Ccr3受体拮抗剂的制作方法

专利名称：Ccr3受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可以用作CCR-3受体拮抗剂的确定的双取代的哌啶基和哌嗪基化合物，其中取代基之一是双环-杂环基烷基，以及涉及含有它们的药物组合物和它们在治疗CCR-3介导的疾病如哮喘中的应用。
组织嗜曙红细胞增多是许多病理状态例如哮喘，鼻炎，湿疹和寄生虫感染的特征(参阅Bousquet，J.等，N.Eng.J.Med.3231033-1039(1990)和Kay，A.B.等，Br.Med.Bull.4851-64(1992))。哮喘时，嗜曙红细胞的积聚和活化与支气管上皮损伤及缩肌介体的过度响应有关。已经了解趋化因子如RANTES，eotaxin和MCP-3活化嗜曙红细胞((参阅Baggiolini，M.等，Immunol.Today.15127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.，97卷，No.3，第604-612页(1996))。然而，与也诱导其他类型白血球细胞迁移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin选择性地对嗜曙红细胞有趋化性(参阅Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.Vol.1971167(1993)和Jose，P.J.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.Vol.207，788(1994))。无论通过皮下或腹膜内注射或气雾剂吸入，在eotaxin给药位置观察到特异的嗜曙红细胞的积聚(参阅Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.1971167(1993)；Jose，P.J.等，J.Exp.Med.179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.181，1211(1995)及Ponath，P.D.，J.Clin.Invest.，Vol.97，No.3，604-612(1996))。
已使用糖肾上腺皮质激素如地塞米松，甲脱氢皮甾醇和氢化可的松治疗很多嗜曙红细胞相关的疾病，包括支气管哮喘(R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。认为糖肾上腺皮质激素抑制这些疾病中生存的IL-5和IL-3介导的嗜曙红细胞。然而，延长使用糖肾上腺皮质激素能导致副作用，如患者中的青光眼，骨质疏松症和生长延迟(参阅Hanania，N.A.等，J.Allergy和Clin.Immunol.，Vol.96，571-579(1995)和Saha，M.T.等，Acta Paediatrica，Vol.86，No.2，138-142(1997))。因此，需要有一种备选的方法来治疗嗜曙红细胞相关的疾病，而不引起那些不受欢迎的副作用。
CCR-3受体被鉴定为嗜曙红细胞用于它们对eotaxin、RANTES和MCP-3的响应的主要趋化因子受体。当被转染入鼠前-β淋巴瘤系时，CCR-3与eotaxin、RANTES和MCP-3结合并使得这些细胞对eotaxin，RANTES和MCP-3趋化响应(参阅Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.183，2437-2448(1996))。CCR-3受体在嗜曙红细胞、T-细胞(亚型Th-2)，嗜碱细胞和柱状细胞表面上表达并对eotaxin有高选择性。研究已经表明用抗-CCR-3mAb对嗜曙红细胞预处理能完全抑制嗜曙红细胞对eotaxin、RANTES和MCP-3的趋化现象(参阅Heath，H.等，J.Clin.Invest.，Vol.99，No.2，178-184(1997))。已经转让给本受让人的于2001年12月19日提交的美国专利申请序列号10/034,034和授权给在这里的受让人的美国专利6,140,344、6,166,015、6,323,223、6,339,087(每篇专利描述的化合物是CCR-3拮抗剂)，和以及于1999年3月24日公开的EP申请EP903349公开了通过趋化因子如eotaxin抑制嗜曙红细胞募集的CCR-3拮抗剂。
因此，阻断CCR-3受体结合RANTES、MCP-3和eotaxin的能力且由此防止嗜曙红细胞募集应为嗜曙红细胞介导的炎性疾病提供治疗手段。
本发明涉及可以用作CCR3受体拮抗剂的哌啶基和哌嗪基-基化合物，其能够抑制eotaxin与CCR-3受体结合，由此提供了抗嗜曙红细胞诱发的疾病如哮喘的手段。
本发明在第一方面中提供式(I)的化合物 其中Ar为芳基或杂芳基；
Q为-C(＝O)-或C1-2亚烷基；X为N或N+R9aZ-；Y为CR9a或N；Z-为药学上可接受的阴离子；R2为氢或烷基；R3和R4相互独立地为氢，烷基，取代的烷基，链烯基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，杂烷基，-(亚烷基)-C(＝O)-Z1，或-(亚烷基)-C(O)2Z1，其中Z1为烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氨基，烷基氨基，芳基，芳基烷基，芳氧基，芳基烷氧基，杂芳基，或杂芳基氧基；Uc选自(S)，(T)，(V)，和(W)， 其中T1为O，S，或NR5，其中R5选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，和杂环基；和V1和W1限定任选取代的五-至-六元杂环环，条件是在Uc为T和T1为S时，那么R3和R4中的至少一个不为氢，和条件是在x和Y都为N时，Uc不为T；R9与哌啶基或哌嗪基环的任意可利用的碳原子连接，且选自羟基，低级烷氧基，氧代(＝O)，卤素，氰基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，和低级烷基，其任选被一个或两个独立地选自R15的取代基所取代；R9a和R9b独立地选自氢和低级烷基，其任选被一个或两个独立地选自R15的取代基所取代；R10与苯并或苯基环的任意可利用的碳原子连接，并且在每种情况下独立地选自烷基，取代的烷基，羟基，烷氧基，卤素，氰基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，杂环基，杂芳基，环烷基或苯基，所述的杂环基，杂芳基，环烷基和苯基任选被一个至三个独立地选自R16的取代基所取代R15在每种情况下独立地选自羟基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；R16在每种情况下独立地选自低级烷基，羟基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；m为0，1，2，3，或4；n为0或1；和p为0，1，2，3或4；和其前药，异构体，异构体的混合物，或药学上可接受的盐而且，在如上所定义的化合物[在下面将在(i)下涉及它们]之内，优选的是下面的化合物ii)(i)的化合物，其中Uc选自(S)，(T)，(V’)，和(W’)， 其中R’和R”在每种情况下相互独立地为氢，C1-8烷基，羟基，C1-8烷氧基，卤素，氰基，卤代C1-8烷氧基，氨基或烷基氨基，和a为2或3的整数。
(iii)(i)和(ii)任何一项的化合物，其中Uc为T，和R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基。
(iv)(i)和(ii)任何一项的化合物，其中Ar为任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基；Q为CH2；R2为氢；R3和R4相互独立地为氢，C1-8烷基，羟基C1-8烷基，或C1-8烷氧基C1-8烷基；R9选自甲基，乙基，羟基，甲氧基，氧代(＝O)，卤素，和氰基；R9a和R9b选自氢，甲基和乙基；n为1；且p为0或1。
(v)(i)至(iv)任何一项的化合物，其中X为N和Y为CR9b。
(vi)(i)至(iv)任何一项的化合物，其中X和Y都为N。
(vii)(i)至(iv)任何一项的化合物，其中X为N+R9aZ-，和Y为CR9b。
(viii)(i)和(ii)任何一项的化合物，其中Uc为IIIa； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
(ix)(i)和(ii)任何一项的化合物，其中
Uc为(IIIb)； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
(x)(ix)的化合物，其中Ar为任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基或嘧啶基，所述的取代基选自卤素，C1-8烷基，杂烷基，C1-8烷氧基，硝基，三氟甲基，C1-8烷基磺酰基，和任选取代的苯基；Q为CH2；R2为氢；R3为氢；R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基；且R9选自C1-4烷基，氧代(＝O)，卤素，和羟基。
(xi)(i)和(ii)任何一项的化合物，其中Uc为IIIc； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
(xii)(xi)的化合物，其中R2和R3为氢；且R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基。(xiii)(i)和(ii)任何一项的化合物，其中Uc为IIId；
其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
(xiv)(i)和(ii)任何一项的化合物，其中Uc为IIIe； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
(xv)(i)和(ii)任何一项的化合物，其中Uc为IIIf； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
(xvi)(i)和(ii)任何一项的化合物，具有式(Ia) 其中，X为N或N+R9aZ-；Y为CR9a或N；Z为药学上可接受的阴离子；
R2和R3为氢；R9a为氢或C1-4烷基；R21，R22，和R23与苯基环的任意可利用的碳原子连接，并且独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基磺酰基，氨基，和烷基氨基；n为1，且Uc，Q，P，R4和R9如权利要求1或2中所定义。
(xvii)(xvi)的化合物，其中Q为CH2.
(xviii)(xvi)和(xvii)任何一项的化合物，其中R21，R22，和R23与它们连接的苯环形成4-氯苯基或3，4-二氯苯基；R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基；且p为0或1。
(xix)(xvi)，(xvii)和(xviii)任何一项的化合物，其中Uc选自 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
本发明在第二个方面中提供了含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明在第三个方面中提供了本文公开的式(I)化合物的制备方法。
本发明在第四个方面中提供了本文公开的用于制备式(I)化合物的新中间体。
本发明在第五方面中提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在医疗或诊断中的应用，尤其是在治疗CCR-3介导的疾病，包括呼吸系统疾病，诸如哮喘中的应用。
本发明在第六方面中提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物可以用于治疗可通过给予CCR-3受体拮抗剂治疗的哺乳动物疾病(例如哮喘)。
除非另有说明，本说明书和权利要求中所用的下列术语具有如下给出的含义。
“烷基”是指1-8个碳原子的直链饱和一价烃基或3-8个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基。″低级烷基″为含有1-4个碳原子的烷基。
“链烯基”是指含有至少一个双键的2-8个碳原子的直链一价烃基或3-8个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基，丙烯基。
“炔基”是指含有至少一个三键的2-8个碳原子的直链一价烃基或3-8个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基，丙炔基。
“亚烷基”是指1-8个碳原子的直链饱和二价烃基或3-8个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、2-甲基亚丙基、亚戊基。″低级亚烷基″为含有1-4个碳原子的所述二价基团。
″亚链烯基″是指含有至少一个双键的2-8个碳原子的直链二价烃基或含有3-8个碳原子的支链二价烃基，例如methynylene、亚乙烯基、2，2-二甲基亚乙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚戊烯基。″低级亚链烯基″为含有2-4个碳原子的所述二价基团。
″取代的烷基″是指如本文所定义的，含有一个、两个或三个取代基的烷基，所述的取代基选自酰基、酰氨基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、卤代烷基、卤素、烷氧羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、芳基、环烷基、杂芳基和/或杂环基。取代的低级烷基为含有一至三个取代基的1-4个碳原子的烷基，所述的取代基选自对于取代的烷基所引用的那些，优选选自羟基，卤素，低级烷氧基，氰基和卤代烷氧基。
当术语“烷基”被用作另一术语之后的词尾如“苯基烷基”或“羟基烷基”时，这意指如上所定义的烷基，所述的烷基被一至两个选自另一个具体命名的基团的取代基(优选一个取代基)取代。因此，例如，“苯基烷基”是指含有一至两个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”为含有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基″包括2-羟基乙基，2-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。因此，如本文所使用的，术语“羟基烷基”用来限定下面定义的杂烷基的子集。
″酰基″是指-C(＝O)R基团，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。有代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基。
″酰氨基″是指-NR′C(＝O)R基团，其中R′是氢或烷基且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。有代表性的实例包括但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基羰基氨基、苯甲酰氨基、苄基羰基氨基。
″烷氧基″是指-OR基团，其中R是如本文所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。“低级烷氧基”是指其中烷基(R)含有1-4个碳原子的烷氧基。
当术语″氧基″被用作另一个具体命名的基团之后的词尾，如在“芳氧基”、“杂芳氧基”或“芳基烷氧基”中，这是指作为另一个具体命名的基团连接物而存在的氧原子。因此，例如，“芳氧基”是指-O-R，其中R为芳基；“杂芳氧基”是指-O-R’基团，其中R’为杂芳基。
″烷氧羰基″是指-C(＝O)-R基团，其中R是如本文所定义的烷氧基。
″烷基氨基″是指基团-NHR或-NRR，其中R选自如本文所定义的烷基、环烷基或环烷基烷基。有代表性的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、环己基氨基。
″烷基磺酰基″是指-S(O)2R基团，其中R是如本文所定义的烷基、环烷基或环烷基烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、环己基磺酰基。
″烷基亚磺酰基″是指-S(O)R基团，其中R是如本文所定义的烷基、环烷基或环烷基烷基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、环己基亚磺酰基。
″烷硫基″是指-SR基团，其中R是如上文所定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基。巯基为-SH。
″芳基″是指单环或双环芳烃基团，它任选被一个、两个或三个取代基所取代，所述的取代基优选自烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，酰基烷基，酰氨基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，氰基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，卤代烷基，卤代烷基(烷基)，烷氧羰基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷硫基烷基，或如下所定义的任选取代的苯基。更具体的说，术语芳基包括但不限于苯基、氯苯基、二氯苯基，氟苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲基甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基。
″氨基甲酰基″是指-C(＝O)NRR’基团，其中R和R’独立地选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，或杂环基。
“环烷基”是指3-7个环碳的饱和单价环烃基团，例如环丙基、环丁基、环己基、4-甲基环己基，并且还包括这样的环，其具有一个、两个或三个桥头碳原子的碳-碳桥，和/或具有稠合于此的第二个环，前提是在这种情况下，连接点将位于非芳香族碳环的环部分。因此，术语“环烷基”包括这样的环，如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基。此外，环烷基的一个或两个碳原子可以任选含有羰基氧基，例如，在环中的一个或两个原子可以是式-C(＝O)-的部分。
“取代的环烷基”为含有一至四个(优选一至两个)取代基的如上所定义的环烷基，所述的取代基独立地选自如上为芳基所列举的取代基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CHF2，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3。
“卤代烷氧基”是指OR基团，其中R是如上所定义的卤代烷基。因此，其包括这样的基团，如-O-CHF2，-O-CF3。
“杂芳基”是指5-12个环原子的至少含有一个芳香环的单环或双环基团，所述的芳香环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是当杂芳基为二环体系时，杂芳基的连接点位于含有至少一个杂原子的芳香环上。该杂芳环任选被一个、两个、三个或四个取代基，优选一个或两个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，酰基烷基，酰氨基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，氰基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，卤代烷基，卤代烷基(烷基)，烷氧羰基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基亚磺酰基烷基，和烷硫基烷基，或如下所定义的任选取代的苯基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-嘧啶-2-基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异氮(杂)茚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基及其衍生物。
“杂烷基”是指如本文定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基取代，所述取代基独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基，且当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；且当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基或烷基氨基。有代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基。
″杂环基″指的是3-8个环原子的饱和或不饱和的非芳香环状基团，其中一个或两个环原子是选自O、S(O)n(其中n是0-2的整数)和NRx的杂原子，剩余的环原子是C原子{其中Rx各自独立为氢，烷基，酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，(烷基氨基)磺酰基，氨基甲酰基，(烷基氨基)羰基，(氨基甲酰基)烷基，或(烷基氨基)羰基烷基。该杂环基环可以任选被一个、两个或三个取代基取代，所述的取代基根据价态允许独立地选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，氰基烷基，羟基，羟基烷基，氨基，烷基氨基，-(X)n-C(＝O)R(其中X为O或NR’，n为0或1，R为氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基或烷基氨基)；-亚烷基-C(＝O)R(其中R为氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基或烷基氨基)；和/或-S(O)nRd(其中n为0-2的整数，和Rd为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，烷基氨基，或羟基烷基，条件是当n为1或2时，Rd不为氢)。更具体的说，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物(thiomorpholino-1-oxide)、硫代吗啉代-1，1-二氧化物(thiomorpholino-1，1-dioxide)、四氢噻吩基-S，S-二氧化物(tetrahydrothiophenyl-S，S-1，1-dioxide)、吡咯啉基、咪唑啉基及其衍生物。
″离去基″具有通常与其在合成有机化学中相关的含义，即能够被亲核体取代的原子或基团且包括卤素(诸如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基碳酰氧基(例如乙酰氧基)、芳基碳酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基。
″任选″或″任选地″是指后面所述的结果或情况可以发生但并非必需要发生，且该描述包括所述结果或情况发生的例子和它们不发生的例子。例如，″任选被烷基取代的芳基″指的是烷基可以存在但并非必需存在，且该描述包括芳基被烷基单取代或二取代的情况和芳基不被烷基取代的情况。
″任选取代的苯基″指的是任选被一个、两个或三个(优选一至两个)取代基取代的苯基，所述的取代基选自烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧羰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，酰基烷基，酰氨基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，氰基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，卤代烷基，卤代烷基(烷基)，烷氧羰基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基亚磺酰基烷基和烷硫基烷基。更具体的说，该术语包括但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基及其衍生物。“任选取代的嘧啶基”是指任选含有一个、两个或三个(优选一至两个)取代基的嘧啶基环，所述的取代基选自为任选取代的苯基列举的那些取代基。
用于定义如上所述的化学基团的优选基团为实施例中具体示例的那些。
“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂，它通常是安全的，非毒性的并且既无生物学上也无其他方面不需要的，且包括对兽药应用和人药应用可接受的赋形剂。在本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种的这类赋形剂。
化合物的“药学上可接受的盐”是指这样的盐，它通常是安全的，非毒性的并且既无生物学上也无其他方面不需要的，并且是具有母体化合物期望的药物活性的盐。这类盐包括(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺配位时所形成的盐。
本文所使用的术语“药学上可接受的阴离子”是指用来形成如上所定义的药学上可接受的盐的无机酸或有机酸的共轭碱，如Cl-，I-。当酸释放质子时，余下的物种保留质子以前连接的电子对。该物种原则上可以重新获得质子并且被称作共轭碱。
本文通式(I)化合物的″前体药物″是指当将这类前体药物给予哺乳动物受试者时在体内释放式(I)的活性药物的任意化合物。通过修饰存在于式(I)化合物上的一个或多个官能团来制备式(I)化合物的前体药物，修饰的方式可以使得一种或多种修饰物在体内被裂解而释放式(I)化合物。前体药物包括式(I)的化合物，其中式(I)化合物中的羟基、氨基或硫氢基与可以在体内裂解的任意基团连接而分别重新生成游离羟基、氨基或硫氢基。前体药物的实例包括但不限于式(I)化合物中的羟基官能团的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲氨基羰基)。
″保护基″是指当与分子中的活性基团连接时掩蔽、降低或阻止其活性的原子团。保护基的实例可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry(Wiley，第2版1991)以及Harrison和Harrison等的Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羟基保护基包括那些羟基被酰化或烷基化的基团，诸如苄基和三苯甲基醚类以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的″治疗″或″疗法″包括(1)预防疾病，即使可能接触或易感疾病、但尚未发生或显示出疾病症状的哺乳动物的疾病临床症状不发生；(2)抑制疾病，即阻止或减缓疾病或其临床症状发展；或(3)减轻疾病，即使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指当对哺乳动物给药治疗疾病时足以实现对疾病治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依据化合物、疾病及其严重性和待治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。
具有相同的分子式但性质或它们原子的键合顺序，或它们原子的空间排列不同的化合物称作“异构体”。它们原子的空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”且相互成不可重叠镜像的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物有一个不对称中心，例如如果一个碳原子连接四个不同的基团，可有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过该分子旋转偏振光平面的方式并标明为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)来描述。手性化合物可以以单独的对映异构体或其混合物存在。含有相等比例对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此该化合物可以以单独的(R)-或(S)-立体异构体或以它们的混合物来生产这样的化合物。除非另外说明，在本说明书和权利要求书中，对具体化合物的描述或命名意思是同时包括各对映异构体及其混合物，否则即为其外消旋物。立体化学的测定和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的(参阅″Advanced Organic Chemistry″，第4章中的讨论，第4版J.March，JohnWiley and Sons，纽约，1992)。
尽管本发明的最广泛定义如上所述，但是优选式(I)的某些化合物。
例如，优选的化合物为式(Ia)的化合物， 其中，X为N或N+R9aZ-；
Y为N或CR9b；Z为药学上可接受的阴离子；Q为CH2；Uc选自(S)，(T)，(V)和(W)中的一种， 其中T1为O，S，或NR5，其中R5选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基和杂环基；和V1和W1限定任选取代的五-至-六元杂环环；条件是当Uc为T和T1为S时，那么R3和R4的至少一个不为氢，和条件是当X和Y都为N时，那么Uc不为T；R2和R3为氢；R4为氢，烷基，羟基烷基，或烷氧基烷基；R9选自低级烷基，羟基，低级烷氧基和氧代(＝O)；R9a为低级烷基；R9b选自氢，甲基和乙基；R21，R22和R23与苯基环的任意可利用的碳原子连接，并且独立地选自氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基磺酰基，氨基，或烷基氨基；且n为1；p为0，1或2。
更优选的是如上面直接定义的式(Ia)的化合物，其中，R4为烷基，特别是甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，或羟基烷基，特别是1-羟基乙基或2-羟基乙基；R9选自甲基，乙基，氧代(＝O)，和羟基；R9a为低级烷基；R9b选自氢，甲基，和乙基；且p为0或1。
上面的式(Ia)的化合物中，优选R21为氢，和R22和R23选自氢，卤素，甲基和甲氧基。更优选的是这样的化合物，其中R21，R22和R23与它们连接的苯基环形成一或二氯取代的苯基，特别是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc为T，和R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Q为-CH2-。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中R2为氢；和R3和R4相互独立地为氢，烷基，羟基烷基，或烷氧基烷基。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中R9选自甲基，乙基，羟基，甲氧基，氧代(＝O)，卤素，和氰基；和R9a和R9b选自氢，甲基和乙基。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中n为1。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中p为0。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为上面所述的式(Ia)的那些化合物，其中Y为N。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc为(IIIa)，
R10选自低级烷基，卤素，氰基，和低级烷氧基；和m为0，1或2。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc为(IIIb)； R10选自低级烷基，卤素，氰基，和低级烷氧基；和m为0，1或2。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc为(IIIc)； R10选自低级烷基，卤素，氰基，和低级烷氧基；和m为0，1或2。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc为(IIId) R10选自低级烷基，卤素，氰基，和低级烷氧基；和m为0，1或2。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc为(IIIe)； R10选自低级烷基，卤素，氰基，和低级烷氧基；和m为0，1或2。
根据本发明的另一方面，优选的一组化合物为式(I)或(Ia)的那些化合物，其中Uc为(IIIf)； R10选自低级烷基，卤素，氰基，和低级烷氧基；和m为0，1或2。
优选的基团和/或特别优选的基团的其它组合可以形成其它组的优选化合物。例如，还优选的是具有式(Ia)的化合物 其中，X为N或N+R9aZ-；Y为N或CR9b；Z为药学上可接受的阴离子；R2和R3为氢；R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基；R9选自甲基，乙基，羟基，甲氧基，氧代(＝O)，卤素，和氰基；R9a为低级烷基；R9b为氢，甲基或乙基；R21，R22，和R23与苯基环的任意可利用的碳原子连接，并且独立地选自氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基磺酰基，氨基和烷基氨基。
Uc选自下列之一
其中R10选自低级烷基，卤素，氰基，和低级烷氧基；和m为0，1或2；n为1；和，p为0或1。
其它更优选的实施方案为如上面直接定义的化合物，其中Q为CH2。
再更优选的是如上面直接定义的化合物，其中R21，R22，和R23与它们连接的苯基环形成4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
本发明化合物是CCR-3受体拮抗剂并抑制CCR-3趋化因子如RANTES、eotaxin、MCP-2、MCP-3和MCP-4引起的嗜曙红细胞募集。本发明化合物和含有它们的组合物在治疗嗜曙红细胞诱导的疾病中是有用的，所述疾病包括炎性或过敏性疾病，例如炎性肠疾病(如，局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)；银屑病和炎性皮肤病(如，皮炎和湿疹)，以及呼吸过敏性疾病如哮喘、过敏性鼻炎、超敏反应性肺病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎(例如慢性嗜酸细胞性肺炎)。
一般来说，可以通过任意可接受的用于相似应用的药剂的给药方式给予治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物即活性组分的实际用量将取决于诸多因素如被治疗疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、所使用化合物的效力、给药的途径和形式及其他因素。
式(I)化合物治疗的有效量可以是接受者每千克体重每天大约0.01-20mg；优选大约0.1-10mg/kg/天。这样，给70kg的人用药，最优选剂量范围为每天大约7mg-0.7g。
通常，本发明化合物作为药用组合物通过下列任何一个途径给药口服、透皮、吸入(例如鼻内或经口吸入)或非肠道(例如肌内、静脉内或皮下)给药。优选给药方式是口服，使用常规的按日剂量服用，可根据病情程度调节。组合物可做成片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、脂质体、酏剂或任何其他适当的组合物。用于给予本发明化合物的另一优选方式是吸入。这对于将治疗剂直接递送到呼吸道来治疗疾病如哮喘和其它类似或相关的呼吸道疾病是有效的方式(参阅例如美国专利5,607,915)。
制剂的选择根据多种因素，如药物的给药方式和药物的生物利用度。对于吸入给药的递送方式，该化合物可以制成的剂型为液体溶液或混悬剂，气溶胶型推进剂或干粉并装入适当的用于口服的分散剂。有三种药物吸入装置喷雾器吸入剂，计量剂量吸入剂(MDI)，和干粉吸入剂(DPI)。喷雾器装置产生一高速气流，它使治疗药物(其已制成液体剂型)成雾状喷射，该喷雾进入患者的呼吸道。MDI通常将制剂用压缩气体包装。刺激后，该装置通过压缩气体释放一定量的治疗药物，由此提供了一种给药一定量药物的可靠方法。DPI给药治疗剂型是将自由流动的粉末剂型的药物在装置吸入时可以将其分散至患者的呼吸道气流。为了获得自由流动的粉末，治疗药物可以与赋形剂如乳糖制成制剂。可测定量的药物储存在胶囊剂型中，通过每次激活分配给患者。最近，已开发出药物制剂特别用于生物利用度差的药物，它是根据通过增加表面积即减少粒径可以增加生物利用度的原则。例如，美国专利号4,107,288描述了粒径范围在10-1,000nm的药物制剂，其中活性物质被加载到高分子的交联骨架上。美国专利号5,145,684描述了一种药物制剂，其中药物在表面改性剂存在下被研磨成毫微颗粒(平均粒径400nm)，然后分散到液体介质中，得到表现出具有相当高的生物利用度的药物剂型。如上所述，组合物由式(I)化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组成。该赋形剂可以是本领域技术人员通常可用的任意固体、液体、半固体或就气溶胶组合物而言为气态的赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二元醇等。
压缩气体可以在气溶胶剂型中用于分散本发明的化合物。适合用于该目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
对于非胃肠道或口服传递药物的脂质体剂型，药物和脂质被溶解到适当的有机溶剂中，例如叔丁醇、环己烷(1％乙醇)。该溶液被冻干，脂质混合物被悬浮到水性缓冲剂溶液中并使之形成脂质体。如果必要，可以通过超声处理减少脂质体的粒径。(参见，Frank Szoka，Jr.和DemetriosPapahadjopoulos，″Comparative Properties and Methods of Preparation ofLipid Vesicles(Liposomes)″，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.，9467-508(1980)，和D.D.Lasic，″Novel Applications of Liposomes″，Trends in Biotech.，16467-608，(1998))。
其它适合的药物赋形剂和它们的制剂描述于Remington’sPharmaceutical Sciences，由E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，第18版，1990)。
制剂中化合物的量可以在本领域技术人员通常使用的整个范围内改变。通常，该制剂将含有，根据重量百分比(重量％)约0.01-99.99重量％的式(I)化合物(基于制剂总重量)，余量为一种或多种适当的药物赋形剂。优选地，该化合物存在量为约1-80重量％。含有式(I)化合物的有代表性的药物制剂如下所述。
本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过下文更为详细描述的体外试验，如配体结合试验和趋化性试验测定。可以如下文更为详细描述的，对Balb/c小鼠模型中的卵清蛋白诱导的哮喘进行体内活性试验。
为便于参照，在下文的反应路线和实施例中使用如下缩写MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇EtOAc＝乙酸乙酯HOAc＝乙酸
DCE＝1，2-二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DMF＝二甲基甲酰胺EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et＝乙基Me＝甲基i-Pr＝异丙基PCC＝氯铬酸吡啶鎓PDC＝二铬酸吡啶鎓TEA或Et3N＝三乙胺THF＝四氢呋喃TFA＝三氟乙酸rt.＝室温本领域的技术人员了解可用许多方法制备本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下所述的常规合成步骤。
所使用的原料和试剂或由商业供应商提供，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.，USA)，Bachem(Torrance，Calif.，USA)，Enika Chemie或Sigma(St.Louis，Mo.，USA)，Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box6496，Columbia，S.C.92960)等；或通过本领域技术人员已知的方法按照文献阐述的步骤来制备，所述参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′sChemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5和Supplementals(ElsevierScience Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley andSons，1991)；March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，1992)；和Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.，1989)。这些方案仅是解释性的且本领域技术人员可对这些方案进行各种修改或提出建议。
如果需要，可使用常规技术来分离和纯化原料和反应中间体，常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。可使用常规方法对这类物质进行表征，包括物理常数和光谱数据。在所述方案中，变量X，Y，Q，Ar，R4，R21，R22，R23，p，q等如权利要求中所定义。
反应路线1 反应路线1举例说明了制备哌啶基中间体(7)的一般程序，然后可以将哌啶基中间体(7)转变为式(I)的化合物。4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1)为引入C-4取代基的适宜原料。与三苯基(任选取代的)苄基卤化鏻的维悌希缩合将C-4酮转变成为(任选取代的)苯基亚烷基2取代基。维悌希反应的几种变体在本领域是众所周知的，并且每一种可以适宜于制备本发明的化合物(参见，例如，J.March Advanced Organic Chemistry 4thed.，John Wiley& Sons，New York，1992，pp.956-963；A.Maercker，Organic Reactions，John Wiley，New York 1965 v.14 p270-490；phosphoryl-stabilizedcarbanions，W.S.Wadsworth Jr.Organic Reactions John Wiley & Sons，NewYork，v.25，1977，pp.74-257；Peterson olefination，D.Ager，OrganicReactions John Wiley & Sons，New York，v.38，1990，pp.1-224)。通常通过用强碱如正丁基锂或二异丙基胺基化锂在-78至0℃处理溶解或分散于惰性溶剂中的鏻盐来使维悌希反应进行。将由此得到的内鎓盐加入至1中，并且在-78至0℃范围内的温度搅拌直到反应完成，并且由标准技术纯化产物。必须的鏻盐通过使(任选取代的)苄基卤与三苯膦接触来制备。可以容易地通过自由基引导的苄型卤化获得苄基卤。在示例的方法中，3，4-二氯甲苯可以商购自Sigma-Aldrich(目录号16，136-5)。
烯烃的还原可以容易地通过包括催化氢化的各种方法来实现，并且由标准规程来完成将boc保护基从氮原子上除去(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，见上)。boc保护基是酸敏感的，并且boc基团分裂的规程典型的是使氨基甲酸酯与三氟乙酸和二氯甲烷在0℃至室温范围内的温度下接触。备选地，其它酸如盐酸也会容易地分裂boc基团。
哌啶基氮的取代容易地通过包括得到的酰胺的酰化和还原的两步顺序来完成(也参见反应路线2)。氮的酰化容易地利用为肽合成形成的胺酰化规程来完成，胺酰化规程在没有对相邻的手性中心外消旋下生成高化学收率的酰胺，得到6。
在与氨基酸进行酰化之前，必须保护氨基酸的氨基，以防止生成不期望的酰胺。已经开发出大量的N-保护基，其可以在各种条件下选择性地分裂。已经广泛地回顾了用于偶合氨基酸的保护策略(参见，例如，M.Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Springer Verlag，New York1993；P.Lloyd-Williams和F.Albericio Chemical Methods for the Synthesis ofPeptides和Proteins CRC Press，Boca Raton，FL 1997)。这些参考文献以它们的全部内容结合在本文中。可以用于本发明的各种氨基-保护基包括N-苄氧基-羰基-(cbz)，叔丁氧基-羰基(Boc)，N-甲酰基-和N-氨基甲酸酯-N-羧酸酐，这些全部是可以商购的(SNPE Inc.，Princeton，N.J.，AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wis.，和Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.)。N-氨基甲酸酯氨基-保护的环状氨基酸酐也描述于参考文献(William D.Fuller等，J.Am.Chem.Soc.19901127414-7416)中，其通过引用而结合在本文中。虽然可以将这些方法中的许多有效地用于本方法中，但是优选的氨基甲酸酯保护基包括叔丁氧羰基或苄氧基羰基。
已经深入地将有效偶合N-保护的氨基酸的规程最佳化(M.Bodanszky见上；P.Lloyd-Williams和F.Albericio见上)。从一开始，就应当采用至少1当量的保护的氨基酸和1当量适宜的偶合剂或脱水剂，如1，3-二环己基碳二亚胺或这种含有碱性基团的二酰亚胺的盐，N-乙基-N′-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐。也可以使用其它的脱水剂，如N，N′-羰基二咪唑，三氟乙酸酐，混合的酸酐，酰氯。已找出了改善α-氨基酸的偶合效率和限制外消旋化的大量添加剂，包括1-羟基苯并三唑和3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(W.Knig和R.Geiger Chem.Ber.1970 7882024和2034)，N-羟基琥珀酰亚胺(E.Wunsch和F.Drees，Chem.Ber.196699110)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(L.A.Carpino J.Am.Chem.Soc.19931154397-4398)。例如基于肽偶合试剂，已经开发出了铵/脲鎓和鏻HOBt/HOAt-基偶合试剂，例如，1-苯并三唑-1-基氧基-双(吡咯烷基)脲鎓六氟磷酸盐(J.Xu和S.Chen Tetrahedron Lett.199233647)，1-苯并三唑-1-基氧基-N，N-二甲基methananiminium六氯锑酸盐(P.Li和J.Xu，Tetrahedron Lett.1999 403606)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵脲鎓六氟磷酸盐(L.A.Carpino，J.Am.Chem.Soc.1993 1154397)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双-(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(A.Erlich等，Tetrahedron Lett.1993 344781)，2-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(R.Knorr等，Tetrahedron Lett.1989301927)，7-偶氮苯并三唑基氧基-三-(吡咯烷基)六氟磷酸盐(F.Albericio等，Tetrahedron Lett.1997 384853)，1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(B.Castro等，Tetrahedron Lett.1976 141219)和1-苯并三唑氧基-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(J.Coste等，Tetrahedron Lett.1990 31205).
以类似于上面所述的方式除去boc保护基，提供可以转变成为本发明化合物的7。用二硼烷的THF溶液以本领域技术人员众所周知的方式典型地进行6的还原(例如，在惰性条件下，用惰性溶剂，典型地用环状或无环醚在约-20℃至70℃下进行该反应)。备选的还原剂在本领域中是众所周知的(J.March，见上p.1212-1213；A.G.M.Barrett Reduction ofCarboxylic Acid Derivatives to Alcohols，Ethers and amines in ComprehensiveOrganic Synthesis vol.8，I.Fleming(Ed)1991 248-251)。对于两步酰化和还原顺序的备选程序是哌啶基氮的直接烷基化，这根据胺和烷基化试剂的性质可以是有利的(Gibson in The Chemistry of the amino Group S.Patai(ed)，John Wiley，New York，1968p.45-55).
反应路线2 反应路线2中所示的3-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮(10)的制备举例说明了进入环状脲中的伯胺，特别是4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。胺7与1-溴甲基-2-硝基苯的烷基化提供8。通过催化氢化完成硝基至伯胺的还原，得到9。用于还原硝基的备选程序是众所周知的，并且可以适宜于制备本发明的化合物(J.March，见上，p.1216-1217)。用光气或光气等价物如二咪唑羰基分子内环化伯胺或仲胺提供脲10(A.F.Katritzky amd A.F.Pozharskii Handbook ofHeterocyclic Chemistry，2ndEd.Pergamon Press，Oxford 2000，p.573；A.F.Hegarty和L.J.Diennen，Functions Containing Carbonyl Groups and TwoHeteroatoms other then a Halogen of a Chalcone in Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，T.L.Gilchrist(ed.)v.6chapter 6.16，Pergamon Press，Oxford 1995pp.506-507；对于相应的分子内方法，参见第500-501页)。
反应路线3 对于胺酰化/还原或烷基化顺序的备选方案以取代4的哌啶基氮是还原性氨基化。反应路线3是对于合成3-苯基-咪唑啉-2-酮的方法的适应。用二叔丁基-二碳酸酯处理2-苯基氨基乙醇(11)，以引入Boc保护基，然后用重铬酸吡啶鎓氧化转变成为13，而提供13。和哌啶的还原性氨基化(R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction of C＝N to CHNH by MetalHydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8，I.Fleming(Ed)Pergamon，Oxford 1991 pp.47-54)提供三胺14，其与光气进行分子内环化得到1-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3-苯基-咪唑啉-2-酮(15)。反应路线4描述了两种胺、7和2，3-二氢吲哚的光气介导的分子间偶合，提供脲16。
反应路线4 可以由商购的1-boc-哌嗪(Fluka；目录号15502)制备本发明的哌嗪衍生物。由如上所述的胺的直接烷基化或由酰化/还原顺序来取代未保护的胺。(反应路线5)。在示例的合成中，由3，4-二氯-溴甲基苯对胺进行烷基化。用酸除去boc保护基提供18b。由类似于反应路线1中所述的顺序的酰化/还原而结合N-(2-氨基-3-甲基丁基)取代基。18a与Boc-NH-Val-OH的偶合提供酰胺19，其通过TFA处理而脱保护，随后用二硼烷-THF还原，提供1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基胺(21)。如反应路线2和3中所预先示例的，用光气或等价物对伯胺进行分子内环化提供N-氨基甲酰基，3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮和咪唑啉-2-酮衍生物。
反应路线5 杂环-取代的胺通过使21与容易受到亲核试剂攻击的任选取代的杂环环接触来制备。2-氯苯并噁唑衍生物23容易受到亲核胺攻击，随后排放出氯离子，提供2-氨基苯并噁唑化合物。使21与23反应提供苯并噁唑-2-基-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-胺(24)。通过用乙氧基二硫代碳酸钾和亚硫酰二氯的顺序处理提供23，来制备2-氯-苯并噁唑(反应路线6)。对苯并噁唑的制备进行了综述(G.V.BoydComprehensive heterocyclic Chemistry，K.T.Potts(ed.)v.6，part 4B pp.216-227)可以由来自适宜前体的苯并噻唑类和苯并咪唑类类似地制备本发明的苯并噻唑类和苯并咪唑类。苯并噻唑类和苯并咪唑类的合成在本领域中是众所周知的(Benzothiazoles；J.Metzger，Thiazoles and their BenzoDerivatives in Comprehensive heterocyclic Chemistry K.T.Potts(ed)v.6，part4B，Pergamon Press，Oxford pp.321-326；A.Dondonni和P.Merino，Comprehensive heterocyclic Chemistry II v.3，I.Shinkai(ed)Pergamon PressOxford，1996，pp.431-452；Benzimidazoles，M.R.Grimmett Imidazole andtheir Benzo Derivatives(iii)Synthesis and Applications in Comprehensiveheterocyclic Chemistry K.T.Potts(ed.)Pergamon Press，Oxford v.5，pp.457-496；M.R.Grimmett Imidazole and their Benzo Derivatives(iii)Synthesisand Applications in Comprehensive heterocyclic Chemistry II I.Shinkai(ed.)v.3，Pergamon Press，Oxford，1996，pp.185-213)。
合成路线6 实施例提供下面的制备和实施例使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。但是。不应当认为这些实施例是限制本发明范围的，而仅仅是举例说明性和代表性的。
一般而言，本申请中使用的命名是基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。为了方便和一致，用质子化的哌啶基氮描述酸加成盐。这不认为是限制，并且在单个的情况下，可以发生基它氮原子的质子化，并且任何质子化的物种在本发明的范围之内。
实施例13-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮
步骤1在氩气气氛下，将正丁基锂(43.2ml，2M戊烷溶液，108mmol)慢慢地加入至冰冷却的3，4-二氯苄基三苯基溴化鏻(54g，108mmol)(是通过于65℃搅拌在THF中的等摩尔量的3，4-二氯苄基溴和三苯膦过夜而制备的)在无水THF(500ml)中的悬浮液中。15分钟后，使反应混合物温热至室温，然后搅拌另外2小时。加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(21.4g，108mmol)，然后继续搅拌过夜。加入己烷(21)，并且搅拌反应物，然后过滤。真空下浓缩滤出液，得到41.8g的橙色胶。用硅胶和70％DCM的己烷溶液、接着用100％DCM以及1％MeOH/DCM至5％MeOH/DCM梯度进行柱纯化，得到1-叔丁氧羰基)-4-(3，4-二氯亚苄基)哌啶(29g)，为淡茶色油。
步骤2将氧化铂(0.3g)加入至1-(叔丁氧羰基)-3，4-二氯亚苄基)哌啶(29g，85mmol)的EtOAc(500ml)溶液中，并且将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。通过硅藻土床过滤反应混合物，并且浓缩滤液，得到1-(叔丁氧羰基)-3，4-二氯苄基)哌啶(30g)，为油。
步骤3将TFA(50ml)加入至1-(叔丁氧羰基)-3，4-二氯苄基)哌啶(24g，70mmol)的DCM(150ml)溶液中，并且将反应混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，接着加入EtOAc(200ml)，并且用1N氢氧化钠水溶液使得到的混合物为碱性。分离有机层，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到4-(3，4-二氯苄基)哌啶(17g)，为淡褐色固体。
步骤4
向4-(3，4-二氯苄基)哌啶(23g，1.3当量)的溶液中，加入D-BOC-缬氨酸(20g，82mmol)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)(20.3g，1.3当量)和HOBT(苯并三唑-1-醇，2.2g，0.2当量)。于室温搅拌得到的混合物过夜。除去挥发物，并且将剩余物在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。在硅胶柱上用20％EtOAc的己烷溶液纯化粗产物，得到36g的{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色成型[泡沫？]材料。
步骤5向{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(36g，0.08mol)在100ml的CH2Cl2中的溶液中，加入TFA(35ml，0.45mol)。在将混合物于室温搅拌16小时后，除去挥发物，并且将剩余物在EtOAC和在100ml水中的KOH(20g)之间分配。分离有机层，并且用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩得到28g的2-氨基-1-[4-(3，4-二氯-苄基)哌啶-1-基]-3-甲基-丁-1-酮。
步骤6将2-氨基-1-[4-(3，4-二氯-苄基)哌啶-1-基]-3-甲基-丁-1-酮(28g，0.08mol)溶解于250ml的THF中，并且与500ml的BH3-THF(1.0M)混合。将反应混合物加热回流3小时，然后使其冷却至室温，然后冷却至冰浴温度。通过滴加3N HCl直到pH＜3，将该溶液酸化。除去挥发物，并且将剩余物重新溶解于100ml的EtOH和300ml的3N HCl中。在将得到的混合物加热至82℃1.5小时后，将其冷却至室温，然后用NaOH(水溶液)碱化。用EtOAc萃取产物，并且用NaCl(饱和)洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。用2.5％至5％的(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液在硅胶柱上纯化，得到24g的1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基胺。
步骤7在K2CO3(84mg，2当量)存在下，将2-硝基苄基溴(69mg，1.05当量)与在5ml CH2Cl2中的1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(100mg，0.3mmol)混合。于室温搅拌混合物过夜后，将其用水猝灭，并且用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。用25％丙酮，25％CH2Cl2的己烷溶液在硅胶上进行柱纯化，得到100mg的{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(2-硝基-苄基)-胺，为油。
步骤8在1atm的H2下，在PtO2存在下，将{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(2-硝基-苄基)-胺(90mg，0.19mmol)在EtOH/EtOAC(5ml/5ml)中还原。搅拌2小时后，使其通过硅藻土床而过滤，并且浓缩，得到89mg的2-({1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基氨基}-甲基)-苯胺。
步骤9向2-({1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基氨基}-甲基)-苯胺(80mg，0.18mmol)在10ml的无水THF中的溶液中，加入Et3N(0.094ml，3.7当量)，接着加入20％光气的甲苯(0.087ml，0.18mmol)溶液。在将混合物于室温搅拌2小时后，除去挥发物。将剩余物在水和CH2Cl2之间分配用水、NaCl(饱和)洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。用5％MeOH的CH2Cl2溶液进行柱纯化，得到70mg所需要的产物3-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。
实施例21-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3-苯基-咪唑啉-2-酮 步骤1
将在50mlTHF中的2-苯基氨基-乙醇(5.0g，36mmol)和二叔丁基-二碳酸酯(1.9g，1.5当量)加热至55℃7小时。然后真空除去挥发物。将粗产物从CH2Cl2和己烷中重结晶，得到8.1g的白色结晶材料((2-羟基-乙基)-苯基-氨基甲酸叔丁酯)。
步骤2将(2-羟基-乙基)-苯基-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，13mmol)与在50mlCH2Cl2中的PDC(5.3g，1.1当量)混合，并且于室温搅拌16小时。然后用Et2O稀释反应混合物，通过硅酸镁载体过滤，并且浓缩无色的滤出液。用15％EtOAc的己烷溶液将剩余物在硅胶柱上纯化，得到1.6g的(2-氧代-乙基)-苯基-氨基甲酸叔丁酯，为无色油。
步骤3将在30mlMeOH中的(2-氧代-乙基)-苯基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.13mmol)和1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(0.7g，1当量)的混合物用3分子筛(10g)搅拌0.5小时。然后加入NaCNBH3(0.081g，0.6当量)，并且将混合物搅拌另外的3小时。将反应用数滴3N HCl猝灭，并且通过硅藻土床过滤。用3％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液将粗产物在硅胶柱上纯化，得到0.35g的N-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-N′-苯基-乙烷-1，2-二胺。
步骤4向N-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-N′-苯基-乙烷-1，2-二胺(0.2g，0.45mmol)和Et3N(0.22ml，3.5当量)在25ml的THF中的溶液中，滴加入20％光气的甲苯(0.42ml，0.85mmol)溶液。将溶液于室温搅拌1小时，并且除去挥发物。将剩余物在EtOAc和NaHCO3(水溶液)之间分配，并且分离有机层，用盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。用5％MeOH、2.5％己烷的CH2Cl2溶液的制备性TLC得到0.12g的实施例2，即，1-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-3-苯基-咪唑啉-2-酮，将其转变成为HCl盐。
参考例1苯并噻唑-2-基-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-胺 步骤1将3，4-二氯苄基溴(35.2g，150mmol)加入至N-(叔丁氧羰基)哌嗪(24.8g，130mmol)和三乙胺(21mL，150mmol)的DCM(100mL)溶液中，历时30分钟。1小时后，用EtOAc稀释反应混合物，并且通过加入1N的盐酸水溶液而将产物作为盐酸盐沉淀出来。过滤固体产物，用水洗涤，然后悬浮于EtOAc中。加入2当量的1N氢氧化钠水溶液，并且将游离胺萃取于EtOAc中。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，提供1-(叔丁氧羰基)-4-(3，4-二氯苄基)哌嗪(45g)。
步骤2将TFA(75ml，0.97mol)加入至1-(叔丁氧羰基)-4-(3，4-二氯苄基)哌嗪(45g，0.13mol)的DCM(75ml)溶液中。将混合物于室温搅拌1小时，然后用氢氧化钠溶液使其为碱性。将产物萃取入EtOAc，并且用碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，且真空浓缩，得到1-(3，4-二氯苄基)哌嗪(35.8g)，为固体。
步骤3将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.08g，26.5mmol)加入至1-(3，4-二氯苄基)哌嗪(5g，20.4mmol)和(D，L)-Boc-缬氨酸(5.76g，26.5mmol)的DCM溶液中。2小时后，将产物萃取入EtOAc中。用碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。用己烷/EtOAc(1∶1)的柱色谱，得到1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基羰基]-N-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基胺(5.46g)，为形状[或泡沫？]。
步骤4将乙醚氯化氢溶液(80ml，80mmol)加入至1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基羰基]-N-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基胺(4.28g，9.64mmol)的MeOH(50ml)溶液中，并且将混合物于70℃加热。2.5小时后，将反应混合物浓缩，并且将固体悬浮于乙醚中，过滤得到1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基羰基]-2-甲基丙基胺，为盐酸盐。将该产物溶解于水中，用三乙胺(4ml)处理，并且将游离胺萃取入EtOAc中，用硫酸镁干燥EtOAc层，过滤且浓缩，得到1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基羰基]-2-甲基丙基胺(3.2g)，为游离胺。
步骤5将1.0M二硼烷的THF(65.2ml，65.2mmol)溶液加入至1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基羰基]-2-甲基丙基胺(3.2g，9.3mmol)的THF(15ml)溶液中。在氮气下，将混合物加热回流2小时，然后真空浓缩。将剩余物溶解于MeOH中，用6N氯化氢溶液(50ml)酸化，然后再加热至70℃。1小时后，将反应混合物冷却，用氢氧化钠溶液碱化，并且将产物萃取入EtOAc中。用碳酸氢钠溶液洗涤EtOAc层，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩，提供1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(3.53g)，为油。
步骤6向溶解于15mL乙酸中的2-甲硫基-苯并噻唑(1.22，6.7mmol)的溶液中，加入在17mLH2O中的高锰酸钾(1.81g，1.7当量)。将得到的混合物加热30分钟，并且在室温搅拌超过48小时。用NaHSO3猝灭反应，并且将溶液的pH用NH4OH调节至8。用EtOAc萃取反应物，用H2O洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，且浓缩，得到所需要的产物2-甲磺酰基-苯并噻唑。M+213。
步骤7在氩气下，将2-甲磺酰基苯并噻唑(0.055g，0.25mmol)和1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(84mg，0.25mmol)加热至130℃。90分钟后，将混合物冷却。然后，将其先用40％EtOAc的己烷溶液、接着用1％I-PrNH2、10％MeOH的EtOAc溶液在硅胶柱上纯化，得到苯并噻唑-2-基-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-胺(39％)。M+462。
参考例2苯并噁唑-2-基{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲]-2-甲基丙基}胺 于0℃，向1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(0.108g，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.17ml，3当量)在1.5mlTHF中的溶液中，滴加入2-氯-苯并噁唑(0.04ml，0.36mmol)在0.36mlTHF中的溶液。将得到的混合物于0℃搅拌2小时，然后使其温热至室温，在此温度下，将其搅拌另外的2小时。真空除去挥发物，并且将剩余物在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤有机层，并且用硫酸钠干燥。将粗产物首先用40％EtOAc的己烷溶液，接着用1％i-PrNH2、10％MeOH的EtOAc溶液在硅胶柱上纯化，得到苯并噁唑-2-基-{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}胺(85％)，M+446。
实施例3-5按照在上面所述的参考例1，步骤1-5和参考例2中所述的程序，制备表1中所述的化合物，不同之处在于用所需要的氨基酸，即L-BOC-缬氨酸(实施例3)、D-BOC-缬氨酸(实施例4)和BOC-甘氨酸(实施例5)代替BOC-缬氨酸。
参考例3{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺 步骤1将2-氨基-5-甲氧基-苯酚盐酸盐(0.203g，1.2mmol)和二硫代碳酸O-乙酯的钾盐溶解于4ml吡啶中，并且加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并且通过倾倒入5ml的水(冰冷却的)中而猝灭。向混合物中，加入0.22ml的浓HCl，并且搅拌30分钟。过滤固体，用水洗涤，真空干燥过夜。向上述的产物中，加入SOCl2(0.55ml，7.6mmol)和2滴DMF。在将反应物加热至70℃30分钟后，将其冷却至室温。真空除去过量的SOCl2，并且用5％MeOH的CH2Cl2溶液在硅胶柱上纯化残余物，得到{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(6-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺。
参考例4{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-胺 步骤1向2-氨基-对甲酚(1.81g，0.015mol)和KOH(1.2当量0.99g)在30ml的EtOH中的溶液中，加入甲二硫酮(18ml)。将得到的混合物加热回流18小时。冷却后，真空除去挥发物，并且将剩余物在EtOAc和18ml的1N HCl之间分配。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，且浓缩，得到5-甲基-3H-苯并噁唑-2-硫酮(1.2g，M+1165)。
步骤2将5-甲基-3H-苯并噁唑-2-硫酮(0.539g，1.64mmol)和1-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基甲基]-2-甲基丙基胺(0.225g，1.64mmol)溶解于1.5ml的甲苯中，并且加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并且真空除去挥发物。将粗产物用40％EtOAc的己烷溶液，接着用1％i-PrOH、9％MeOH的EtOAc溶液在硅胶柱上纯化，得到0.25g的{1-[4-(3，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-丙基}-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-胺。M.p.155.3-156.9℃；MSM++1461.
实施例6按照在上面所述的实施例1，步骤1-6和参考例1中所述的程序，制备表2中所述的化合物，不同之处在于用所需要的氨基酸BOC-甘氨酸代替BOC-缬氨酸(实施例6)。
实施例7-25下面，以与上面对于实施例1至6和参考例1至4所述的相同或类似方法制备如在表3中所述的实施例7-25。



实施例26-制剂实施例下列是含有式(I)化合物的有代表性的药物制剂。片剂紧密混合下列组分，并将其压成单一刻痕片。
胶囊剂紧密混合下列组分，并将其装入硬壳明胶胶囊。
混悬剂混合下列组分以形成用于口服给药的混悬剂。
注射剂混合下列组分形成注射剂。
脂质体制剂混合下列组分形成脂质体制剂。
实施例27体外CCR-3受体结合试验本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过它们抑制125I eotaxin与CCR-3L1.2转染细胞结合的能力来测定(参阅Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.，183卷，2437-2448，(1996))。
试验在Costar 96-孔聚丙烯圆底平板中进行。将测试化合物溶解在DMSO中，然后用结合缓冲液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％牛血清清蛋白(BSA)、0.02％叠氮化钠，pH 7.24)稀释以使DMSO的终浓度为2％。将25μl测试溶液或只含有DMSO的缓冲液(对照试样)加至每个孔，接着加入25μl125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，New EnglandNuclear，Boston，Mass.)和25μl结合缓冲液中的1.5×105CCR-3L1.2转染细胞。最终反应体积为75μl。
在室温温育反应混合物1小时后，通过将反应混合物滤过聚乙烯亚胺处理的Packard Unifilter GF/C滤板(Packard，Chicago，Ill.)终止反应。用冰冷的含有10mm HEPES和0.5M氯化钠的洗涤缓冲液(pH7.2)洗涤滤器4次并在65℃下干燥约10分钟。加入25μl/孔Microscint-20闪烁液(Packard)，并通过使用Packard TopCount测定保留在滤器上的放射性。试验本发明的化合物并且发现在本试验中具有可测量水平的活性。
实施例28Eotaxin介导的CCR-3L1.2转染子细胞的趋化性的抑制-体外试验本发明化合物的CCR-3拮抗活性可通过使用对Ponath，P.D.等在J.Clin.Invest.97604-612(1996)中所述方法适当改进的方法测定抑制eotaxin介导的CCR-3L1.2转染子细胞的趋化性来确定。本试验在24-孔的化学趋化平板(Costar Corp.，Cambridge，Mass.)中进行。在培养基中培养CCR-3L1.2转染子细胞，所述培养基含有RPMI 1640、10％Hyclone胎牛血清、55mM 2-巯基乙醇和遗传霉素418(0.8mg/ml)。试验前18-24小时，用正丁酸以5mM/1×106个细胞/ml的终浓度处理转染细胞，分离并以1×107个细胞/ml的水平再悬浮在检测培养基中，检测培养基含有等份的RPMI 1640和培养基199(M199)及0.5％牛血清白蛋白。
将1mg/ml悬浮在磷酸盐缓冲盐水中的人eotaxin加入到底室中，使最终浓度为100nm。将微孔尺寸为3微米的Transwell培养插入物(CostarCorp.，Cambridge，Mass.)插入每个孔并将L1.2细胞(1×106)以最终体积为100μl加到上部室中。将DMSO中的测试化合物加到上部室和底室两室中使得最终DMSO的体积为0.5％。对两组对照进行本试验。阳性对照在上部室中含有细胞，无测试化合物，并在底室中仅有eotaxin。阴性对照在上部室中含有细胞，无测试化合物，而在底室中既无eotaxin，也无测试化合物。在37℃下温育平板。4小时后，从室中移去插入物并通过用移液管从底室吸出500μl细胞悬浮液移到1.2ml Cluster管(Costar)中且在FACS上计数30秒对迁移到底室的细胞进行计数。
实施例29Eotaxin介导的人嗜曙红细胞的趋化性的抑制-体外试验本发明化合物抑制eotaxin介导的人嗜曙红细胞趋化性的能力可使用对Carr，M.W.等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，913652-3656(1994)中所述的方法稍微改进的方法来评估。实验是使用24-孔化学趋化平板(CostarCorp.，Cambridge，Mass.)进行。使用在PCT申请，公开号WO 96/22371中描述的方法从血液中分离嗜曙红细胞。使用的内皮细胞得自欧洲动物细胞培养物保藏(Porton Down，Salisbury，英国)的内皮细胞系ECV 304。将内皮细胞在直径为6.5mm，孔径为3.0μM的Biocoat.RTM.Transwell组织培养插入物(Costar Corp.，Cambridge MA)上培养。ECV 304细胞的培养基由M199、10％胎牛血清、L-谷氨酰胺和抗生素组成。检测培养基由等份的RPMI 1640和M199及0.5％牛血清清蛋白组成。检测前24小时，将2×105ECV 304细胞平板固定在24-孔化学趋化平板的各插入物上并在37℃下温育。将在检测培养基中稀释的20nM eotaxin加入到底室。底室最终体积是600μl。将内皮细胞覆盖的组织培养插入物插入每个孔中。将悬浮在100μl测定缓冲液中的106个嗜曙红细胞加到上部室中。将溶解在DMSO中的测试化合物加到上部室和底室两处，使得各孔中最终DMSO体积是0.5％。对两组对照进行本试验。阳性对照在上部室中含有细胞并在下室中有eotaxin。阴性对照在上部室中含有细胞，而在底室中仅有检测缓冲液。将平板在37℃下在5％CO2/95％空气中温育1-1.5小时。
用流动细胞计数法计数迁移到底室的细胞。从下室取500μl细胞悬浮液移到试管中，通过一组30秒钟的时间周期取得的结果得到相对细胞计数。
实施例30通过CCR-3拮抗剂抑制嗜曙红细胞流入卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠的肺中-体内试验可以通过在用气溶胶抗原攻击后测定嗜曙红细胞在卵清蛋白(OA)-致敏的balb/c小鼠的支气管肺泡灌洗(BAL)液体中的聚集的抑制来确定本发明化合物抑制白细胞浸润入肺中的能力。简要地说，将体重为20-25g的雄性balb/c小鼠用OA(10μg在0.2ml氢氧化铝溶液中)在第1天和第14天经腹膜内致敏。1周后，将小鼠分成10组。通过腹膜内、皮下或口服给予测试化合物或仅载体(对照组)或抗eotaxin抗体(阳性对照组)。1小时后，将小鼠置于树脂玻璃箱内，接触由PARISTAR.TM.喷雾器(PARI，Richmond，Va.)产生的OA气溶胶20分钟。包括未致敏或攻击的小鼠作为阴性对照。在24或72小时后，将小鼠麻醉(氨基甲酸乙酯，约1g/kg，i.p.)，插入气管套管(PE 60管)并用0.3ml PBS将肺灌洗4次。将BAL流体转移到塑料管中并在冰上保存。将20μl的BAL流体等分试样中的总白细胞用Coulter Counter.TM.测定(Coulter，Miami，Fla.)。使用标准形态标准通过光学显微镜在已经用改进的Wright染色剂(DiffQuick.TM.)染色的Cytospin.TM.制品上进行白细胞分类计数。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 其中Ar为芳基或杂芳基；Q为-C(＝O)-或C1-2亚烷基；X为N或N+R9aZ-；Y为CR9a或N；Z为药学上可接受的阴离子；R2为氢或C1-8烷基；R3和R4相互独立地为氢，C1-8烷基，取代的C1-8烷基，C2-8链烯基，C3-7环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，杂烷基，-(C1-8亚烷基)-C(＝O)-Z1，或-(C1-8亚烷基)-C(O)2Z1，其中Z1为C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，羟基，氨基，烷基氨基，芳基，芳基C1-8烷基，芳氧基，芳基C1-8烷氧基，杂芳基，或杂芳基氧基；Uc选自(S)，(T)，(V)，和(W)， 其中T1为O，S，或NR5，其中R5选自氢，C1-8烷基，取代的C1-8烷基，C3-7环烷基，和杂环基；并且V1和W1限定任选取代的五-至-六元杂环环，条件是在Uc为T和T1为S时，那么R3和R4中的至少一个不为氢，和条件是在X和Y都为N时，Uc不为T；R9与哌啶基或哌嗪基环的任意可利用的碳原子连接，且选自羟基，C1-4烷氧基，氧代(＝O)，卤素，氰基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，和C1-4烷基，其任选被一个或两个独立地选自R15的取代基所取代；R9a和R9b独立地选自氢和C1-8烷基，其任选被一个或两个独立地选自R15的取代基所取代；R10与苯并或苯基环的任意可利用的碳原子连接，并且在每种情况下独立地选自C1-8烷基，取代的C1-8烷基，羟基，C1-8烷氧基，卤素，氰基，卤代C1-8烷氧基，氨基，烷基氨基，杂环基，杂芳基，C3-7环烷基或苯基，所述的杂环基，杂芳基，C3-7环烷基和苯基任选被一个至三个独立地选自R16的取代基所取代；R15在每种情况下独立地选自羟基，C1-4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；R16在每种情况下独立地选自C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基和烷基氨基；m为0，1，2，3，或4；n为0或1；和p为0，1，2，3或4；或其前药，异构体，异构体的混合物，或药学上可接受的盐；其中术语“芳基”是指任选被一个、两个或三个取代基取代的单环或双环芳族烃基，所述的取代基选自C1-8烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，C1-8烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或C1-8烷基)，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C1-8烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，酰基C1-8烷基，酰氨基C1-8烷基，羟基C1-8烷基，C1-8烷氧基C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基C1-8烷基，氰基C1-8烷基，氨基C1-8烷基，烷基氨基C1-8烷基，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷基(C1-8烷基)，C1-8烷氧羰基C1-8烷基，烷基磺酰基C1-8烷基，烷基亚磺酰基C1-8烷基，C1-8烷硫基C1-8烷基和任选取代的苯基；术语“杂芳基”是指5-12个环原子的至少含有一个芳香环的单环或双环基团，所述的芳香环含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C，条件是当杂芳基为双环体系时，杂芳基的连接点位于含有至少一个杂原子的芳香环上，并且所述的杂芳基环任选被一个、两个、三个或四个取代基所取代，所述的取代基独立地选自C1-8烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，C1-8烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或C1-8烷基)，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C1-8烷氧羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，酰基C1-8烷基，酰氨基C1- 8烷基，羟基C1-8烷基，C1-8烷氧基C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基C1-8烷基，氰基C1-8烷基，氨基C1-8烷基，烷基氨基C1-8烷基，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷基(C1-8烷基)，C1-8烷氧羰基C1-8烷基，烷基磺酰基C1-8烷基，烷基亚磺酰基C1-8烷基，和C1-8烷硫基C1-8烷基，和任选取代的苯基；术语“取代的烷基”是指含有一个、两个或三个取代基的烷基，所述的取代基选自酰基，酰氨基，羟基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，氰基，氨基，烷基氨基，卤代C1-8烷基，卤素，C1-8烷氧羰基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，C1-8烷硫基，芳基，C3-7环烷基，杂芳基和杂环基；术语“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环基团，其中一个或两个环原子为选自O，S(O)n(其中n是0-2的整数)和NRx的杂原子，其余的环原子是碳原子{其中每个Rx独立地为氢，C1-8烷基，酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，(烷基氨基)磺酰基，氨基甲酰基，(烷基氨基)羰基，(氨基甲酰基)C1-8烷基，或(烷基氨基)羰基C1-8烷基，和所述的杂环基环任选被一个、两个或三个取代基所取代，所述的取代基根据价态允许独立地选自C1-8烷基，卤代C1-8烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，氰基C1-8烷基，羟基，羟基C1-8烷基，氨基，烷基氨基，-(X)n-C(＝O)R(其中X为O或NR’，n为0或1，R为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，羟基，C1-8烷氧基，氨基，或烷基氨基)；-C1-8亚烷基-C(＝O)R(其中R为氢，C1- 8烷基，卤代C1-8烷基，羟基，C1-8烷氧基，氨基或烷基氨基)；和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数，和Rd为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-8烷基，氨基，烷基氨基，或羟基C1-8烷基，条件是当n为1或2时，Rd不为氢)；术语“杂烷基”是指其中一个，两个或三个氢原子被取代基取代的烷基，所述取代基独立地选自-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra为氢，酰基，C1-8烷基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-8烷基；Rb和Rc相互独立地为氢，酰基，C1-8烷基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-8烷基；和当n为0时，Rd为氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-8烷基，和当n为1或2时，Rd为C1-8烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-8烷基，氨基，酰氨基，或烷基氨基；术语“烷基氨基”是指-NHR或-NRR基团，其中R选自C1-8烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-8烷基；术语“酰基”是指-C(＝O)R基团，其中R为氢，C1-8烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-8烷基，苯基，或苯基C1-8烷基；术语“任选取代的苯基”或“任选取代的嘧啶基”是指任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基或嘧啶基，所述的取代基选自C1-8烷基，杂烷基，酰基，酰氨基，氨基，烷基氨基，C1-8烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，-SO2NR’R”(其中R’和R”独立地为氢或C1-8烷基)，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C1-8烷氧羰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，酰基C1-8烷基，酰氨基C1-8烷基，羟基C1-8烷基，C1-8烷氧基C1-8烷基，卤代C1-8烷氧基C1-8烷基，氰基C1-8烷基，氨基C1-8烷基，C1-8烷基氨基C1-8烷基，卤代C1-8烷基，卤代C1-8烷基(C1-8烷基)，C1-8烷氧羰基C1-8烷基，烷基磺酰基C1-8烷基，烷基亚磺酰基C1-8烷基，和C1-8烷硫基C1-8烷基；术语“烷基磺酰基”是指-S(O)2R基团，其中R为C1-8烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-8烷基；术语“烷基亚磺酰基”是指-S(O)R基团，其中R为C1-8烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-8烷基；术语“氨基甲酰基”是指-C(＝O)NRR’基团，其中R和R’独立地选自氢，C1-8烷基，取代的C1-8烷基，C3-7环烷基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Uc选自(S)，(T)，(V’)，和(W’)， 其中R’和R”在每种情况下，相互独立地为氢，C1-8烷基，羟基，C1-8烷氧基，卤素，氰基，卤代C1-8烷氧基，氨基或烷基氨基，和a为2或3的整数。
3.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，其中Uc为T，和R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基。
4.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，其中Ar为任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基；Q为CH2；R2为氢；R3和R4相互独立地为氢，C1-8烷基，羟基C1-8烷基，或C1-8烷氧基C1-8烷基；R9选自甲基，乙基，羟基，甲氧基，氧代(＝O)，卤素，和氰基；R9a和R9b选自氢，甲基和乙基；n为1；和p为0或1。
5.根据权利要求1至4任何一项所述的化合物，其中X为N和Y为CR9b。
6.根据权利要求1至4任何一项所述的化合物，其中X和Y都为N。
7.根据权利要求1至4任何一项所述的化合物，其中X为N+R9aZ-，和Y为CR9b。
8.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，其中Uc为IIIa； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
9.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，其中Uc为IIIb； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Ar为任选被一个、两个或三个取代基取代的苯基或嘧啶基，所述的取代基选自卤素，C1-8烷基，杂烷基，C1-8烷氧基，硝基，三氟甲基，C1-8烷基磺酰基，和任选取代的苯基；Q为CH2；R2为氢；R3为氢；R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基；且R9选自C1-4烷基，氧代(＝O)，卤素，和羟基。
11.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，其中Uc为IIIc； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2和R3为氢；且R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基。
13.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，其中Uc为IIId； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
14.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，其中Uc为IIIe； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
15.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，其中Uc为IIIf； 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
16.根据权利要求1和2任何一项所述的化合物，具有式(Ia) 其中，X为N或N+R9aZ-；Y为CR9a或N；Z为药学上可接受的阴离子；R2和R3为氢；R9a为氢或C1-4烷基；R21，R22，和R23与苯基环的任意可利用的碳原子连接，并且独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷基磺酰基，氨基，和烷基氨基；n为1，且Uc，Q，P，R4和R9如权利要求1或2中所定义。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中Q为CH2。
18.根据权利要求16和17任何一项所述的化合物，其中R21，R22，和R23与它们连接的苯环形成4-氯苯基或3，4-二氯苯基；R4为甲基，乙基，1-甲基乙基，异丙基，1-羟基乙基或2-羟基乙基；且p为0或1。
19.根据权利要求16、17和18任何一项所述的化合物，其中Uc选自 和 其中R10选自C1-4烷基，卤素，氰基，和C1-4烷氧基；和m为0，1或2。
20.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-19任何一项的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
21.用于医学治疗或诊断的权利要求1-19任何一项的化合物或其盐。
22.权利要求1-19任何一项的式(I)的化合物或其盐在制备用于治疗可由CCR-3受体拮抗剂治疗的疾病的药物中的应用，所述药物包含一种或多种权利要求1-19任何一项的化合物或其盐。
23.权利要求22所述的应用，其中所述的疾病为哮喘。
24.如上文所述的特别涉及新化合物、中间体、药物、应用和方法的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物其中R
文档编号A61K31/519GK1871222SQ200480031131
公开日2006年11月29日 申请日期2004年10月14日 优先权日2003年10月24日
发明者龚乐一, R·S·威廉 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司