专利名称：灯盏花素泡腾干混悬剂及制备方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物制剂。具体涉及一种以灯盏花素为主药，含有泡腾崩解剂的干混悬剂。
背景技术：
灯盏花素(Brevescapine)是从菊科植物短葶飞蓬(原名灯盏花，又名灯盏细辛，Erigeron Breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.)中分离得到的一类黄酮类物质，主要含灯盏乙素(又名野黄芩苷，Scutellarin，化学名为4’，5，6-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷)，还含有少量灯盏甲素及其它黄酮类成分。
药效学研究表明，灯盏花素具有扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善微循环，提高血脑屏障通透性，增强机体巨噬细胞吞噬免疫作用，对抗垂体后叶素所致脑缺血、缺氧，对抗由二磷酸腺苷引起的血小板凝聚等作用。灯盏花素在临床上广泛用于治疗脑血栓、脑梗塞、类型未定的中风后瘫痪，以及缺血性心血管疾病等症。对心、肝、脾、肺、肾和胃功能无损害，未见明显的毒副作用。
目前以灯盏花素为原料的上市制剂品种有灯盏花素注射液、灯盏细辛注射液、灯盏花素片、灯盏花颗粒和益脉康片等，所述上市品种均已有国家标准。除此之外，目前处于新药申报阶段，或申请专利阶段的制剂有灯盏花素粉针剂、输液、灯盏细辛胶囊、灯盏花素软胶囊、咀嚼片、分散片、滴丸、口腔速崩片、舌下片、干混悬剂、自乳化软胶囊、渗透泵片、缓释片、控释片、缓释微丸等。
灯盏花素为一难溶性药物，在水中溶解度极差，口服的生物利用度极低(＜1％)，故口服制剂的开发应以提高生物利用度为出发点。发明人曾公开了一种可以明显提高灯盏花素口服生物利用度的方法——“灯盏花素干混悬剂”(公开号1559424A；申请号200410016684.0)。在此基础上经深入研究发现，针对灯盏花素这样溶解度受pH值显著影响的难溶性药物，通过在干混悬剂中添加泡腾性组分，调节制剂加水后所得混悬液的pH值、离子强度等办法，可以进一步提高难溶性药物在水性介质中的溶解度和稳定性，提高胃液的pH值，从而改变药物口服吸收的药动学特征，提高生物利用度。为此，发明人和申请人中请了“一种泡腾干混悬剂新剂型及其制备方法”(申请号*******)，所公开的技术方案为“本发明所述的泡腾干混悬剂是由泡腾剂和普通干混悬剂处方两部分构成。泡腾崩解剂的酸系统为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黄酸等，加入的泡腾崩解剂的碱系统为碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等，......”。研究发现，上述灯盏花素干混悬剂发明专利或泡腾干混悬剂发明专利，对于提高灯盏花素的生物利用度或达到更好的生物利用度和组方尚有不足，因此，进一步发明灯盏花素泡腾干混悬剂，该发明能进一步提高灯盏花素的生物利用度、以及可以改变其口服的药动学特征，改善口感、方便使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种分散迅速、起效快、生物利用度高、稳定性好的灯盏花素新剂型——灯盏花素泡腾干混悬剂。
所述的灯盏花素泡腾干混悬剂以灯盏花素为活性成分，添加适宜辅料制成泡腾干混悬剂。
所述的灯盏花素泡腾干混悬剂中灯盏花素的含量为单剂量包装中含灯盏花素20～100mg。
本发明所述的灯盏花素以灯盏乙素或野黄芩苷计。
所述的灯盏花素泡腾干混悬剂中的辅料包括但不限于泡腾剂、pH调节剂、填充剂、助悬剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂。
所述的灯盏花素泡腾干混悬剂加水分散所得混悬剂的pH值应落在5.0～6.2的范围内。
所述的泡腾剂为一种遇水能产生二氧化碳气体的酸与碱系统。泡腾崩解剂的酸系统为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、牛黄酸等；泡腾崩解剂的碱系统为碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等。
所述的pH调节剂为制剂学上许可的、具有pH调节功能的无机盐或有机盐，例如柠檬酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、谷氨酸钠等。
所述的助悬剂有天然的高分子助悬剂以及合成或半合成的高分子助悬剂，主要有羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、卡泊姆、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、黄原胶、阿拉伯胶、桃胶、果胶、瓜尔胶和壳聚糖等。在选用助悬剂时应注意考察与泡腾剂、pH调节剂之间是否有配伍禁忌。
由于泡腾干混悬剂中含有助悬剂，因此如果溶液的粘度过大，泡腾剂接触水后产生的气泡就有可能在液面上形成持久的浮沫，影响溶液的外观和病人服用。这一问题可以通过以下三个途径解决①减少助悬剂的用量或选用低粘度的助悬剂，但溶液粘度降低会引起药物沉降速率增大，因此应该相应地减小固体药物的粒径，如采用微粉化粉末；②减少泡腾剂用量；③适当加入一些消泡剂，如二甲基硅油等。
所述的填充剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙和碳酸氢钙。
所述的助流剂包括但不限于微粉硅胶和滑石粉。
所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、月桂醇硫酸钠和月桂醇硫酸镁。
所述的表面活性剂包括但不限于司盘、吐温、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠和磷脂。
所述的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉糖精、菠萝糖精、橘子糖精、薄荷糖精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精和玫瑰香精。
所述的灯盏花素泡腾干混悬剂中的灯盏花素应进行微粉化，使其可以全部通过100目筛，以增加其分散程度。
本发明所述的灯盏花素泡腾干混悬剂可以通过下述三种方法制备1.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在所述的灯盏花素泡腾干混悬剂可以通过以下方法制备A、将处方中的灯盏花素与包括泡腾剂在内的所有辅料分别充分干燥，干燥失重应控制在2％以下；B、粉碎至100目筛以下的粒度；C、然后充分混合，分装。
2.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在所述的灯盏花素泡腾干混悬剂可以通过以下方法制备A、将处方中的灯盏花素与包括泡腾剂在内的所有辅料分别充分干燥，干燥失重应控制在2％以下；B、粉碎至100目筛以下的粒度；C、充分混合，用以高浓度乙醇为溶剂的粘合剂制粒；D、烘干后分装。
3.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在所述的灯盏花素泡腾干混悬剂可以通过以下方法制备A、将处方中的灯盏花素与包括泡腾剂在内的所有辅料分别充分干燥，干燥失重应控制在2％以下；B、粉碎至100目筛以下的粒度；C、将灯盏花素与除泡腾剂外的其它辅料充分混合，均匀分成2份，分别与泡腾剂中的酸和碱混合均匀，用70％乙醇为溶剂的粘合剂制粒；D、干燥后将两部分混合均匀，分装。
由于本品处方中含有泡腾性组分，需严格控制水分，可采用以下三个措施来确保成品的含水量合格。①将干颗粒或混合粉末存放和封装的环境湿度控制在30％以下，其它生产环境的湿度控制在50％左右；②将药物及辅料预先干燥；③控制干颗粒或混合粉末的干燥失重在2％以下。
灯盏花素的溶解度受到溶液pH值的显著影响，在0.1mol/L HCl溶液中溶解度极低，随pH上升溶解度逐渐增加，超过6.0时溶解度迅速增大。由此可见，固体灯盏花素口服后在胃中无法溶出，即使是溶液剂口服后也会因胃酸的酸化，使药物大量析出，影响吸收；提高胃液的pH值有利于灯盏花素的溶解，从而有利于吸收。
灯盏花素的稳定性与水分及溶液的pH值有关。固体粉末状的灯盏花素较稳定，制成固体制剂有利于保持药物的稳定。溶解状态下，灯盏花素的稳定性受溶液pH值影响显著。酸性条件下，灯盏花素较稳定；碱性条件下，将被迅速氧化。由此可见，溶液pH值不仅影响灯盏花素的溶出、吸收，而且影响其稳定性，因此pH值应是处方设计中应重点考察的环节灯盏花素泡腾干混悬剂是针对灯盏花素独特的溶解性质和稳定性特征所设计的一种新剂型。处方中的泡腾性组分为一种遇水能产生二氧化碳气体的酸与碱系统，通过调节酸、碱之间的比例可以精确调节干混悬剂加水后所得混悬液的pH值和离子强度，从而控制灯盏花素的溶解度和稳定性；同时，所得的混悬液具有一定的缓冲能力，因此可以提高胃液的pH值，也有利于灯盏花素在胃内的溶出。此外，泡腾剂可显著缩短干混悬剂加水后分散成均匀混悬液的时间，保证药物的高度分散状态。以上几个方面均有利于灯盏花素的口服吸收，提高其生物利用度。
对比“灯盏花素干混悬剂”，本发明在如下方面有进一步提高1.本发明明确了制剂中灯盏花素吸收的主要影响因素-制剂中灯盏花素的溶解度和胃液的pH值。
灯盏花素的溶解度取决于介质的pH。在泡腾干混悬剂中可以通过调节酸、碱的比例，来精确调节灯盏花素的溶解度。本发明中灯盏花素泡腾干混悬剂加水分散所得混悬剂的pH值应落在5.0～6.2的范围内。在此范围内，灯盏花素的溶解度较大(约0.2mg/ml～5mg/ml)，而且灯盏花素的稳定性良好。而“灯盏花素干混悬剂”所公开的制剂加水所得混悬剂的pH值约为4.5，其中灯盏花素的溶解度仅约为40μg/ml。
灯盏花素泡腾干混悬剂含有的泡腾性组分或pH调节物质，在调节制剂pH值的同时，还具有缓冲能力，可以提高胃液的pH值，从而提高灯盏花素在胃液中的溶解度，增加其吸收速率和吸收程度。而所公开的“灯盏花素干混悬剂”中不含任何pH调节成分，因此不能调节制剂和胃液的pH值。
由此可见，灯盏花素泡腾干混悬剂主要是通过调节制剂和胃液的pH值，增加药物在制剂和胃液中的溶解度，来达到增加药物吸收的目的；而所公开的“灯盏花素干混悬剂”则是单纯依靠减小药物粒径、增加药物的分散程度的办法来增加吸收。
2.本发明所述的灯盏花素泡腾干混悬剂中由于加入了泡腾性组分，因此加水后的分散速率极快，只需略加振摇即可分散为均匀混悬剂；其分散速率远快于已公开的“灯盏花素干混悬剂”和市售的干混悬剂。
具体实施例下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。
实施例1处方(1000包)灯盏花素(以野黄芩苷计)40g无水柠檬酸108g碳酸氢钠 120g海藻酸钠 50g乳糖 500g含10％聚维酮的醇溶液 适量共制1000包制备工艺1.物料准备将灯盏花素微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、碳酸氢钠、海藻酸钠和乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.粘合剂配制称取聚维酮20g，加药用酒精至200g，振摇溶解，即得。
3.将灯盏花素与乳糖混合均匀，再依次加入海藻酸钠、无水柠檬酸、碳酸氢钠，充分混匀，过100目筛2次。
4.上述混合粉料用粘合剂适量制成软材，用18目尼龙筛制成湿颗粒。
5.湿颗粒于50～55℃鼓风烘干，用20目筛整粒，干颗粒的干燥失重控制在2％以内。
6.测定干颗粒中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
取成品1包(0.82g，含灯盏乙素40mg)，加水40ml，稍加振摇，可以观察到颗粒迅速分散形成均匀混悬剂，泡腾剂反应生成的气泡可较快消退，不会在液面形成持久的浮沫。3小时的沉降体积比大于0.9，溶液的pH值为5.6～5.8，混悬液中灯盏乙素的溶解度约为0.65mg/ml，约65％的药物呈溶解状态，其余以微粉状态分散，有利于药物被机体迅速吸收。
另取灯盏花素40mg，加0.125％海藻酸钠水溶液40ml，配制成混悬液。混悬液中药物的溶解度仅约为0.040mg/ml，远低于泡腾干混悬剂加水分散后的溶解度。
对泡腾干混悬剂加水分散后药物的稳定性进行了考察，结果表明24小时内灯盏花素不发生降解。
上述结果表明，制成泡腾干混悬剂的确有利于灯盏花素的迅速分散和溶出。
按中试规模制备灯盏花素泡腾干混悬剂，并进行质量评价，结果如下
从表上的结果可见，中试样品的各项质量指标均符合要求，说明本实施例所确定的处方和生产工艺是合理可行的。
实施例2处方(1000包)灯盏花素(以野黄芩苷计)100g无水柠檬酸108g碳酸氢钠 120g海藻酸钠 50g乳糖 500g制备工艺1.物料准备将灯盏花素微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、碳酸氢钠、海藻酸钠和乳糖分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.将灯盏花素与乳糖混合均匀，再依次加入海藻酸钠、无水柠檬酸、碳酸氢钠，充分混匀，过100目筛2次。混合粉末的干燥失重控制在2％以内。
3.测定混合粉中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
取实施例2的灯盏花素泡腾干混悬剂0.88g，加水20ml分散后，取2ml(含灯盏乙素10mg)给大鼠灌胃(n＝6)，以相同剂量的常规混悬剂(实施例2的处方中除去柠檬酸和碳酸氢钠)为对照，比较它们的药动学曲线特征，药动学曲线见附
图1。
泡腾干混悬剂服药后灯盏花素吸收迅速，5～15分钟即可达到血浓峰值，随后血浓下降，约在1h左右到达谷底，随后血浓又逐渐上升，在6h左右达到第二个峰值，24h内的血浓曲线下曲线(AUC0-24)为4.85ug.h/ml。相比之下，常规混悬剂服药后0.5h内没有明显吸收，血浆中基本检不出药物，血浓在4h左右达到峰值，AUC0-24为3.19ug.h/ml。药动学试验结果证实，泡腾干混悬剂与常规干混悬剂相比的确具有吸收迅速，生物利用度高的优点。
实施例3处方(1000包)灯盏花素 40g无水柠檬酸 60g碳酸氢钠 60g柠檬酸钠 60g海藻酸钠 50g乳糖 500g含10％聚维酮的醇溶液 适量共制1000包制备工艺采用与实施例1相同的湿法制粒工艺。
实施例3与实施例1相比，减少了泡腾剂的用量，故加水后气泡量明显减少，液面无浮沫，但颗粒分散的速度亦相应减慢。处方中加入的柠檬钠用以调节溶液的pH值，提高离子强度，可以达到与实施例1相同的溶解度。
实施例4处方(1000包)灯盏花素 40g酒石酸 100g碳酸氢钠 120g羧甲基纤维素钠 40g糊精 500g含10％吐温80、5％适量聚维酮的醇溶液共制1000包制备工艺1.物料准备将灯盏花素微粉化，置50℃干燥1h。酒石酸、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠和糊精分别粉碎，过120目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.粘合剂配制称取吐温8020g、聚维酮10g，加70％药用酒精至200g，振摇溶解，即得。
3.将灯盏花素与糊精混合均匀，再加入羧甲基纤维素钠充分混匀，分成2份。
4.取3中的混合料一份，加入酒石酸，充分混匀，用粘合剂制软材，过18目尼龙筛制粒，烘干；另一份混合料中加入碳酸氢钠，充分混匀，用粘合剂制软材，过18目尼龙筛制粒，烘干。
5.将2份干颗粒充分混合均匀，干颗粒的干燥失重控制在2％以内。
6.测定干颗粒中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
实施例5处方(1000包)灯盏花素 20g无水柠檬酸60g碳酸氢钠 60g柠檬酸钠 60g海藻酸钠 50乳糖 500g微粉硅胶 8g阿斯巴坦 适量共制1000包制备工艺1.物料准备将灯盏花素微粉化，置50℃干燥1h。无水柠檬酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、海藻酸钠和乳糖分别粉碎，过100目筛，置50℃干燥3h，备用。
2.将灯盏花素与乳糖混合均匀，再依次加入海藻酸钠、无水柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、阿斯巴坦、微粉硅胶充分混匀。混合粉末的干燥失重控制在2％以内。
3.测定混合粉中药物的含量，根据测定结果计算每袋装量，分装于铝塑袋中。
图1大鼠灌服泡腾干混悬剂和常规干混悬剂后的药时曲线
权利要求
1.一种灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在于以灯盏花素为活性成分，添加辅料制成泡腾干混悬剂，所述辅料包括泡腾剂、pH调节剂、填充剂、助悬剂、助流剂、润滑剂和矫味剂。
2.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在于其中灯盏花素的含量为单剂量包装中含灯盏花素(以灯盏乙素或野黄芩苷计)20～100mg。
3.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在于加水分散所得混悬剂的pH值应落在5.0～6.2的范围内。
4.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在于所述的泡腾剂为一种遇水能产生二氧化碳气体的酸与碱系统。
5.根据权利要求1或2或3的泡腾剂的酸系统为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、延胡素酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黄酸等；泡腾剂的碱系统为碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等。
6.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在于所述的pH调节剂为制剂学上许可的、具有pH调节功能的无机盐或有机盐，例如柠檬酸钠、酒石酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳酸钠、醋酸钠、谷氨酸钠等。
7.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在所述的灯盏花素泡腾干混悬剂可以通过以下方法制备A、将处方中的灯盏花素与包括泡腾剂在内的所有辅料分别充分干燥，干燥失重应控制在2％以下；B、粉碎至100目筛以下的粒度；C、然后充分混合，分装。
8.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在所述的灯盏花素泡腾干混悬剂可以通过以下方法制备A、将处方中的灯盏花素与包括泡腾剂在内的所有辅料分别充分干燥，干燥失重应控制在2％以下；B、粉碎至100目筛以下的粒度；C、充分混合，用以高浓度乙醇为溶剂的粘合剂制粒；D、烘干后分装。
9.根据权利要求1所述的灯盏花素泡腾干混悬剂，其特征在所述的灯盏花素泡腾干混悬剂可以通过以下方法制备A、将处方中的灯盏花素与包括泡腾剂在内的所有辅料分别充分干燥，干燥失重应控制在2％以下；B、粉碎至100目筛以下的粒度；C、将灯盏花素与除泡腾剂外的其它辅料充分混合，均匀分成2份，分别与泡腾剂中的酸和碱混合均匀，用70％乙醇为溶剂的粘合剂制粒；D、干燥后将两部分混合均匀，分装。
全文摘要
本发明属药物制剂领域，涉及一种用于治疗心脑血管疾病的含灯盏花素的泡腾干混悬剂。本发明以灯盏花素为活性成分，添加适宜辅料如泡腾剂、pH调节剂、填充剂、助悬剂、助流剂、润滑剂和矫味剂等制成泡腾干混悬剂。该制剂具有分散迅速、起效快、生物利用度高、制备方法简单、使用方便等优点。
文档编号A61P9/00GK1939320SQ20051001103
公开日2007年4月4日 申请日期2005年9月26日 优先权日2005年9月26日
发明者翁伟宇, 黄建明, 徐惠南, 沈腾 申请人:云南昊邦制药有限公司