Chk1抑制剂在控制细胞增殖中的应用的制作方法

专利名称：Chk1抑制剂在控制细胞增殖中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及采用化疗剂和Chk1抑制剂来抑制异常细胞增殖的方法。
背景技术：
保健的一个重要目标是开发和可获得用于治疗异常增殖细胞例如用于治疗癌症的更安全和更有效的药物和药物组合。大部分抗增殖治疗(包括化疗和放疗)是通过以下途径来起作用的打破必需的过程例如DNA代谢、DNA合成、DNA转录以及微管纺锤体功能，或者通过引入DNA损害来扰乱染色体结构完整性。然而，这些过程既影响正常增殖细胞也影响异常增殖(例如肿瘤)细胞。因为在正常细胞中维持DNA完整性是细胞生存所必不可少的，所以抗癌药物具有任何药物种类的最低治疗指数(即最高的对正常细胞损害与对肿瘤细胞损害的比例)。
最近的研究已经集中在用于提高癌症治疗和其它抗细胞增殖治疗的治疗指数的途径上。在这方面，称为细胞周期关卡的细胞机制已经引起了注意。个体细胞产生其染色体的精确拷贝，然后通过称为有丝分裂的过程将每个拷贝分离到两个细胞内。细胞具有称为细胞周期关卡的感应机制以维持这些步骤的顺序以及保证每个步骤以高保真性完成[Hartwell等人，Science，246629-634(1989)；Weinert等人，Genesand Devlopment，8652(1994)]。
当细胞检测到由化疗剂或放射引起的DNA损伤时，细胞周期关卡使细胞周期停滞，给予细胞时间来修复DNA损伤，经常停滞至足以继续增殖和防止细胞死亡的程度。例如，化疗剂吉西他滨是一种核苷类似物，其掺入到DNA合成中，引起不适当的合成以及诱导细胞周期停滞。如果细胞不能克服该细胞周期停滞，则细胞将会死亡。然而，某些癌症似乎产生能克服该细胞周期停滞的机制。在给予化疗剂时，这些抗性肿瘤细胞简单地集中于S期，而一旦药物被除去，这些细胞就开始修复DNA损伤，并且通过细胞周期的其余时期(Shi等人，CancerRes.611065-1072，2001)。因此，预计抑制DNA损伤关卡能增强异常增殖细胞对DNA损害剂的敏感性。预计这样的增敏作用能提高这样的化疗剂或放疗的治疗指数。因此，Keegan等人(PCT/US02/06452，其内容引入本文以供参考)已经公开了一些能够选择性地抑制剂Chk1激酶的小分子化合物及其在抑制Chk1中的应用。
细胞周期在其基本过程和调节方式方面在所有真核生物种属间于结构上和功能上是保守的。有丝分裂(体细胞)细胞周期由4个期构成，即G1(间隙)期、S(合成)期、G2(间隙)期和M(有丝分裂)期。G1、S和G2期统称为细胞周期的分裂间期。在G1期期间，细胞的生物合成活性以高速率进行。S期开始于DNA合成起始之时，而结束于细胞核的DNA内容物已得到复制并形成了两套相同的染色体时。然后细胞进入G2期，持续直到有丝分裂开始。在有丝分裂中，染色体配对、分离、形成两个新核，发生胞质分裂，在胞质分裂中，细胞本身分裂成两个子细胞，每个子细胞得到一个核，每个核含有两套染色体中的一套。胞质分裂终止M期并标志着下一细胞周期的分裂间期的开始。细胞周期中事件发生的顺序受到严格的调节，以使一个细胞周期事件的起始依赖于前一细胞周期事件的完成。这使得一代代体细胞的遗传物质向下一代体细胞的复制和分离是保真的。
据文献报导，细胞周期关卡包括至少三种不同种类的多肽，它们对细胞周期信号或染色体机制的缺陷起反应而按顺序发挥作用(Carr，A.M.，Science，271314-315(1996)。第一类是检测或感知DNA损伤或细胞周期异常的蛋白家族。这些传感器包括Atm与Atr。第二类多肽将检测器测知的信号扩大并传递，其实例为Rad53[Alen等Genes Dev.82416-2488(1994)]和Chk1。第三类多肽包括细胞周期效应器例如p53，其介导细胞反应例如有丝分裂和细胞程序死亡的停滞。
目前对于细胞周期关卡的了解，有很多是来自对肿瘤衍生细胞系的研究。在很多情况中，肿瘤细胞已经失去了关键的细胞周期关卡(Hartwell等人，Science 2661821-28，1994)。据报道，在细胞发展到肿瘤性状态的过程中，一个关键步骤是获得能够使细胞周期关卡途径例如涉及p53的细胞周期关卡途径失活的突变(Weinberg，R.A.Cell81323-330，1995；Levine，A.J.Cell 883234-331，1997)。失去这些细胞周期关卡导致肿瘤细胞复制，尽管有DNA损害。
具有完整细胞周期关卡的非癌性组织通常与单一关卡途径的暂时打破隔开。然而，肿瘤细胞在控制细胞周期进行的途径中具有缺陷，例如另外的关卡的紊乱使得它们对于DNA损害剂特别敏感。例如，含有突变体p53的肿瘤细胞在G1 DNA损害关卡以及保持G2 DNA损害关卡的能力方面都有缺陷(Bunz等人，Science，2821497-501，1998)。预计。以G2关卡或S期关卡的开始为目标的关卡抑制剂能进一步削弱这些肿瘤细胞修复DNA损害的能力，因此成为用于提高放疗和全身化疗的治疗指数的候选物质(Gesner，T.，Abstract at SRIConferenceProtein Phosphorylation and Drug Discovery WorldSummit.March 2003)。
在存在DNA损害或任何阻断DNA复制时，关卡蛋白Atm和Atr启动导致细胞周期停滞的信号传导途径。据表明，Atm在对电离辐射(IR)起反应的DNA损害关卡中起作用。引起双链DNA断裂、单链DNA断裂的物质以及保护DNA不被放射破坏的物质会刺激Atr。
Chk1是一种蛋白激酶，其在DNA损害关卡信号传导途径中位于Atm和/或Atr的下游(Sanchez等人，Science，2771497-1501，1997；U.S.专利6,218,109)。在哺乳动物细胞中，Chk1被磷酸化，作为对于引起DNA损害的物质，包括电离辐射(IR)、紫外(UV)光和羟基脲的反应(Sanchez等人，同上；Lui等人，Genes Dev.，141448-1459，2000)。哺乳动物细胞中Chk1的磷酸化和激活取决于Atm(Chen等人，Oncogene，18249-256，1999)和Atr(Lui等人，同上)。此外，据表明，Chk1能够磷酸化已知在细胞周期控制中很重要的wee1(O′Connell等人，EMBO J.，16545-554，1997)和Pds1(Sanchez等人，Science，2861166-1171，1999)基因产物。
这些研究表明，哺乳动物Chk1在导致S期停滞的Atm依赖性DNA损害关卡中起作用。Chk1在S期哺乳动物细胞中的作用最近已经被阐明(Feijoo等人，J.Cell Biol.，154913-923，2001；Zhao等人，PNAS USA，9914795-800，2002；Xiao等人，J Biol Chem.，278(24)21767-21773，2003；Sorensen等人，Cancer Cell，3(3)247-58，2003)，这突出了Chk1在监测DNA合成的完整性中的作用。Chk1通过将调控细胞周期蛋白A/cdk2的Cdc25A磷酸化而引起S期停滞(Xiao等人，同上，和Sorensen等人，同上)。Chk1还通过将Cdc25C磷酸化和失活而引起G2停滞，Cdc25C是在细胞进行到有丝分裂时通常将细胞周期蛋白-B/cdc2去磷酸化的双重特异性磷酸酶(还称为Cdk1)(Fernery等人，Scierape，2771495-7，1997；Sanchez等人，同上；Matsuoka等人，Science.2821893-1897，1998；和Blasina等人，Curr.Biol.，91-10，1999)。在这两种情况下，Cdk活性的调控引起细胞周期停滞，以防止细胞在DNA损害或未复制的DNA存在下进入有丝分裂。
其它类别的细胞周期关卡抑制剂在G1或G2/M期抑制细胞周期。UCN-01或7-羟基星孢素—一种星孢素衍生物最初是作为非特异性激酶抑制剂分离出来的，并且发现主要作用于蛋白激酶C，但是最近发现其能够抑制Chk1的活性并且消除G2细胞周期关卡(Shi等人，同上)。因此，UCN-01是一种非选择性Chk1抑制剂。结果，在高剂量下，UCN-01对于细胞有毒性。在低剂量下，其非特异性地抑制很多细胞激酶，并且还抑制G1关卡(Tenzer和Pruschy，Curr.Med.Chem.Anti-Cancer Agents，335-46，2003)。
UCN-01已经与化疗例如放疗以及与抗癌剂喜树碱(Tenzer和Pruschy，同上)和吉西他滨(Shi等人，同上)联合使用，但是取得了有限的成功。此外，UCN-01已经用于增强替莫唑胺(TMZ)在成胶质细胞瘤细胞中诱导DNA错配修复(MMR)的作用(Hirose等人，Cancer Res.，615843-5849，2001)。在临床上，UCN-01作为化疗剂的有效性不象所希望的那样，也许是因为在治疗安排中失败了并且没有鉴定出特别关键的分子靶目标(Grant和Roberts，Drug ResistanceUpdates，615-26，2003)。因此，Mack等人报道，在培养的非小细胞肺癌细胞系中，UCN-01对于顺铂具有细胞周期依赖性的增强作用，但是没有以特异性确定UCN-01所靶向的关键细胞周期关卡(Mack等人，Cancer Chemother Pharmacol.，51(4)337-348，2003)。
在用影响细胞周期的化疗进行治疗时，为了增强肿瘤细胞的敏感性，存在几种其它方案。例如，施用2-氨基嘌呤消除了多个细胞周期关卡机制，例如mimosine诱导的G1停滞或羟基脲诱导的S期停滞，让细胞进入并且通过有丝分裂(Andreassen等人，Proc Natl Acad SciUS A.，862272-2276，1992)。咖啡因—一种甲基黄嘌呤也已被用于增强DNA损害剂例如顺铂和电离辐射的细胞毒性，这是通过介导通过G2关卡并由此诱导细胞死亡来实现的(Bracey等人，Clin CancerRes.，31371-1381，1997)。然而，用于完成细胞周期消除的咖啡因的剂量超过了临床可接受的水平，并且不是有活力的治疗选择。此外，Chk1激酶的反义核苷酸已用于提高对拓扑异构酶抑制剂BNP1350的敏感性(Yin等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，295435-44，2002)，但是表现出反义治疗和基因治疗所通常带来的问题。
因此，预计调节细胞周期进行和抗DNA损害的分子机制的治疗能够增强肿瘤细胞杀死作用以及提高现有治疗的治疗指数。预计通过Chk1抑制剂来抑制另外的DNA损害关卡能够通过选择性地增加异常增殖细胞对DNA损害剂的敏感性来增强这样的治疗。然而，在这些方法中，所获得的选择性增敏或增强作用的程度不象所希望的那么有效。
因此，本领域需要这样的治疗方案，其能更特异性地靶向异常分裂细胞中的特定细胞周期关卡，由此给患有增殖性疾病的患者提供了更好、更快和更安全的治疗。本发明满足了该需求。
附图概述

图1描绘了Chk1抑制剂对HeLa细胞的作用，图1A描绘了电离辐射和Chk1抑制剂对细胞周期蛋白B/cdc2激酶活性的作用以及诱导有丝分裂。活性是以相对于诺考达唑(noc)处理的细胞的百分比来表示的。图1B描绘了Chk1抑制剂对HeLa细胞周期进程的作用，是通过有丝分裂指数实验来表明的。活性是基于细胞周期蛋白B/cdc2激酶活性。
图2描绘了Chk1抑制剂对HT29结肠癌细胞的作用。图2A描绘了用喜树碱和Chk1抑制剂处理后，处于S期的细胞的百分比。图2B描绘了喜树碱和Chk1抑制剂对HT29细胞的作用，是通过有丝分裂指数实验来表明的。图2C描绘了用Ara-C、阿非迪霉素或氟达拉滨和Chk1抑制剂处理后，处于有丝分裂的HT29细胞的百分比。
图3是Western印迹，其表明了将HT29细胞用吉西他滨处理后Chk1的磷酸化状态。
图4是Western印迹，其表明了将HT29细胞仅用吉西他滨处理或者用吉西他滨加Chk1抑制剂处理后，Chk1的丝氨酸296的磷酸化状态。
发明概述本发明提供了用于控制异常细胞增殖的方法。所述方法包括将细胞群体与至少一种Chk1激活剂接触，Chk1激活剂的量以及接触时间足以使得异常增殖细胞当中的细胞周期停滞基本上同步。在所述细胞群体中的细胞周期停滞基本上同步以后，将该细胞群体与至少一种Chk1抑制剂接触，Chk1抑制剂的量以及接触时间足以基本上消除细胞周期停滞。
在一个实施方案中，本发明提供了用于增强异常增殖细胞群体对至少一种Chk1激活剂的作用的敏感性的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了至少一种Chk1激活剂在至少一种以下疾病、病症或障碍的治疗中的治疗指数的方法与异常细胞增殖有关、由异常细胞增殖介导或者由异常细胞增殖引起的疾病、病症或障碍。
本发明还包括产品。这样的产品包括至少一种Chk1抑制剂，任选与可药用载体或稀释剂，以及至少一个描述根据本发明使用Chk1抑制剂的方法的标签。这样的产品还任选包括至少一种Chk1激活剂。
本发明还涉及包含至少一种Chk1抑制剂的组合物在制备以下药物中的应用用于抑制或预防异常细胞增殖，或用于治疗或预防个体中特征是异常细胞增殖或由异常细胞增殖介导的疾病、病症或障碍的药物。
“异常细胞增殖”是指偏离正常、适当或预期过程的细胞增殖。例如，异常细胞增殖可包括其DNA或其它细胞成分已经变得损害或有缺陷的细胞的不适当增殖。异常细胞增殖可包括其特征与以下疾病、病症或障碍有关的细胞增殖由不适当高水平的细胞分裂、不适当低水平细胞程序死亡或二者引起、介导或导致其的疾病、病症或障碍。这样的疾病、病症或障碍的特征在于例如细胞、细胞组或组织的一个或多个局部异常增殖，不论是癌性还是非癌性的，良性还是恶性的，下文对此有更全面的描述。
“控制”异常细胞增殖包括如本文所述的在体内或体外抑制和预防异常细胞增殖。
“抑制异常细胞增殖”是指减慢或停止异常增殖细胞的增殖速度。这可通过降低复制速度、提高细胞死亡速度或二者来实现。细胞死亡可通过任何机制，包括细胞程序死亡和有丝分裂灾祸(catastrophe)来发生。使用本发明可导致异常增殖细胞的部分或完全消退，即这样的细胞从细胞群体中部分或完全消失。因此，例如，异常增殖细胞群体是肿瘤细胞时，可使用本发明方法来减慢肿瘤生长速度、降低肿瘤尺寸或数目或者诱导部分或完全的肿瘤消退。
“预防异常细胞增殖”是指，在其发生之前，可预防性地使用本发明来防止或抑制异常细胞增殖，或防止或抑制其复发。因此，在所有实施方案中，可在体内或体外使用本发明，其中没有鉴定出任何异常细胞增殖，或者没有进行的异常细胞增殖，但是分别怀疑或预计会发生异常细胞增殖。此外，在其中以前已经对异常细胞增殖进行过处理以预防或抑制其复发的所有实施方案中也可以使用本发明。在这些和相关实施方案中，“包括异常增殖细胞的细胞群体”可以指任何这样的细胞群体，其中没有鉴定出任何异常细胞增殖或没有进行的异常细胞增殖，但是分别怀疑或预计会发生异常细胞增殖，和/或以前已经对异常细胞增殖进行过处理以预防或抑制其复发。
“Chk1激活剂”是指能够激活Chk1激酶从而足以诱导细胞周期停滞的已知或后发现的天然或人工获得的任何物质。对于本发明的目的，可通过本领域已知的方法来鉴定是Chk1激活剂的物质。在一个非限制性方法中，测定Chk1的磷酸化状态来作为Chk1激活的指征。例如，据表明，在用已知能激活Chk1的物质处理后，Chk1丝氨酸317和345的磷酸化与Chk1激活有关，下文中的实施例12对此做了描述。Chk1激活剂包括能够在细胞周期的任何时期停止细胞周期的那些，这样的时期在本文中可成为该激活剂的“靶时期”。靶时期包括除了有丝分裂之外的任何细胞周期时期。因此，在一些实施方案中，Chk1激活剂将在G1期诱导细胞周期停滞。在一些其它实施方案中，Chk1激活剂将在S期诱导细胞周期停滞。在一些其它实施方案中，Chk1激活剂将在G2期诱导细胞周期停滞。
能够起Chk1激活剂作用的已知或后发现的任何化疗剂可用于本发明中。能够起Chk1激活剂作用的已知或后发现的任何放疗剂可用于本发明中。合适的Chk1激活剂的选择在本领域技术人员的水平内。选择中所使用的因素将取决于例如所治疗的病症、目标异常增殖细胞的细胞类型、这样的细胞是否在体内或体外暴露于Chk1激活剂、接受者的健康以及本领域技术人员已知的其它因素。可调节可利用的Chk1激活剂以使其适用于控制本文列出的任何异常增殖细胞类型或病症。例如，当使用该方法来治疗非癌性异常增殖细胞时，通常使用比治疗癌性异常增殖细胞要低的水平。例如，可使用一定水平的放射例如紫外(UV)放射和/或低水平的合适的化疗剂(例如甲氨喋呤)来根据本发明控制异常细胞增殖。
能够起Chk1激活剂作用的化疗剂的实例包括但不限于烷化剂，例如氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)；亚硝基脲类(例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)和司莫司汀(methyl-CCNU))；环乙亚胺类和甲基蜜胺类(例如曲他胺(TEM)、塞替派(塞替派)和六甲蜜胺(HMM，六甲蜜胺))；烷基磺酸酯类(例如白消安)；和三嗪类(例如dacabazine(DTIC))；抗代谢药，例如叶酸类似物(例如甲氨喋呤、三甲曲沙和培美曲塞(多靶目标抗叶酸剂))；嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮杂胞苷和2，2′-二氟脱氧胞苷)；和嘌呤类似物(例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2′-脱氧考福霉素(喷司他丁)、赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨，2-CdA))；I型拓扑异构酶抑制剂，例如喜树碱(CPT)、托泊替康和伊立替康；一些天然产物，例如表鬼臼毒素类(例如依托泊苷和替尼泊苷)；和长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱和长春瑞滨)；抗肿瘤抗生素，例如放线菌素D、多柔比星和博来霉素；一些放射增敏剂，例如5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷和溴脱氧胞苷；铂配位络合物，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂；取代的脲，例如羟基脲；和甲基肼衍生物例如N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼。
放疗Chk1激活剂的实例包括但不限于电离辐射，例如X-射线放射、紫外光及其混合物。
在本发明方法中使用至少一种Chk1激活剂。如果使用一种以上的Chk1激活剂，则Chk1激活剂可以同时给药或者在隔开的时间给药，这由本领域技术人员确定。
Chk1激活剂可以单独使用或者与可以起或可以不起Chk1激活剂作用的其它化疗剂或放疗剂联合使用。放疗剂可以与放射增敏剂和/或光敏剂联合使用，这是本领域已知的。任何上述治疗剂可以与其它有活性或没有活性的物质例如能够减轻副作用的物质联合使用。联合治疗是本领域众所周知的，或者可由本领域技术人员容易地确定。化疗剂、放疗剂和其它活性以及辅助剂的非限制性实例如表1所示。
表1
“Chk1抑制剂”是指能够至少部分消除Chk1的细胞周期关卡活性的已知或后发现的天然或人工获得的任何物质。这样的抑制剂包括但不限于小分子化合物、生物学物质和反义物质。
细胞周期关卡的消除在如下情况下实现细胞关卡机制被足够克服以让细胞从其中它被Chk1激活剂停止的细胞周期时期进入到细胞周期中的下一个时期或者让细胞直接到达细胞死亡。虽然不希望受缚于理论，但是据信细胞周期关卡的消除容许细胞携带损害或缺陷，包括否则可能已经被修复的由Chk1激活剂引起的损害，进入随后的细胞周期时期，由此诱导或促进细胞死亡。细胞死亡可通过任何机制，包括细胞程序死亡和有丝分裂灾祸(catastrophe)来发生。在一个实施方案中，Chk1激活剂和Chk1抑制剂分别影响相同的目标时期，其中Chk1激活剂停滞该目标时期的细胞，而Chk1抑制剂消除该停滞。如果使用一种以上的Chk1抑制剂，这些Chk1抑制剂可同时给药或者在隔开的时间给药，这由临床医师或实验室技术人员确定。如下文实施例13所描述，评估Chk1抑制剂活性的一种方法是通过评估Chk1活性来进行的。
可用于本发明的Chk1抑制剂包括但不限于在下列出版物中描述或要求保护的那些，这些出版物全文引入本文以供参考在任一下列共同拥有、未决的专利申请中描述的芳基和杂芳基取代的脲化合物U.S.专利申请10/087,715(国际专利公开WO2002/070494的同族专利)、U.S.临时专利申请60/583,080、60/585,292和60/602,968；二芳基脲化合物(描述在US20040014765中)；US专利公开US2003/199511；US专利公开2004/0014765；WO03/101444；甲基黄嘌呤和相关化合物(描述在Fan等人，Cancer Res.551649-54，1995中)；脲基噻吩化合物(描述在国际专利公开WO03/029241和WO03/028731中)；N-吡咯并吡啶基甲酰胺化合物(描述在国际专利公开WO03/028724中)；反义Chk1寡核苷酸(描述在国际专利公开WO01/57206和US专利6,211,164中)；Chk1受体拮抗剂(描述在国际专利公开WO00/16781中)；杂芳甲酰胺衍生物(描述在国际专利公开WO03/037886中)；氨基噻吩化合物(描述在国际专利公开WO03/029242中)；(吲唑基)苯并咪唑化合物(描述在国际专利公开WO03/004488中)；苯并咪唑喹啉酮化合物(描述在US专利公开20040092535和WO04/018419中)、杂环羟基亚氨基芴化合物(描述在国际专利公开WO02/16326中)；含有双歧藻属骨骼的衍生物(scytonemin)(描述在U.S.专利6,495,586中)；杂芳基苯甲酰胺化合物(描述在国际专利公开WO01/53274中)；吲唑化合物(描述在国际专利公开WO01/53268中)；吲哚并咔唑化合物(描述在Tenzer等人，上文中)；色满衍生物(描述在国际专利公开WO02/070515中)；Paullones(描述在Schultz，等人，J.Med.Chem.，Vol2909-2919，1999中)；茚并吡唑化合物(描述在国际专利公开WO99/17769中)；黄酮化合物(描述在Sedlacek等人，Int J.Oncol.91143-1168，1996中)；丝氨酸苏氨酸激酶的肽环的肽衍生物(描述在国际专利公开WO98/53050中)；羟吲哚化合物(描述在国际专利公开WO03/051838)中；二氮杂并吲哚酮化合物(描述在国际专利公开WO2004/063198中)；嘧啶化合物(描述在国际专利公开WO2004/048343)；脲化合物(描述在国际专利公开WO2004/014876中)；和吡咯并咔唑化合物、苯并呋喃并异吲哚化合物和氮杂环戊二烯并芴化合物(描述在国际专利公开WO2003/091255中)。
I.WO02070494中描述的二芳基脲化合物，包括i)下式的化合物 其中X1是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R1)-；X2是-O-、-S-或-N(R1)-；Y是O或S；＝Y代表连接在碳原子上的两个氢原子；W选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基取代的C1-3烷基；Z选自氢、芳基和杂芳基；其中W和Z的所述芳基任选被1-4个由R2代表的取代基取代，W和Z的所述杂芳基任选被1-4个由R5代表的取代基取代，并且W和Z的所述杂环烷基和环烷基任选被1-2个由R6代表的取代基取代；R1选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；R2选自卤素、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R3)C(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基C(O)R3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)-OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基O2NR3、C1-3亚烷基OR3和SR3；R3选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R4)2和SO2R4取代的C1-6烷基，C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基O2芳基、任选取代的C1-3亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-3亚烷基N(R4)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-3亚烷基N(R4)2(2，或者两个R3基团一起形成任选取代的3-6元脂族环；R4选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-3-亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R4基团一起形成任选取代的3-6元环；R5选自C1-6烷基、芳基、N(R3)2OR3、卤素、N3、CN、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R3)2、C(O)R3、和 R6选自卤素和C1-6烷基；及其可药用盐、前药或溶剂化物。
ii)下式的化合物 其中X1是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R1)-；X2是-O-、-S-或-N(R1)-；Y是O或S；＝Y代表连接在碳原子上的两个氢原子；W选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基取代的C1-3烷基；Z选自氢、芳基和杂芳基；其中W和Z的所述芳基任选被1-4个由R2代表的取代基取代，W和Z的所述杂芳基任选被1-4个由R5代表的取代基取代，并且W和Z的所述杂环烷基和环烷基任选被1-2个由R6代表的取代基取代；R1选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；R2选自卤素、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R3)C(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基C(O)R3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)-OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基O2NR3、C1-3亚烷基OR3和SR3；R3选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R4)2和SO2R4取代的C1-6烷基，C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基O2芳基、任选取代的C1-3亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-3亚烷基N(R4)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-3亚烷基N(R4)2)2，或者两个R3基团一起形成任选取代的3-6元脂族环；R4选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-3-亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R4基团一起形成任选取代的3-6元环；R5选自C1-6烷基、芳基、N(R3)2OR3、卤素、N3、CN、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R3)2、C(O)R3、和 R6选自卤素和C1-6烷基；及其可药用盐、前药或溶剂化物。
iii)下式的化合物 其中Y′是O或S；W′选自
所述基团任选被1-4个选自下列的取代基取代C1-6烷基、芳基、N(R7)2或7、N3、CN、C(O)R7、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R12)2、 和卤素；Z′选自 其中Q′选自氢或7、SR7和N(R7)2，条件是当J′、K′、L′和M′当中至少有一个是N、O或S时，则Q′仅为氢；J′选自CR8、NR8、O和S；K′选自CR9、NR9、O和S；L′选自CR10、NR10、O和S；M′选自CR11、NR11、O和S，条件是Z不同于吡啶酮；其中R7独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R12，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R12)2和SO2R12取代的C1-6烷基，C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基O2芳基、任选取代的C1-3亚烷基N(R12)2、OCF3、C1-3亚烷基N(R12)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-3亚烷基N(R12)2)2，或者两个R7基团一起形成任选取代的3-6元脂族环；R8、R9和R10分别独立地选自不存在、氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R7)2或、CO2R7、C(O)N(R7)2、C(O)R7、N(R13)COR7、N(R13)C(O)OR7、N(R7)C(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基C(O)R7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基OR7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基O2NR7、CF3、C1-3亚烷基N(R12)SO2芳基、C1-3亚烷基N(R12)SO2杂芳基、C1-3亚烷基OC1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R12)C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R12)C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基N(R12)C(O)R7、C1-3亚烷基N(R12)C(O)C1-3-亚烷基OR2、C1-3亚烷基N(R12)C(O)芳基、C1-3亚烷基-N(R12)C(O)C1-3亚烷基N(R12)2、C1-3亚烷基N(R12)C(O)-杂芳基、C1-3亚烷基OR7和SR7，其中R7如上所定义；R11选自不存在、氢、任选取代的C1-6烷基和卤素；R12选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R12基团一起形成任选取代的3-6元环；并且R13选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；条件是当Q′是氢或OCH3时，R8、R9和R10当中至少有一个不同于氢、CH3、OCH3和卤素，及其可药用盐、前药或溶剂化物。
iv)下式的化合物
其中R27和R28是 或
其中R29是 v)下式的化合物 其中Y′是O或S；
W′选自 所述基团任选被1-4个选自下列的取代基取代C1-6烷基、芳基、N(R7)2或7、N3、CN、C(O)R7、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R12)2、 和卤素；
Z′选自 其中Q′选自氢或7、SR7和N(R7)2，条件是当J′、K′、L′和M′当中至少有一个是N、O或S时，则Q′仅为氢；J′选自CR8、NR8、O和S；K′选自CR9、NR9、O和S；L′选自CR10、NR10、O和S；M′选自CR11、NR11、O和S，条件是Z不同于吡啶酮；其中R7独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R12，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R12)2和SO2R12取代的C1-6烷基，C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基O2芳基、任选取代的C1-3亚烷基N(R12)2、OCF3、C1-3亚烷基N(R12)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-3亚烷基N(R12)2)2，或者两个R7基团一起形成任选取代的3-6元脂族环；R8、R9和R10分别独立地选自不存在、氢、卤素、任选取代的C1- 6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R7)2或、CO2R7、C(O)N(R7)2、C(O)R7、N(R13)COR7、N(R13)C(O)OR7、N(R7)C(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基C(O)R7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基OR7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR7、N(R7)C(O)C1-3亚烷基O2NR7、C1-3亚烷基OR7和SR7，其中R7如上所定义；R11选自不存在、氢、任选取代的C1-6烷基和卤素；R12选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R12基团一起形成任选取代的3-6元环；并且R13选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；条件是当Q′是氢或OCH3时，R8、R9和R10当中至少有一个不同于氢、CH3、OCH3和卤素，及其可药用盐、前药或溶剂化物。
II.在US20040014765中描述的脲化合物，包括i)下式的化合物 或其可药用盐，其中X1-X3独立地为CH或N，条件是X1-X3不能都是N；X4是CH或N；Z是O、S或N-CN；环A任选在任何可被取代的碳上被R4取代；R1是-T-NH2、-V-T-NH2、-T-NHRx、-V-T-NHRx；T是C1-6直链或支链亚烷基链，所述链任选被-O-、-S-、-N(R)-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-或-N(R5)SO2-间断，其中所述亚烷基链或其部分任选是3-6元环系的一部分；V是-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-或-N(R5)SO2-；R2和3别独立地选自氢、任选被-N(R8)2取代的C1-6烷基、-C(＝O)R、-CO2R或SO2R，或者R2和R3与它们中间的原子一起形成任选取代的5-6元环；每个R4独立地选自卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-N(R5)2、-N(R5)C(O)R、-N(R5)CO2R、-N(R5)C(O)N(R5)2、-C(O)N(R5)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R5)2、-CO2R、-SO2R、-S(O)R、-SO2N(R5)2、-N(R5)SO2R，或选自下列的任选取代的基团C1-8脂族基团、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，或者两个相邻的R4与它们所键合的相邻碳原子一起形成任选取代的与环A稠合的5或6元苯基、吡啶基或杂环基；每个R5独立地选自氢、C1-6脂族基团、-CO2R、-SO2R或-C(O)R，或者在同一氮上的两个R5与该氮一起形成具有1-4个独立地选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基或杂环；每个R8独立地为C1-3烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成5-7元含氮杂环；环D任选被C1-4脂族基团或卤代脂族基团、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2R7、-CN、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(C1-2烷基)或-N(R7)2取代，并且任选与任选取代的苯基或任选取代的环己基环稠合；每个R7独立地选自氢或任选取代的C1-3脂族基团，或者-N(R7)2是含氮杂环基；每个R独立地选自氢或选自下列的任选取代的基团C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基-丁基；并且Rx是C1-C8烷基。
ii)下式的化合物 或其可药用盐，其中X是CR1；X1-X3是CH；Z是O；环A任选在任何可被取代的碳上被R4取代；R1是V-T-R6；T是C2-4亚烷基链；V是-O-；R2和R3分别是氢；每个R4独立地选自卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-N(R5)2、-N(R5)C(O)R、-N(R5)CO2R、-N(R5)C(O)N(R5)2、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-CO2R、-SO2R、-S(O)R、-SO2N(R5)2、-N(R5)SO2R，或选自下列的任选取代的基团C1-8脂族基团、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，或者两个相邻的R4与它们所键合的相邻碳原子一起形成任选取代的与环A稠合的5或6元苯基、吡啶基或杂环基；每个R8独立地为C1-3烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成5-7元含氮杂环；G是 Y1-4分别独立地选自CH或氮，条件是环B具有不超过3个氮原子，并且Y1和Y2不都是N，所述环B任选被C1-4脂族基团或卤代脂族基团、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2R7、-CN、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(C1-2烷基)或-N(R7)2取代；每个R7独立地选自氢或任选取代的C1-3脂族基团，或者-N(R7)2是含氮杂环基；并且每个R是氢。
III.US20040092535中描述的Chk1抑制剂，包括i)下式的化合物 及其互变异构体、可药用盐、互变异构体的可药用盐或其混合物，其中A、B、C和D独立地选自碳和氮；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-12个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)-N(烷基)2基团、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基烷基、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、-CO2H、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基和取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基烷基；R2和R3独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-12个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S-芳基、取代和未取代的-S-芳烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、取代和未取代的-S(-O)-杂环基、-S(-O)2-NH2、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)2基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(芳基)2基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(芳烷基)2基团、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-N(芳基)2基团、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-杂环基烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-杂环基烷基、-N(H)-C(-O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(芳基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(O)-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-NH2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(芳基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-芳基、取代和未取代的-C(-O)-芳烷基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基烷基、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(芳基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(杂环基烷基)2基团、-CO2H、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、取代和未取代的-C(-O)-O-芳基、取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基和取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基烷基；R4选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)2基团、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团和取代和未取代的-C(-O)-O-烷基；R5和R8独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的具有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)2基团、-OH、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团和取代和未取代的-C(-O)-O-烷基；或者，如果A是氮，R5可以不存在；或者，如果D是氮，R8可以不存在；R6和R7独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-12个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、取代和未取代的-S(-O)-杂环基、-S(-O)2-NH2、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)2基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(杂环基烷基)2基团、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-N(芳基)2基团、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-杂环基烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-杂环基烷基、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基烷基、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(芳基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(杂环基烷基)2基团、-CO2H、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基和取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基烷基；或者，如果B是氮，R6可以不存在；或者，如果C是氮，R7可以不存在；R9选自-H、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基和-NH2，或者R9和R10连接在一起以形成分别具有5、6或7个环单元的一个或多个环；且R10是-H，或者R9和R10连接在一起以形成分别具有5、6或7个环单元的一个或多个环。
ii)下式的化合物 及其互变异构体、可药用盐、互变异构体的可药用盐或其混合物，其中A、B、C和D独立地选自碳和氮；W、X、Y和Z独立地选自碳和氮，并且W、X、Y和Z当中至少有一个是氮；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的具有1-8个碳原子的直链和支链烷基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)-N(烷基)2基团、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基和取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基；或者，如果W是氮，R1可以不存在；R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-CO2H、-OH、取代和未取代的具有1-8个碳原子的直链和支链烷基、取代和未取代的环烯基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、取代和未取代的-S(-O)-杂环基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)-N(烷基)2基团、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-杂环基、-N(烷基)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-杂环基、-N(H)-C(-O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)2基团、-N(烷基)-C(-O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(烷基)基团和取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)2基团；或者，当X和Y都是碳时，R2和R3可以连接在一起形成环状基团；或者，如果X是氮，R2可以不存在；R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、取代和未取代的具有1-8个碳原子的直链和支链烷基、取代和未取代的烷氧基、-CO2H、-CN、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(H)(环烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、-C(-O)-NH2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-NO2、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、取代和未取代的-S(-O)-杂环基、-S(-O)-NH2，取代和未取代的-S(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-烷基、基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-杂环基、-N(H)-C(-O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)2基团、-N(烷基)-C(-O)-NH2、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(烷基)基团和取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)2基团；或者，当X和Y都是碳时，R2和R3可以连接在一起形成环状基团；或者，如果Y是氮，R2可以不存在；R4选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的具有1-8个碳原子的直链和支链烷基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)-N(烷基)2基团、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基和取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基；或者，如果Z是氮，R4可以不存在；R5选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的具有1-8个碳原子的直链和支链烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)-N(烷基)2基团、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基和取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基；或者，如果A是氮，R5可以不存在；R6选自-H、-Cl、-F、-Br、-I、-OH、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、取代和未取代的-S(-O)-杂环基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)-N(烷基)2基团、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、-NH2、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(-Q)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-烷基和取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-杂环基；或者，如果B是氮，R6可以不存在；R7选自-H、-Cl、-F、-Br、-OH、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、取代和未取代的-S(-O)-杂环基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)-N(烷基)2基团、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、-NH2、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-烷基和取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-杂环基；或者，如果C是氮，R7可以不存在；R8选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、取代和未取代的具有1-8个碳原子的直链和支链烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、-CN、-NO2、-OH、-SH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、-S(-O)-NH2、取代和未取代的-S(-)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)-N(烷基)2基团、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基和取代和未取代的-N(H)-S(-O)-烷基；或者，如果D是氮，R8可以不存在；R9选自取代和未取代的杂环基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的烷氧基、-NH2、取代和未取代的环烷基和取代和未取代的具有1-8个碳原子的直链和支链烷基，或者R9和R10连接在一起以形成分别具有5、6或7个环单元的环；且R10是-H，或者R9和R10连接在一起以形成分别具有5、6或7个环单元的环。
iii)下式的化合物
其中A、B、C和D独立地选自碳和氮；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-12个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基烷基)基团和取代和未取代的-N(杂环基烷基)2基团；R2和R3独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-12个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、取代和未取代的-S(-O)-杂环基、-S(-O)2-NH2、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)2基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(芳基)2基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(芳烷基)2基团、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-N(芳基)2基团、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-芳基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-杂环基烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-芳烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-芳基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-芳烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)-杂环基烷基、-N(H)-C(-O)-NH2、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(芳基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-NH2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(芳基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-芳基、取代和未取代的-C(-O)-芳烷基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基烷基、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(芳基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(杂环基烷基)2基团、-CO2H、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、取代和未取代的-C(-O)-O-芳基、取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基和取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基烷基；R4选自-H和取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基；R5和R8独立地选自-H、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-12个碳原子的链烯基、取代和未取代的杂环基；或者，如果A是氮，R5可以不存在；或者，如果D是氮，R8可以不存在；R6和R7独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的具有1-12个碳原子的链烯基、取代和未取代的具有1-8个碳原子的炔基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、-SH、取代和未取代的-S-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-O-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-S(-O)-烷基、取代和未取代的-S(-O)-杂环基、-S(-O)2-NH2、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)2基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-S(-O)2-N(杂环基烷基)2基团、-OH、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、-NH2、取代和未取代的-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-N(芳基)2基团、取代和未取代的-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-N(杂环基烷基)2基团、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-N(H)-S(-O)2-杂环基烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-C(-O)-杂环基烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-烷基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-杂环基、取代和未取代的-N(烷基)-S(-O)2-杂环基烷基、取代和未取代的-C(-O)-烷基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-C(-O)-杂环基烷基、-C(-O)-NH2、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(芳基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(芳基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(芳烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(芳烷基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(杂环基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(杂环基)2基团、取代和未取代的-C(-O)-N(H)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(烷基)(杂环基烷基)基团、取代和未取代的-C(-O)-N(杂环基烷基)2基团、-CO2H、取代和未取代的-C(-O)-O-烷基、取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基和取代和未取代的-C(-O)-O-杂环基烷基；或者，如果B是氮，R6可以不存在；或者，如果C是氮，R7可以不存在；R9选自-H、取代和未取代的具有1-12个碳原子的烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的杂环基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的烷氧基和-NH2，或者R9和R10连接在一起以形成分别具有5、6或7个环单元的一个或多个环；且R10是-H，或者R9和R10连接在一起以形成分别具有5、6或7个环单元的一个或多个环。
IV.在国际专利公开WO2004063198中描述的二氮杂并吲哚酮化合物，包括i)下式的化合物 其中X是＝O或＝S；A是-CR1-或＝N-；基团-Y-Z-具有式-O-CH2-或-N＝CH-；R1是(a)(C1-C8)烷基；(b)-C(＝O)-R5；(c)-C(＝O)-NR6R7；或(d)R35或R36、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基{其中每个所述(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或者被1-4个独立地选自下列的取代基取代F、Cl、OH、-NH2、R40和R42}；R2是
(a)H、OH或(C1-C8)烷基；(b)-C(＝O)-R8；(c)-(C＝S)-R9或-(C＝S)-NR10R11；或(d)R38或R39；R3是(a)(C1-C8)烷基；(b)-C(＝O)-R12；(c)-C(＝O)-NR13R14；(d)-NR15-C(＝O)-R16；(e)-NR17-SO2R18；(f)-NR19-SOn-NR20R21{其中n是1或2}；(g)-NR22-(C＝S)-R23或-NR22-(C＝S)-NR23R24；(h)R36、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基{其中每个所述代表R3的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或者被1-4个独立地选自下列的取代基取代-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、R40、R41和R42}；(i)R37、-NH2、-NH((C2-C8)链烯基)、-NH((C2-C8)炔基)、-N((C1-C8)烷基)((C2-C8)链烯基)或-N((C1-C8)烷基)((C2-C8)炔基){其中每个所述R6(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或者被1-4个独立地选自下列的取代基取代R40、R41和R42}；或(j)R38；R4选自H、F、Br、Cl和(C1-C8)烷基；R5选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-O-和R36；每个R6和R7独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；R8选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、-NH2、R36和R37；每个R9、R10和R11独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；R12选自H、OH、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-O-和R36；R13是H或(C1-C8)烷基；R14选自H、(C1-C8)烷基、-CH2-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基和R36；R15是H或(C1-C8)烷基；R16选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、-NH2、R36和R37；其中每个代表R15和R16的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)炔基是未取代的或者被1-4个独立地选自下列的取代基取代R40、R41和R42；R17选自H、(C1-C8)烷基和R36；R18是(C1-C8)烷基或R36；R19、R22和R21独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；R22、R23和R24独立地选自H、(C1-C8)烷基和R36；R25是H或(C1-C8)烷基；R26选自-C(＝O)-O-C(CH3)3、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；或者R25和R26可以与它们所连接的氮一起形成5-8元杂芳基或杂环基环；R27选自(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；R28选自(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；R29是H或(C1-C8)烷基；R30是(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基；或者R29和R30可以与它们所连接的氮一起形成5-8元杂芳基或杂环基环；R31是H或(C1-C8)烷基；R32独立地选自(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；或者R31和R32可以与它们所连接的氮一起形成5-8元杂芳基或杂环基环；R33是(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基；R34是(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基；每个R35独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3和CF3；每个R36独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；每个R37独立地选自
(c)-NR25R26；和(d)R27-O-；R38是R28-SOn-；其中当-SOn-通过R28的碳原子与R28键合时，n是0、1或2，或者，当-SOn-通过R28的环氮原子与R28键合时，n是1或2；R39是R29R30N-SOn-；其中n是1或2；其中每个所述(C1-C8)烷基，当其在任何所述R1(a)-(d)、R2(a)-(d)、R3(a)-(j)、R4、R37、R38或R39中出现时，是未取代的或者被1-4个独立地选自下列的取代基取代(C2-C8)链烯基、R40、R41和R42；其中每个所述(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，当其在所述R36、R37、R38或R39中出现时，独立地是未取代的或者被1-4个独立地选自R40的取代基取代；R40选自(C1-C8)烷基、R41、R42和R43；每个R41独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3、COOH、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C1-C8)烷基、-NH-SO2-(C6-C10)芳基和CF3；每个R42独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；每个R43独立地选自(c)-NR31R32；(d)R33-O-；和(c)R34-SOn-；其中当-SOn-通过R34的碳原子与R34键合时，n是0、1或2，或者，当-SOn-通过R34的环氮原子与R34键合时，n是1或2；其中每个所述(C1-C8)烷基，当其在任何R40中出现时，独立地是未取代的或者被1-4个独立地选自R44和R45的取代基取代；其中每个所述(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，当其在任何所述R42或R43中出现时，独立地是未取代的或者被1-4个独立地选自R47的取代基取代，所述R47选自(C1-C8)烷基、R44和R45；每个R44独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-NH2、-CF3、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-C8)烷基、-(C＝O)-N＜[(C1-C8)烷基]2、-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基、R37和R38；每个R45独立地选自(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；其中每个所述(C1-C8)烷基，当其在任何所述R44或R45中出现时，独立地是未取代的或者被1-4个独立地选自R46和R47的取代基取代；其中每个所述(C3-C10)环烷基、(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基或(C1-C10)杂芳基，当其在任何所述R43或R44中出现时，独立地是未取代的或者被1-4个独立地选自(C1-C8)烷基、R46和R47的取代基取代；每个R46独立地选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NH(C1-C8)烷基、-(C＝O)-N＜[(C1-C8)烷基]2、-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH-OH、-C(＝NH)-NH-O-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-O-(C1-C8)烷基、-O-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-(C1-C8)烷基、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NH(C1-C8)烷基、-(C＝O)-N＞[(C1-C8)烷基]2、-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基、R37和R38；且每个R47独立地选自(C3-C10)环烷基；(C2-C10)杂环基、(C6-C10)芳基和(C1-C10)杂芳基；或其可药用盐。
V.在国际专利公开WO2004048343中描述的嘧啶化合物，包括i)下式的化合物
其中A或B分别独立地代表氰基、卤素、氢、羟基、芳基或基团-NO2、-NH2、-NR3R4、-C1-6-烷基-NR3R4、-N(C1-6-羟基烷基)2、-NH-C(NH)-CH3、-NH(CO)-R5、-NHCOOR6、-NR7-(CO)-NR8R9、-NR7-(CS)-NR8R9、-COOR5、-CO-NR8R9、-CONH-C1-6-烷基-COOH、-SO2-CH3、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基或代表C1-6-烷基，所述基团任选在一个或多个位置被相同或不同的下列基团取代卤素、羟基、氰基或基团-COOR5、-CONR8R9、-NH2、-NH-SO2-CH3、-NR8R9、-NH-(CO)-R5、-NR7-(CO)-NR8R9、-SO2-NHR3、-O-(CO)-R5或-O-(CO)-C1-6-烷基-R5；X代表氧原子或基团-NH-或-NR3R4；R1代表氢、卤素、羟基甲基、C1-6-烷基、氰基或基团-COOH，-COO-异丙基、-NO2、-NH-(CO)-(CH2)2-COOH或-NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选在一个或多个位置被相同或不同的卤素取代；R2代表氢或基团-NH-(CO)-芳基或C1-6-烷基，所述基团任选在一个或多个位置被相同或不同的氰基、羟基、芳基、杂芳基、C3-6-杂环烷基环取代，其可任选被一个或多个氮原子间断，或者被以下基团取代-NR8R9、-NH-(CO)-NR8R9、-NH-(CO)-S-C1-6-烷基、-NH-(CS)-NR8R9、-NH-(CO)O-CH2-苯基、-NH-(CO)H、-NH(CO)-R5、-NH(CO)-OR5、-(CO)-NH-NH2、-(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2、-(CO)-NH-C1-6-烷基-COOH、
其中所述芳基或杂芳基可任选在一个或多个位置被相同或不同的下列基团取代卤素、羟基、C1-6-烷基、-NH2、-NH-(CO)-CH2-NH2、-NO2、-(CO)-C(CH2)-C2H5、-COOR6、-COOC(CH3)3，或代表C3-炔基；R3和R4分别彼此独立地代表氢或C1-6-烷基，所述基团任选在一个或多个位置被相同或不同的羟基、苯基或羟基苯基取代，或者R3和R4一起形成C3-6-杂环烷基环，所述环含有至少一个氮原子，并且任选被一个或多个氧和/或硫原子间断和/或可以被一个或多个环中的-(CO)-基团间断和/或可任选在环中含有一个或多个可能的双键，其中所述C3-6-杂环烷基环可任选被C1-6-烷基、C1-6-烷基-COOH或C1- 6-烷基-NH2取代；R5代表氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基环、芳基、杂芳基、基团-(CO)-NH2或C3-6杂环烷基环，所述C3-6杂环烷基环任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子间断和/或可以被一个或多个环中的-(CO)-基团间断和/或可任选在环中含有一个或多个可能的双键，和C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基环、如上所定义的C3-6杂环烷基环，所述芳基或杂芳基可任选在一个或多个位置被相同或不同的下列基团取代卤素、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基环、如上所定义的C3-6-杂环烷基环、芳基、杂芳基或基团NR8R9、-NO2、-NR-(CO)-R5、-NH(CO)-C1-6-烷基-NH(CO)-C1-6-烷基、-NR7-(CO)-NR8R9、-CO-CH3、-COOH、CO-NR8R9、-SO2-芳基、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO2-NR8R9，其中所述芳基自身可任选在一个或多个位置被相同或不同的下列基团取代卤素、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；R6代表C1-6-烷基、C2-6-链烯基或苯基，所述C1-6-烷基可任选被C3-6杂环烷基环取代，所述C3-6杂环烷基环任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子间断和/或可以被一个或多个环中的-(CO)-基团间断和/或可任选在环中含有一个或多个可能的双键；R7代表氢或C1-6-烷基；R8或R9分别彼此独立地代表氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、芳基或杂芳基或基团R10；其中所述C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C3-6-环烷基、芳基或杂芳基可任选在一个或多个位置被相同或不同的下列基团取代卤素、杂芳基、羟基、-C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷氧或基团-COOH、-NO2、-NR8R9、-N(C1-6-烷基)2或C3-6杂环烷基环，所述C3-6杂环烷基环任选被一个或多个氮和/或氧和/或硫原子间断和/或可以被一个或多个环中的-(CO)-基团间断和/或可任选在环中含有一个或多个可能的双键，或者R8和R9一起形成C3-6-杂环烷基环，所述环含有至少一个氮原子，并且任选被一个或多个氧和/或硫原子间断和/或可以被一个或多个环中的-(CO)-基团间断和/或可任选在环中含有一个或多个可能的双键，其中所述C3-6-杂环烷基环可任选被下列基团取代羟基或基团-NR8R9、-NH(CO)-R5、羟基-C1-6-烷基或-COOH；并且
R10代表-SO2-芳基、-SO2-杂芳基或-SO2-NH2或-SO2-C1-6-烷基，其中所述芳基可任选被-C1-6-烷基取代，条件是当X代表-NR3R4时，R2不代表取代基，当A和B代表氢，X代表-NH-，且R2代表C1-6-烷基时，R1代表-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH或-NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5；当A代表-(CO)-OC2H5或羟基，B代表氢，X代表氧，R1代表卤素时，R2代表C3-炔基；当A代表-(CO)-OC2H5或羟基，B代表氢，X代表-NH-，R1代表-NO2时，R2代表C3-炔基；当A代表-(CO)-OCH3时，X代表氧，R1代表卤素，R2代表C3-炔基，且B代表-NH2、-NHC2H4OH、-N(C2H4OH)2、-NH-(CO)-CH2-O(CO)CH3，当A代表(CO)-OCH3时，X代表-NH-，R1代表卤素，R2代表-C2H4-咪唑基，且B代表-NH2；当A代表-NHSO2CH3时，X代表-NH-，R1代表卤素，R2代表-C2H4-咪唑基；当R1代表-COO-异丙基时，X代表-NH，R2代表C3-炔基，且A或B彼此独立地代表基团-NO2或-NH-(CO)-CF3；当R1代表卤素，X代表-NH，B代表氢，且R2代表被-NH2取代的C1-6-烷基时，A代表-NH-(CO)-C6-环烷基-NH2；当R1代表卤素，X代表-NH，B代表-S-CH3，且R2代表咪唑基时，A代表基团 及其所有相关同位素、非对映体、对映体、溶剂化物、多晶型物或可药用盐。
VI.国际专利公开WO2004014876中描述的二芳基脲化合物，包括i)下式的化合物 或其可药用盐，其中X是-N-或-CH-；R1选自氢、烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基和羟基烷基；R2选自烷氧基、烷基、烷基羰基、氨基、氰基、卤素和硝基；R3选自氢、烷氧基、烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、芳基烷基、氰基、硝基、-CO2R5，-COR5，和-SR5；R4选自-(CHR6)mOR7和-(CH2)nNR8R9；R5选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和(环烷基)烷基；R6选自氢、烷基、芳基和杂芳基；R7选自氢、链烯基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷硫基烷基、炔基、氨基烷基、芳基烷基、芳基羰基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、环烯基、(环烯基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、(杂环基)烷氧基烷基、(杂环基)烷基和羟基烷基；R8和R9独立地选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、炔基、氨基烷基、芳基烷基、环烯基、(环烯基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂芳基烷基、(杂环基)烷基和羟基烷基；m是0-6；条件是当R7是氢时，m不是0；且n是0-6，条件是当R8和R9是氢时，n不是0。
VII.国际专利公开WO2003101444中描述的二芳基脲化合物，包括i)下式的化合物 或其可药用盐，其中X1-X3独立地为CH或N，条件是X1-X3不能都是N；X4是CH或N；Z是O、S或N-CN；环A任选在任何可被取代的碳上被R4取代；R1是-T-NH2、-V-T-NH2、-T-NHRx、-V-T-NHRx；T是C1-6直链或支链亚烷基链，所述链任选被-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-或-N(R5)SO2-间断，其中所述亚烷基链或其部分任选是3-6元环系的一部分；V是-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-或-N(R5)SO2-；R2和R3分别独立地选自氢、任选被-N(R8)2取代的C1-6烷基、-C(＝O)R、-CO2R或SO2R，或者R2和R3与它们中间的原子一起形成任选取代的5-6元环；每个R4独立地选自卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-N(R5)2、-N(R5)C(O)R、-N(R5)CO2R、-N(R5)C(O)N(R5)2、-C(O)N(R5)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R5)2、-CO2R、-SO2R、-S(O)R、-SO2N(R5)2、-N(R5)SO2R，或选自下列的任选取代的基团C1-8脂族基团、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，或者两个相邻的R4与它们所键合的相邻碳原子一起形成任选取代的与环A稠合的5或6元苯基、吡啶基或杂环基；每个R5独立地选自氢、C1-6脂族基团、-CO2R、-SO2R或-C(O)R，或者在同一氮上的两个R5与该氮一起形成具有1-4个独立地选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基或杂环；每个R8独立地为C1-3烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成5-7元含氮杂环；环D任选被C1-4脂族基团或卤代脂族基团、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2R7、-CN、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(C1-2烷基)或-N(R7)2取代，并且任选与任选取代的苯基或任选取代的环己基环稠合；每个R7独立地选自氢或任选取代的C1-3脂族基团，或者-N(R7)2是含氮杂环基；每个R独立地选自氢或选自下列的任选取代的基团C1-6脂族基团、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基-丁基；并且Rx是C1-C8烷基。
ii)下式的化合物 或其可药用盐，其中X是CR1；X1-X3是CH；Z是O；环A任选在任何可被取代的碳上被R4取代；R1是V-T-R6；T是C2-4亚烷基链；V是-O-；R2和R3分别是氢；每个R4独立地选自卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-N(R5)2、-N(R5)C(O)R、-N(R5)CO2R、-N(R5)C(O)N(R5)2、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-CO2R、-SO2R、-S(O)R、-SO2N(R5)2、-N(R5)SO2R，或选自下列的任选取代的基团C1-8脂族基团、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基，或者两个相邻的R4与它们所键合的相邻碳原子一起形成任选取代的与环A稠合的5或6元苯基、吡啶基或杂环基；
每个R5独立地选自氢、C1-6脂族基团、-CO2R、-SO2R或-C(O)R，或者在同一氮上的两个R5与该氮一起形成具有1-4个独立地选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基或杂环；R6是-NH2；每个R8独立地为C1-3烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成5-7元含氮杂环；G是 Y1-4分别独立地选自CH或氮，条件是环B具有不超过3个氮原子，并且Y1和Y2不都是N，所述环B任选被C1-4脂族基团或卤代脂族基团、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2R7、-CN、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(C1-2烷基)或-N(R7)2取代；每个R7独立地选自氢或任选取代的C1-3脂族基团，或者-N(R7)2是含氮杂环基；并且每个R是氢。
VIII.国际专利公开WO2003091255中描述的吡咯并咔唑化合物，包括i)下式的化合物
其中每个虚线代表任选的键；R1是氢、卤素、烷基、NR5R6或芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选被最高达5个选自下列的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、羟基、硝基、氰基、C(O)R3、OR3、S(O)mR3、NR3R4、OC(O)R3、NR3(CO)OR4、CH2NR3R4、CH2OR3、COOR3、CONR3R4、NR3COR4、SO2NR3R4、CONHSO2R3、NR3S(O)mR4、NHCONR3R4、NR3CONHR4；或环烷基或环烯基环，所述环烷基或环烯基环任选被最高达5个选自下列的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、羟基、硝基、氰基、C(O)R3、OR3、S(O)mR3、NR3R4、OC(O)R3、NR3(CO)OR4、CH2NR3R4、CH2OR3Cool、CONR3R4、NR3COR4、SO2NR3R4、CONHSO2R3、NR3S(O)mR4、NHCONR3R4、NR3CONHR4；或杂环，所述杂环任选被最高达5个选自下列的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、羟基、硝基、氰基、C(O)R3、OR3、S(O)mR3NR3R4、OC(O)R3、NR3(CO)OR4、CH2NR3R4、CH2OR3、COOR3、CONR3R4、NR3COR4、SO2NR3R4、CONHSO2R3、NR3S(O)mR4NHCONR3R4、NR3CONHR4；M是0-2；X是氢或卤素；Y1是O、S(O)m或NR10；R9是氢、羟基、卤素、NR3C(O)R4、NHCONR3R4、(C＝NR3)NHR4、NH(C＝NR3)NHR4、NH(C＝NH)NR3R4、NH(C＝O)OR3、NR5R6、(CR5R6)r-Z；r是0-6；R2、R7、R8和R10在每一情况下分别独立地选自((CR5R6)nT)a(CR11R12)b)-Z，其中n、a和b的和在每一情况下都小于10；T可以不存在，或者当存在时，在每一情况下独立地选自O、CONR3、CONHSO2、S(O)m、NR3、NR3-O、O-S(O)m、S(O)m-O、NR3-S(O)2或S(O)2-NR3；n在每一情况下独立地为0-6；a在每一情况下独立地为0-6；b在每一情况下独立地为0-6；Z选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、氰基、硝基、羟基、C(O)R3、CONHSO2R3、OR3、S(O)mR3、OSO2R3、NR3R4、CO2R3、CONR3R4、NR3COR4、SO2NR3R4、OPO(OR3)(OR4)、CH＝CR3R4、CCR3、(C＝NR3)NHR4、NH(C＝NR3)NHR4、NH(C＝NH)NR3R4，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基可以被最高达4个独立地选自下列的基团取代卤素、烷基、羟基、硝基、氰基、OR3、S(O)mR3、NR3R4、OC(O)R3、NR3(CO)OR4、C(O)R3、COOR3、CONR3R4、NR3COR4、SO2NR3R4、CONHSO2R3、NR3S(O)mR4、CH2NR3R4、CH2OR3、NHCONR3R4、NR3CONHR4；R5、R6、R11和R12在每一情况下独立地选自氢、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、氰基、硝基、CH2NR3R4、CH2OR3、C(O)R3、OR3、S(O)mR3、NR3R4、COOR3、CONR3R4、SO2NR3R4、NHCONR3R4、NR3CONHR4；其中所述烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基可以被最高达4个独立地选自下列的基团取代卤素、烷基、羟基、硝基、氰基、OR3、S(O)mR3、NR3R4、OC(O)R3、NR3(CO)OR4、C(O)R3、COOR3、CONR3R4、NR3COR4、SO2NR3R4、CONHSO2R3、NR3S(O)mR4、NHCONR3R4、NR3CONHR4；R5、R6、R11和R12与它们所连接的碳原子可一起形成羰基；或者可以与它们所连接的碳或杂原子一起形成环烷基或杂环基，所述羰基、环烷基或杂环基可以被最高达4个独立地选自下列的基团取代卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、OR3、S(O)mR3、NR3R4、OC(O)R3、NR3(CO)OR4、C(O)R3、COOR3、CONR3R4、NR3COR4、NR3COR4、SO2NR3R4、CONHSO2R3、NR3S(O)mR4、NHCONR3R4、NR3CONHR4；R3、R4独立地为选自氢、烷基、卤代烷基或选自下列的取代或未取代的碳环基团环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基或取代的基团可以被最高达4个选自下列的基团取代卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、COOH、CONH2、NHCOCH3、N(CH3)2、NHCH3、甲硫基、乙硫基、SOCH3、SO2CH3；R3和R4与它们所连接的碳或杂原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基被最高达4个选自下列的基团取代卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、甲酰基、羧基、乙酰基、CH2NH2、CH2OH、COOH、CONH2、NHCOCH3、N(CH3)2、甲硫基、乙硫基、SOCH3、SO2CH3、烷氧基羰基、烷基羰基、炔基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、氨基、一或二烷基氨基，或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成3-8元杂环，有最高达4个环单元任选是羰基或独立地选自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的杂原子，其中所述碳环基团是未取代的或者被最高达4个独立地选自下列的基团取代卤素、羟基、羟基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、炔基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、氨基、一或二烷基氨基。
IX.在国际专利公开WO2003/029241中描述的脲基噻吩化合物，包括i)下式的化合物 其中R1选自H、C1-2烷基、XH、XCH3、C1-2烷基-XH、C1-2烷基-XCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)-C1-2烷基；X选自O、S和NH；R2选自C(O)R5、CO2R5、C(O)NHR5、C(O)NHC(＝NH)R5、C(O)NHC(＝NH)NR5R6、C(O)NHC(O)R5、C(O)NHC(O)NR5R6、SO2R5、S(O)R5、SO3R5和PO3R5R6；R5和R6独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团A取代；R3是H或卤素；R4是任选在任何位置上被一个或多个基团A取代的芳基或杂芳基；A选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R7、COR7、CONR7R8、CON(O)R7R8、CONR7R8R9Y、CO2R7、C(O)SR7、C(S)R7、氰基、三氟甲基、NR7R8、N(O)R7R8、NR7R8R9Y、NR7COR7、NR7CONR7R8、NR7CON(O)R7R8、NR7CONR7R8R9Y、NR7CO2R7、NR7C(O)SR7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R8、硝基、OR7、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR7R8、SO3R7、PO3R7R8和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团D取代；Y是有机或无机阴离子；D选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R7、COR7、CONR7R8、CON(O)R7R8、CONR7R8R9Y、CO2R7、C(O)SR7、C(S)R7、氰基、三氟甲基、NR7R8、N(O)R7R8、NR7R8R9Y、NR7COR7、NR7CONR7R8、NR7CON(O)R7R8、NR7CONR7R8R9Y、NR7CO2R7、NR7C(O)SR7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R8、硝基、OR7、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR7R8、SO3R7、PO3R7R8和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团E取代；R7、R8和R9独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团E取代；E选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R10、COR10、CONR10R11、CON(O)R10R11、CONR10R11R12Y、CO2R10、C(O)SR10、C(S)R10、氰基、三氟甲基、NR10R11、N(O)R10R11、NR10R11R12Y、NR10COR10、NR10CONR10R11、NR10CON(O)R10R11、NR10CONR10R11R12Y、NR10CO2R10、NR10C(O)SR10、NR10SO2R10、NR10SO2NR10R11、硝基、OR10、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR10R11、SO3R10、PO3R10R11和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、可以在任何位置上被一个或多个下列基团取代C(＝NH)R10、COR10、CONR10R11、CON(O)R10R11、CONR10R11R12Y、CO2R10、C(O)SR10、C(S)R10、氰基、三氟甲基、NR10R11、N(O)R10R11、NR10R11R12Y、NR10COR10、NR10CONR10R11、NR10CON(O)R10R11、NR10CONR10R11R12Y、NR10CO2R10、NR10C(O)SR10、NR10SO2R10、NR10SO2NR10R11、硝基、OR10、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR10R11、SO3R10、PO3R10R11或卤素；R10、R11和R12独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代；或其可药用无机或有机盐、酯或其它前药。
ii)下式的化合物 其中R1选自H、C1-2烷基、XH、XCH3、C1-2烷基-XH、C1-2烷基-XCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)-C1-2烷基；条件是当R1是H时，R2不是CONH2，或者条件是当R1是C1-2烷基时，R2不是CONH2；优选的取代基是H或CH3；X选自O、S和NH；R2选自C(O)R5、CO2R5、C(O)NHR5、C(O)NHC(＝NH)R5、C(O)NHC(＝NH)NR5R6、C(O)NHC(O)R5、C(O)NHC(O)NR5R6、SO2R5、S(O)R5、SO3R5和PO3R5R6；R5和R6独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团A取代；R3是H或卤素；优选的取代基是H；R4是任选在任何位置上被一个或多个基团A取代的芳基或杂芳基，条件是当R1是CH3，且R2是CO2R5时，R4不是苯基，或者条件是当R1是H时，R4不是4-吡啶基；A选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R7、COR7、CONR7R8、CON(O)R7R8、CONR7R8R9Y、CO2R7、C(O)SR7、C(S)R7、氰基、三氟甲基、NR7R8、N(O)R7R8、NR7R8R9Y、NR7COR7、NR7CONR7R8、NR7CON(O)R7R8、NR7CONR7R8R9Y、NR7CO2R7、NR7C(O)SR7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R8、硝基、OR7、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR7R8、SO3R7、PO3R7R8和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团D取代；Y是有机或无机阴离子；D选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R7、COR7、CONR7R8、CON(O)R7R8、CONR7R8R9Y、CO2R7、C(O)SR7、C(S)R7、氰基、三氟甲基、NR7R8、N(O)R7R8、NR7R8R9Y、NR7COR7、NR7CONR7R8、NR7CON(O)R7R8、NR7CONR7R8R9Y、NR7CO2R7、NR7C(O)SR7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R8、硝基、OR7、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR7R8、SO3R7、PO3R7R8和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团E取代；R7、R8和R9独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团E取代；E选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R10、COR10、CONR10R11、CON(O)R10R11、CONR10R11R12Y、CO2R10、C(O)SR10、C(S)R10、氰基、三氟甲基、NR10R11、N(O)R10R11、NR10R11R12Y、NR10COR10、NR10CONR10R11、NR10CON(O)R10R11、NR10CONR10R11R12Y、NR10CO2R10、NR10C(O)SR10、NR10SO2R10、NR10SO2NR10R11、硝基、OR10、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR10R11、SO3R10、PO3R10R11和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、可以在任何位置上被一个或多个下列基团取代C(＝NH)R10、COR10、CONR10R11、CON(O)R10R11、CONR10R11R12Y、CO2R10、C(O)SR10、C(S)R10、氰基、三氟甲基、NR10R11、N(O)R10R11、NR10R11R12Y、NR10COR10、NR10CONR10R11、NR10CON(O)R10R11、NR10CONR10R11R12Y、NR10CO2R10、NR10C(O)SR10、NR10SO2R10、NR10SO2NR10R11、硝基、OR10、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR10R11、SO3R10、PO3R10R11或卤素；R10、R11和R12独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代；或其可药用无机或有机盐、酯或其它前药。
X.在国际专利公开WO2003028731中描述的脲基噻吩化合物，包括i)下式的化合物 其中R1选自H、C1-2烷基、XH、XCH3、C1-2烷基-XH、C1-2烷基-XCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)-C1-2烷基；X选自O、S和NH；R2选自C(O)R5、CO2R5、C(O)NHR5、C(O)NHC(＝NH)R5、C(O)NHC(＝NH)NR5R6、C(O)NHC(O)R5、C(O)NHC(O)NR5R6、SO2R5、S(O)R5、SO3R5和PO3R5R6；R5和R6独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团A取代；R3是H或卤素；R4是任选在任何位置上被一个或多个基团A取代的芳基或杂芳基；A选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R7、COR7、CONR7R8、CON(O)R7R8、CONR7R8R9Y、CO2R7、C(O)SR7、C(S)R7、氰基、三氟甲基、NR7R8、N(O)R7R8、NR7R8R9Y、NR7COR7、NR7CONR7R8、NR7CON(O)R7R8、NR7CONR7R8R9Y、NR7CO2R7、NR7C(O)SR7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R8、硝基、OR7、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR7R8、SO3R7、PO3R7R8和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团D取代；Y是有机或无机阴离子；D选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R7、COR7、CONR7R8、CON(O)R7R8、CONR7R8R9Y、CO2R7、C(O)SR7、C(S)R7、氰基、三氟甲基、NR7R8、N(O)R7R8、NR7R8R9Y、NR7COR7、NR7CONR7R8、NR7CON(O)R7R8、NR7CONR7R8R9Y、NR7CO2R7、NR7C(O)SR7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R8、硝基、OR7、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR7R8、SO3R7、PO3R7R8和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团E取代；R7、R8和R9独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团E取代；
E选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R10、COR10、CONR10R11、CON(O)R10R11、CONR10R11R12Y、CO2R10、C(O)SR10、C(S)R10、氰基、三氟甲基、NR10R11、N(O)R10R11、NR10R11R12Y、NR10COR10、NR10CONR10R11、NR10CON(O)R10R11、NR10CONR10R11R12Y、NR10CO2R10、NR10C(O)SR10、NR10SO2R10、NR10SO2NR10R11、硝基、OR10、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR10R11、SO3R10、PO3R10R11和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、可以在任何位置上被一个或多个下列基团取代C(＝NH)R10、COR10、CONR10R11、CON(O)R10R11、CONR10R11R12Y、CO2R10、C(O)SR10、C(S)R10、氰基、三氟甲基、NR10R11、N(O)R10R11、NR10R11R12Y、NR10COR10、NR10CONR10R11、NR10CON(O)R10R11、NR10CONR10R11R12Y、NR10CO2R10、NR10C(O)SR10、NR10SO2R10、NR10SO2NR10R11、硝基、OR10、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR10R11、SO3R10、PO3R10R11或卤素；R10、R11和R12独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代；或其可药用无机或有机盐、酯或其它前药。
ii)下式的化合物
其中R1选自H、C1-2烷基、XH、XCH3、C1-2烷基-XH、C1-2烷基-XCH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)-C1-2烷基；条件是当R1是H时，R2不是CONH2，或者条件是当R1是C1-2烷基时，R2不是CONH2；优选的取代基是H或CH3；X选自O、S和NH；R2选自C(O)R5、CO2R5、C(O)NHR5、C(O)NHC(＝NH)R5、C(O)NHC(＝NH)NR5R6、C(O)NHC(O)R5、C(O)NHC(O)NR5R6、SO2R5、S(O)R5、SO3R5和PO3R5R6；R5和R6独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团A取代；R3是H或卤素；优选的取代基是H；R4是任选在任何位置上被一个或多个基团A取代的芳基或杂芳基，条件是当R1是CH3，且R2是CO2R5时，R4不是苯基，或者条件是当R1是H时，R4不是4-吡啶基；A选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R7、COR7、CONR7R8、CON(O)R7R8、CONR7R8R9Y、CO2R7、C(O)SR7、C(S)R7、氰基、三氟甲基、NR7R8、N(O)R7R8、NR7R8R9Y、NR7COR7、NR7CONR7R8、NR7CON(O)R7R8、NR7CONR7R8R9Y、NR7CO2R7、NR7C(O)SR7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R8、硝基、OR7、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR7R8、SO3R7、PO3R7R8和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团D取代；Y是有机或无机阴离子；
D选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R7、COR7、CONR7R8、CON(O)R7R8、CONR7R8R9Y、CO2R7、C(O)SR7、C(S)R7、氰基、三氟甲基、NR7R8、N(O)R7R8、NR7R8R9Y、NR7COR7、NR7CONR7R8、NR7CON(O)R7R8、NR7CONR7R8R9Y、NR7CO2R7、NR7C(O)SR7、NR7SO2R7、NR7SO2NR7R8、硝基、OR7、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR7、S(O)R7、S(O)2R7、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR7R8、SO3R7、PO3R7R8和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团E取代；R7、R8和R9独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团E取代；E选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R10、COR10、CONR10R11、CON(O)R10R11、CONR10R11R12Y、CO2R10、C(O)SR10、C(S)R10、氰基、三氟甲基、NR10R11、N(O)R10R11、NR10R11R12Y、NR10COR10、NR10CONR10R11、NR10CON(O)R10R11、NR10CONR10R11R12Y、NR10CO2R10、NR10C(O)SR10、NR10SO2R10、NR10SO2NR10R11、硝基、OR10、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR10R11、SO3R10、PO3R10R11和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、可以在任何位置上被一个或多个下列基团取代C(＝NH)R10、COR10、CONR10R11、CON(O)R10R11、CONR10R11R12Y、CO2R10、C(O)SR10、C(S)R10、氰基、三氟甲基、NR10R11、N(O)R10R11、NR10R11R12Y、NR10COR10、NR10CONR10R11、NR10CON(O)R10R11、NR10CONR10R11R12Y、NR10CO2R10、NR10C(O)SR10、NR10SO2R10、NR10SO2NR10R11、硝基、OR10、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR10R11、SO3R10、PO3R10R11或卤素；R10、R11和R12独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代；或所述化合物的可药用无机或有机盐、酯或其它前药。
XI.在US专利出版物2003199511中描述的杂环化合物，包括i)下式的化合物 或其治疗上可接受的盐，其中X选自C(R8)和N；其中R8选自氢、烷基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基和酰氨基、X′选自C和N；Y选自C和N；Y′选自C(R9)和N；其中R9选自氢和-L2-L3(R3)(R6)；Z选自C和N；条件是X、X′、Y、Y′和Z当中有0、1或2个是N；L1选自一个键、-O-、-NR5、链烯基、炔基、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-C(R12)2-、-C(R12)2N(R5)-、-N(R5)C(O)-和-C(O)N(R5)-；其中每个是在其左侧末端与R1连接，在其右侧末端与芳环连接；L2选自一个键、-O-、-C(R12)2-、-S-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-和-C(O)N(R5)-；L3选自一个键、1，1-亚烷基和亚烷基，其中所述1，1-亚烷基和亚烷基任选被1或2个独立地选自烷氧基、氨基、氰基和羟基的取代基取代；R1选自芳基、杂芳基和杂环；R2和R4独立地为不存在或选自氢、链烯基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳基炔基、氰基、氰基链烯基、卤素、杂芳基、杂环、羟基烷基和硝基；或者R2和L1与它们所连接的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基和杂环的环；或者R4和L2与它们所连接的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基和杂环的环；条件是当L3是亚烷基时，R4和L2与它们所连接的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基和杂环的环；R3是不存在的或选自氢、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、芳基烷硫基、芳氧基、芳硫基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基和杂环；R6选自氢、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、芳基烷硫基、芳氧基、芳硫基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基和杂环；条件是当L1和L2都是键时，R3和R6当中至少有一个不是氢；R5选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；R7是不存在的或选自氢、烷基、氰基链烯基和-L2-L3(R3)(R6)；或者R7和L1与它们所连接的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基和杂环的环；并且每个R12选自氢、链烯基、烷基、炔基、氨基、芳基、氰基、卤素、杂芳基、杂环和硝基。
ii)下式的化合物
或其治疗上可接受的盐，其中L1选自一个键、-O-、-N(R5)-、链烯基、炔基、-N(R5)C(O)-和-C(O)N(R5)-；L2选自一个键、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-和-C(O)N(R5)-；L3选自一个键、1，1-亚烷基和亚烷基，其中所述1，1-亚烷基和亚烷基任选被1或2个独立地选自氨基、氰基和羟基的取代基取代；R1选自芳基、杂芳基和杂环；R2和R4独立地选自氢、链烯基、炔基、芳基炔基、氨基、氰基、氰基链烯基、卤素、羟基烷基和杂芳基；其中所述杂芳基选自呋喃基、吡嗪基、噻唑基和噻吩基；或者R2和L1与它们所连接的碳原子一起形成选自二氢吡咯基、吡唑基和苯基的环；R4和L2与它们所连接的碳原子一起形成选自二氢吡咯基、苯基、吡啶基和吡咯基的环；其中所述环可任选被氧代基取代；条件是当L3是亚烷基时，R4和L2与它们所连接的碳原子一起形成选自二氢吡咯基、苯基、吡啶基和吡咯基的环；其中所述环可任选被氧代基取代；R3是不存在的或选自氢、芳基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳氧基、芳硫基、环烷基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基和杂环；R6独立地选自氢、芳基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳氧基、芳硫基、环烷基、杂芳基和杂芳基烷氧基、杂芳氧基和杂环；当L1和L2都是键时，R3和R6当中至少有一个不是氢；R5选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；并且X选自C(R8)和N；其中R8选自氢、氨基、羧基、氰基和卤素。
iii)下式的化合物
或其治疗上可接受的盐，其中L1选自一个键、-O-、-N(R5)-、链烯基、炔基和-N(R5)C(O)-；L2选自一个键、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-和-C(O)N(R5)-；L3是亚烷基，其中所述亚烷基任选被1或2个独立地选自氨基和羟基的取代基取代；R1选自芳基、杂芳基和杂环；R2和R4独立地选自氢和卤素；R3和R6独立地选自氢、芳基、芳基烷氧基和杂芳基；条件是当L1和L2都是键时，R3和R6当中至少有一个不是氢；并且R5选自氢和烷基。
XII.在U.S.专利出版物US2003162785中描述的化合物，包括i)下式的化合物 或其治疗上可接受的盐，其中X选自-N-和-CRx-；Y选自-N-和-CRy-；Z选自-N-和-CR2-；条件是Y和Z当中至少有一个不是-N-；Rx、Ry、Ry和R1当中有一个芳基和杂环，并且其它是氢；且R2选自杂环和芳基；条件是当R2是杂环时，该杂环不是咪唑基。
XIII.在国际专利公开WO03028724中描述的N-吡咯并吡啶基化合物，包括i)下式的化合物 其中R1是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选在任何位置上被一个或多个基团A取代，条件是R1不是3，4-二氯苯基，A选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R3、COR3、CONR3R4、CON(O)R3R4、CO2R3、C(O)SR3、C(S)R3、氰基、三氟甲基、NR3R4、N(O)R3R4、NR3COR3、NR3CONR4R5、NR3CON(O)R4R5、NR3CO2R3、NR3C(O)SR3、NR3SO2R3、硝基、OR3、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR3、S(O)R3、S(O)2R3、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR3R4、SO3R3、PO3R3R4和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-5烷基芳基、C0-5烷基杂环基、C0-5烷基杂芳基、(CH2)0-5杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团B取代；B选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R3、COR3、CONR3R4、CON(O)R3R4、CO2R3、C(O)SR3、C(S)R3、氰基、三氟甲基、NR3R4、N(O)R3R4、NR3COR3、NR3CONR4R5、NR3CON(O)R4R5、NR3CO2R3、NR3C(O)SR3、NR3SO2R3、硝基、OR3、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR3、S(O)R3、S(O)2R3、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR3R4、SO3R3、PO3R3R4和卤素，
其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、芳氧基和杂芳氧基可任选在任何位置上被一个或多个基团C取代；R3、R4和R5独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基；或者R3和R4与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代，其中任何上述基团可任选在任何位置上被一个或多个基团C取代；C选自C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、C(＝NH)R6、COR6、CONR6R7、CON(O)R6R7、CO2R6、C(O)SR6、C(S)R6、氰基、三氟甲基、NR6R7、N(O)R6R7、NR6COR6、NR6CONR7R8、NR6CON(O)R7R8、NR6CO2R6、NR6C(O)SR6、NR6SO2R6、硝基、OR6、OCF3、芳氧基、杂芳氧基、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、SCF3、S(O)CF3、S(O)2CF3、SO2NR6R7、SO3R6、PO3R6R7和卤素，其中C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基、C0-6烷基杂芳基、(CH2)0-6杂芳基、可以在任何位置上被一个或多个下列基团取代C(＝NH)R6、COR6、CONR6R7、CON(O)R6R7、CO2R6、C(O)SR6、C(S)R6、氰基、三氟甲基、NR6R7、N(O)R6R7、NR6COR6、NR6CONR7R8、NR6CON(O)R7R8、NR6CONR6R7R8Y、NR6CO2R6、NR6C(O)SR6、NR6SO2R6、硝基、OR6、芳氧基、杂芳氧基、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、SO2NR6R7、SO3R6、PO3R6R7或卤素，R6、R7和R8独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10烷酰基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环基和C0-6烷基杂芳基，或者R7和R8与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢、C1-6烷基或(CH2)0-3芳基取代；
R2选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-6环烷基、OR9、NR10R11、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑啉基、噻嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基，其中所述烷基和链烯基以及环烷基可任选在任何位置上被一个或多个基团D取代，并且其中苯基可任选在3-、4-和5-位被1-3个基团E取代，且其中所述吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑啉基、噻嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基可任选在任何位置上被一个或多个基团F取代，优选的取代基是正丙基或吡啶基或吡唑啉基，更优选的取代基是3-吡啶基，R9是氢或C1-6烷基，其中所述取代基可任选在任何位置上被一个或多个基团D取代，条件是R9不是叔丁基；R10选自氢、甲基和乙基；R11选自氢、C1-6烷基、C2-8链烯基和C3-6环烷基，其中所述取代基可任选在任何位置上被一个或多个基团D取代；R10和R11与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢或C1-6烷基取代，D选自C1-6烷基、C2-8链烯基、C3-6环烷基、OR12、OC(O)NR12R13、NR14SO2R12R13、NR14C(O)OR12、NR14C(O)NR12R13、卤素、氰基、三氟甲基、SR12、S(O)R12、SO2R12、SO3R12、SO2NR12R13、C(O)SR12、CONR12R13和PO3R12；R12、R13、R14独立地选自氢、C1-3烷基、C2-3烷酰基、C2-3链烯基、C2-3炔基和C3-5环烷基；或者R12和R13与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢或C1-3烷基取代；E选自C1-4烷基、R15、NR15R16，条件是R2不是3，4-二甲氧基苯基或3-甲氧基苯基，F选自C1-6烷基、C2-8链烯基、C3-6环烷基、OR12、OC(O)NR12R13、NR12R13、NR14SO2R12R13、NR14C(O)OR12、NR14C(O)NR12R13、卤素、氰基、三氟甲基、SR12、S(O)R12、SO2R12、SO3R12、SO2NR12R13、C(O)SR12、CONR12R13和PO3R12；
R15和R16独立地选自氢、C1-3烷基、C2-3烷酰基、C2-3链烯基、C2-3炔基和C3-5环烷基；或者R15和R16与它们所连接的氮一起可任选形成环，所述环具有3-7个碳原子，任选含有1、2或3个选自氮、硫或氧的杂原子，被氢或C1-3烷基取代。
IX.在国际专利公开WO03004488中描述的吲唑基化合物，包括i)具有以下结构式的化合物、化合物的互变异构体、化合物的可药用盐或互变异构体的可药用盐 其中Z1、Z2、Z3和Z4独立地为选自C或N；R1选自-H、-F、-Cl和-Br；R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-C≡N、-NO2、-CO2H、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)O-杂芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-N(H)-杂环基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的杂环基烷氧基；
R3选自-H、-F、-Cl、-Br和取代和未取代的烷氧基；R4是-H；R5选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z1是N，R5不存在，R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基和取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基；或者，如果Z2是N，R6不存在；R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基、取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基和取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基；或者，如果Z3是N，R7不存在；R8选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z4是N，R8不存在，R9是-H；且R10是-H，并且R1、R2、R3、R5、R6、R7或R8当中至少有一个不是-H。
ii)具有以下结构式的化合物、化合物的互变异构体、化合物的可药用盐或互变异构体的可药用盐 其中Z1、Z2、Z3和Z4独立地为选自C或N；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-C≡N、-NO2、-CO2H、-OH、取代和未取代的胍基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的C(＝O)O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)O-杂芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；或者R2和R3是式-OCH2O-所示基团，这样R2和R3限定包括2个氧原子的稠合5元环；R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-C≡N、取代和未取代的烷基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的饱和杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的饱和杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(-O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、′取代和未取代的烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基；R4是-H、-F、-Br、-Cl、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、基团、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R5选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z1是N，R5不存在；R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基和取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z2是N，R6不存在；R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基、取代和未取代的烷基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z3是N，R7不存在；R8选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z4是N，R8不存在；R9是-H；且R10是-H，并且R1、R2、R3、R5、R6、R7或R8当中至少有一个不是-H。
iii)具有以下结构式的化合物、化合物的互变异构体、化合物的可药用盐或互变异构体的可药用盐 其中Z1、Z2、Z3和Z4独立地为选自C或N；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-CO2H、-OH、取代和未取代的胍基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)O-杂芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的芳氧基基团、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；或者R2和R3是式-OCH2O-所示基团，这样R2和R3限定包括2个氧原子的稠合5元环；R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-C≡N、-NO2、-CO2H、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R4是-H、-F、-Br、-Cl、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、基团、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R5选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z1是N，R5不存在；
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基和取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z2是N，R6不存在；R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基、取代和未取代的烷基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z3是N，R7不存在；R8选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z4是N，R8不存在；R9是-H；且R10选自-H和取代和未取代的烷基，并且Z2或Z3中至少有一个是C，R6或R7中至少有一个选自-Br、-CO2H、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的烷氧基烷氧基、取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基、取代和未取代的环烷基杂环基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基、取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基。
iv)具有以下结构式的化合物、化合物的互变异构体、化合物的可药用盐或互变异构体的可药用盐 其中Z1、Z2、Z3和Z4独立地为选自C或N；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N′(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-CO2H、-OH、取代和未取代的胍基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)O-杂芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的芳氧基基团、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；或者R2和R3是式-OCH2O-所示基团，这样R2和R3限定包括2个氧原子的稠合5元环；R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-C≡N、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的饱和杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的饱和杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基和取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基；R4是-H、-F、-Br、-Cl、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、基团、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(-O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R5选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z1是N，R5不存在；R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基和取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z2是N，R6不存在；R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基、取代和未取代的烷基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z3是N，R7不存在；R8选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z4是N，R8不存在；R9是-H；且R10选自-H和取代和未取代的烷基。
v)具有以下结构式的化合物、化合物的互变异构体、化合物的可药用盐或互变异构体的可药用盐 其中Z1、Z2、Z3和Z4独立地为选自C或N；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R2选自-F、-Cl、-Br、-C≡N、-NO2、-CO2H、-OH、取代和未取代的胍基、取代和未取代的-C(＝O)O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)O-杂芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环氧基和取代和未取代的杂环基烷氧基；或者R2和R3是式-OCH2O-所示基团，这样R2和R3限定包括2个氧原子的稠合5元环；R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-C≡N、-NO2、-CO2H、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R4是-H、-F、-Br、-Cl、-NO2、-CN、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R5选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z1是N，R5不存在；R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基和取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z2是N，R6不存在；R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基、取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基、取代和未取代的烷基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z3是N，R7不存在；R8选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z4是N，R8不存在；R9是-H；且R10选自-H和取代和未取代的烷基。
vi)具有以下结构式的化合物、化合物的互变异构体、化合物的可药用盐或互变异构体的可药用盐 其中Z1、Z2、Z3和Z4独立地为选自C或N；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-CO2H、-OH、取代和未取代的胍基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)O-杂芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的芳氧基基团、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；或者R2和R3是式-OCH2O-所示基团，这样R2和R3限定包括2个氧原子的稠合5元环；R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-C≡N、-NO2、-CO2H、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R4是-H、-F、-Br、-Cl、-NO2、-CN、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R5选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z1是N，R5不存在；
R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基和取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z2是N，R6不存在；R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基、取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基、取代和未取代的烷基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z3是N，R7不存在；R8选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z4是N，R8不存在；R9是-H；且R10选自-H和取代和未取代的烷基，并且Z2或Z3中至少有一个是C，R6或R7中至少有一个选自取代和未取代的哌啶基取代的杂环基、取代和未取代的杂环基取代的哌啶基、取代和未取代的羟基甲基取代的哌啶基、二甲基氨基烷基取代的吡咯烷基、取代和未取代的3-烷基取代的哌嗪基、取代和未取代的3，5-二烷基取代的哌嗪基、取代和未取代的N-羟基烷基取代的哌嗪基、取代和未取代的1，4-二氮杂环庚基、取代和未取代的1-氮杂-4-氧杂环庚基、取代和未取代的N-乙基哌嗪基、取代和未取代的N-异丙基哌嗪基、取代和未取代的N-仲丁基哌嗪基、取代和未取代的N-2-吡啶基取代的哌嗪基、取代和未取代的N-3-吡啶基取代的哌嗪基、取代的和未取代的N-4-吡啶基取代的哌嗪基、取代和未取代的N(H)-CH2-吡啶基、取代和未取代的咪唑基、取代和未取代的3-烷基取代的吗啉基、取代和未取代的3，5-二烷基取代的吗啉基、二烷基氨基取代的吡咯烷基、二烷基氨基和烷基取代的吡咯烷基、取代和未取代的4-羟基取代的哌啶基、取代和未取代的4-芳基取代的哌啶基、取代和未取代的4-羟基-4-苯基取代的哌啶基、取代和未取代的环己基哌嗪基、取代和未取代的环戊基哌嗪基、取代和未取代的N-烷基取代的二氮杂二环烷烃基团、取代和未取代的-N(CH3)(N-烷基(4-哌啶基))基团、被键合到哌嗪基的一个氮原子上的-C(＝O)-烷基进一步取代的取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2CH2-咪唑基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2CH2-吡咯烷基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2CH2-吗啉基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2CH2-哌嗪基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2CH2-哌啶基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2CH2-吡啶基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2-咪唑基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2-吡咯烷基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2-吗啉基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2-哌嗪基基团、取代和未取代的-N(H)CH2CH2-哌啶基、取代和未取代的-N(H)CH2CH2-吡啶基、取代和未取代的环丁基哌嗪基、取代和未取代的-OCH2-吡咯烷基、取代和未取代的-OCH2CH2-吡咯烷基、取代和未取代的-OCH2CH2CH2-吡咯烷基、被键合到哌嗪基的一个氮原子上的-CH2C(＝O)-O-烷基进一步取代的取代和未取代的哌嗪基、被键合到哌嗪基的一个氮原子上的-C(＝O)-O-烷基进一步取代的取代和未取代的哌嗪基、取代和未取代的羟基吡咯烷基、取代和未取代的羟基哌啶基、取代和未取代的-OCH2-吡啶基、取代和未取代的哌啶基氨基、具有键合到吡啶基氧基的吡啶环的碳原子上的-C(＝O)-N(H)(烷基)的取代和未取代的吡啶氧基以及具有键合到吡啶基氧基的吡啶环的碳原子上的-C(＝O)-N(烷基)2的取代和未取代的吡啶基氧基。
vii)具有以下结构式的化合物、化合物的互变异构体、化合物的可药用盐或互变异构体的可药用盐 其中Z1、Z2、Z3和Z4独立地为选自C或N；R1选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-C≡N、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-烷基、取代和未取代的-N(H)-SO2-芳基、-N(H)-SO2-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-SO2-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-CO2H、-OH、取代和未取代的胍基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-烷基、取代和未取代的-C(＝O)O-芳基、取代和未取代的-C(＝O)O-杂芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的芳氧基基团、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；或者R2和R3是式-OCH2O-所示基团，这样R2和R3限定包括2个氧原子的稠合5元环；R3选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-C≡N、-NO2、-CO2H、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-O-烷基、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-N(H)C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R4是-H、-F、-Br、-Cl、-NO2、-CN、-C(＝O)-O-烷基、-OH、取代和未取代的芳基烷氧基、取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的烷氧基烷基、取代和未取代的芳基烷氧基烷基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-烷基、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-芳基、-N(H)-(SO2)-CF3基团、取代和未取代的-N(H)-(SO2)-杂环基、取代和未取代的杂环基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)-N(H)-烷基-杂环基、取代和未取代的(烷基)(烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基烷基取代和未取代的(烷基)(芳基烷基)氨基烷基、取代和未取代的(烷基)(杂环基烷基)氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-芳基、取代和未取代的-烷基-N(烷基)-C(＝O)-烷基-杂环基、取代和未取代的烷基氨基烷基、取代和未取代的芳基氨基烷基、取代和未取代的杂环基氨基烷基、取代和未取代的芳基烷基氨基烷基、取代和未取代的杂环基烷基氨基烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-芳基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-杂环基、取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-芳基和取代和未取代的-烷基-N(H)-C(＝O)-烷基-杂环基；R5选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z1是N，R5不存在；R6选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基；取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基和取代和未取代的-C(＝O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z2是N，R6不存在；R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、-CO2H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基包括取代和未取代的杂环基烷氧基、取代和未取代的芳基烷氧基和取代和未取代的烷氧基烷氧基、取代和未取代的杂环基包括取代和未取代的杂环基杂环基、取代和未取代的芳基杂环基、取代和未取代的烷基杂环基和取代和未取代的环烷基杂环基；取代和未取代的杂环氧基、取代和未取代的芳氧基、取代和未取代的氨基包括取代和未取代的二烷基氨基、取代和未取代的(烷基)(杂环基)氨基、取代和未取代的杂环基烷基氨基、取代和未取代的芳基烷基氨基和取代和未取代的杂环基氨基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-烷基、取代和未取代的-C(＝O)N(H)-芳基、取代和未取代的-C(-O)N(H)-杂环基、取代和未取代的-C(＝O)N(烷基)(杂环基)基团和取代和未取代的-C(＝O)-杂环基；或者，如果Z3是N，R7不存在；R8选自-H、-F、-Cl、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基氨基、取代和未取代的二烷基氨基和取代和未取代的杂环基，或者，如果Z4是N，R8不存在；R9是-H；且R10选自-H和取代和未取代的烷基，其中具有至少一个以下限制(i)R1选自未取代的-NH2基团和取代和未取代的吡咯烷基烷基氨基，(ii)R2选自取代和未取代的噻唑基烷基氨基、取代和未取代的吡咯烷基烷基氨基和取代和未取代的氨基烷基氨基，或(iii)R3选自取代和未取代的噻唑基烷基氨基、取代和未取代的苯并咪唑基烷基氨基、取代和未取代的咪唑基烷基氨基、取代和未取代的呋喃基烷基氨基和取代和未取代的芳基烷基氨基。
XV.在国际专利公开WO01053268中描述的吲唑化合物，包括i)下式的化合物
其中R1是氢或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团或 其中R4是H或低级烷基，且X是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环；且R2是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团或 其中R4是H或低级烷基，且X是取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环或杂环基团；或化合物的可药用盐；化合物的前药或药物活性代谢物；其前药或代谢物的可药用盐。
ii)下式的化合物
其中R′1是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团或 其中每个R4独立地为H或低级烷基，且X是取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团；且R′2是取代或未取代的氨基、硝基、链烯基、烷基、芳基、杂芳基、碳环、 其中R4基团独立地为H或低级烷基，且X选自取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团；或化合物的可药用盐；化合物的前药或药物活性代谢物；其前药或代谢物的可药用盐。
XVI.国际专利公开WO00/016781中描述的Chk1受体拮抗剂，包括i)下式的化合物
其中X代表N、S或OH，且R1、R2、R3和R4独立地代表C1-6烷基、OH、SH或H。
XVII.国际专利公开WO03/037886中描述的杂芳环甲酰胺化合物，包括i)下式的化合物 其中A是5-元杂环，含有1或2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子；R1选自氢、卤素、氰基、硝基、-N(R3)2、-CON(R3)2、-COOR3、-NR3COR3、S(O)mR3、-SO2N(R3)2、-NR3SO2R3、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的含有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂芳环，其中所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、-N(R4)2、-CON(R4)2、-COOR4、-NR4COR4、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、-NR4SO2R4、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基和芳基；R2选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的含有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂芳环，其中所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、-N(R4)2、-CON(R4)2、-COOR4、-NR4COR4、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、-NR4SO2R4、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基和芳基；R1和R2可任选一起形成5或6元饱和或不饱和环，所述环任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素、氰基、硝基、-N(R3)2、-CON(R3)2、-COOR3、-NR3COR3、S(O)mR3、-SO2N(R3)2、-NR3SO2R3、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的含有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂芳环，其中所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、-N(R4)2、-CON(R4)2、-COOR4、-NR4COR4、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、-NR4SO2R4、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基和芳基；R3选自氢或烷基；R4选自氢或烷基；M是整数0、1或2；及其异构体、互变异构体、载体、前药、可药用盐。
ii)下式的化合物 其中R1选自氢、卤素、氰基、硝基、-N(R3)2、-CON(R3)2、-COOR3、-NR3COR3、S(O)mR3、-SO2N(R3)2、-NR3SO2R3、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的含有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂芳环，其中所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、-N(R4)2、-CON(R4)2、-COOR4、-NR4COR4、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、-NR4SO2R4、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基和芳基；R2选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的含有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-7元杂芳环，其中所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、-N(R4)2、-CON(R4)2、-COOR4、-NR4COR4、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、-NR4SO2R4、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基和芳基；R1和R2可任选一起形成5或6元饱和或不饱和环，所述环任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素、氰基、硝基、-N(R3)2、-CON(R3)2、-COOR3、卤素、氰基、硝基、-N(R4)2、-CON(R4)2、-COOR4、-NR4COR4、S(O)mR4、-SO2N(R4)2、-NR4SO2R4、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、链烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、氨基烷基和芳基；R3选自氢或烷基；R4选自氢或烷基；M是整数0、1或2；及其异构体、互变异构体、载体、前药、可药用盐。
XVIII.在国际专利公开WO03/029242中描述的氨基噻吩化合物，包括i)下式的化合物 其中，R1是CONH2或SO2NH2；R2是NR5R6；R3是H或卤素；R4是芳基或杂芳基；R5是H或烷基。条件是当R1是CONH2时，R6选自H、CO-烷基、SO2-烷基、CONH2，CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基、CSNH2、CSNH-烷基、CSNH-芳基、CSNH-杂芳基、SO2NH2、SO2NH-烷基、SO2NH-芳基和SO2NH-杂芳基；当R1是SO2NH2时，R6是CONH；以及当R1是CONH时，R2不是NHCONH2；及其可药用盐、水合物和溶剂化物。
XIX.在国际专利公开WO0216326中描述的杂环-羟基亚氨基-芴化合物，包括i)下式的化合物 其中R5和R6分别独立地为氢、卤素或取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、酰基、烷硫基、磺酰基或亚砜；且X是C-Y或N，其中Y是氢、卤素、NH2、NO2或取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、链烯基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、酰基、磺酰基、亚砜或芳硫基；或所述化合物的可药用前药，所述化合物的药物活性代谢物，或所述化合物或代谢物的可药用盐。
ii)下式的化合物 其中R5和R6分别独立地为氢、卤素或取代或未取代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、酰基、烷硫基、磺酰基或亚砜；且
W是O或S；或所述化合物的可药用前药，所述化合物的药物活性代谢物，或所述化合物或代谢物的可药用盐。
XX.在U.S.专利6,495,586中描述的含有双歧藻属骨骼的化合物，包括i)下式的化合物 其中R1和R2独立地为H、具有最高达5个碳原子的烷基或-CO-(CH2)n-CH3，其中n＝0-16。
XXI.在国际专利公开WO0153274中描述的杂芳基苯甲酰胺化合物，包括i)下式的化合物 其中R1是下式所代表的基团 其中
Z选自CH和NH，且Q是这样的部分，使得R1是取代或未取代的单环或双环杂芳基，所述杂芳基在杂芳基环系中具有至少2个碳原子；X选自CH2、O、S和NH；Y选自CH2、O和S，条件是X和Y当中至少有一个是CH2，或者X和Y与它们之间的键一起形成环丙基；R2和R3独立地选自氢、甲基、卤素、三氟甲基和氰基；且R4选自 R5选自取代和未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、O-R7、NR8R9、C1-C8烷基和单环杂环烷基，R6选自取代和未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、O-R7、C(O)R7、NR8R9、C2-C8烷基和单环杂环烷基，其中R7选自取代和未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，R8选自氢和取代和未取代的烷基，且R9选自取代和未取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或其可药用前药、药物活性代谢物或可药用盐。
ii)下式的化合物 其中X选自CH2、O和S；Y选自CH2和S，条件是X和Y当中至少有一个是CH2；
R2和R3独立地选自氢、甲基、氟和溴；R4选自 其中R5和R6分别独立地选自取代和未取代的芳基和杂芳基；且R10选自取代和未取代的链烯基、芳基、杂芳基和HNR9，其中R9选自取代和未取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或其可药用前药、药物活性代谢物或可药用盐。
iii)下式的化合物 其中X选自CH2、O、S和NH；Y选自CH2、O和S，条件是X和Y当中至少有一个是CH2，或者X和Y与它们之间的键一起形成环丙基；R2和R3独立地选自氢、甲基、卤素、三氟甲基和氰基；且R4选自 其中R5选自取代和未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、O-R7、NR8R9、C1-C8烷基和单环杂环烷基，R6选自取代和未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、O-R7、C(O)R7、NR8R9、C2-C8烷基和单环杂环烷基，其中R7选自取代和未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，R8选自氢和取代和未取代的烷基，且R9选自取代和未取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或其可药用前药、药物活性代谢物或可药用盐。
XXII.在国际专利公开WO02070515中描述的色满化合物，包括i)下式的化合物 其中R1是C3-C6环烷基，所述环烷基任选被直链或支链C1-C6烷基或芳基C1-C6烷基取代；R2是氢原子或直链或支链C1-C6烷基或C2-C4链烯基，每一所述基团任选被羟基、C1-C6烷氧基、氨基或C1-C6烷基氨基取代；R3、R4和R5分别独立地为氢、卤素、羟基、氨基或直链或支链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基，R6和R7分别独立地为氢、羟基、氨基、氨基羰基、脲基、胍基、任选被氧代基取代的吡咯烷基、任选被羟基或氨基取代的直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基，芳基或芳基羰基，所述芳基或芳基羰基任选被下列基团取代卤素、羟基、氨基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C6烷氧基或选自烷基羰基、烷基氨基、烷基氨基羰基或芳基烷氧基的基团，其中烷基代表直链或支链C1-C6烷基；X是氧或硫原子或代表基团-N(R8)-；其中R8是氢原子或直链或支链C1-C6烷基或C2-C4链烯基，每一所述基团任选被羟基、C1-C6烷氧基、氨基或C1-C6烷基氨基取代；
或其可药用盐，条件是所述化合物不是N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-6-基]乙酰胺。
XXIII.在国际专利公开WO03051838中描述的羟吲哚化合物，包括i)下式的化合物 或其可药用盐，其中X选自-N-和-CRX-；Y选自-N-和-CRY-；Z选自-N-和-CRZ-；条件是Y和Z当中至少有一个不是-N-；RX、RY、RZ和R1当中有一个选自芳基和杂环，其余是氢；且R2选自杂环和芳基；条件是当R2是R杂环时，该杂环不是咪唑基。
XXIV.在U.S.临时专利申请60/583,080中描述的二芳基脲化合物，包括i)下式的化合物 其中X1是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R1)-；X2是-O-、-S-或-N(R1)-；
Y是O或S；或者＝Y代表连接在碳原子上的两个氢原子；W选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基取代的C1-6烷基；其中W的所述芳基任选被1-4个由R2代表的取代基取代，W的所述杂芳基任选被1-4个由R5代表的取代基取代，并且W的所述杂环烷基和环烷基任选被1-2个C1-6烷基取代基取代；R1选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；R2选自杂芳基、卤素、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)-N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基C(O)R3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基OR3、N(R1)C(O)-C1-6亚烷基NHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基SO2NR3、C1-6亚烷基OR3和SR3；R3选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4、卤素，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R4)2和SO2R4取代的C1-6烷基，C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选取代的C1-6亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R4)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R4)2)2、或者两个R3基团一起形成任选取代的3-8元脂族基团环；R4选自不存在、氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷基芳基和SO2C1-6烷基或两个R4基团一起形成任选取代的3-8元环；R5选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)CO2R3、OR3、卤素、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、CF3和 R6选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R4)2和SO2R4取代的C1-6烷基，C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基-C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基O2芳基、任选取代的C1- 6亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R4)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R4)2)2；R7和R8独立地选自氢、OR3、C1-6烷基、卤素、N(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-3亚烷基芳基、CN、NO2、C(O)OR11、C(O)R11和SR11；R9是-C≡C-R10或-CF3，或者R8和R9与它们所连接的碳一起形成5或6元碳环脂族基团或芳环，所述芳环任选含有1-3个选自O、NR4和S的杂原子；R10选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基和C1-6亚烷基杂芳基；R11选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基和C1-3亚烷基C3-8环烷基；n是1或2；或其可药用盐或前药或溶剂化物。
选自下列的化合物1-[5-乙炔基-2-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；1-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-乙炔基-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；1-[5-乙炔基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；1-[3-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；1-[3-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；(S)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-[2-(哌啶-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-脲；(R)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-[2-(哌啶-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-脲；1-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-[2-(哌啶-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-脲；1-[2-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-[7-(吡啶-3-基甲氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]-脲；1-[7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；和1-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲。
XXV.在U.S.临时专利申请60/585,292中描述的二芳基脲化合物，包括i)下式的化合物 其中X1是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R1)-；X2是-O-、-S-或-N(R1)-；Y是O或S；或者＝Y代表连接在碳原子上的两个氢原子；W选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基取代的C1-6烷基；其中W的所述芳基任选被1-4个由R2代表的取代基取代，W的所述杂芳基任选被1-4个由R5代表的取代基取代，并且W的所述杂环烷基和环烷基任选被1-2个C1-6烷基取代基取代；R1选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；R2选自杂芳基、卤素、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)-N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基C(O)R3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基OR3、N(R1)C(O)-C1-6亚烷基NHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基SO2NR3、C1-6亚烷基OR3和SR3；R3选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4、卤素，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R4)2和SO2R4取代的C1-6烷基，C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选取代的C1-6亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R4)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R4)2)2、或者两个R3基团一起形成任选取代的3-6元脂族基团环；R4选自不存在、氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷基芳基和SO2C1-6烷基或两个R4基团一起形成任选取代的3-8元环；R5选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R3)2、OR3、卤素、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)C(O)OR3、CF3和 R6是-C≡C-R7或杂芳基；R7选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基、C1-6亚烷基杂芳基和烷氧基；R8、R9和R10独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R8)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基C(O)R3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基C(O)ORN(R1)C(O)C1-3亚烷基OR3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR3、N(R1)C(O)-C1-3亚烷基SO2NR3、C1-3亚烷基OR3和SR3；及其可药用盐、前药或溶剂化物。
选自下列的化合物1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-吡啶-3-基乙炔基-苯基)-脲，1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-吡啶-3-己-苯基)-脲，
1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-吡啶-4-基-苯基)-脲，1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(2-唑-5-基-苯基)-脲，1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-噻唑-2-基-苯基)脲，1-[2-(4-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-苯基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲及其混合物。
XXVI.在U.S.临时专利申请60/602,968中描述的二芳基脲化合物，包括i)下式的化合物 其中X1是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R1)-；X2是-O-、-S-或-N(R1)-；Y是O或S；或者＝Y代表连接在碳原子上的两个氢原子；W选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基取代的C1-6烷基；其中(a)W的所述芳基任选被至少一个CF3和杂芳基取代，(b)W的所述芳基任选被1-3个由R2代表的取代基取代，以及(c)W的所述杂芳基任选被1-3个由R5代表的取代基取代；R1选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；R2选自杂芳基、卤素、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)-N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基C(O)R3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基OR3、N(R1)C(O)-C1-6亚烷基NHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基SO2NR3、C1-6亚烷基OR3和SR3；R3选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4、卤素，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R4)2和SO2R4取代的C1-6烷基，C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选取代的C1-6亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R4)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R4)2)2、或者两个R3基团一起形成任选取代的3-6元脂族基团环；R4选自不存在、氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷基芳基和SO2C1-6烷基或两个R4基团一起形成任选取代的3-8元环；R5选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R3)2、OR3、卤素、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R3)2、C(O)R3、C(O)OR3、C(O)N(R3)2、N(R1)C(O)R3、N(R1)C(O)OR3、CF3和 R6选自OR11、-C≡C-R7和杂芳基；R7选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基、C1-6亚烷基杂芳基和烷氧基；R8、R9和R10独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R8)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基C(O)R3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基C(O)ORN(R1)C(O)C1-3亚烷基OR3、N(R1)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR3、N(R1)C(O)-C1-3亚烷基SO2NR3、C1-3亚烷基OR3和SR3；R11选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4，被一个或多个卤素、羟基、芳基、杂芳基、N(R4)2和SO2R4取代的C1-6烷基，C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基O2芳基、任选取代的C1-6亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-6亚烷基-N(R4)3+、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R4)2)2；及其可药用盐、前药或溶剂化物。
选自下列的化合物
能够通过生化(无细胞试验)来比较Chk1抑制剂对于Chk1与抗其它所关注的激酶相比的选择性和特异性，以确立如本文别处所描述的对于Chk1的IC50(下文定义的)。因此，选择性Chk1抑制剂的关于抑制Chk1的IC50低于关于抑制所关注的其它激酶的IC50。
在一些实施方案中，在单独给药时，Chk1抑制剂将起化疗剂的作用。相反，Chk1抑制剂可起化疗剂的作用，这是由于其能够抑制细胞生长所必需的另外的蛋白激酶或酶。这可带来会导致副作用和/或降低治疗指数的另外的细胞作用。
在一些实施方案中，与抑制下列蛋白激酶相比，可根据本发明使用的Chk1抑制剂在抑制Chk1方面具有至少20倍的选择性蛋白激酶A、蛋白激酶C、cdc2和pp60v-src。在其它实施方案中，与抑制下列蛋白激酶相比，可根据本发明使用的Chk1抑制剂在抑制Chk1方面具有至少75倍的选择性蛋白激酶A、蛋白激酶C、cdc2和pp60v-src。在其它实施方案中，与抗下列蛋白激酶相比，上述Chk1抑制剂优选表现出至少75倍的选择性蛋白激酶A、蛋白激酶C、cdc2、pp60v-src和蛋白激酶B/Akt-1、p38MapK、ERK1、p70S6K、cdc2、cdk2、chk2和ab1酪氨酸激酶。“以倍数表示的选择性”是Chk1抑制剂对于比较激酶的IC50除以Chk1抑制剂对于Chk1的IC50的比值。
活性剂(例如Chk1激活剂/或Chk1抑制剂)以能有效实现其预期目的的量使用。本文所用的“治疗有效量”是指能有效抑制所治疗个体的病症的已有症状的发展或减轻所述症状的量。“抑制有效量”是指能在体内或体外有效抑制或防止异常增殖细胞群体增殖的量。这样的化合物的毒性和治疗效力可通过标准药理方法在细胞培养物或实验动物中确定，例如测定LD50(导致50％群体死亡的剂量)和ED50(导致群体50％治疗有效的剂量)。毒性与治疗作用的剂量比例是治疗指数，以LD50与ED50的比例表示。表现出高治疗指数(即毒性剂量显著高于有效剂量)的化合物是优选的。
公开激酶的抑制是使用剂量反应试验测定的，其中是将敏感的分析系统与一定浓度的测试化合物接触，所述一定浓度包括没有观测到作用或最小作用的浓度，通过观测到部分作用的较高浓度，直至观测到最大作用的饱和浓度。在理论上，抑制剂化合物的剂量反应作用的这样的分析可描述为乙状曲线，该曲线表示的是与浓度有关的抑制程度。该曲线在理论上还通过其中浓度足以将关卡酶的活性降至以下水平的点是该分析中最小和最大酶活性之间的差值的50％的水平。该浓度定义为抑制浓度(50％)或IC50值。IC50值的测定优选使用常规生化(无细胞)分析技术或基于细胞的分析技术例如本文描述的那些来进行。
经常根据比较性IC50值来提供抑制剂效力的比较，其中与参照化合物相比，较高的IC50表示测试化合物的效力更弱，而较小的IC50表示测试化合物的效力更强。根据本发明，可使用表现出小于约1000nM、或小于约250nM、或小于约100nM、或小于约50nM、或小于约20nM或小于约1nM的IC50值(使用剂量反应分析测定的)的Chk1抑制剂化合物。
在这样的剂量反应分析中获得的数据可以用作因子来确定用于人的剂量范围。这样的化合物的剂量优选位于循环浓度范围内，该浓度范围包括具有很小毒性或不具有毒性的ED50。剂量可根据剂型和所用的给药途径而在该范围内改变。
确切的制剂、给药途径以及剂量是由临床医师根据患者的病症来选择的。剂量和间隔可单独调节来提供足以保持所需疗效的化合物的血浆水平。然而，一般情况下，成人治疗所用的剂量通常为0.001mg/kg-约1000mg/kg天，每次给药0.1mg/kg-约500mg/kg。
本发明可在体内或体外施用于细胞群体。“体内”是指在或的个体例如动物或人内。在上下文中，本发明可治疗性地用于个体以减慢或停止异常复制细胞的增殖。本发明还用作预防剂以预防异常细胞增殖的发生或复发或与其有关的症状的表现。其中本发明可以是治疗性或预防性的其它体内用于描述于本文中，或者对于本领域技术人员来说是显而易见的。
“体外”是指在活的个体以外。体外细胞增殖的实例包括体外细胞培养物和生物样本例如得自人或动物的流体或组织样本。这样的样本可通过本领域众所周知的方法获得。生物流体样本的实例包括血液、脑脊液、尿、唾液。组织样本的实例包括肿瘤及其或组织检查样本。在上下文中，本发明可用于多种目的，包括治疗和实验。例如，本发明可以在体外使用来确定对于给定的适应症、细胞类型、患者和其它参数施用Chk1激活剂和Chk1抑制剂的最佳方案和/或剂量。从这样的应用中收集到的信息可用于试验目的或者在临床中使用以设定用于体内治疗的方案。本发明可适合的其它体外使用在下面描述或者对于本领域技术人员来说是显而易见的。
用于本发明的Chk1激活剂提高了处于身体细胞周期的其目标时期的细胞的百分比(下面所定义的)。作为背景，身体细胞周期中的细胞通常是异步地进行周期。它们是动态群体，包括处于细胞周期的不同时期的细胞。处于细胞周期的给定时期的细胞的百分比取决于多种因素，包括例如细胞类型、环境和周期速度。Chk1激活剂改变这些比例，提高了处于该激活剂的目标时期的细胞的百分比。这种百分比的改变在本文中可称为目标时期中的“同步”、“停滞”或“堆积”。
如上所指出的，细胞周期的“目标时期”是指Chk1激活剂将引起一定百分比的细胞增加的时期。不同的Chk1激活剂可具有不同的目标时期。例如，据表明电离放射增加处于G2时期的一些细胞的百分比。因此，G2时期在本文中称为电离放射对于至少一些细胞类型的目标时期。据表明化疗剂紫杉醇和诺考达唑分别增加处于M时期的细胞的百分比。因此，M时期分别称为可称为紫杉醇或诺考达唑的目标时期。吉西他滨和低水平的喜树碱分别增加处于S时期的细胞的百分比。因此，S时期可称为每一这些化疗剂的目标时期。具有任何目标时期的任何Chk1激活剂可用于本发明。
处于细胞周期的不同时期的细胞的比例可以由本领域技术人员使用多种技术中的任一种来测定。例如，一种荧光性DNA结合染料二碘化丙锭可用于区分处于不同细胞周期时期的细胞。因为处于G2时期的细胞具有的DNA是处于G1时期的两倍，并且S时期表现出中间量的DNA，所以该技术使得能够根据细胞的DNA含量来鉴定处于不同时期的细胞。该方法可在细胞系和肿瘤样本上进行(Cerra等人，Methodsitt Cell Biology，331-12，1990)。此外，处于S时期的细胞可以用核苷酸类似物溴脱氧尿苷(BrdU)标记，然后固定，并且用荧光标记的BrdU的抗体染色。这两种方法都采用了荧光细胞计数或荧光活性细胞分选(FACS)来定量确定用这些荧光标记物染色的细胞的百分比。
用于鉴定处于细胞周期的不同时期的细胞的另外方法包括用对于细胞周期时期是特异性或选择性的标记物的抗体将细胞染色。组蛋白H3的磷酸化丝氨酸10残基的抗体对于有丝分裂的细胞是高度选择性的。成视网膜细胞瘤蛋白的磷酸化丝氨酸795的抗体Rb对于S期细胞是选择性的(Connell-Crowley等人，Mol.Biol.Cell，828-301，1997)。用这些抗体将细胞染色可用于通过免疫组织化学或western印迹分析来定量确定处于这些细胞周期时期的细胞的百分比。
用于鉴定处于细胞周期的不同时期的细胞的另一方法包括放射性同位素标记。例如，吉西他滨停滞处于S时期的肿瘤细胞的能力可在多个肿瘤类型中评估。Gandhi等人(J.Clin.Ocol.，20665-73，2002)公开了评估在用吉西他滨治疗之后急性骨髓性白血病患者中S时期停滞的方法。在不同的持续时间内，患者以10/mg/m2/分钟的恒定剂量接受吉西他滨，并且在开始治疗之后24小时从患者血液中分离出肿瘤细胞，以确定处于S时期停滞的细胞的数目。细胞可以以一式三份(2×106)铺在RPMI-1640/10％胎牛血清和1μCi[3H]胸苷中。然后可以让细胞培养30分钟，之后测定胸苷的掺入。用Chk1激活剂治疗之后放射性同位素摄取的减少表示细胞是否在S时期被停滞以及S时期停滞的持续时间。
使用上述技术中的第一种来评估喜树碱—一种在低剂量激活S时期的Chk1的众所周知的化疗剂的影响，如表2所示。
表2
制备分别含有相同人癌细胞系(HT29)的两个细胞样本。使用二碘化丙锭(PI)来监测DNA含量，在与低水平的喜树碱接触之前和之后，测定处于G1、S和G2/M时期的细胞的百分比(因为PI染色表示的是总DNA含量，所以该技术不能区分G2时期与M时期。因此，在表1的G2/M栏中报道的数据表示的是处于G2+M时期的细胞群体的总百分比)。测定第一个样本以建立存在于每一时期的不同步细胞周期(即不存在Chk1激活剂)的细胞的百分比。具体来说，在没有Chk1激活剂存在下，样本中有34.2％的细胞处于G1时期；有45.7％的细胞处于S时期；并且有14.5％的细胞处于G2/M时期。将第二个样本与低水平的喜树碱接触(20nM接触24小时)。在低水平，喜树碱的目标时期是S时期。如表1所示，喜树碱将处于S时期的细胞的百分比从45.7％提高至80％以上，并且降低了处于其它时期的细胞的百分比。
在本发明中，将Chk1激活剂与细胞群体接触，Chk1激活剂的量和接触时间足以让细胞周期停滞在所用Chk1激活剂的目标时期基本上同步，然后将细胞群体与Chk1抑制剂接触。优选地，细胞群体在与Chk1抑制剂接触之前经历了最佳同步。对于最佳同步，让细胞群体中最大百分比的细胞在所用激活剂的目标时期“堆积”或停滞，同时让最小百分比的细胞进入到有丝分裂。然而，本领域技术人员应当理解，在与Chk1抑制剂接触之前，较小程度的细胞周期同步将提供某些益处。因此，“基本上同步”包括任何程度的细胞周期停滞的同步，包括最佳同步，其导致细胞毒性作用大于不使用Chk1抑制剂所观测到的作用，或者大于同时施用Chk1激活剂和抑制剂所观测到的作用，或者大于当在与Chk1激活剂接触之前将细胞与Chk1抑制剂接触时所观测到的作用。相当于或超过这些参照的细胞周期停滞的程度符合“基本上同步”，并且在本发明范围内。
与没有Chk1激活剂存在情况下处于下述时期的异常增殖细胞的数目相比，根据本发明用Chk1抑制剂处理可使得处于所用Chk1激活剂的目标时期的异常增殖细胞的数目增加至少约10％；任选增加至少约20％、至少约50％、至少约100％；增加至少约150％；增加至少约200％；增加至少约250％；增加至少约300％；增加至少约350％；增加至少约400％、至少约450％或至少约500％。然而，这些范围仅是举例性的，并且取决于细胞类型、所用的特定Chk1激活剂以及本领域技术人员易于辨别的其它因素。例如，本领域技术人员应当理解，对于异常增殖细胞的任何特定细胞样本群体，最大百分比将受各种因素的限制，包括在与Chk1激活剂接触之前，存在于细胞群体的目标时期的细胞的百分比。
如上所述，在细胞群体中实现细胞周期停滞的基本上同步之后，本发明将细胞群体与Chk1抑制剂接触，Chk1抑制剂的量和时间足以基本上消除该细胞周期停滞。术语“基本上消除”是指所有停滞的细胞的完全消除对于效力可能不是必需的。本领域技术人员应当理解，可以达到足够程度的细胞周期关卡消除，以打破细胞周期关卡机制，并且让细胞进入细胞周期的随后时期，同时未修复的DNA损害足以引起细胞死亡或减慢或停止异常细胞增殖。
本领域技术人员应当知道如何将关于细胞周期同步就消除的信息转化成临床或实验上的实际应用。例如，对于任何给定细胞系、Chk1激活剂和Chk1抑制剂，可在体外测定分别达到基本上不旋踵起同步和基本上消除的剂量和时间。然后可将体外测定作为实际的代用结果来应用于临床以直接测定处于细胞周期的各个时期的细胞的百分比。
在确定这样的测定时，本领域技术人员应当理解，如上所述，Chk1激活剂与细胞群体接触的持续时间可受表现出不需要的细胞增殖的细胞类型的影响。象大部分细胞一样，异常增殖细胞不以通常的速度进行细胞周期。模型类型的增殖速度比其它类型快，即具有更快的倍增时间。因此，例如，具有较快倍增时间的肿瘤细胞类型(例如胰腺癌或黑素瘤)的治疗可能需要较短的Chk1激活剂治疗时间来将细胞周期停滞基本上同步，而在所有其它事情相同的情况下，具有较慢倍增时间(例如某些结肠、乳腺或前列腺肿瘤)的治疗将需要较长的Chk1激活剂接触时间来诱导基本上同步的细胞周期停滞。
使用Chk1激活剂来让细胞周期基本上同步所需的有效时间可从几分钟到96小时或更长时间。在某些实施方案中，在最长达约几周或更长的时间内施用Chk1激活剂可能是优选或有利的，这由临床医师或技术人员决定。因此，可将Chk1激活剂与细胞群体接触最长达约30分钟、最长达约1小时、最长达约2小时、最长达约3小时、最长达约4小时、最长达约6小时、最长达约12小时、最长达约18小时、最长达约24小时、最长达约48小时、最长达约72小时或最长达约96小时或更长时间。本领域技术人员应当理解，本文所提出的时间范围仅仅是举例说明性的，并且在这些提出的范围内的范围和子范围也在本发明范围内。
细胞群体与Chk1激活剂的接触可以以单次剂量和多次剂量，根据本领域关于所用特定Chk1激活剂的众所周知的方法进行。例如，Chk1激活剂可以采用以下频率给予4次剂量，每天给予一次剂量，以4天的间隔给予(q4d×4)；4次剂量，每天给予一次剂量，以3天的间隔给予(q3d×4)；以5天的间隔每天给予1次剂量(qd×5)；在3周的期间内每周给予1次剂量(qwk3)；5次日剂量，停药2天，再给予另一5次日剂量(5/2/5)；或者，确定的对于具体情况适当的任何剂量方案。某些时间可任选在最后一次Chk1激活剂给药之间流逝，以在按照需要第一次给予Chk1抑制剂之前达到细胞周期停滞的基本上同步。当Chk1激活剂是化疗剂或放疗时，可采用类似方案。另外的放疗剂量是本领域技术人员众所周知的。
细胞群体与Chk1抑制剂的接触同样可以以足以实现细胞周期关卡的基本上消除的任何剂量和时间进行。通常，虽然不是必需的，这样的时间包括最高达约72小时至约96小时的时间，这取决于各种因素例如上述因素。在某些实施方案中，在最长达约几周或更长的时间内施用Chk1抑制剂可能是有利或必需的，这由临床医师或技术人员决定。因此，可将Chk1抑制剂可通常施周最长达约1小时、最长达约2小时、最长达约3小时、最长达约4小时、最长达约6小时、最长达约12小时、最长达约18小时、最长达约24小时、最长达约48小时或最长达约72小时。本领域技术人员应当理解，本文所提出的时间范围仅仅是举例说明性的，并且在这些提出的范围内的范围和子范围也在本发明范围内。
Chk1抑制剂可以通过多次剂量给药。例如，Chk1抑制剂可以采用以下频率给予4次剂量，每天给予一次剂量，以4天的间隔给予(q4d×4)；4次剂量，每天给予一次剂量，以3天的间隔给予(q3d×4)；以5天的间隔每天给予1次剂量(qd×5)；在3周的期间内每周给予1次剂量(qwk3)；5次日剂量，停药2天，再给予另一5次日剂量(5/2/5)；或者，预先确定的对于具体情况适当的任何剂量方案。
本发明的应用包括治疗涉及异常细胞增殖，包括癌性和非癌性细胞增殖的任何病症。在一个方面，治疗可以是对于能够激活细胞周期停滞的物质起反应或对于细胞周期关卡蛋白抑制剂起反应的任何病症。
癌症包括源自组织细胞生长的肿瘤或新生物，其中多个细胞是失控和进行性的。某些这样的新生物是良性的，但是其它的称为“恶性的”，并且可包括生物体的死亡。恶性新生物与良性生长的区别在于，除了表现出侵袭性细胞增殖以外，恶性新生物可侵袭周围组织并且转移。此外，恶性新生物的特征在于，相对于彼此和周围组织，表现出更大的分化损失(更大的“去分化”)和组织化损失(该特征称为“退行发育”)。
可通过本发明治疗的癌症包括实体瘤例如癌和肉瘤。癌源自浸润(即侵袭)周围组织的上皮细胞，并且导致转移。腺癌是源自腺组织或源自形成可识别的腺结构的组织的癌。肉瘤是其细胞嵌入在原纤维或同质物质例如胚结缔组织内的肿瘤。本发明还能够治疗骨髓或淋巴系统的癌症，包括白血病、淋巴瘤，以及通常不作为肿瘤实体存在但是分布于血管或淋巴网状系统内的其它癌症。
其它癌症包括但不限于粘液样和圆形细胞癌，人软组织肉瘤，包括尤因肉瘤，癌转移，包括淋巴转移，鳞状细胞癌，特别是头和颈的鳞状细胞癌，食管鳞状细胞癌，口癌，血细胞癌，包括多发性骨髓瘤，白血病，包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和多毛细胞白血病，渗出性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)，胸腺淋巴瘤肺癌(包括肺的小细胞肺癌，皮肤T细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，肾上腺皮质的癌、产生ACTH的肿瘤，非小细胞肺癌，乳腺癌，包括小细胞癌和导管癌)，胃肠道癌(包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌和与结肠直肠瘤形成有关的息肉)，胰腺癌，肝癌，泌尿癌(包括膀胱癌，例如原发性浅膀胱肿瘤、膀胱的侵袭性移行细胞癌和肌肉侵袭性膀胱癌)，前列腺癌，女性生殖道癌(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮新生物、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡中的实体瘤)，男性生殖道的癌(包括睾丸癌和阴茎癌)，肾癌(包括肾细胞癌)，脑癌(包括内源性脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、胶质瘤和中枢神经系统中的转移性肿瘤细胞侵袭)，骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)，皮肤癌(包括恶性黑素瘤、人皮肤胶质形成细胞的肿瘤进行、基底细胞癌和鳞状细胞癌)，甲状腺癌，成视网膜细胞瘤，腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏，间皮瘤，维尔姆斯瘤，胆囊癌，滋养层新生物，血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
作为非限制性实例，本发明方法可适于Chk1激活剂(单独或者与其它活性剂联合)的下列应用吉西他滨用于治疗增殖性病症，包括胰腺癌(例如局部沉重的(不可切除的II期或III期)或转移的(IV期)胰腺癌)；吉西他滨用于一线治疗和用于之前已经用含有5-FU的方案治疗过的患者；吉西他滨与铂配位络合物(例如顺铂)联合用于治疗非小细胞肺癌(例如不可手术的局部沉重的(IIIA期或IIIIB期)或转移的(IV期)非小细胞肺癌)；培美曲塞用于治疗增殖性病症，包括非小细胞肺细胞癌、实体瘤、恶性间皮瘤、尿路上皮癌、宫颈癌、复发的子宫内膜癌、腹膜癌、胸膜间皮瘤、胆囊癌、乳腺癌和结肠直肠癌；托泊替康用于治疗增殖性病症，包括脑膜癌、宫颈癌、卵巢癌、上皮癌、食管癌、法洛皮欧管癌、原发性腹膜癌、小细胞肺细胞癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、胶质瘤、实体瘤、急性髓细胞性白血病，慢性骨髓性白血病、沉重期骨髓发育不良综合征和横纹肌肉瘤；伊立替康用于治疗增殖性病症，包括结肠直肠癌、多形性成胶质细胞瘤、实体瘤、乳腺癌、阴茎癌、肝癌、转移性胃癌、胃食管连接腺癌、小肠腺癌、横纹肌肉瘤、尿路上皮癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头和颈癌、胶质瘤、肉瘤、结肠或直肠的转移性癌；苯丁酸氮芥用于治疗增殖性病症，包括慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞癌；铂配位络合物例如顺铂用于治疗增殖性病症，包括睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头和颈癌、食管癌、小细胞和非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、滋养层新生物；肾上腺皮质癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、喉癌、喉下部癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤、鼻腔癌、鼻侧癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢的生殖细胞肿瘤、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、唾液腺癌肉瘤、黑素瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、子宫内瘤、外阴癌；卡铂用于治疗增殖性病症，包括卵巢癌、生殖细胞肿瘤、头和颈癌、小细胞和非小细胞肺癌、膀胱癌、复发和顽固的急性白血病、子宫内膜癌；喜树碱用于治疗增殖性病症，包括胃癌、胃食管连接癌、软组织肉瘤、恶性胶质瘤；依托泊苷用于治疗增殖性病症，包括小细胞和其它肺癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、肾上腺皮质癌、骨癌、胃肠道类癌瘤、妊娠滋养层病、霍奇金病、急性淋巴细胞癌、儿童白血病、小细胞肺癌、肺类癌瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢的生殖细胞肿瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、胃癌、睾丸癌、维尔姆斯瘤；Ara-C用于治疗增殖性病症，包括急性髓细胞性白血病、高危险性meylodysplastic综合征、CML、淋巴瘤、实体瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、前体T-成淋巴细胞淋巴瘤/白血病、伯基特淋巴瘤；阿非迪霉素用于增殖性病症，包括乳腺癌和急性骨髓性白血病的体外研究。
氟达拉滨用于治疗增殖性病症，包括慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、转移性黑素瘤、肾细胞癌、急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、多毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、宫颈癌、阴道癌、白血病、儿童白血病、慢性肉芽肿性疾病、肥大细胞增多、肾癌、泌尿道癌、皮肤肿瘤、膀胱癌、基底细胞癌、肾上腺癌、食管癌和胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、B-细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤；和甲氨喋呤用于治疗增殖性病症，包括胃肠道绒膜癌、绒膜腺瘤、恶性葡萄胎和葡萄胎、急性淋巴细胞性白血病、脑膜白血病、乳腺癌、头和颈的表皮样癌、沉重期蕈样肉芽肿病(皮肤T-细胞淋巴瘤)、肺癌(尤其是鳞状细胞和小细胞类型)、非霍奇金淋巴瘤；膀胱癌、骨癌、乳腺癌、食管癌、胃肠道滋养层病、喉和喉下部癌、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、前体T-成淋巴细胞间皮瘤、鼻腔和鼻侧癌、鼻咽癌、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、阴茎癌、唾液腺癌和胃癌。
本发明还可用于治疗涉及非癌性异常增殖细胞的病症。这样的病症包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管炎、肾炎、视网膜病、肾病、增殖性皮肤病、牛皮癣、瘢痕疙瘩、光化性角化病、Stevens-Johnson综合征、类风湿性关节炎(RA)、系统发作性青少年慢性关节炎(JCA)、骨质疏松、全身心红斑狼疮(SLE)、眼睛的高增殖性疾病，包括上皮下生长；增殖性玻璃体视网膜病(PVR)；糖尿病性视网膜病、血管增殖疾病、鱼鳞病或乳头状瘤。
可用本发明治疗的非癌性病症还可以包括导致炎症和炎性疾病、病症或障碍。这样的炎症的实例包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、白癜风、韦格纳肉芽肿病和SLE。关节炎、韦格纳内芽肿病和SLE的治疗通常涉及使用免疫抑制治疗例如电离放射、甲氨喋呤和环磷酰胺。牛皮癣和白癜风通常是用紫外放射(UV)联合补骨脂素来进行治疗。这样的治疗通常直接或间接诱导DNA损害。抑制攻击性免疫细胞内的Chk1活性使得细胞对于通过这些标准治疗的控制更敏感。在与免疫抑制药物联合施用时，可用于本发明的Chk1抑制剂通常可任选用于增强炎性疾病细胞的控制。
可通过本发明治疗的某些上述癌性和非癌性病症的动物模型包括例如注射了得自HE60细胞系(人非小细胞肺癌)的活癌细胞的无胸腺的裸小鼠，注射了Panc-01人肿瘤细胞(人胰腺癌)的无胸腺的裸小鼠，注射了A375人肿瘤细胞(人黑素瘤)的无胸腺的裸小鼠，注射了SKMES肺癌细胞(人肺癌)的无胸腺的裸小鼠，注射了SKOV-3.ip.卵巢癌细胞(人卵巢癌)的无胸腺的裸小鼠，注射了MDA-MB-361乳腺癌细胞(人乳腺癌)的无胸腺的裸小鼠，注射了137-62细胞(乳腺癌)的大鼠细胞，和c56BL/Ka小鼠(cpdm/cpdm)(人牛皮癣)(Gijbels等人，Exp.Dermatol.，9351-358(2000)。
本发明的Chk1抑制剂可用于组合物，所述组合物在可药用稀释剂或载体中包含Chk1抑制剂。在一个方面，可药用组合物包含如上所述的Chk1抑制剂。
本发明制剂可以以标准方式来给药，来治疗所指出的疾病，例如口服给药、胃肠外给药、经粘膜给药(例如舌下或颊给药)、局部给药、透皮给药、直肠给药、通过吸入给药(例如鼻或深肺吸入)。胃肠外给药包括但不限于静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药、皮下给药、肌内给药、膜内和关节内给药、。胃肠外给药还可以使用高压技术例如POWDERJECTTM来完成。
对于口服给药或颊给药，组合物可以呈以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。例如，用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规赋形剂例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。可根据本领域众所周知的方法将片剂包衣。
或者，可将本发明化合物掺入到口服液体制剂例如水或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂中。此外，含有这些化合物的制剂可以作为干燥产品提供，以在使用前用水或其它合适的载体配制。这样的液体制剂可以含有常规添加剂例如悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖的糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇；和防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。
这样的制剂还可以配制成栓剂，其含有例如常规栓剂基质例如椰子油或其它甘油酯。用于吸入的组合物通常可以以溶液、悬浮液或乳液的形式提供，其可以作为干粉给药或者呈使用常规推进剂例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气雾剂形式。典型的局部和透皮制剂包含常规水或非水载体，例如滴眼剂、霜剂、膏剂、洗剂和糊剂，或者呈医用硬膏剂、贴剂或膜的形式。
此外，本发明组合物可以配制成通过注射或连续输注来胃肠外给药的形式。注射用制剂可以呈在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分可以呈用于在使用之前用合适的载体(例如无菌、不含热原的水)配制的粉末形式。
本发明组合物还可以配制成贮库制剂形式。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下植入或肌内植入)或通过肌内注射来给药。因此，本发明化合物可以用合适的聚合或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳液)、离子交换树脂配制或作为难溶性衍生物(例如难溶性盐)配制。
本发明化合物可以与能促进可在治疗应用方法中有益的化合物的任何性质的辅助部分缀合或连接。这样的缀合物可以促进化合物递送至所希望的特定解剖学位点或区域(例如肿瘤)，能够保持化合物在目标细胞中的持续治疗浓度，改变化合物的药动学和药代学性质，和/或改善化合物的治疗指数或安全性。合适的辅助部分包括例如氨基酸、寡肽或多肽，例如抗体如单克隆抗体和其它工程化抗体；和天然或合成的目标细胞或组织中的受体的配体。其它合适的辅助部分包括用于改善目标细胞对化合物的生物分布或摄取的脂肪酸或脂质部分(参见例如Bradley等人，Clin.Cancer Res.(2001)73229)。
本发明方法还包括施用至少一种物质来降低个体治疗所导致的副作用。在一个方面，副作用减轻剂包括至少一种生长因子。在一个相关方面，副作用减轻剂保护至少一种细胞因子、至少一种淋巴因子或至少一种造血因子。可用于本发明方法中的生长因子、细胞因子和造血因子包括但不限于M-CSF、GM-CSF、TNF、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IFN、TNF、G-CSF、Meg-CSF、GM-CSF、血小板生成素、干细胞因子、红细胞生成素，血管生成素，包括Ang-1、Ang-2、Ang-4、Ang-Y和/或人血管生成素样多肽，血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、骨形态发生蛋白-1(BMP-1)、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP受体IA、BMP受体IB、脑衍生神经营养因子、睫状神经营养因子、睫状神经营养因子受体细胞因子诱导的嗜中性白细胞趋化因子1、细胞因子诱导的嗜中性白细胞趋化因子2、细胞因子诱导的嗜中性白细胞趋化因子2、内皮细胞生长因子、内皮素1、表皮生长因子、上皮衍生嗜中性白细胞引诱剂、成纤维细胞生长因子(FGF)4、FGF 5、FGF 6、FGF 7、FGF 8、FGF 8b、FGF 8c、FGF 9、FGF 10、FGF酸性、FGF碱性、胶质细胞系衍生嗜中性因子受体1、胶质细胞系衍生嗜中性因子受体2、生长相关蛋白、生长相关蛋白、生长相关蛋白、生长相关蛋白、肝素结合表皮生长因子、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子受体、胰岛素样生长因子I、胰岛素样生长因子受体、胰岛素样生长因子II、胰岛素样生长因子结合蛋白、胶质形成细胞生长因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受体、神经生长因子受体、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4、胎盘生长因子、胎盘生长因子2、血小板衍生内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血小板衍生生长因子A链、血小板衍生生长因子AA、血小板衍生生长因子AB、血小板衍生生长因子B链、血小板衍生生长因子BB、血小板衍生生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、前-B细胞生长刺激因子、干细胞因子、干细胞因子受体、转化生长因子(TGF)、TGF、TGF 1、TGF1.2、TGF 2、TGF 3、TGF 5、潜TGF 1、TGF结合蛋白I、TGF结合蛋白II、TGF结合蛋白III、肿瘤坏死因子受体I型、肿瘤坏死因子受体II型、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体、血管内皮生长因子及其嵌合型蛋白和生物或免疫活性片段。
实施例下列实施例表明本发明各种非限制性实施方案和/或提供对其的支持。实施例在本领域已知的体外模型中比较了本发明与Chk1激活剂和Chk1抑制剂的同时给药。实施例2使用有丝分裂指数分析提供了类似比较。实施例3在动物肿瘤模型中比较了本发明与Chk1激活剂和Chk1抑制剂的同时给药。实施例4描述了可用于在动物模型中测定Chk1抑制剂活性的敏感性分析。实施例5证实了选择性Chk1抑制剂能够消除DNA损害诱导的G2和S时期关卡。实施例6在本领域已知的异种移植肿瘤模型中证实了在Chk1激活剂存在下Chk1抑制剂被肿瘤细胞摄取。实施例7描述了使用在前面举例说明的分析来确定Chk1抑制剂对细胞周期停滞的作用。实施例8中再次使用了该分析，来提供确定实现选择性细胞周期同步所需的Chk1激活剂最佳的剂量和时间的实例。实施例9描述了评估为了实现细胞周期停滞的基本上消除，异常增殖细胞群体与Chk1抑制剂的最佳接触时间。实施例10描述了评估Chk1抑制剂与细胞周期停滞的消除之间的剂量反应关系。实施例11描述了评估用于本发明实施方案的Chk1抑制剂的最佳剂量。实施例12描述了可用于确定物质是否是Chk1激活剂的一种分析。实施例13描述了可用于监测对于Chk1抑制剂的反应Chk1活性的一种分析。
实施例1在小细胞肺癌动物模型中在用Chk1激活剂进行基本上细胞周期同步之后将异常增殖细胞与Chk1抑制剂接触表现出比同时给药更好的抗增殖活性本发明方法在本领域已知的体外肿瘤模型中提供了优于同时给药的抗增殖作用。在该实验中，使用吉西他滨作为Chk1激活剂，并且使用根据Keegan等人，PCT/US02/06452的二芳基脲化合物作为选择性Chk1抑制剂(在实施例2-11中使用相同的Chk1抑制剂)。吉西他滨的目标时期是细胞周期的S时期。非小细胞肺肿瘤异种移植肿瘤模型H460是众所周知的体外肿瘤模型。
给裸小鼠植入H460肿瘤细胞，并且让其生长至平均75mm3。然后将携带肿瘤的小鼠用载体、吉西他滨或吉西他滨+400mg/kg选择性Chk1抑制剂治疗。吉西他滨以160mg/kg q3d×3的剂量给药，同时与Chk1抑制剂给药(同时给药)，或者根据本发明，在给予Chk1抑制剂之前18小时给药以实现S时期同步。
每2-3天测定一次肿瘤。在第10天。载体组的中值肿瘤体积是初始体积的10倍，而单独的吉西他滨组是初始体积的4倍。对于吉西他滨+Chk1抑制剂同时给药组，肿瘤体积也是初始体积的4倍。对于先后给予吉西他滨和Chk1抑制剂的组，肿瘤体积仅是初始体积的1.1倍。该实验证实了，在通过Chk1抑制剂消除关卡之前，以足以让肿瘤细胞同步的量和时间用吉西他滨预先治疗，使得抗肿瘤活性大于同时一起给予这两种活性剂所带来的抗肿瘤活性。
实施例2在有丝分裂指数分析中在用Chk1激活剂进行基本上细胞周期同步之后异常增殖细胞与Chk1抑制剂的接触降低了所需的暴露于Chk1抑制剂的时间在给予增加肿瘤细胞对于电离放射或化疗剂的敏感性的能力的基于细胞的增殖分析中测试Chk1抑制剂。将Chk1抑制剂与5-FU，吉西他滨、电离放射、喜树碱、依托泊苷、羟基脲、顺铂、氟达拉滨、Ara-C和阿非迪霉素。联合用于测试。对于每一个实验，包括系列稀释的每一种化合物与十点稀释的每一种化疗剂的组合，以确定在和不在Chk1抑制剂存在下将细胞生长抑制90％(GI90)所需的化疗剂的浓度。在Chk1抑制剂存在下的GI90与不在Chk1抑制剂存在下的GI90的比值称为“增敏倍数”，将增敏倍数相对于Chk1抑制剂浓度绘制曲线，并且计算产生两倍增敏所需的药物的量。Chk1抑制剂对这些化疗剂的增敏倍数如下所示(表3)。该浓度称为“ECTFS”，或产生两倍增敏所需的有效抑制剂浓度。另一分析参数是在化合物的LD50(将细胞生长抑制50％的单独化合物的剂量)所达到的增敏倍数。这两个值使得能够直接将Chk1抑制剂相对于的效力的毒性分级。
表3CHK1抑制剂增强肿瘤细胞对于化疗剂的敏感性
上述增敏分析可用于评估在根据本发明实施方案与选择性CHK1抑制剂接触之后CHK1抑制剂促进细胞死亡的能力。据信，在体外分析中的这种能力与CHK1抑制剂在体内的抗肿瘤活性有关。该增敏实验表明，在测试样本中，如果吉西他滨和Chk1抑制剂同时给药，则对于CHK1抑制剂，产生最大增敏(14倍增敏)所需的暴露时间为大约24小时。然而，如果先用吉西他滨处理约2小时，并且在用CHK1抑制剂处理之前让细胞用24小时在S时期停滞，则低至4-6小时的抑制剂暴露就导致最大增敏(超过12倍增敏)。相反，同时用吉西他滨和Chk1抑制剂处理6小时在测试样本中没有带来任何增敏作用。这些数据表明，在施用CHK1抑制剂之前，采用CHK1激活剂让异常增殖细胞把细胞周期停滞基本上同步，降低了导致肿瘤细胞死亡所需的暴露于CHK1抑制剂的时间。
实施例3在结肠癌动物模型中在用Chk1激活剂进行基本上细胞周期同步之后将异常增殖细胞与Chk1抑制剂接触表现出比同时给药更好的抗增殖活性给裸小鼠植HT29结肠癌细胞，并且在10天时间内让肿瘤生长至200mm3。然后将携带HT-29肿瘤的小鼠用载体、600mg/kg Chk1抑制剂(p.o.)、160mg/kg吉西他滨(i.p.)或同时给药的吉西他滨和Chk1抑制剂治疗。或者，将小鼠预先用吉西他滨治疗24小时，在第二天施用Chk1抑制剂，在第三天停药休息。该治疗方案重复四次。该给药方案合并了吉西他滨的MTD给药(160mg/kg q3d×4，即给予4次剂量，每天给予一次剂量，以3天的间隔给药)与吉西他滨预治疗方案。
每2-3天测定一次肿瘤直至达到1200mg，然后将动物处死。测定中值肿瘤生长延迟时间、存活时间和肿瘤消退。与仅用吉西他滨治疗的动物相比，在先后用吉西他滨和Chk1抑制剂治疗的动物中，肿瘤从200mm3生长至800mm3的中值时间增加了14.5天。与仅用吉西他滨治疗的动物相比，在用联合治疗进行治疗的小鼠中，存活时间增加了15天。
总之，先用吉西他滨使得肿瘤细胞基本上在S时期同步，然后通过Chk1抑制剂消除关卡，显著改善了抗肿瘤活性。而如实施例6中所述，同时给药带来了4天的生长延迟，根据本发明预先用吉西他滨治疗带来了14.5天的肿瘤生长延迟。
实施例4在动物模型中测定抑制剂活性的敏感性分析下述敏感性分析是为了在啮齿动物肿瘤模型中测定Chk1抑制剂活性而开发的。特别是，该分析可用于在肿瘤模型中测定Chk1抑制剂阻断Chk1功能的能力，以及评估能够帮助Chk1抑制剂到达分子靶位的条件。
使用定量免疫荧光分析来测定选择性Chk1抑制剂消除化疗诱导的关卡的能力，该分析通过监测在丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化(H3-P)—一种有丝分裂特有事件来测定有丝分裂指数(Ajiro等人，J Biol Chem.27113197-201，1996；Goto等人，J Biol Chem.；27425543-9，1999)。该分析方案如下所述。将肿瘤从用Chk1激活剂(在本实验中是化疗剂)和/或Chk1抑制剂治疗或未治疗的啮齿动物上切下来，并且包埋在石蜡中。把肿瘤切成6微米厚的切片，并且固定在玻璃载片上。通过用二甲苯、100％乙醇、95％醇、70％醇和去离子水依次处理3分钟来把石蜡从载片上除去。然后将载片在10M柠檬酸钠中于95℃加热10分钟，之后是20分钟的冷却步骤。将载片用阻断缓冲液(20％标准人血清和2％牛血清白蛋白在含有0.05％Triton X-100(PBST)的磷酸盐缓冲盐水中的混合物)阻断30分钟。将抗磷酸组蛋白H3抗体(UpstateBiotech，Cat.#06-570)在阻断缓冲液中进行1∶200稀释，与载片培养1小时。将载片在PBST中洗涤3次，每次5分钟。加入第二抗体，即驴抗兔子罗丹明(Jackson，cat#711-295-152)并保持30分钟。然后将载片在PBST中洗涤2次，进入75μM 0.1μM/ml DAPI(Sigma)在PBS中的溶液，让其染色30分钟。之后将载片在PBST中再洗涤2次，用Vectashield(Vector，cat#H-1400)固定。使用荧光显微镜观察载片。使用Metamorph软件(Universal Imaging Corporation，Version 4.6)定量测定被H3-P抗体染色的细胞相对于总(DAPI染色的)细胞的百分比。
实施例5选择性Chk1抑制剂消除DNA损害诱导的G2和S时期关卡前面的实验已经证实了选择性Chk1抑制剂基本上消除了DNA损害诱导的G2/M和S时期关卡。在前者中，DNA损害是通过电离放射(IR)诱导的，其目标时期是G2时期。在后者中，DNA损害是通过化疗剂诱导的，其目标时期是S时期。参见出版的U.S.专利申请2003/0069284以及其中所引用的文献。
简言之，通过有丝分裂指数实验来评估Chk1抑制剂消除IR-诱导的G2DNA损害关卡。将大约1×106个HeLa细胞用800拉德照射，在37℃培养7小时。由于这些细胞在功能上是p53阴性的，它们仅在G2时期有停滞作用。然后加入诺考达唑至浓度为0.5μg/mL，在37℃培养15小时(设计加入诺考达唑是为了捕集任何在有丝分裂中通过G2停滞的细胞，由此阻止它们进一步进入到G1时期，从而能够定量测定M时期细胞)。加入选择性Chk1抑制剂，保持8小时，通过离心收获细胞，用PBS洗涤一次，然后悬浮在2.5mL 75mM KCl中并再次离心。之后将细胞在3mL新制备的冷的乙酸∶甲醇(1∶3)中固定，在冰上培养20分钟。将细胞离心成团，抽吸出固定溶液，将细胞重悬在0.5mL PBS中。通过将100μL固定的细胞吸移到玻璃显微镜载片上，并且用1mL固定溶液充溢样本来制备有丝分裂涂布片。然后将载片风干，在水中洗涤一次，在50％甲醇中洗涤一次。存在凝聚的染色体和缺乏核包膜代表有丝分裂细胞。在放射存在下，测试的选择性Chk1抑制剂(根据US2003/0069284的二芳基脲化合物)使得有丝分裂细胞的数目增加，由此表明消除了IR-诱导的G2停滞(图1A)。该关卡消除导致细胞周期蛋白B/cdc2的活性增加，细胞周期蛋白B/cdc2是细胞进入有丝分裂所必需的。由此先后用IR和Chk1抑制剂处理的细胞带着损害的DNA进入到有丝分裂。这些实验证实了Chk1参与IR-诱导的G2这一假设。
实施例5AChk1抑制剂消除DNA损害诱导的G2关卡如图1所示，Chk1抑制剂消除HeLa细胞中DNA损害诱导的G2关卡。图1A表明，IR和Chk1抑制剂处理的细胞表现出增加的细胞周期蛋白B/cdc2激酶活性。活性是以相对于诺考达唑(noc)-处理的细胞的百分比来表示的。图1B表明了有丝分裂指数实验，这样实验证实了Chk1抑制剂让HeLa细胞通过了放射(IR)-诱导的G2关卡。这些数据表明了Chk1抑制剂停滞的剂量依赖作用，以及选择性Chk1抑制剂让细胞在DNA损害存在下继续进行细胞周期。
实施例5BChk1抑制剂消除DNA损害诱导的S时期关卡如图2所示，选择性Chk1抑制剂消除了由其目标时期是S时期的Chk1激活剂所诱导的S时期关卡喜树碱(CPT)(图2A和2B)、Ara-C、吉西他滨、氟达拉滨和阿非迪霉素在HT29结肠癌细胞中(图2C)。S时期消除是由这些Chk1抑制剂以剂量依赖方式诱导的，并且导致即使存在DNA损害也进入有丝分裂，从而导致细胞死亡(用Chk1抑制剂处理的有丝分裂细胞的显微镜分析表明染色体在有丝分裂纺锤体上不适当地排列。虽然不希望受缚于理论，但是一个假设提出，不成熟进入有丝分裂导致微管与着丝点的连接存在缺陷，引起纺锤体关卡和中期停滞，最终导致有丝分裂灾祸引起的死亡)。
因此，将HT29结肠癌细胞用20nM CPT在和不在Chk1抑制剂存在下处理。A.将细胞用BrdU染色标记，并且定量测定％BrdU-染色的细胞。B.将HT29用CPT在和不在Chk1抑制剂存在下处理。细胞还用诺考达唑(noc)处理以捕集有丝分裂的细胞。通过细胞周期蛋白B/cdc2激酶活性测定从S时期出去而进入有丝分裂的细胞。C.将HT29细胞用20mM Ara-c、20mM氟达拉滨或10mg/mL阿非迪霉素分别与Chk1抑制剂一起处理。有丝分裂细胞定义为用组蛋白H3阳性染色的细胞的百分比。数据表明，Chk1抑制剂消除了由其目标时期是S时期的Chk1激活剂所诱导的S时期关卡。
实施例6在异种移植肿瘤模型中于Chk1激活剂存在下Chk1抑制剂被肿瘤细胞摄取在异种移植肿瘤模型中，给裸小鼠在侧腹植入HT29结肠癌肿瘤细胞，并且让其生长至200mm3。然后在第一天和第四天将小鼠用载体、300mg/kg Chk1抑制剂、20mg/kg吉西他滨或同时给药的300mg/kg Chk1抑制剂和20mg/kg吉西他滨治疗2次，两次治疗间隔3天。与仅给予吉西他滨相比，用联合给药的Chk1抑制剂和吉西他滨治疗携带肿瘤的小鼠导致4天的肿瘤生长延迟。
为了评估Chk1抑制剂在肿瘤组织内的扩散，测定Chk1抑制剂的血浆和组织水平。使用Alzet泵，在24小时的期间内，在连续给药系统中对携带HT29肿瘤的小鼠给予500mg/kg Chk1抑制剂。取血浆样本，然后收获肿瘤、肾、肝脏、脾脏和肺。在1、2、4、8和24小时收集时间点。提取组织，定量测定Chk1抑制剂的水平。该实验证实了Chk1抑制剂进入了正常猴子肿瘤组织，在肿瘤组织中达到了约15μM的水平，在8小时在脾脏中达到了约20μM的峰值水平。因此，Chk1抑制剂易于被增殖细胞摄取，并且认为可以与Chk1激活化疗剂联合作为治疗增殖性疾病的治疗手段。
实施例7使用H3-P分析来测定Chk1抑制剂对细胞周期停滞的作用选择性Chk1抑制剂对Chk1激活剂诱导的细胞周期停滞的作用可使用上述分析来评估。在该实施例中，在携带HT29肿瘤的小鼠中使用吉西他滨。
将携带HT29肿瘤的小鼠用载体、100mg/kg吉西他滨治疗48小时，或者用100mg/kg吉西他滨治疗48小时，然后加入Chk1抑制剂来治疗24小时。切下肿瘤，包埋在石蜡中，将HT29肿瘤切片用抗H3-P的抗体染色。先用吉西他滨治疗48小时，然后用Chk1抑制剂治疗24小时的小鼠表现出S时期关卡的消除，表明有大约14％的有丝分裂细胞，而在吉西他滨治疗的小鼠中有大约4％的有丝分裂细胞。该实验表明Chk1抑制剂使得S时期停滞的肿瘤细胞离开吉西他滨引起的细胞周期停滞并且进入有丝分裂。
使用该分析，可以优化吉西他滨与Chk1抑制剂的给药程序和时间。使用该分析还特别能够测定Chk1抑制剂的生物有效剂量以及优化Chk1激活剂剂量和/或预治疗时间。
实施例8使用H3-P分析来确定通过Chk1激活剂实现细胞周期同步的最佳剂量和时间在一个非限制性实施方案中，可使用上述H3-P分析来确定通过Chk1激活剂达到的细胞周期停滞的最佳程度。在本发明该实施例中，Chk1激活剂是其目标时期为S时期的吉西他滨。
动物模型是携带HT29肿瘤的小鼠。将携带HT29肿瘤的小鼠用100mg/kg吉西他滨腹膜内(i.p.)治疗，在第1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时和72小时收获小鼠。将肿瘤从这些小鼠中切下来，包埋在石蜡中，用抗H3-P的抗体染色，然后用DAPI进行复染。在每个时间点定量测定有丝分裂细胞(H3-P阳性)的百分比。数据表明，在给药吉西他滨之后12与24小时之间，大部分细胞在S时期停滞，有丝分裂指数大约为1.5，在1-6小时的时间点，有丝分裂指数大约为3。
为了证实相对应于S时期停滞的低H3-P染色，还将肿瘤用S时期标记物磷酸化Rb-Pser795染色。将取自上述实验的肿瘤切片用Rb-Pser795抗体(Cell Signaling Cat#9301S)染色，定量测定阳性染色细胞的数目。结果表明，与较早的时间点相比，在第24、48和72小时有更多的Rb-P染色细胞。这些数据合起来表明，在测试的特定样本中，由吉西他滨在HT29肿瘤中引起的最佳S时期停滞发生于吉西他滨治疗后24-48小时。
对吉西他滨起反应的S时期停滞的动力学在肿瘤中根据它们的倍增时间而改变。具有比HT29肿瘤快的倍增时间的人小细胞肺癌H460和大事乳腺癌137-62肿瘤(倍增时间分别是4.5和2天，HT29的倍增时间是10天)在较早的时间表现出比HT29肿瘤低的H3-P染色。在类似于上述关于HT29细胞的实验中，将H460和137-62用吉西他滨处理，在不同的时间点收获肿瘤。在这两个类型的肿瘤中，最低的H3-P染色是在12小时(在HT29细胞中是48小时)，并且在137-62细胞中在24小时细胞激活S时期停滞，而在H460细胞中是48小时。
这些结果表明，与生长较慢的肿瘤相比，生长较快的肿瘤更快地进入S时期和停滞。此外，肿瘤的倍增时间越快，在吉西他滨停滞之后它们回到细胞周期内的速度就越快。因此，最佳的吉西他滨预治疗时间可根据肿瘤的倍增时间而改变。观测到导致S时期停滞的预治疗时间的相当宽的范围意味着，在实际中，可以将该方案调整到临床或实验室中。
实施例9基本上细胞周期同步之后与Chk1抑制剂的最佳接触时间的评估该实施例阐述了在用Chk1激活剂达到基本上同步之后，Chk1抑制剂对于细胞周期停滞的消除动力学的影响。在该非限制性实施例中，将包含人结肠癌细胞系HT29的细胞群体用20μM吉西他滨处理2小时，吉西他滨被洗去，让细胞基本上在S时期同步。18小时后，将细胞用Chk1抑制剂处理，并且时间点取自30分钟至24小时。结果表明，通过S时期关卡在2小时开始，在8小时达到顶峰，约有80％的处于有丝分裂的细胞。进入有丝分裂的细胞的水平在23小时下降，假定这是由于细胞开始死亡。这些数据表明，在测试样本中，在吉西他滨诱导的S时期停滞之后，HT29细胞暴露于Chk1抑制剂的最佳时间是6-8小时。观测到对Chk1抑制剂和吉西他滨敏感的某些细胞系(例如137-62乳腺细胞癌)在用该化疗剂治疗达到S时期停滞之后进入有丝分裂。然而，基于集合的细胞增敏数据。据信在这些细胞中，Chk1抑制剂可能使得细胞周期关卡消除，而不是进入有丝分裂，它们离开S时期，然后通过细胞程序死亡而死亡。
实施例10基本上细胞周期同步之后Chk1抑制剂消除的剂量反应的评估为了确定选择性Chk1抑制剂的关卡消除作用是否是剂量依赖性的，将携带HT29肿瘤的小鼠预先用吉西他滨治疗，32小时后，用剂量不断增加的选择性Chk1抑制剂治疗。18小时之后，收获肿瘤，如上所述进行关于H3-P的染色。结果表明，关卡消除后进入有丝分裂是剂量依赖性的，在100mg/kg Chk1抑制剂约有5％的有丝分裂细胞，在400mg/kg，有丝分裂细胞增加至约11％。该反应在400mg/kg达到饱和。这些数据证实了Chk1抑制剂的最高达饱和点的剂量依赖性反应。
实施例11用Chk1抑制剂和吉西他滨治疗肿瘤的剂量反应为了确定在吉西他滨治疗之后Chk1抑制剂的有效剂量，以及剂量依赖性关卡消除是否与抗肿瘤活性有关，进行剂量反应实验。
给裸小鼠植入HT29肿瘤细胞，让肿瘤生长10天。在开始时肿瘤约为100mm3。将下小鼠用吉西他滨以MTD(160mg/kg)治疗，然后用Chk1抑制剂以50mg/kg、200mg/kg或400mg/kg的剂量进行治疗，给药如实施例1所述。在该实验中，吉西他滨预治疗时间为32小时，如基于细胞的分析所表明的，该时间点对于该类型的肿瘤是最佳的。在每个治疗方案中的肿瘤体积分析表明，用所述治疗对携带HT29肿瘤的小鼠进行治疗减慢了肿瘤生长，减慢程度大于仅用吉西他滨治疗，200mg/kg或400mg/kg Chk1抑制剂加吉西他滨又表现出Chk1抑制剂的剂量依赖性作用。
实施例12确定物质是否为Chk1激活剂的分析为了确定物质是否为Chk1激活剂，可使用抗Chk1上的特定磷酸化位点的特异性抗体来测定Chk1的磷酸化状态。在用电离放射、紫外放射、羟基脲、N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)、替莫唑胺和吉西他滨处理细胞后，丝氨酸317和345已经表现出磷酸化Liu，Q.，等人，(2000)Genes Dev.14，1448-1459；Zhao，H.，等人，(2001)Mol.Cell Biol.21，4129-4139；Lopez-Girona，A.，等人，(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，11289-11294；Guo，Z.，等人，(2000)GenesDev.14，2745-2756；Gatei，M.，等人，(2003)J.Biol.Chem.278，14806-14811；Ng CP，等人，J Biol Chem.2004 Mar 5；279(10)8808-19；Wang Y，等人，Natl Acad Sci USA.2003 Dec 23；100(26)15387-92；Stojic L，等人，Genes Dev.2004 Jun 1；18(11)1331-44。这些丝氨酸位点被上游关卡激酶Atm和Atr磷酸化，Liu，Q.，等人，S.J.(2000)Genes Dev.14，1448-1459；Zhao，H.，等人(2001)Mol.Cell Biol.21，4129-4139)。
作为对候选Chk1激活剂的反应的这些位点的磷酸化可以通过肿瘤细胞的Western印迹或免疫组织化学来监测。例如，使用下列方法来证实吉西他滨在丝氨酸345和317导致Chk1激活。将HT29细胞用20μM吉西他滨处理2小时。将吉西他滨从细胞生长培养基中洗去，把细胞再培养22小时。制备蛋白裂解物，通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离。把蛋白转移到PVDF膜上，用对于磷酸化丝氨酸317或345(Cell Signalling)有特异性的抗血清(Cell Signalling)进行探测。图3表明，通过Western印迹，用吉西他滨治疗HT29结肠直肠癌细胞导致丝氨酸345和317都被磷酸化。
实施例13监测作为对Chk1抑制剂反应的Chk1活性的分析本申请人已经发现，通过用吉西他滨处理肿瘤细胞，刺激了Chk1在丝氨酸296的磷酸化，并且在该位点的磷酸化被Chk1抑制剂抑制。该位点的磷酸化没有被抑制Atm和Atr的渥曼青霉素抑制。因此，丝氨酸296的磷酸化不同于实施例12中的丝氨酸317和345的磷酸化。此外，申请人已经发现，该位点在纯化的Chk1制剂中被磷酸化，这意味着该纯化的酶能够自身磷酸化或者在丝氨酸296磷酸化其它Chk1分子。这些数据合起来表明在丝氨酸296的磷酸化是通过Chk1自身进行的。因此，该方法可用于监测作为对Chk1抑制剂反应的肿瘤中的Chk1活性。此外，该方法可用于测定Chk1抑制剂对Chk1激活的抑制。
因此，将HT29细胞用20μM吉西他滨处理2小时。将吉西他滨从细胞生长培养基中洗去，把细胞再培养22小时。制备蛋白裂解物，通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离。把蛋白转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上，用对于磷酸化丝氨酸296(Cell Signalling)有特异性的抗血清(Cell Signalling)进行探测。图4表明，通过Western印迹，用吉西他滨治疗HT29结肠直肠癌细胞导致丝氨酸296被磷酸化。此外，用选择性Chk1抑制剂处理15分钟的HT29细胞没有表现出任何丝氨酸296磷酸化。这些数据表明，丝氨酸296的磷酸化是通过Chk1激酶进行的。
本发明的范围不限于示例性实施方案，这些实施方案只是本发明的单一方面的举例说明，并且在功能上等同的组合物和方法都在本发明范围内。实际上，在考虑了本发明的优选实施方案之后，在实施本发明时的很多改动和改变预计对于本领域技术人员来说都是显而易见的。因此，权利要求书所限定的范围是对本发明范围的唯一限制。在本申请说明书中引用的所有参考文献都全文引入本文以供参考。
权利要求
1.用于控制异常细胞增殖的方法，所述方法包括a)将细胞群体与至少一种Chk1激活剂接触，所述Chk1激活剂的量足以使得所述异常增殖细胞当中的细胞周期停滞在目标时期基本上同步，和b)在所述异常增殖细胞中的细胞周期停滞基本上同步以后，将所述细胞群体与选择性Chk1抑制剂接触，所述Chk1抑制剂的量足以基本上消除所述细胞周期停滞。
2.权利要求1的方法，其中所述Chk1抑制剂是特异性Chk1抑制剂。
3.权利要求1的方法，其中将所述细胞群体与Chk1激活剂接触约30分钟-约96小时，然后与选择性Chk1抑制剂接触约1小时至最长达约72小时。
4.权利要求3的方法，其中将所述细胞群体与Chk1激活剂接触约30分钟-约48小时。
5.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂诱导细胞周期停滞在目标时期G1基本上同步。
6.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂诱导细胞周期停滞在目标时期S基本上同步。
7.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂诱导细胞周期停滞在目标时期G2基本上同步。
8.权利要求1的方法，其中所述细胞群体是在体外。
9.权利要求1的方法，其中所述细胞群体是在体内。
10.权利要求9的方法，其中所述细胞群体是在人中。
11.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂包括化疗剂。
12.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是烷化剂。
13.权利要求12的方法，其中所述烷化剂是氮芥类药物。
14.权利要求13的方法，其中所述氮芥类药物是氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑，或苯丁酸氮芥。
15.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是亚硝基脲类药物。
16.权利要求15的方法，其中所述亚硝基脲类药物是卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)或司莫司汀(甲基-CCNU)。
17.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是环乙亚胺类和甲基蜜胺类药物。
18.权利要求17的方法，其中所述环乙亚胺类和甲基蜜胺类药物是曲他胺(TEM)、塞替派(塞替派)或六甲蜜胺(HMM，六甲蜜胺)。
19.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是烷基磺酸酯类药物。
20.权利要求19的方法，其中烷基磺酸酯类药物白消安。
21.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是三嗪类药物。
22.权利要求21的方法，其中所述三嗪类药物是达卡巴嗪(DTIC)。
23.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是抗代谢药。
24.权利要求23的方法，其中所述抗代谢药是叶酸类似物。
25.权利要求24的方法，其中所述叶酸类似物是甲氨喋呤、三甲曲沙或培美曲塞(多靶目标抗叶酸剂)。
26.权利要求23的方法，其中所述抗代谢药是嘧啶类似物。
27.权利要求26的方法，其中所述嘧啶类似物是5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮杂胞苷或2，2′-二氟脱氧胞苷。
28.权利要求23的方法，其中所述抗代谢药是嘌呤类似物。
29.权利要求28的方法，其中所述嘌呤类似物是6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2′-脱氧考福霉素(喷司他丁)、赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、氟达拉滨盐或2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨，2-CdA)。
30.权利要求23的方法，其中所述抗代谢药是I型拓扑异构酶抑制剂。
31.权利要求30的方法，其中所述I型拓扑异构酶抑制剂是喜树碱(CPT)、托泊替康或伊立替康。
32.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂源自天然产物。
33.权利要求32的方法，其中所述天然产物是表鬼臼毒素类药物。
34.权利要求33的方法，其中所述表鬼臼毒素类药物是依托泊苷或替尼泊苷。
35.权利要求32的方法，其中所述所述天然产物是长春花生物碱。
36.权利要求35的方法，其中所述长春花生物碱是长春碱、长春新碱或长春瑞滨。
37.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是抗生素。
38.权利要求37的方法，其中所述抗生素是放线菌素D、多柔比星或博来霉素。
39.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是放射增敏剂。
40.权利要求39的方法，其中所述放射增敏剂是5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷或溴脱氧胞苷。
41.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是铂配位络合物。
42.权利要求41的方法，其中所述铂配位络合物是顺铂、卡铂或奥沙利铂。
43.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是羟基脲类药物。
44.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂是甲基肼衍生物。
45.权利要求44的方法，其中所述甲基肼衍生物是N-甲基肼(MIH)或丙卡巴肼。
46.权利要求1的方法，其中所述Chk1激活剂包括放射。
47.权利要求46的方法，其中所述放射是X-射线放射或紫外放射。
48.权利要求47的方法，其中所述放射与放射增敏剂和/或光敏剂联合使用。
49.权利要求1的方法，还包括施用不激活Chk1的至少一种化疗剂或至少一种放疗剂。
50.权利要求1的方法，还包括施用至少一种副作用减轻剂。
51.权利要求1的方法，其中在足以让所述Chk1激活剂在所述细胞群体中诱导最大程度的细胞周期停滞的同步以及最小数目的有丝分裂细胞的时间后将所述细胞群体与Chk1抑制剂接触。
52.权利要求1的方法，其中通过将所述细胞群体与所述Chk1激活剂接触而达到的基本上同步的细胞周期停滞包括，与在和所述Chk1激活剂接触之前处于目标时期的异常增殖细胞的数目相比，处于所述Chk1激活剂的目标时期的异常增殖细胞的数目增加了至少约50％。
53.权利要求52的方法，其中所述增加是至少约100％。
54.权利要求53的方法，其中所述增加是至少约200％。
55.权利要求54的方法，其中所述增加是至少约300％。
56.权利要求55的方法，其中所述增加是至少约400％。
57.权利要求1的方法，其中将所述细胞群体与所述Chk1激活剂接触至少一个倍增时间，所述倍增时间是所述细胞群体中异常增殖细胞的典型倍增时间。
58.权利要求1的方法，其中将所述细胞群体与所述Chk1激活剂接触至少两个倍增时间，所述倍增时间是所述细胞群体中异常增殖细胞的典型倍增时间。
59.权利要求1的方法，还包括测定生物样本中存在还是不存在细胞周期停滞的基本上同步。
60.权利要求59的方法，其中所述生物样本是流体样本或组织样本。
61.权利要求1的方法，其中所述Chk1抑制剂通过多次剂量给药。
62.权利要求25的方法，其中所述多次剂量包括(q4d×4)、(q3d×4)、(qd×5)、(qwk3)或(5/2/5)的频率。
63.权利要求1的方法，其中所述异常增殖细胞是癌性的。
64.权利要求63的方法，其中所述癌细胞包括粘液样和圆形细胞癌、局部沉重的肿瘤、转移性癌、尤因肉瘤、癌转移、淋巴转移、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、多毛细胞白血病、渗出性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤肺癌、肺的小细胞肺癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质的癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、小细胞癌、导管癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、与结肠直肠瘤形成有关的息肉、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、原发性浅膀胱肿瘤、膀胱的侵袭性移行细胞癌、肌肉侵袭性膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、原发性腹膜上皮新生物、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡中的实体瘤、睾丸癌、阴茎癌、肾细胞癌、内源性脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形脑瘤、胶质瘤、中枢神经系统中的转移性肿瘤细胞侵袭、骨瘤和骨肉瘤、恶性黑素瘤、人皮肤胶质形成细胞的肿瘤进行、鳞状细胞癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、间皮瘤、维尔姆斯瘤、胆囊癌、滋养层新生物、血管外皮细胞瘤、卡波西肉瘤或其它可用化疗剂或细胞周期关卡蛋白抑制剂来治疗的其它癌症。
65.权利要求1的方法，其中所述异常增殖细胞是非癌性的。
66.权利要求63的方法，其中所述非癌性细胞包括源自以下的细胞动脉粥样硬化、再狭窄、血管炎、肾炎、视网膜病、肾病、增殖性皮肤病、牛皮癣、瘢痕疙瘩、光化性角化病、Stevens-Johnson综合征、类风湿性关节炎、系统发作性青少年慢性关节炎(JCA)、骨质疏松、全身心红斑狼疮、眼睛的高增殖性疾病，包括上皮下生长；增殖性玻璃体视网膜病(PVR)；血管增殖疾病、鱼鳞病或乳头状瘤。
67.至少一种Chk1抑制剂在制备用于抑制异常细胞增殖的药物中的应用。
68.一种包括Chk1抑制剂和表明根据权利要求1的方法的标签的产品。
全文摘要
本发明涉及用于抑制异常细胞增殖的方法，所述方法包括按程序施用Chk1激活剂(例如化疗剂)和Chk1抑制剂。施用至少一种Chk1激活剂接触，所述Chk1激活剂的剂量和时间足以在增殖细胞中诱导细胞周期停滞的基本上同步。达到基本上时期同步之后，施用至少一种Chk1抑制剂以消除细胞周期停滞和治疗性地引起细胞死亡。本发明可以使用任何Chk1激活剂和任何Chk1抑制剂，并且可用于治疗或预防癌性和非癌性异常细胞增殖。
文档编号A61P35/00GK1882342SQ200480033853
公开日2006年12月20日 申请日期2004年9月17日 优先权日2003年9月17日
发明者D·克拉克, K·S·基甘, S·彼得森, M·魏纳 申请人:艾科斯有限公司