专利名称：药物组合物的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求美国临时专利申请NO.60/512,725的优先权利益，在此将其全文引入作为参考。
背景技术：
本发明涉及改进的制剂，其用于治疗上下呼吸道和肺部的反应性疾病，例如过敏性鼻炎和哮喘，通过口服或鼻内施用一定量的有效治疗该疾病的皮质类固醇、β激动剂或其组合到那些通道和肺部。
定量吸入器是对肺疾病例如哮喘的治疗中用于递送药物至呼吸道的最常用设备。该MDI设备通常包括制剂、计量阀、容器和制动器。通过对制剂液相的雾化，药物作为精细微滴的气雾剂被递送到患者。雾化驱动力是由制动器喷嘴内的推进剂蒸发而提供。
产品的空气动力学粒径分布(PSD)是需要仔细控制的重要参数，因为其决定了该气雾剂将在呼吸道何处沉积并且其与所递送的药物功效密切相关。直径小于或等于5μm的气雾剂微滴被视为是可吸入的并且具有达到下部呼吸道的最大可能性。通常用于肺的局部治疗的药物目标尺寸为2-5μm。
MDI’s具有与液体制剂接触的组件，例如罐和计量阀内部。包装材料与制剂的任何物理或化学反应都可能影响产品性能，例如减少在递送药物至肺部时活性成分的PSD。例如，若液体制剂与阀元件的接触是显著的，例如当该罐储存于阀门下方，则来自阀元件的材料更加有可能溶解或浸出至产品中。这些可浸出材料，例如非挥发性材料Plastanox 2246、脱氢枞酸、Irganox 245和Irganox 259，则会促进质量中值空气动力学直径(MMAD)的增加以及通过与药物相互作用和/或减少喷雾蒸发速率而促使产品的精细颗粒剂量(FPD)的相应降低。
因此，需要用于治疗哮喘和过敏症的制剂不具有前述关于可浸出材料的弱点。
发明概要因此，本发明公开了一种计量吸入器，其具有计量阀以递送包含气雾剂悬浮液制剂的剂量，所述气雾剂悬浮液制剂包括有效量的莫米松糠酸酯，福莫特罗或其结合；悬浮液介质选自1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，1，1，1，2-四氟乙烷；和乙醇溶剂；其中所述制剂包含少于约500μg的非挥发性残余物，由紫外光光谱法测定。
本发明的书面说明莫米松糠酸酯(Nasonex的活性组分)是抗炎剂皮质类固醇，具有化学名9，21-二氯-11(β)，17-二羟基-16(α)-甲基孕烷-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2糠酸酯)。MDI的每次动作该组分存在量为约25-约500微克。该产品可获自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey。
富马酸福莫特罗是选择性β2-肾上腺素能支气管扩张药。其化学名为(±)-2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]甲酰苯胺富马酸酯二水合物。每次动作该组分的存在量可以为约3-约50微克。该产品可商购于NovartisCorporation，East Hanover，New Jersey and Schering-PloughCorporation，Kenilworth，New Jersey，其商标为Foradil。
本领域中基于推进剂的药物气雾剂制剂通常采用液体含氯氟烃混合物作为推进剂，尽管其它很多人采用单一推进剂。如本领域所知，该推进剂用作活性成分和赋形剂载体。一氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷是用于通过吸入施用的气雾剂中最常用的推进剂。然而，这种含氯氟烃(CFCs)牵涉到破坏臭氧层并且其生产过时。据称非CFC推进剂对臭氧的危害比许多含氯氟烃推进剂更小。非CFC推进剂体体系必须满足压力计量吸入器的几个准则。其必须是非毒性、稳定且与药物和阀/制动器中其它主要元件不发生反应。已发现一种适合的推进剂是CF3CHFCF3，也已知为HFA227、HFC227或1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷。用于计量吸入器的另一种推进剂是CF3CH2F，也已知为1，1，1，2-四氟乙烷或HFA134a。两者均被视为在本发明范围内。
生产本发明制剂的方法优选利用HFA227或HFA123a或其结合，结合莫米松糠酸酯且非必需地结合富马酸福莫特罗，液体赋形剂、和表面活性剂。赋形剂促进药物与推进剂的相容性并也将排放压力降低至可接受的范围，即约2.76-5.52×105牛顿/米2绝对压力(40-80psi)，优选3.45-4.83×105牛顿/米2绝对压力(50-70psi)。所选赋形剂必须与该药物不反应，相对无毒，且应具有低于约3.45×105牛顿/米2绝对压力(50psi)的蒸汽压。
如以下所用术语“中等链脂肪酸”指以-COOH基团封端且具有6-12个碳原子，优选8-10个碳原子的烷基链。术语“短链脂肪酸”指以-COOH基团封端且具有4-8个碳原子的烷基链。术语“醇”包括C1-C3醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇。
优选的赋形剂是商品名为Miglyol840(来自Huls America，Inc.Piscataway，N.J.)的中等链脂肪酸的丙二醇二酯；商品名为Miglyol812(来自Huls)的中等链脂肪酸的甘油三酯；商品名为Vertrel 245(来自E.I.DuPont de Nemours and Co.Inc.Wilmington，Del.)的全氟二甲基环丁烷；商品名为八氟环丁烷(来自PCR Gainsville，Fla)的全氟环丁烷；商品名为EG 400(来自BASF Parsippany，N.J.)的聚乙二醇；薄荷醇(来自PluessStauffer International Stanford，Conn.)；商品名为lauroglycol(来自Gattefosse Elmsford，N.Y.)的丙二醇单月桂酸酯；商品名Transcutol(来自Gattefosse)的二乙二醇单乙醚；商品名Labrafac Hydro WL 1219(来自Gattefosse)的中等链脂肪酸的多羟基乙酸化(polyglycolized)甘油酯；醇，例如乙醇、甲醇和异丙醇；可获得的桉叶油(来自Pluses-StaufferInternational)；和其混合物。
表面活性剂经常包含于气雾剂制剂中，其目的是例如帮助维持药物的稳定悬浮液以及润滑计量阀。本发明的制剂不需要表面活性剂来维持容易达到的可分散性(例如通过使用前立即温和地搅动)，因为该药物在推进剂中形成松散絮状物并且未表现出沉淀或压缩的倾向。在稳定储存的HFA227的情况下，该药物颗粒保持悬浮于其絮凝状态中。因此，可非必需地将表面活性剂加入以降低药物和推进剂之间的表面和交界面张力。在该药物、推进剂和赋形剂形成悬浮液时，可需要或不需要表面活性剂。在药物、推进剂和赋形剂形成溶液时，可需要或不需要表面活性剂，部分取决于特定药物和赋形剂的溶解性。
该表面活性剂可以是任何合适的、无毒性化合物，其与该药物不发生反应并且实质上了降低药物、赋形剂和推进剂之间的表面张力，并且/或作为阀润滑剂。优选的表面活性剂是油酸，商品名为Mednique6322和Emersol 6321(来自Cognis Corp.，Cincinnati，Ohio)；氯化十六烷基吡啶(来自Arrow Chemical，Inc.Westwood，N.J.)；大豆卵磷脂，商品名为Epikuron 200(来自Lucas Meyer Decatur，it).)；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇醚单硬脂酸酯，商品名Tween 20(来自ICISpecialty Chemicals，Wilmington，Del.)；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇醚单硬脂酸酯，商品名Tween 60(来自ICI)；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇醚单硬脂酸酯，商品名Tween 8O(来自ICI)；聚氧乙烯(10)硬脂基醚，商品名Brij 76(来自ICI)；聚氧乙烯(2)油基醚，商品名Brij 92(来自ICI)；聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物，商品名Tetronic 150 R1(来自BASF)；聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，商品名Pluronic L-92，Pluronic L-121 endPluronic F 68(来自BASF)；蓖麻油乙氧基化物，商品名Alkasurf C0-40(来自Rhone-PoulencMississauga Ontario，Canada)；及其混合物。
优选乙醇的某种最低水平提供药物从计量分配器一致且可预测的递送。最低水平为约总制剂的1％重量，其得到最低限度的可接受药物递送。乙醇量的增加通常改善药物递送特性。然而，为防止制剂中药物晶体生长，优选限制乙醇浓度。实验数据表明莫米松糠酸酯与乙醇的重量比在防止颗粒尺寸增加方面是重要的。
本发明进一步涉及莫米松糠酸酯在用于口服或经鼻MDI悬浮液中稳定性和性能方面的质量改善。该莫米松可单独使用或与其它药物物质合用，例如福莫特罗。该改善的制剂具体地涉及使用具有低非挥发性残余物(以后称之为“NVR”)的阀门。对于莫米松糠酸酯MDI，该药物产品的质量与该阀门元件中NVR数量相关。
莫米松糠酸酯MDI产品与包含具有高水平的可渗出物和/或润滑剂即硅油的材料的阀门进行长时间接触，导致所发射出气雾剂喷剂中产生的细微粒百分比(％FP)不可接受的降低。事实上，发现产品中这些NVR材料水平和精细微粒百分比降低之间有直接关联。
当NVR以以下方式表达时，观察NVR与％FP减少之间的关联1)总NVR(按重量确定)2)由UV/Vis光谱法检测的NVR3)阀门可萃提物(潜在的NVR材料)4)阀门润滑剂水平以下给出NVR对％FP的影响的实施例
实施例1对于在25℃和40℃以倒置定位储存6个月的样品，确定了温度对总NVR(按重量确定)和％FP的影响，得出以下结果温度总NVR％FP的减少量25℃ 1.73mg ＜5％40℃ 3.31mg ＞10％实施例2定位对紫外/可见(“UV/V”)光的影响是在40℃和75％相对湿度储存6个月后可检测的NVR(由HPLC测定)和％FP。
定位UVN NVR％FP倒置 550μg 45直立 360μg 55实施例3在以倒置定位和在40℃和75％相对湿度储存6个月后阀门弹性体对可萃提物和％FP的影响。在接触产品之前在阀门上确定该可萃提物并由UV/Vis.HPLC检测测定。
弹性体可萃提物％FP的减少量氯丁橡胶 6mg/阀门＞10％EPDM ＜＜6mg/阀门＜5％实施例4 执行测试并产生如下结果。
很明显，随着硅酮水平上升，精细微粒百分比显著下降。此外与阀门持续接触的倒置样品在％FP方面比直立样品显示出更多变化。
实施例5阀门润滑油(硅油)水平对％FP的影响(初始储存)。在与产品接触之前确定阀门上的可萃提物并且通过UV/V如HPLC测量。
硅酮水平％FP＞＞50μg/阀门 41％＜50mg/阀门 57％不仅包含低NVR的产品证实了更高的精细微粒百分比与改进的粒径稳定性(即％FP随时间变化更小)，而且该产品还展示了在计量腔中改进的剂量保持力和剂量含量均匀性，如以下实施例所示。
实施例6具有包含高NVR(高硅酮水平和/或高可萃提物水平)的阀门的莫米松糠酸酯MDI产品已显示了在放置产品于阀门上方后该剂量从计量腔中的实质性渗漏(即首要(prime)损失“LOP”)。这导致产品不能满足患者应用测试的需要。另一方面，当莫米松糠酸酯MDI产品由具有低NVR(低硅酮水平和/或低可萃提物水平)的阀门组成时，该剂量保持在计量腔内并且该产品符合患者应用测试的要求。本领域熟练人员将认识到，阀门在阀门颈部包含预萃提垫圈将是优选的。
实施例7
在40℃使用高硅酮水平和/或高可萃提物水平阀门，储存阀门关闭之后，该产品的药物剂量均匀度(DDU)可被所示阀门材料影响，％标示量(label claim)(％LC)实质性地下降。同时，对于阀门中包含低硅酮水平和/或低可萃提物水平的产品而言，该％LC(初始获得的)得以维持。在莫米松糠酸酯MDI的情况下，以下NVR水平产生可接受的产品总NVR(按重量确定)＜3mg/罐由UV/Vis光谱法检测的NVR＜500μg/罐阀门可萃提物(潜在的NVR材料)＜6mg/罐阀门润滑剂水平＜50μg/罐在高于以上的水平，有时发现该产品不可接受。
本发明的多种实施方案的上述说明是本发明多种方面的代表，并且无意于排他性或限制所公开的精确形式。无疑本领域熟练人员将可作出很多修饰和变化。本发明的范围将仅由所附权利要求进行充分限定。
权利要求
1.一种计量吸入器，其具有计量阀以递送包含气雾剂悬浮液制剂的剂量，所述气雾剂悬浮液制剂包括有效量的选自以下的化合物莫米松糠酸酯，莫米松糠酸酯一水合物，福莫特罗，富马酸福莫特罗和/或上述任一的组合；悬浮液介质选自1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，1，1，1，2-四氟乙烷；和乙醇溶剂；其中所述制剂包含少于约500μg的非挥发性残余物，由紫外光光谱法测定。
2.根据权利要求1的计量吸入器，其中当该计量吸入器动作时递送的剂量包含约50μg-约400μg的化合物莫米松糠酸酯。
3.根据权利要求1的计量吸入器，其中在所述计量吸入器的动作时递送的莫米松糠酸酯的中值粒径保持小于约5微米。
4.根据权利要求1的计量吸入器，其中该制剂的每一制剂具有小于约3mg重量的非挥发性残余物。
5.根据权利要求1的计量吸入器，其中该制剂在该计量阀中具有小于约6mg的阀门可萃提物。
6.根据权利要求1的计量吸入器，进一步包括润滑剂，其中该制剂在该阀门中具有小于约100μg的润滑剂。
7.根据权利要求6的计量吸入器，其中该制剂在阀门中具有小于约50μg的润滑剂。
8.根据权利要求1的计量吸入器，其中当该计量吸入器动作时递送的剂量包含约6μg-约12μg的化合物福莫特罗。
9.根据权利要求8的计量吸入器，其中在所述计量吸入器的动作时递送的福莫特罗的粒径保持小于约5微米。
10.根据权利要求1的计量吸入器，进一步包括表面活性剂。
11.根据权利要求1的计量吸入器，其中当该计量吸入器动作时递送的剂量包含约50μg-约400μg的化合物莫米松糠酸酯并且其中当该计量吸入器动作时递送的剂量包含约6μg-约12μg的化合物福莫特罗。
12.根据权利要求11的计量吸入器，其中在所述计量吸入器的动作时递送的福莫特罗和莫米松糠酸酯的粒径保持小于约5微米。
全文摘要
公开了一种计量吸入器，其具有计量阀以递送包含气雾剂悬浮液制剂的剂量，所述气雾剂悬浮液制剂包括有效量莫米松糠酸酯，福莫特罗或其组合；悬浮液介质选自1，1，1，2，3，3，3－七氟丙烷，1，1，1，2－四氟乙烷；和乙醇溶剂；其中所述制剂包含少于约500μg的非挥发性残余物，由紫外光光谱法测定。
文档编号A61L9/04GK1870976SQ200480030974
公开日2006年11月29日 申请日期2004年10月18日 优先权日2003年10月20日
发明者J·贝里, J·K·舍尔伍德, S·乔里, J·A·塞凯拉 申请人:先灵公司