可接受的赋形剂或载体。
14.一种药用组合物，所述组合物包含ZD6126或其药学上可接受的盐、5-FU和CPT-11以及组合应用的药学上可接受的赋形剂或载体。
15.一种药剂盒，所述药剂盒包含ZD6126或其药学上可接受的盐和5-FU。
16.一种药剂盒，所述药剂盒包含ZD6126或其药学上可接受的盐和CPT-11。
17.一种药剂盒，所述药剂盒包含ZD6126或其药学上可接受的盐、5-FU和CPT-11。
18.一种在温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予该动物有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
19.一种在温血动物如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在给予所述动物有效量的a)5-FU；b)CPT-11；和c)5-FU和CPT-11中之一之前、之后或同时给予该动物有效量的ZD6126或其药学上可接受的盐。
20.权利要求19的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌。
21.权利要求18-20中任一项的方法，其中ZD6126或其药学上可接受的盐在有效量的5-FU给药之前、之后或同时给药。
22.权利要求18-20中任一项的方法，其中ZD6126或其药学上可接受的盐在有效量的CPT-11给药之前、之后或同时给药。
23.权利要求18-20中任一项的方法，其中ZD6126或其药学上可接受的盐在有效量的5-FU给药之前、之后或同时以及有效量的CPT-11给药之前、之后或同时给药。
24.权利要求18-20中任一项的方法，所述方法还包括给予所述温血动物有效量的电离辐射，其中ZD6126、电离辐射、5-FU和/或CPT-11接任何顺序同时、序贯或分别给予。
25.权利要求18-20中任一项的方法，其中ZD6126或其药学上可接受的盐以分剂量给予所述温血动物。
26.权利要求18-21中任一项的方法，其中所述5-FU以5-FU的前药形式给予所述温血动物。
全文摘要
一种在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生血管破坏作用的方法，特别是治疗涉及实体瘤的癌症如结肠直肠癌的方法，这类方法包括ZD6126与5－FU联合给药；ZD6126与CPT－11联合给药；以及ZD6126与5－FU和CPT－11联合给药中之一。也要求保护含有ZD6126和CPT－11；及ZD6126与5－FU和CPT－11中之一的药用组合物和药剂盒。还要求保护ZD6126和5－FU；ZD6126和CPT－11；以及ZD6126与5－FU和CPT－11中之一在制备药物中的用途，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物中产生血管破坏作用。
文档编号A61K31/506GK1835757SQ200480023133
公开日2006年9月20日 申请日期2004年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者A·J·瑞安 申请人:安吉奥金尼药品有限公司