专利名称：使用埃坡霉素的癌症治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及增殖性疾病的治疗，尤其是根据特定治疗方案使用埃坡霉素(epothilone)、尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮进行的增殖性疾病的治疗；优选胃肠道肿瘤的治疗，更优选以下肿瘤的治疗(1)结肠和/或直肠肿瘤(结肠直肠肿瘤)，尤其是当其对典型的紫杉烷类抗癌药(意指至少一种)、特别是TAXOL(临床使用的制剂形式的紫杉醇)和/或至少一种使用其它化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶的标准治疗不显疗效时；(2)生殖泌尿道肿瘤，更优选前列腺肿瘤，包括原发性和转移性肿瘤，尤其是当其对激素治疗(“激素不显疗效的前列腺癌”)和/或使用其它标准化疗药的治疗不显疗效时；(3)表皮样肿瘤，更优选表皮样头颈肿瘤，最优选口腔肿瘤；(4)肺肿瘤，更优选非小细胞肺肿瘤，尤其是这些肿瘤中对使用一种或多种其它化疗药的治疗不显疗效(尤其是由于多药耐药性造成的)、尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、特别是TAXOL的治疗不显疗效的任何一种肿瘤；或(5)乳腺肿瘤，更优选具有多药耐药性的乳腺肿瘤，尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、特别是TAXOL的治疗不显疗效的乳腺肿瘤；还尤其涉及多药耐药性肺肿瘤(优选非小细胞肺肿瘤)、多药耐药性乳腺肿瘤或多药耐药性表皮样肿瘤的治疗，或者在本发明更广的含义上，涉及用于治疗上述肿瘤或(在本发明更广的含义上)任何其它肿瘤的治疗方案，尤其是当其对一种或多种化疗药不显疗效、尤其是具有多药耐药性和/或对TAXOL不显疗效时，如黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌或膀胱癌，或者在更广的含义上，肾癌、脑癌或胃癌；所述治疗的实现方法是施用为细胞毒性物质的埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；术语“治疗”还包括(i)治疗所述疾病的方法，其包括在至少一次治疗中向温血动物、尤其是需要这类治疗的温血动物以治疗有效量施用所述的细胞毒性物质(优选埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，在每种情况下优选与可药用的载体联用)；(ii)所述的细胞毒性物质用于治疗增殖性疾病的用途；(iii)所述的细胞毒性物质在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗所述的增殖性疾病(包括将所述的细胞毒性物质与可药用载体相混合)；(iv)药物制剂，其包含适于治疗所述增殖性疾病剂量的所述细胞毒性物质。在一个优选的实施方案中，本发明涉及其它治疗、尤其是使用其它化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶的标准治疗或使用紫杉烷类抗癌药成员如TAXOL的治疗失败时(人类)患者或患者群体的治疗。本发明还涉及用于治疗增殖性疾病、尤其是当所述疾病对使用标准治疗药的治疗不显疗效时用于治疗增殖性疾病的埃坡霉素，尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
背景技术：
癌症仍代表一种主要的未被满足的医疗需要。该疾病的初始治疗常常是手术、放疗或其组合，但是复发(转移)疾病很常见。对大部分癌症而言，化疗药治疗一般不是治愈性的，仅能延缓疾病的恶化。通常，在被称为发生多药耐药性的情况中，肿瘤和其转移灶会变得对化疗不显疗效。在许多情况下，肿瘤天生就对某些种类的化疗药具有耐药性[参见DeVita V.T.，Principles of Cancer ManagementChemotherapy.来自Cancer.Principles and Practice of Oncology.DeVita V.T.等(编辑)，第5版，Lippincott-Raven，费城，纽约(1997)，333-347页；或Cleton，F.J.，Chemotherapygeneral aspects.来自Oxford Textbook of Oncology；Peckham，M.等，Oxford University Press，Oxford，纽约，东京(1995)，第1卷，445-453页]。这种情况有例如肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌；或还有表皮样肿瘤，如表皮样头颈肿瘤，尤其是口腔肿瘤；或还有乳腺肿瘤。其它造成肿瘤不可治疗(对治疗不显疗效)的机制可能有例如存在微管蛋白变异或由谷胱甘肽介导的机制。
肠道的癌症、尤其是结肠直肠癌是癌症治疗中医疗需要未被满足的一个特殊例子。该疾病的初始治疗常常是手术、放疗或其组合，但是复发(转移)疾病很常见。复发性结肠直肠癌的一线化疗药治疗包括5-氟尿嘧啶。但是这种治疗充其量仅能延缓疾病的恶化，因为肿瘤通常会变得对治疗不显疗效。该不显疗效阶段的疾病的化疗涉及其它经典细胞毒性物质，但均被认为存在不足[参见Cohen等，Cancer of the colon.来自Cancer.Principles and Practice of Oncology；DeVita等(编辑)，第5版，LippincottRaven.费城，纽约1997，1144-1197页；或Rowinsky，Ann.Rev.Med.48，353-74(1997)]。对生殖泌尿道肿瘤、尤其是前列腺癌而言，也是一种未被满足的医疗需要，初始治疗与前述的结肠直肠癌相同，但存在相似的问题。复发性前列腺癌的一线化疗药治疗包括抗雄激素药，复发常是雄激素依赖性的。但是这种治疗仅能延缓疾病的恶化，因为肿瘤几乎总是会在6个月至2年内变得对抗雄激素药不显疗效(激素不显疗效的前列腺癌)。这类抗雄激素药不显疗效阶段的前列腺癌的化疗涉及米托蒽醌或其它经典抗癌细胞毒性物质，但均被认为存在不足[参见Oesterling等，Cancer of theprostate.来自Cancer.Principles and Practice of Oncology.DeVita，V.T.等(编辑)，第5版，Lippincott-Raven，费城，纽约1997，1322-86页；Sternberg，Cancers of the genitourinary tract.来自Cavalli等(编辑)，Textbook of Medical Oncology；或Roth，B.J.，Semin.Oncol.23(6增刊14)，49-55(1996)]。
在用于治疗肿瘤的细胞毒性物质中，微管稳定剂TAXOL(紫杉醇)已经成为一种非常重要的化合物，在经济上取得了巨大的成功[参见Rowinsky E.K.，紫杉烷类抗微管化疗药的开发和临床效用；Ann.Rev.Med.48，353-374(1997)]。
但是，TAXOL有很多缺点。尤其是它极低的水溶性造成了严重问题。TAXOL必须在含有Cremopher EL(聚氧乙烯蓖麻油；BASF，Ludwigshafen，德国)的制剂中进行施用，而Cremopher EL具有严重的副作用，尤其可导致过敏反应，在一个报道的病例中甚至导致患者死亡。更严重地，已知当TAXOL作为一线治疗被施用时一些肿瘤种类就对它们不显疗效，或者在多个疗程后对TAXOL出现耐药性。
尽管紫杉烷类抗微管抗癌药被推崇为“最近几十年中对抗癌化疗物质装备可能最重要的补充”[参见Rowinsky E.K.，Ann.Rev.Med.48，353-374(1997)]，并且尽管TAXOL在商业上取得了成功，但是TAXOL的有效性仍然存在局限。TAXOL治疗与很多严重副作用有关，一些主要种类的实体瘤、即结肠和前列腺肿瘤对该化合物反应很差(参见RowinskyE.K.，loc.cit.)。特别地，作为单一药物，TAXOL已经被认为对结肠直肠癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌和脑癌临床活性差[参见Rowinsky E.K.，loc.cit.；Bitton，R.J.等，Drug Saf.12，196-208(1995)；或Arbuck，S.G.等，J.Natl.Cancer Inst.Monogr.15，11-24(1993)]。例如，TAXOL的有效性可被后天获得的耐药性机制严重限制，所述耐药性机制通过多种机制出现，例如作为药物流出泵发挥作用的磷酸糖蛋白的过表达。
因此，急需寻找化合物和使用这些化合物的合适治疗方案以扩增癌症治疗的物质装备，尤其是在紫杉烷和其它抗癌化合物治疗不能实现长期存活的大多数情况中。
埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和B代表一类新的微管稳定细胞毒性物质(参见Gerth，K.等，J.Antibio.49，560-3(1996)；或Hoefle等，DE 41 38042)，例如其具有以下结构式
其中R为氢(埃坡霉素A)或甲基(埃坡霉素B)。
这些化合物存在以下优点(i)它们比TAXOL具有更好的水溶性，因此更适合用于配制药物；和(ii)据报道，在细胞培养实验中，它们也具有抗细胞增殖活性，所述细胞由于使其产生多药耐药性的P-糖蛋白流出泵的活性而对其它化疗药如TAXOL的治疗表现出耐药性[参见Bollag，D.M.等，“埃坡霉素，一类具有Taxol样作用机制的新的微管稳定剂”，Cancer Research55，2325-33(1995)；和Bollag D.M.，Exp.Opin.Invest.Drugs6，867-73(1997)]；和(iii)尽管埃坡霉素似乎与TAXOL在微管上具有相同的或立体化学上相近的结合位点，但是埃坡霉素对β-微管蛋白改变的TAXOL-耐药性卵巢癌细胞系具有活性[参见Kowalski，R.J.等，J.Biol.Chem.272(4)，2534-2541(1997)]。
另一方面，它们的毒性很强，因此认为它们在癌症体内治疗中的有用性基本上是不可能的[参见例如PNAS95，9642-7(1998)]。因此，本发明以一种出人意料的方式证明可以发现确定的给药方案，所述给药方案一方面使得可以用埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮治疗肿瘤；另一方面使得可以治疗由于多药耐药性而对其它类治疗如紫杉烷例如TAXOL治疗无反应的或由于多药耐药性和/或任何其它机制而不显疗效的某些患者群体。
本发明的目标在于提供使用埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮进行有效治疗的首次(first time)体内方案，所述方案使得可以治疗肿瘤疾病，例如黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、胃癌或优选地结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌(尤其是非小细胞肺癌)或表皮样癌，如表皮样头颈癌，尤其是口腔癌。
虽然一般治疗方案使得可以治疗一线治疗中已经涉及的各种肿瘤类型，但是本发明优选涉及可能预计或已经表现出对使用其它化疗药的治疗、例如使用一种或多种其它化疗药的标准治疗、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或紫杉烷如TAXOL的治疗不显疗效的肿瘤的治疗。
惊人惊奇的是，现已发现甚至肿瘤和肿瘤细胞的增殖可以被减少或停止并且甚至肿瘤消退或消失也是可能的，所述的肿瘤是对使用其它化疗药例如5-氟尿嘧啶的标准治疗不显疗效的肿瘤；和/或对紫杉烷类化合物成员、最尤其是TAXOL不显疗效的肿瘤，尤其是结肠直肠肿瘤，尤其是对标准治疗例如使用5-氟尿嘧啶的标准治疗不显疗效的结肠直肠肿瘤；或肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌；表皮样肿瘤，更优选表皮样头颈肿瘤，如口腔肿瘤；或乳腺肿瘤；和/或它们的转移灶。
本发明优选方面的详细描述作为本发明的一部分，本发明优选涉及以下主题内容在整个说明书中，无论何时提及“增殖性疾病的治疗/治疗增殖性疾病”或“肿瘤、癌的治疗/治疗肿瘤、癌”等，意指a)治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括以可治疗所述疾病的剂量(＝治疗有效量)、优选以上下文中作为优选给出的剂量(量)将埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(优选在可药用的载体材料中)施用于需要这类治疗的温血动物、尤其是人(达至少一次治疗)的步骤；b)埃坡霉素、优选埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮用于治疗增殖性疾病的用途，或埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B用于(尤其是在人中)治疗所述疾病的用途；c)埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在制备用于治疗增殖性疾病的药物制剂中的用途；和/或d)药物制剂，其包含适合用于治疗增殖性疾病剂量的埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；或者在提交本申请的国家中可获得专利的主题内容a)、b)、c)和d)的任何组合；e)使用埃坡霉素制备用于治疗增殖性疾病的药物制剂的方法，其包括将所述的埃坡霉素与可药用的载体相混合。当所提及的是肿瘤疾病或特定肿瘤(例如结肠肿瘤、结肠瘤或结肠癌；或者前列腺肿瘤、前列腺瘤或前列腺癌)而不是“增殖性疾病”时，还包括表示各个肿瘤疾病可被补充在以上的可获得专利的主题内容a)至e)项下代替“增殖性疾病”的a)至e)类的内容；优选地，a)至e)项下的任何治疗涉及人的治疗。
第一方面，本发明涉及一种体内方案，其用于治疗增殖性疾病，尤其是对使用一种或多种其它化疗药、尤其是紫杉烷类如TAXOL和/或5-氟尿嘧啶的治疗不显疗效的癌症，其中埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮被施用一个负荷剂量，然后被施用至少一个、优选1至12个、更优选1至7个或3至12个、甚至更优选1至5个或6至12个、最优选2至3个或8至12个维持剂量。
所施用的负荷剂量为1mg/m2至18mg/m2，更优选1mg/m2至12mg/m2，甚至更优选1mg/m2至10mg/m2，甚至更优选1.5mg/m2至10mg/m2，最优选2mg/m2至10mg/m2。
维持剂量是一个低于负荷剂量的剂量，维持剂量优选为负荷剂量的1/6至2/3、更优选为1/5至2/3、甚至更优选为1/4至2/3、最优选为1/3至2/3。
在施用负荷剂量后约1至3周施用第一个维持剂量，之后的维持剂量约每1至3周施用一次。
优选地，所述施用如上文所述的那样但是按照一个或多个(优选2至7个)治疗周期进行，其中一个治疗周期包括施用负荷剂量、然后施用至少一个、优选1至10个、更优选1至7个、甚至更优选1至5个、最优选1至3个维持剂量，施用维持剂量后是一个为期至少1周、更优选2至10周、最优选3至6周的休息期。
优选地，负荷/维持方案是施用一个负荷剂量，然后施用1至12个维持剂量(每1至3周施用1次)，然后是一个1至10周的休息(不给药)期。负荷/维持方案可被重复1至10次。
第二方面，本发明涉及一种体内方案，其用于治疗对使用一种或多种其它化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶或紫杉烷类微管稳定剂、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的增殖性疾病，例如多药耐药性肿瘤，其中将埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮施用于温血动物，尤其是人。
第三方面，本发明涉及一种体内方案，其用于治疗增殖性疾病，尤其是对使用一种或多种其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病，其实现方法是用埃坡霉素、优选埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以及与之组合的其它已知疗法例如化疗、放疗、免疫疗法、手术干预或这些疗法的组合进行组合治疗。长期治疗同样可能作为上述其它治疗手段中的辅助疗法。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗或甚至是化学预防治疗，例如在具有患病危险的患者中进行的化学预防治疗。
第四方面，本发明涉及一种体内方案，其用于治疗增殖性疾病，尤其是对使用一种或多种其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病，其实现方法是组合施用(a)埃坡霉素，优选埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以及与之组合的(b)其它抗肿瘤化疗药，优选所述的组合治疗是定时的，以便将组合中的组分(a)和(b)以对抗增殖性疾病的联合治疗有效量施用于温血动物、尤其是人(尤其是需要这类治疗的温血动物)，所述增殖性疾病优选能通过施用埃坡霉素、更优选埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮而被治疗；所述施用优选对患有对其它化疗药治疗、例如尤其是使用5-氟尿嘧啶或尤其是使用紫杉烷类抗癌药成员如TAXOL的治疗不显疗效的肿瘤的人进行。
在这点上，本发明还涉及一种组合制剂，其包含上一段中所定义的组分(a)和(b)。
本发明还涉及一种用于治疗增殖性疾病的产品，其包含以上从“第四方面”开始第二段中所定义的组分(a)和组分(b)，存在或不存在一种或多种可药用的载体材料，其为组合制剂，用于在一段时间内同时或按时间顺序交错施用于温血动物，尤其是人，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够在所述的温血动物中相互增强抗增殖活性(尤其是对抗增殖细胞的活性)。
如果没有另外进行定义，上下文中所用的通用术语优选具有以下含义增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移灶)(无论肿瘤或转移灶位于何处)，更尤其是选自以下的肿瘤乳腺癌、生殖泌尿系癌、肺癌、胃肠道癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头颈癌(无论在何处使用，该术语意指头和/或颈的癌症，意指不仅包括头和颈的癌症，还包括头或颈的癌症)或膀胱癌，或者在更广的含义上，肾癌、脑癌或胃癌；更优选(i)选自以下的肿瘤乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，尤其是表皮样头颈肿瘤，优选口腔肿瘤；以及肺肿瘤，尤其是非小细胞肺肿瘤；或者胃肠道肿瘤，尤其是结肠直肠肿瘤；以及生殖泌尿系肿瘤，尤其是前列腺肿瘤(尤其是激素不显疗效的前列腺肿瘤)；或(ii)(更优选)对使用其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病，尤其是相应的肿瘤(和/或任何转移灶)，更尤其是选自以下的肿瘤对使用其它一种或多种化疗药、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或(优选地)紫杉烷类微管稳定剂、最尤其是TAXOL的标准治疗不显疗效的肿瘤，甚至更优选选自以下的肿瘤胃肠道肿瘤，例如结肠直肠肿瘤(尤其是对标准的例如5-氟尿嘧啶和/或TAXOL治疗不显疗效的胃肠道肿瘤)；以及生殖泌尿系肿瘤，例如前列腺肿瘤和卵巢肿瘤(和/或其转移灶，尤其是其转移灶)；最优选胃肠道肿瘤，尤其是结肠直肠癌；或(iii)由于多药耐药性对使用其它化疗药的治疗不显疗效的肿瘤，尤其是对紫杉烷类微管稳定剂成员、优选TAXOL不显疗效的肿瘤，最尤其是多药耐药性、尤其是TAXOL耐药性肺肿瘤(尤其是非小细胞肺肿瘤)、多药耐药性乳腺肿瘤或多药耐药性表皮样肿瘤，优选表皮样头颈肿瘤，最优选口腔肿瘤。
在本发明更广的含义上，增殖性疾病还可以选自过度增殖性疾患，如增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，如狭窄或血管成形术后的再狭窄。
当在上文或下文中提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，同时也意指或另外还意指原发器官或组织和/或任何其它部位的转移灶，无论肿瘤或转移灶位于何处。
词语“不显疗效”意指在温血动物、尤其是人中，当用一种(意指至少一种)埃坡霉素以外的化疗药治疗时，用这类药物治疗后，各增殖性疾病(尤其是肿瘤和/或其任何转移灶)未显示出或仅显示出弱的抗增殖反应(无或仅有弱的肿瘤生长抑制作用)，也就是说，使用其它(优选标准)化疗药(优选上文所定义的化疗药，尤其是5-氟尿嘧啶(尤其是在结肠直肠癌如结肠癌的情况中)、抗雄激素药或优选地米托蒽醌(尤其是在前列腺癌的情况中)或抗雌激素药如来曲唑(尤其是在乳腺癌的情况中)；或尤其是紫杉烷类化疗药成员如TAXOTERE或TAXOL)，肿瘤根本不能被治疗或仅产生不能令人满意的结果；例如肿瘤生长没有停止，仅仅是被轻微延缓，或者未发现消退。当提及不显疗效的肿瘤等的治疗时，本发明应被理解为不仅包括在患者的治疗过程中一种或多种化疗药已经失败的一种或多种肿瘤，而且包括可以通过其它手段例如活组织检查或化疗药存在下的培养证明为不显疗效的肿瘤。当在上下文中使用诸如“对TAXOL不显疗效”等术语时，除成品以外，该术语还用于意指TAXOL的活性物质-紫杉醇。在生殖泌尿系肿瘤、尤其是前列腺肿瘤的情况中，“对激素治疗不显疗效”或“激素不显疗效的”意指对使用抗雄激素药的治疗不显疗效。
TAXOL优选表示包含紫杉醇的成品，但是在更广的含义上，还旨在包括含有一种或多种载体材料的任何其它制剂中的紫杉醇本身。
优选地，术语“不显疗效”意指在标准剂量下，与无化疗药的对照相比，例如通过体内或体外测量相比，获得小于50％的肿瘤生长减少(即T/C％值等于或大于50％)。
多药耐药性肿瘤疾病是发现其对一种或多种化疗药具有耐药性的肿瘤疾病，所述化疗药包括紫杉烷类化疗药，尤其是TAXOL，或蒽环类化疗药，尤其是ADRIAMYCIN。这种耐药性的基础是经由位于各肿瘤细胞表面的能量(尤其是ATP)依赖性泵、尤其是P-糖蛋白家族、尤其是P-糖蛋白本身的排出。在本发明中，作为替代选择或除此之外的补充，其它机制也可导致肿瘤对使用埃坡霉素以外的其它化疗药的治疗不显疗效。例如，药物靶标(在这种情况中尤其是微管蛋白)的改变、可使化合物失活的细胞内代谢的变化或有助于药物作用机制被避开或被无效掉的细胞生理学变化均可导致这类耐药性。
术语“其它化疗药”或“标准化疗药”尤其意指埃坡霉素以外的任何化疗药；优选在前言中所定义的那些化疗药，尤其是5-氟尿嘧啶(尤其是在结肠直肠癌如结肠癌的情况中)、抗雄激素药或米托蒽醌(尤其是在前列腺癌的情况中)或抗雌激素药如来曲唑(尤其是在乳腺癌的情况中)；该术语尤其是指5-氟尿嘧啶或(更优选地)紫杉烷类(尤其是在卵巢癌的情况中)微管稳定剂成员，如优选地Taxotere或更优选地TAXOL。“使用其它化疗药的标准治疗”、“其它化疗药治疗”或“标准化疗”是指使用至少一种这类“其它”或“标准治疗”的治疗。
术语“埃坡霉素”是指任何一种埃坡霉素或埃坡霉素衍生物。优选地，术语“埃坡霉素”意指埃坡霉素A或埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮或WO 98/25929(将其引入作为参考)中所公开的任何埃坡霉素衍生物或它们的任何混合物；更优选地，其意指埃坡霉素A或埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
在上文和下文所提及的所有情况中，施用可以经胃肠外进行，尤其是经静脉内、例如通过输注或注射进行。当在下文中使用“输注”时，其优选意指静脉内或皮下输注，静脉内是最优选的施用方式。
因此，成年人的数据是说明的基础。但是，不言而喻的是本发明也涉及儿科中增殖性疾病的治疗。那么，剂量必须根据标准方法以及患者的年龄、状况和其它特征进行校正。
更优选地，治疗在第3个至第8个治疗周期后、尤其是在第3个至第5个治疗周期后停止，之后是1至5周的休息期，然后再重新开始另外的治疗周期。
组分(a)、即埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的施用优选如上文所述的那样进行，尤其是使用上文所提及的特定治疗方案进行。
组分(b)的施用优选按照本领域技术人员公知的治疗方案进行。
在一个优选的实施方案中，组分(b)在组分(a)之前施用，优选地，在治疗中包括一次或多次组分(b)施用，然后开始用组分(a)治疗，优选组分(b)的治疗在组分(a)的治疗之前至少2天、优选5至10天、例如约5天结束，之后组分(a)被施用一次或多次，优选1至5次，尤其是1或2次。
在一个更优选的实施方案中，按照上文所定义的治疗周期在组分(b)之前施用组分(a)，优选地，在治疗中包括一次组分(a)施用，然后开始用组分(b)治疗，更优选组分(a)的治疗在组分(b)的治疗之前刚刚结束，之后组分(b)被施用。
在另一个更优选的实施方案中，按照上文所定义的治疗周期施用组分(a)。另一方面，在一个3或4周的周期中施用组分(b)，每次施用均在组分(a)施用完成后立即进行。
术语“其它化疗药”尤其意指被用于或可用于治疗肿瘤疾病的任何化疗药，例如来源于以下种类的化疗药(A)烷化剂，优选交联化疗药，优选双-烷化剂，(B)抗肿瘤抗生素，优选阿霉素(ADRIAMYCIN，RUBEX)；(C)抗代谢药；(D)植物生物碱；(E)激素物质和激素拮抗剂；(F)生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；(G)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
(H)反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或(I)混杂(miscellaneous)物质或具有其它作用机制或作用机制未知的物质；(J)单克隆抗体。
术语“对抗增殖性疾病联合治疗有效(所述增殖性疾病能通过施用埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮而被治疗)”优选意指以上所提及的增殖性疾病，尤其是肿瘤疾病，反应本身优选表现为增殖减少，例如肿瘤生长减少或甚至(更优选)肿瘤消退或(最优选)肿瘤消失(“完全反应”)。
优选地，术语“对抗增殖性疾病的联合治疗有效量(所述增殖性疾病能通过施用埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮而被治疗)”意指组合中组分(a)和(b)的任何量，该量在组合使用时减少造成任何所述增殖性疾病的细胞的增殖、尤其是肿瘤(包括转移灶)细胞的增殖(尤其是肿瘤生长减少)或优选地甚至导致这类细胞消退、更优选地甚至导致这类细胞部分或完全消失(尤其是肿瘤消退，优选完全反应意指一种或多种肿瘤消失)。该术语不仅包括其中组分(a)和(b)以未组合时已经抗增殖有效的方式给药的任何组分(a)和(b)的组合，还包括单独使用时无效或仅有极低效果但组合使用时产生明显抗增殖作用的任何这类组分的剂量，所述的明显抗增殖作用即增殖减少或优选地甚至是增殖细胞消退或甚至是增殖性疾病被治愈。另外，此处的术语“组合”不仅用于描述组分的固定组合，还用于描述在一段时间内同时或按时间顺序交错使用的组分(a)和(b)的任何组合，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够相互增强抗增殖活性，例如在患者中相互增强抗增殖活性。
术语“包含组分(a)和(b)的组合制剂”意指药用产品形式的组分(a)和(b)的任何组合，其可以是组分包(kit of parts)，也可以是单个的结合组合，优选存在可药用的载体材料。关于优选的载体材料，参见下文“药物制剂”项下。
术语“包含组分(a)和组分(b)的产品”优选意指包含以下成分的产品(a)至少一种选自埃坡霉素A、埃坡霉素B和7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、优选选自埃坡霉素B和7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的化合物，和(b)至少一种其它化疗药，存在或不存在一种或多种可药用的载体材料，其为组合制剂，用于同时或按时间顺序交错使用，优选在一段时间内同时或按时间顺序交错使用，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够相互增强对抗增殖细胞的抗增殖活性，尤其是在患者中相互增强对抗增殖细胞的抗增殖活性，用于治疗对该类活性化合物有反应的增殖性疾病，尤其是“组分包”，其含义为组合中的有效组分(a)和(b)可以被独立地给药或者通过在不同的时间点使用包含不同量的任何组分(a)和(b)的不同固定组合给药。那么，组分包中的“组分”可以被同时施用或者按时间顺序交错施用，即在不同的时间点并且以相同或不同的时间间隔施用组分包中的任何组分，优选地条件是对时间间隔进行选择以便使组合使用各组分对增殖性疾病的作用大于仅单独使用组分(a)和(b)中的任何一种或以各化合物独立作用的方式(例如具有足够长的周期以避免组分中的一种组分对其它组分的影响)使用二者所获得的作用，即，与以相同剂量仅单独施用组分(a)和(b)中的一种时或在排除了组分(a)和(b)相互影响的足够长的时间间隔后相比，产生更强的增殖抑制作用或优选地更强的消退或甚至是增殖性疾病的治愈。这也是术语“相互增强对抗增殖细胞的抗增殖活性，尤其是在患者中相互增强对抗增殖细胞的抗增殖活性”的含义；优选地，该术语意指组分(a)和(b)作用的相互增强、尤其是协同作用和/或导致增殖细胞的消退、直至并且包括它们的完全破坏，尤其是组分(a)和(b)之间的强协同作用。
术语“增殖细胞”尤其意指病态或异常增殖的细胞，例如肿瘤和/或肿瘤转移灶细胞，尤其是本文中作为优选所定义的肿瘤细胞。
优选的是当与单独的单个组分相比时表现出增强的抗增殖活性的组合，尤其是表现出协同作用的组合(协同组合)或导致增殖组织消退和/或增殖性疾病被治愈的组合。
术语“协同作用”表示强于相加的作用，即，任何组分(a)与任何组分(b)的组合所产生的作用比通过单独使用任何组分(a)或单独使用任何组分(b)所产生的增殖减少因子的简单相乘所获得的增殖减少因子所达到的作用更强，其中与未进行治疗的对照进行比较，其中无论是单独使用还是组合使用，所述的每个(a)和(b)均以与不进行组合的单一治疗中所用的相同剂量被施用(其并不意指(a)的剂量必须与(b)的剂量相同，虽然也存在这样的情况)。作为一个仅仅用于举例说明的理论实例，如果与不进行治疗的对照相比较，单独使用组分(a)使肿瘤细胞的生长以因子2减少，单独使用组分(b)使生长以因子1.5减少，则相加作用将是这样的一种作用，通过组合使用组分(a)和组分(b)将产生3-倍的生长减少(2乘以1.5)。如果产生大于3-倍的增殖减少，则认为存在协同作用。协同作用的存在可以通过这种部分乘积(fractional product)法[Webb，来自“Enzymes and MetabolicInhibitors”，第1卷，66-73和488-512，Academic Press，纽约]或者也可以通过等效线图解法[参见来自Berenbaum Pharmacol.Rev.41，99-141(1984)的参考文献]和/或组合系数(CI)计算法[Chou等，Trends Pharmacol.Sci.4，450-454(1983)；或Chou等，New Avenues in Developmental CancerChemotherapy；Bristol-Myers Symposium Series，K.R.Harrap和I.A.Connors(编辑)，37-64，纽约，Acedemic Press(1987)]来证明。
术语“可药用的载体材料”在下文药物制剂的定义中进行解释。
如果在相应的分子中存在成盐基团，则无论在上下文中何处被提及，组分(b)(一种或多种其它化疗药)也可以以盐形式存在。
优选当出现以下情况中的一种时终止治疗疾病恶化，例如根据RECIST反应标准判断出现疾病恶化；不可接受的毒性(例如对患者、研究人员或二者的毒性)；治疗超出确定完全反应2个周期，例如根据SouthwestOncology Group(SWOG)反应标准判断出现完全反应；或者患者不再同意治疗。
各组分的盐尤其是酸加成盐、与碱形成的盐或当存在多个成盐基团时，任选地还有混合盐或内盐。所述盐尤其是可药用的、例如基本上无毒的盐。
这类盐例如由含有酸性基团如羧基、磷酸二酯基或硫代磷酸酯基的化疗药形成，并且是例如它们与合适的碱的盐，如由元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金属衍生得到的无毒金属盐，尤其是合适的碱金属盐，例如锂、钠或钾盐，或铵盐，还有那些与有机胺形成的盐，所述的有机胺如无取代的或羟基-取代的单-、二-或三-烷基胺，尤其是单-、二-或三-低基烷基胺，或与季铵化合物形成的盐，例如与N-甲基-N-乙基胺、二乙胺、三乙胺、单-、二-或三-(2-羟基-低基烷基)胺如单-、二-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或三(羟甲基)甲基胺、N，N-二-低基烷基-N-(羟基-低基烷基)-胺如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺或N-甲基-D-葡糖胺形成的盐，或季铵盐，如四丁基铵盐。含有碱性基团如氨基或亚氨基的化疗药可形成酸加成盐，例如与无机酸、例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸形成酸加成盐，或与有机羧酸、磺酸、硫代酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸、例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、柠檬酸或苯甲酸形成酸加成盐，还可以与氨基酸例如α-氨基酸形成酸加成盐，还可以与甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸盐)或与其它酸性有机化合物如抗坏血酸形成酸加成盐。含有酸性和碱性基团的化合物也可以形成内盐。如果存在一个以上的成盐基团，也可能存在混合盐。
当上下文中使用数字术语时，它们均旨在包括表示上限和下限的数字。例如，“1至3”表示“从1且包括1至3且包括3”的一个范围，“在1至3的范围内”表示“从1且包括1至3且包括3”。当使用表示数字的词语(如“三”)而不是数字(如“3”)时也是如此。
当使用“包含”时，其优选可以用“基本上由...组成”代替，更优选可以用“由...组成”代替。
当与数字相连接使用“约”时，其优选意指该数字±15％，更优选意指该数字加5％，最优选意指没有“约”的该数字本身。例如，“约100”表示“从85且包括85至115且包括115”。当与数字范围相连接使用“约”时，例如“约1至约3”或“在约一至约三之间”，上一个句子中关于数字所给出的“约”的定义适用于分别定义该范围起点和终点的每个数字。优选地，当与任何数值相连接使用“约”时，“约”可以被删除。
“每周”表示“约每周一次”，此处的约优选意指±1天(即解释为“每6至8天”)；最优选地，“每周”表示“每7天一次”。
在以下的本发明的优选实施方案中，合适时通用定义可以被上下文中所给出的更具体的定义代替。
(1)本发明还优选涉及对使用其它化疗药、尤其是选自5-氟尿嘧啶和优选地紫杉烷类微管稳定剂、最尤其是TAXOL的化疗药的治疗不显疗效的肿瘤疾病的治疗，所述的肿瘤选自胃肠道肿瘤，如结肠直肠肿瘤；肾肿瘤；生殖泌尿系肿瘤，如前列腺肿瘤；胰腺肿瘤；和脑肿瘤(和/或它们的任何转移灶)，最优选胃肠道肿瘤，尤其是结肠直肠癌，更尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的胃肠道癌、尤其是结肠直肠癌，或非常尤其是对标准化疗如标准化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶治疗不显疗效的所述肿瘤；或生殖泌尿道肿瘤，尤其是前列腺癌，更尤其是激素不显疗效的前列腺癌，甚至更尤其是卵巢癌，最尤其是对紫杉烷和/或铂剂治疗不显疗效的卵巢癌；其中将埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮施用于温血动物，尤其是人。
(2)本发明还优选涉及肿瘤疾病、尤其是肺肿瘤、尤其是非小细胞肺癌、尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的所述肺癌；乳腺肿瘤、尤其是具有多药耐药性的乳腺肿瘤；或表皮样肿瘤、优选表皮样头颈肿瘤、尤其是口腔肿瘤、尤其是具有多药耐药性和/或对使用紫杉烷类抗癌药成员、特别是TAXOL的治疗具有耐药性的表皮样肿瘤的治疗；其中将埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮施用于温血动物，尤其是人。
(3)本发明还优选地涉及一种体内方案，其用于治疗肿瘤疾病，尤其是(i)胃肠道肿瘤，最尤其是结肠和/或直肠的肿瘤(结肠直肠肿瘤)；和/或(ii)生殖泌尿道肿瘤，尤其是前列腺、卵巢肿瘤(优选紫杉烷和/或铂剂不显疗效的卵巢肿瘤)；尤其是当所述肿瘤对使用其它化疗药、尤其是5-氟尿嘧啶和/或紫杉烷类之一、最尤其是TAXOL的治疗不显疗效时；其中将埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以上文所述的剂量施用于人一次；并且如果需要，在另外的治疗周期中施用一个或多个(优选2至7个)另外的均在上文所述剂量范围内的剂量，优选地每个剂量在可使所治疗的个体从前一个剂量施用中充分恢复的一段时间后施用，尤其是在前一次治疗后一周以上，更尤其是在前一次治疗后1至6周，甚至更尤其是在前一次治疗后3至6周，最尤其是在前一次治疗后3至4周。
更优选地，所述的治疗周期重复1至10个周期，优选1至7个周期，直至出现疾病恶化、不可接受的毒性、超出确定完全反应1个周期或优选地2个周期或者患者由于任何原因不再同意治疗。
(4)本发明还优选涉及肿瘤疾病的体内治疗，其实现方法是组合施用(a)埃坡霉素A和/或埃坡霉素B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以及与之组合的(b)其它选自以下的化疗药(A)烷化剂，优选交联化疗药，优选双-烷化剂；(B)抗肿瘤抗生素，优选阿霉素(ADRIAMYCIN，RUBEX)；(C)抗代谢药；(D)植物生物碱；(E)激素物质和激素拮抗剂；(F)生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；(G)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；(H)反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或(I)混杂物质或具有其它作用机制或作用机制未知的物质；组合治疗是定时的，以便将组分(a)和(b)组合用于在一段时间内同时或按时间顺序交错使用，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够相互增强抗增殖活性，例如在患者中相互增强抗增殖活性。
(J)单克隆抗体。
(5)本发明还涉及一种产品，其包含上文(4)项下所定义的组分(a)和组分(b)，存在或不存在一种或多种可药用的载体材料，其为组合制剂，用于在一段时间内同时或按时间顺序交错施用于人，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够相互增强对抗肿瘤疾病的活性，所述的肿瘤疾病尤其是(i)胃肠道肿瘤，最尤其是结肠和/或直肠的肿瘤(结肠直肠肿瘤)；和/或(ii)生殖泌尿道肿瘤，尤其是卵巢肿瘤；尤其是当所述肿瘤对施用其它化疗药、尤其是紫杉烷类之一、最尤其是TAXOL的治疗不显疗效时；用于治疗所述的肿瘤疾病。
在(1)至(5)项下或本发明下面的实施方案中，埃坡霉素、尤其是埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的施用优选通过输注、尤其是通过静脉内输注进行。
以下是一些本发明尤其优选的实施方案A1.埃坡霉素、优选埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂适合用于在温血动物中如上文所述的那样施用于所述的温血动物以治疗增殖性疾病，尤其是对使用其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病。
A2.B1至B5中任一项的用途，其中所述的增殖性疾病是肿瘤。
A3.A1的用途，其中所述的增殖性疾病是对紫杉烷类微管稳定剂、尤其是TAXOL不显疗效的肿瘤疾病。
A4.A1至A3中任一项的用途，其中所述的增殖性疾病是结肠直肠肿瘤和/或其转移灶。
A5.A1至A3中任一项的用途，其中所述的增殖性疾病是卵巢肿瘤和/或其转移灶；尤其是紫杉烷和铂剂不显疗效的肿瘤。
A6.A1至A5中任一项的用途，其中所述的埃坡霉素是埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
B1.埃坡霉素在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂适合用于如上文所述的那样进行施用并且适合用于将(a)埃坡霉素，优选埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮和与之组合的(b)另一种抗肿瘤化疗药组合施用于患有对使用其它化疗药的治疗不显疗效的增殖性疾病、尤其是结肠直肠肿瘤或前列腺肿瘤和/或它们的转移灶的温血动物。
B2.B2的组合制剂，其包含(a)埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮和(b)一种或多种其它抗肿瘤化疗药，以及可药用的载体。
C1.一种产品，其包含作为组分的(a)埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，和作为组分的(b)任何其它抗肿瘤化疗药，存在或不存在一种或多种可药用的载体材料，其为组合制剂，用于在一段时间内如上文所述的那样同时或按时间顺序交错施用于温血动物、尤其是人以治疗增殖性疾病，所述的一段时间对于组分(a)和组分(b)二者中的活性化合物而言足够短以能够在所述的温血动物中相互增强抗肿瘤活性。
本发明最尤其涉及使用埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮对以下肿瘤/癌症类型的治疗(i)胃肠道肿瘤，尤其是结肠直肠肿瘤，其对典型的紫杉烷类抗癌药、特别是TAXOL不显疗效；或者更尤其是对使用标准化疗、尤其是使用5-氟尿嘧啶和/或TAXOL的治疗不显疗效。
(ii)生殖泌尿道肿瘤，尤其是卵巢肿瘤，包括原发性的和尤其是转移性的肿瘤；更尤其是对5-氟尿嘧啶不显疗效的生殖泌尿道肿瘤。
(iii)表皮样肿瘤，更尤其是表皮样头颈肿瘤，最尤其是表皮样口腔肿瘤，尤其是对使用其它化疗药的治疗不显疗效、尤其是由于多药耐药性而对其不显疗效、尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的这些肿瘤之一。
(iv)肺肿瘤，尤其是非小细胞肺癌，其对使用其它化疗药的治疗不显疗效、尤其是(主要)由于多药耐药性而对其不显疗效，尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效；和/或(v)乳腺肿瘤，尤其是具有多药耐药性的乳腺肿瘤，更尤其是对使用紫杉烷类抗癌药成员、尤其是TAXOL的治疗不显疗效的乳腺肿瘤。
优选地，本发明涉及上述肿瘤类型(i)至(v)中任何一种的治疗，最优选涉及(i)、(ii)、(iv)和(v)的治疗。
更优选地，本发明涉及上文(i)至(v)项下所述的肿瘤类型中任何一种的治疗，尤其涉及通过上文所述的治疗方案进行治疗的它们中的任何一种。
尤其优选的还有与实施例中所提及的那些相似的治疗情况和制剂。
药物制剂本发明还涉及埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂用于对抗以上所述的肿瘤疾病；或涉及用于治疗所述肿瘤疾病的药物制剂，其包含埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，以及可药用的载体。
本发明还涉及用于治疗增殖性疾病、尤其是以上作为优选所定义的肿瘤疾病的药物组合物，其包含埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，还涉及用于所述治疗的药物制剂的制备。
埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮可以用于例如制备药物组合物，所述药物组合物包含有效量的活性成分和与其一起的或与之混合的显著量的无机或有机的、固体或液体的、可药用的载体。
本发明还涉及适于施用于温血动物、尤其是人以治疗上文所述的增殖性疾病的药物组合物，其包含治疗所述增殖性疾病有效量的埃坡霉素A和/或B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以及至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物是用于胃肠外、如肌内或静脉内施用于温血动物(人或动物)的药物组合物，其包含单独的或与显著量的可药用载体一起的有效剂量的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体的状况、个体的药动学数据、待治疗的疾病和施用方式；优选地，剂量是上文所述的优选剂量之一，当用于儿科治疗时酌情进行调整。
药物组合物包含约0.00002％至约95％、尤其是(例如在即用型输注稀释液的情况中)0.0001％至0.02％、或(例如在输注浓缩液的情况中)约0.1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分(在每种情况下均为重量比)。本发明的药物组合物可以为例如单位剂量形式，如安瓿或小瓶的形式。
优选地，对剂量进行选择以便使治疗方案以上述剂量范围为基础。
本发明的药物组合物用本身已知的方法制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。
优选使用活性成分的溶液和混悬液，尤其是等张的水性溶液或混悬液，可能在使用前制备这类溶液或混悬液，例如在包含单独的或与可药用载体如甘露醇一起的活性成分的冻干组合物的情况下。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且用本身已知的方法制备，例如通过常规的溶解或冻干方法制备。所述的溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在油中的混悬液包含常规用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作为油组分。可以提及的尤其是液体脂肪酸酯，其含有具有8至22个、尤其是12至22个碳原子的长链脂肪酸例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸例如油酸、反油酸、芥酸、顺芜酸或亚油酸作为酸组分，如果需要，还可加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分含有最多6个碳原子，是单-或多-羟基、例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，尤其是乙二醇和甘油。因此提及以下脂肪酸酯实例油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯，Hüls AG，德国)，尤其是植物油，如棉子油、杏仁油、蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。
注射或输注组合物是在无菌条件下用常规方法制备的；将组合物引入安瓿或小瓶中和密封也在无菌条件下用常规方法进行。
优选的是包含埃坡霉素A和/或埃坡霉素B和/或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、尤其是埃坡霉素B以及可药用有机溶剂的输注制剂。
制剂不需要使用表面活性剂。表面活性剂如Cremopher可引起过敏反应，并且它们还能使增塑剂从标准PVC容器、管等中浸出。因此，当它们被使用时，需要使用特殊的输注设备，例如硝基-甘油管和无增塑剂的容器如玻璃、管等。
本发明的制剂中所用的可药用有机溶剂可选自本领域已知的任何这类有机溶剂。优选地，溶剂选自醇如无水乙醇或乙醇/水混合物，更优选70％乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚丙二醇或N-甲基吡咯烷酮，最优选聚丙二醇或70％乙醇或尤其是聚乙二醇300。
在制剂中，埃坡霉素可以优选以约0.1至约100mg/ml、更优选以约1至约100mg/ml、甚至更优选以约1至约10mg/ml的浓度存在(尤其是在输注浓缩液中)。
埃坡霉素A或B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮、最尤其是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮可以以纯物质的形式或以埃坡霉素A和B或埃坡霉素A和7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮或埃坡霉素B和7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮的混合物形式被使用。
这类制剂方便地被贮存在小瓶或安瓿中。通常，小瓶或安瓿是由玻璃制成的，如硼硅玻璃或钠钙玻璃。小瓶或安瓿可以具有本领域中任何常规的容量，优选它们的大小可容纳0.5至5ml制剂。在至少2至8℃的温度下制剂可稳定贮存长达12至24个月。
必须将制剂稀释在适于静脉内施用的水性介质中，然后才能将埃坡霉素施用于患者。
优选地，输注溶液必须具有与体液相同或基本相同的渗透压。因此，水性介质优选含有等张剂(isotonic agent)，所述等张剂具有使输注溶液的渗透压与体液相同或基本相同的作用。
等张剂可选自本领域已知的任何等张剂，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。优选地，等张剂是葡萄糖或氯化钠。等张剂可以以使输注溶液具有与体液相同或基本相同的渗透压的量被使用。所需的准确量可通过常规实验确定，并且将取决于输注溶液的组成和等张剂的性质。具体等张剂的选择根据活性物质的性质进行。
等张剂在水性介质中的浓度将取决于所用的具体等张剂的性质。当使用葡萄糖时，其优选以1至5％w/v、更特别是5％w/v的浓度被使用。当等张剂是氯化钠时，其优选以不超过1％w/v、特别是0.9％w/v的浓度被使用。
输注制剂可以用水性介质稀释。作为稀释剂使用的水性介质的量根据所需的埃坡霉素在输注溶液中的浓度来选择。优选地，通过以下方法制备输注溶液将上文所述的小瓶或安瓿的浓缩液与水性介质混合，用水性介质将体积定容至20ml至200ml，优选约50至约100ml。
输注溶液可以含有静脉内施用的制剂中通常使用的其它赋形剂。所述赋形剂包括抗氧化剂。
抗氧化剂可用于防止埃坡霉素被氧化降解。抗氧化剂可以选自本领域已知的并适合用于静脉内制剂的任何抗氧化剂。抗氧化剂的量可通过常规实验确定。作为添加抗氧化剂的替代选择或作为其补充，也可以通过置换氧(空气)使其不与输注溶液接触来达到抗氧化的作用。这可以通过用惰性气体例如氮气净化装有所述输注溶液的容器来实现。
输注溶液可以通过以下方法制备在合适的容器、例如输液袋或瓶中，将安瓿或小瓶的制剂与水性介质、例如5％w/v的在WFI中的葡萄糖溶液或尤其是0.9％的氯化钠溶液相混合。
输注溶液优选制成后立即使用或在制成后的短时间内、例如6小时内使用。
盛装输注溶液的容器可以选自不与输注溶液反应的任何常规容器。由上文所述的那些玻璃种类制成的玻璃容器是适合的，但是也可以优选使用塑料容器，例如塑料输液袋。
塑料容器可以主要是由热塑性聚合物组成的那些塑料容器。塑料材料还可以包含添加剂，例如增塑剂、填充剂、抗氧化剂、抗静电剂和其它本领域中常规的添加剂。
适合用于本发明的塑料应能抵抗加热灭菌所需的升高的温度。优选的塑料输液袋是本领域中已知的由PVC塑料材料制成的输液袋。
可以使用各种大小的容器。当选择容器大小时，应考虑埃坡霉素在水性介质中的溶解度和操作的容易程度以及酌情考虑容器的存储量。
优选使用能容纳约250至1000ml、优选约50至约120ml输注溶液的容器。
输注溶液以与微管相互作用药紫杉醇的输注溶液相似的方式起作用，在治疗能使用紫杉醇治疗的疾患中有益。对于某些肿瘤，埃坡霉素产生比紫杉醇更强的有益作用。
各剂型可以以至多12mg/m2的剂量方便地经静脉内施用。所需的确切剂量和施用持续时间将取决于疾患的严重程度和施用速度，其优选如上文所述。由于剂量可以经静脉内递送，所以所接受的剂量和血浓度可基于已知的体内和体外技术精确地测定。
在与其它化疗药组合的情况中，上文所述的两种或多种组分(a)和(b)的固定组合或者两种或多种独立制剂(例如组分包)如上文所述的那样进行制备，或者以市售的和本领域技术人员已知的标准制剂使用其它一种或多种化疗药。
实施例1.在荷KB-8511瘤动物中试验的负荷维持剂量比方案实验化合物溶液的制备将7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮溶解在PEG300中并立即用盐水(0.9％w/v氯化钠)稀释至所需的施用于小鼠的终浓度。注射体积为10ml/kg，静脉内注射。制剂于使用前即刻制备。Adriablastin (Pharmacia and Upjohn)是以2mg/mL的溶液形式购得的，将其用盐水(0.9％氯化钠)稀释以制备成用于对动物进行治疗的0.3mg/mL的溶液。Taxol.(Bristol-Myers Squibb AG)是以6mg/ml的溶液形式购得的，将其用盐水稀释以制备成用于对动物进行治疗的1.5mg/ml的溶液。
细胞和细胞培养条件人表皮样癌KB-8511细胞由Roswell，Park Memorial Institute(布法罗，纽约，美国)的R.M.Baker博士提供。由于pgp170的过表达，这些细胞具有多药耐药性(Akiyama等，1985)。如现有技术中所述的那样对KB-8511细胞进行培养。
实验操作人肿瘤异种移植物模型的实验细节在现有技术中已有描述。将至多10只雌性裸鼠置于无菌条件(III型笼，在OHC区)下，使其自由进食和饮水。通过皮下注射细胞(2×106细胞/100μL PBS)建立KB-8511肿瘤。在进行化疗实验前，将所得的肿瘤(大小为700至1000mm3)在体内至少传代3次，每周以3mg/kg(10mL/kg)用Adriablastin 对荷瘤小鼠进行治疗，以便保持高水平的pgp170表达。在Forene (雅培，瑞士)麻醉下用13号套管针将约25mg的肿瘤碎片皮下植入动物的左肋。除非另有说明，否则总是在各组的平均肿瘤体积达到100mm3时开始治疗。每组包括6至8只小鼠。静脉内施用7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，每周测量两次肿瘤体积和体重。使用测径器测定每个肿瘤的最长值(作为长度)和最短值(作为直径)，并根据公式长度×直径2×/6确定肿瘤体积。每周两次检测肿瘤生长和体重。当提及抗肿瘤活性时，用T/C％(治疗动物的肿瘤体积的平均增长/对照动物的肿瘤体积的平均增长×100)和/或肿瘤消退(Reg％)来表示，所述肿瘤消退按照((治疗开始时的平均肿瘤体积-平均肿瘤体积)/治疗开始时平均肿瘤体积)×100计算。本实验方法经巴塞尔Veterinramt批准(许可证号1769)。
结果鉴于该化合物的特殊的PK特性，本模型产生以下假设按照3∶1的负荷和维持剂量方案施用7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮可能代表这样一种给药频率的方案，其可保持经典的固定剂量给药方案的强抗肿瘤活性，同时可能具有比后者更好的耐受性。用各种负荷和维持剂量方案对荷有KB-8511异种移植肿瘤(初始体积为250mm3)的BALB/c裸鼠进行治疗，以探索所述方案的有效性并验证用PK-PD模型获得的预测。对于所有所试验的方案(固定剂量方案，1.5mg/kg，每7天一次，负荷和维持剂量比为1.5mg/kg∶0.5mg/kg或2.1mg/kg∶0.7mg/kg，所有剂量均每周施用一次)，PK性质与除肿瘤以外的所有试验组织的预计模式相匹配。两种负荷和维持方案均显示出强抗肿瘤活性和增强的耐受性(体重减轻的稳定化)。一些试验的负荷和维持剂量方案(L/MDR)的体重减轻动力学比相应的固定剂量方案(FDR)更好(即，波动更小)。然而，在一些1.5/0.5mg/kg给药的动物中观察到肿瘤复发。用同样的肿瘤模型(但是初始肿瘤体积为100mm3)进行剂量优化，由此得到如下结论基于体重变化评价的耐受性的改善总是以抗肿瘤活性的降低为代价。结论是鉴于NVP-ABJ879的非常缓慢的消除速率，负荷和维持剂量概念似乎代表了一种可供选择的可将该药物每周给药一次的给药方案。
权利要求
1.埃坡霉素用于治疗增殖性疾病的用途；埃坡霉素在制备治疗增殖性疾病的药物制剂中的用途；包含适于治疗增殖性疾病剂量的埃坡霉素的药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向需要这类治疗的温血动物施用负荷剂量、然后施用至少一个维持剂量的步骤，所述负荷剂量和维持剂量与可药用载体联用。
2.根据权利要求1所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的埃坡霉素是埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素被在一个以上的治疗周期中使用，其中一个治疗周期由负荷剂量和至少一个维持剂量组成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在人中被以1.0mg/m2至18mg/m2的负荷剂量和至少一个为负荷剂量1/6至2/3的维持剂量进行使用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在人中被以1mg/m2至18mg/m2的负荷剂量进行使用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮被以1mg/m2至12mg/m2的负荷剂量进行使用。
7.根据权利要求1至6所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮被以1.5mg/m2至10mg/m2的负荷剂量进行使用。
8.根据权利要求1至6所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮被以2mg/m2至10mg/m2的负荷剂量进行使用。
9.根据权利要求1至8所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮被以为负荷剂量1/5至2/3的维持剂量进行使用。
10.根据权利要求1至8所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮被以为负荷剂量1/4至2/3的维持剂量进行使用。
11.根据权利要求1至8所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中埃坡霉素B或7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲硫基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮被以为负荷剂量1/3至2/3的维持剂量进行使用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中第一个维持剂量在施用负荷剂量后1至3周被施用，并且之后的任何一个维持剂量均每1至3周被施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的增殖性疾病对使用埃坡霉素以外的一种或多种化疗药的治疗不显疗效，其中埃坡霉素、尤其是埃坡霉素B被以适于治疗所述疾病的剂量施用于需要这类治疗的人。
14.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的不显疗效的肿瘤选自肺肿瘤、结肠直肠肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺肿瘤或表皮样头或颈肿瘤。
15.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对5-氟尿嘧啶不显疗效的结肠直肠肿瘤。
16.根据权利要求15所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的结肠直肠肿瘤还对至少一种其它标准化疗药不显疗效。
17.根据权利要求16所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对TAXOL和5-氟尿嘧啶治疗不显疗效的结肠直肠肿瘤。
18.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对5-氟尿嘧啶不显疗效的卵巢肿瘤和/或其任何转移灶。
19.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对使用至少一种其它化疗药的治疗不显疗效的表皮样头或颈肿瘤。
20.根据权利要求19所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的表皮样头或颈肿瘤对使用TAXOL的治疗不显疗效。
21.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对使用至少一种其它化疗药的治疗不显疗效的肺肿瘤。
22.根据权利要求21所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是非小细胞肺癌。
23.根据权利要求22所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的非小细胞肺癌对使用TAXOL的治疗不显疗效。
24.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是乳腺肿瘤。
25.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是对标准化疗不显疗效的结肠直肠肿瘤。
26.根据权利要求13所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的肿瘤是由于多药耐药性而对使用至少一种其它化疗药的治疗不显疗效的表皮样头或颈肿瘤。
27.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病选自结肠直肠肿瘤、生殖泌尿道肿瘤、表皮样肿瘤、肺肿瘤和乳腺肿瘤。
28.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病是对至少5-氟尿嘧啶和/或对标准化疗不显疗效的结肠直肠肿瘤。
29.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病是卵巢肿瘤。
30.根据权利要求29所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的卵巢肿瘤对5-氟尿嘧啶不显疗效。
31.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的增殖性疾病是表皮样头或颈肿瘤。
32.根据权利要求31所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的头或颈肿瘤具有多药耐药性。
33.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的增殖性疾病是非小细胞肺肿瘤。
34.根据权利要求33所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的非小细胞肺肿瘤对使用紫杉烷类抗癌药成员的治疗不显疗效。
35.根据权利要求27所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的增殖性疾病是乳腺肿瘤。
36.根据权利要求35所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的乳腺肿瘤对使用至少一种紫杉烷类抗癌药成员的治疗不显疗效。
37.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病是多药耐药性肿瘤。
38.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所治疗的增殖性疾病选自黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头或颈癌、膀胱癌、肾癌、脑癌和胃癌。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其还包括施用(a)埃坡霉素B以及与之组合的(b)另一种抗肿瘤治疗药的步骤，组合治疗是定时的以便使组分(a)和组分(b)被在组合中并且以对抗所述增殖性疾病的联合治疗有效量施用于需要这类治疗的人。
40.根据权利要求1或2所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的增殖性疾病是对使用紫杉烷类抗癌药的治疗不显疗效的肿瘤，所述肿瘤选自结肠直肠肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤和脑肿瘤。
41.根据权利要求1或2所述的用于治疗的用途；埃坡霉素在制备药物制剂中的用途；药物制剂；或者治疗增殖性疾病的方法，其中所述的增殖性疾病是多药耐药性非小细胞肺癌、多药耐药性乳腺肿瘤或多药耐药性表皮样头颈肿瘤。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗增殖性疾病、优选对使用埃坡霉素以外的一种或多种化疗药的治疗不显疗效的肿瘤的体内方案，其中施用一个负荷剂量、然后至少一个维持剂量的埃坡霉素。
文档编号A61K31/427GK1870995SQ200480031331
公开日2006年11月29日 申请日期2004年9月1日 优先权日2003年9月2日
发明者C·达利, P·M·J·姆谢里, S-M·马伊拉, 田中伦明, M·瓦特曼 申请人:诺瓦提斯公司