专利名称：一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，涉及一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂，更具体的说，是一种含有丹参、川芎提取物的软胶囊和滴丸以及它们的制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是威胁全球人类健康与生命的头号杀手。在中国，每年大约有二百六十万人死于心脑血管疾病，每天大约有七千人死于心脑血管疾病，每十二秒就有一人死于心脑血管疾病。缺血性心脑血管疾病主要包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作。其中冠心病又分为急性冠状动脉综合征和稳定性心绞痛。缺血性脑卒中的原因主要包括脑血栓形成和脑栓塞，其结果是脑梗死。
缺血性心脑血管疾病有共同的发病基础，即冠状动脉粥样硬化病变(粥样斑块)。如果冠状动脉粥样硬化病变中的不稳定性斑块破裂，在此基础上血栓形成，血管腔明显狭窄或者闭塞，就会导致心脏或者脑血管事件，这些事件包括上面提到的不稳定性心绞痛、心肌梗死、脑梗死和短暂脑缺血发作。
心脑血管疾病导致肢体和智力残疾、丧失工作能力、影响生活质量、长期需要治疗和护理，反复住院。心脑血管疾病给个人、家庭和社会带来的生命、健康和物质损失不可估量。脑血管病每年药费支出在118亿人民币以上。
然而随着经济发展，生活水平的提高，中国人群的生活方式发生和饮食结构都发生了巨大变化，从五六十年代以粮食和蔬菜为主转变成高脂肪、高蛋白、高热量的三高饮食，加上汽车进入家庭、电视和电脑的普及，运动减少，全国超重人群已达二亿、肥胖人群达六千万，而且中年人与老年人患病率接近，城乡差别不大。这些生活方式和危险因素将会造成心血管疾病发病率迅速增长，预计2010年我国中年人患心脏病的几率将会和美国持平，同时会迎来脑卒中居高不下，心肌梗死快速上升的第二次心血管疾病的浪潮。这将会造成沉重的负担，并影响经济的增长。因此该项目的开发具有较大的社会效益和经济效益。
目前，通脉处方有冲剂和口服液二种剂型，均收载于部颁标准。它主要是由丹参、川芎和葛根三味中药材组成，具有活血通脉之功效。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛等疾病的治疗。
处方中丹参为活血化瘀的常用中药，其中的丹参酚酸类成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循环作用，抗氧化损伤作用和多途径发挥心肌保护作用。
处方中的川芎含有生物碱、酚类化合物、内酯类以及中性油类等多种成分。生物碱主要活性成分川芎嗪极易升华(22℃)，且不易溶于水，易溶于热水，溶于乙醇。酚性成分主含阿魏酸，阿魏酸水溶性较差，溶于热水、乙醇，化学稳定性不高，在水溶液中稳定性差，见光时分解更快，特别是高温灭菌对阿魏酸的破坏更大。
但现有的两种剂型均存在不同程度的缺点与不足，例如，冲剂服用剂量大，服用不便；口服液为液体剂型，丹参中最主要有效成分丹酚酸B在溶液中不稳定，长期存放会影响疗效。更为重要的是，上述两种剂型均不能保留川芎中的油性成分，而川芎油中的有效成分具有强心，增加冠脉流量的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法。它是将传统的通脉冲剂、口服液改为软胶囊制剂和滴丸，应用现代技术富集有效部位，提高了生物利用度，减少了服用剂量，降低了毒副作用，增加了治疗缺血性心脑血管疾病的药物品种，为医患双方提供了不同的剂型，满足了市场的需求。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现本发明的中药制剂即通脉软胶囊，其中，提取物与药用辅料的比例为1∶1～5。
所述各组分的含量较好为提取物与药用辅料的比例为1∶1～4。
所述各组分的含量最好为提取物与药用辅料的比例为1∶3所述的药用辅料为棕榈油、蜂蜡、大豆油等等。
本发明的中药制剂即通脉滴丸，其中提取物与聚乙二醇的重量比为1∶1～8。
所述各组分的含量较好为提取物与聚乙二醇的重量比为1∶1～6。
所述各组分的含量最好为提取物与聚乙二醇的重量比为1∶4。
所述的聚乙二醇为聚乙二醇100、1000、4000或6000及它们的混合物。
特别优选聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物，其重量比为1∶1～4。
本发明的用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂软的制备工艺包括(1)丹参1250g、葛根1250g粉碎成最粗粉，加入药材重量的2～10倍40～80％乙醇，室温浸渍2～5次，每次12～48小时，合并浸渍液；(2)减压浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，例如大孔吸附树脂柱AB-8或D101。以柱体积3～10倍量的pH2～7的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积2～5倍量的30～90％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得干浸膏50～200g，粉碎备用；(3)将川芎粉碎成最粗粉，加2～10倍量60～90％乙醇，室温浸渍2～5次，每次12～48小时，合并浸渍液，减压浓缩，静止分层，得川芎提取物50～150g，备用；(4)软胶囊的制备按上述比例将提取物与药用辅料混合制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，得1000粒软胶囊，分装即得；(5)滴丸的制备按上述比例将提取物与辅料聚乙二醇混合，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60～90℃恒温条件下，于5～10℃滴入液体石蜡或甲基硅油中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡或甲基硅油，选粒，10000粒滴丸，即得。
本发明结合现代工业的技术手段，采用了大孔树脂洗脱的方法，提高了丹参、葛根有效部位的纯度，为丹参、葛根提取物更有效的治疗缺血性心脑血管疾病提供了必要的保证。同时实验通过对不同工艺方法进行比较，得出采用室温浸渍，及大孔树脂洗脱相结合的工艺能提高丹参、葛根有效成分充分利用的结论。这种工艺既能够适应工业化生产，有能起到了充分发挥药物疗效的作用。
本发明的通脉软胶囊最大程度保留了三味药材的有效成份，且服用方便。其中，软胶囊的辅料是油，外加明胶密封，可以把川芎油、丹参和葛根提取物通过软胶囊的囊心物的加工工艺悬浮在油中，这样可以把药物有效成份充分保留。由于全部药物由明胶软胶皮密封，增加了丹酸酸B和川芎挥发性成分的稳定性，并且服用时没有药物异味，患者容易接受。
通脉滴丸是一种应用现代高新技术生产的复方中药滴丸制剂，由药物与基质加热熔融成溶液后，经适当口径的滴口滴入相溶的冷凝液中而形成的。它有固体溶液之称，溶出速度快、生物利用度高，用量小，并有速效作用。采用滴丸剂型制成的药物稳定性高，不易水解、不易氧化，由于在液态下操作，无粉尘污染，不受晶型影响，易于保证药品的质量，其质量可控、剂型先进、速效、高效、无胃刺激、溶解快、服用剂量小、稳定性高。是一种先进的中药剂型。
本发明的通脉软胶囊、滴丸提高了药物的生物利用度，同时提取物的制备工艺简单、经济操作方便能较好的满足产业化的生产的需要。
本发明的通脉软胶囊和通脉滴丸在药效学研究中证明该药具有明显的治疗冠心病的药效作用，该药有望成为治疗缺血性心脑血管疾病的新的良药。
下面通过药效实验来说明本发明的有益效果。
药理作用药理作用表明通脉软胶囊和通脉滴丸能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成时间。口服给予通脉软胶囊和通脉滴丸对大鼠急性心肌缺血有明显的疗效。
本研究采用多种模型评价通脉软胶囊治疗心脑缺血的有效性，并与已上市的通脉口服液进行比较。实验结果表明大鼠灌服通脉5，10，20g生药/kg，每天1次，连续5天，能不同程度抑制因冠状动脉前降支结扎引起II导联心电图ST段的抬高，高剂量5min开始起效，维持180min以上；能缩小心肌梗死范围，梗死区/危险区分别下降了5.7％(P＞0.05)，18.2％(P＞0.05)，23.8％(P＜0.05)，梗死区/左室分别下降了12.5％(P＞0.05)，28.1％(P＜0.05)，31.3％(P＜0.05)；抑制血清心肌酶水平升高，AST升高分别抑制了14.3％(P＞0.05)，17.9％(P＜0.05)，20.5％(P＜0.05)，LDH升高分别抑制了9.4％(P＞0.05)，14.0％(P＞0.05)，16.1％(P＜0.05)，CK-MB升高分别抑制了-0.5％(P＞0.05)，8.6％(P＞0.05)，24.6％(P＜0.05)。其抗心肌缺血作用与等剂量的通脉口服液相当。
在结扎冠状动脉前降支引起犬急性心肌缺血模型上，十二指肠给予通脉2，4，8g生药/kg，可使心外膜电图标测的缺血程度明显改善，与对照组比较，3个剂量组分别下降了36.8±17.8％(P＜0.01)，43.9±20.3％(P＜0.01)，60.9±14.3％(P＜0.001)；缺血范围也有不同程度缩小。心肌梗死范围明显缩小，分别缩小了5.9％(P＞0.05)，24.8％(P＜0.05)，29.7％(P＜0.05)；高剂量能明显抑制血清LDH心肌同功酶水平的升高，中、高剂量降低心肌耗氧量；对冠脉血流量、血管阻力，系统血压和心率无显著影响。其强度与等剂量通脉口服液相当。
大鼠灌服通脉5，10，20g(生药)/kg/d后，每天1次，连续5天，能逐步改善其神经功能障碍程度，至给药第5天其评分值较模型对照组降低了14.9％(P＜0.05)、17.9％(P＜0.05)、22.4％(P＜0.01)。能缩小脑梗死范围，分别缩小了16.0％(P＞0.05)、29.0％(P＜0.05)、34.6％(P＜0.05)；能不同程度减轻脑水肿。其强度与等剂量通脉口服液相当。
大鼠每天1次，连续5天灌服通脉5，10，20g生药/kg能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集，对二磷酸腺苷诱导的聚集分别抑制了23.6％(P＜0.05)，30.7％(P＜0.05)，49.2％(P＜0.001)，对花生四烯酸诱导的聚集分别抑制了4.4％(P＞0.05)，17.9％(P＜0.05)，26.9％(P＜0.01)，对CG诱导的聚集分别抑制了23.5％(P＜0.05)，42.8％(P＜0.001)，45.2％(P＜0.001)；能延长电刺激颈动脉内膜损伤所导致的实验性动脉血栓形成时间，分别延长了14.7％(P＞0.05)，25.2％(P＜0.01)，45.6％(P＜0.001)；降低高分子右旋糖苷导致的血流变异常大鼠的全血和血浆粘度。其活血化瘀作用与等剂量口服液相当。
血流动力学研究表明，十二指肠给予通脉2，4g生药/kg对麻醉开胸犬血流动力学各项指标无明显影响，8g生药/kg给药后有降低系统血压的趋势，并显著降低总外周阻力。
结论受试的通脉软胶囊具有明显抗心脑缺血作用和活血化瘀作用，其作用强度与口服液相当。
本发明的用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂即通脉软胶囊和通脉滴丸，按2005年版中国药典一部附录胶囊剂项下规定进行崩解时限试验该软胶囊的崩解时限为10～40分钟内崩解，符合药典规定；该滴丸的崩解时限为5～30分钟内崩解，符合药典规定。
具体实施例方式下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1制备工艺丹参1250g、葛根1250g粉碎成最粗粉，加10倍量80％乙醇室温浸渍5次，每次48小时，合并浸渍液。减压回收乙醇并浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂AB-8柱，以柱体积10倍量的pH7的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积5倍量的90％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎，备用。
川芎粉1250g碎成最粗粉，加10倍量90％乙醇室温浸渍5次，每次48小时，合并浸渍液。减压回收乙醇，浓缩，分层，得川芎提取物，备用。
(1).通脉软胶囊将上述干浸膏和川芎提取物合并，加入辅料棕榈油10％、蜂蜡5％，用大豆油补足到最终量，制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊1000粒。经洗丸，干燥，打光，分装即得。
(2).通脉滴丸将干浸膏和川芎提取物合并，加入聚乙二醇-4000，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60～90℃恒温条件下，滴入液体石蜡(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，选粒，即得。
实施例2制备工艺丹参1250g、葛根1250g粉碎成最粗粉，加2倍量40％乙醇室温浸渍2次，每次12小时，合并浸渍液。减压回收乙醇并浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂D101柱，以柱体积3倍量的pH2的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积2倍量的30％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎，备用。
川芎1250g粉碎成最粗粉，加2倍量60％乙醇室温浸渍2次，每次12小时，合并浸渍液。减压回收乙醇，浓缩，分层，得川芎提取物，备用。
(1).通脉软胶囊将干浸膏和川芎提取物合并，加入棕榈油12％、蜂蜡7％g，大豆油补足到最终量，制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，分装即得。
(2).通脉滴丸将干浸膏和川芎提取物合并，加入30％聚乙二醇-4000、50％g聚乙二醇-6000，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60℃恒温条件下，滴入甲基硅油(5～10℃)中，冷凝成滴丸。吸干甲基硅油，选粒，即得。
实施例3制备工艺丹参1250g、葛根1250g粉碎成最粗粉，加5倍量60％乙醇室温浸渍4次，每次20小时，合并浸渍液。减压回收乙醇并浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂AB-8柱，以柱体积5倍量的pH3的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积5倍量的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎，备用。
川芎1250g粉碎成最粗粉，加4倍量70％乙醇室温浸渍2次，每次20小时，合并浸渍液。减压回收乙醇，浓缩，分层，得川芎提取物，备用。
(1).通脉软胶囊制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，分装即得。
(2).通脉滴丸将将干浸膏和川芎提取物合并，加入把70％聚乙二醇-6000，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60℃恒温条件下，滴入甲基硅油(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽甲基硅油，选粒，即得。
实施例4制备工艺丹参1250g、葛根1250g粉碎成最粗粉，加5倍量60％乙醇室温浸渍4次，每次20小时，合并浸渍液。减压回收乙醇并浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂D101柱，以柱体积3倍量的pH2的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积2倍量的30％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎，备用。
川芎1250g粉碎成最粗粉，加4倍量75％乙醇室温浸渍2次，每次18小时，合并浸渍液。减压回收乙醇，浓缩，分层，得川芎提取物，备用。
(1).通脉软胶囊上述两种提取物合并，加入辅料棕榈油8％、蜂蜡3％，大豆油补足到最终量，制成混悬液。在自动滚模机上压制成软胶囊。经洗丸，干燥，打光，分装即得。
(2).通脉滴丸将干浸膏和川芎提取物合并，加入20％g聚乙二醇4000、50％聚乙二醇6000，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60℃恒温条件下，滴入液体石腊(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石腊，选粒，即得。
权利要求
1.一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂，其特征在于(1)将丹参、葛根粉碎成最粗粉，加入药材重量的2～10倍40～80％乙醇，室温浸渍2～5次，每次12～48小时，合并浸渍液；(2)减压浓缩，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，以柱体积3～10倍量的pH2～7的盐酸水溶液洗涤树脂床，洗柱后，以柱体积2～5倍量的30～90％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得干浸膏，粉碎备用；(3)将川芎粉碎成最粗粉，加2～10倍量60～90％乙醇，室温浸渍2～5次，每次12～48小时，合并浸渍液，减压浓缩，静止分层，得川芎提取物，备用；(4)按比例将上述2、3提取物合并，加入药用辅料制成混悬液，在自动滚模机上压制成软胶囊，经洗丸，干燥，打光，分装即得；(5)按比例将上述2、3提取物合并，加入聚乙二醇，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60～90℃恒温条件下，于5～10℃滴入液体石蜡或甲基硅油中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡或甲基硅油，包衣，选粒，即得。
2.如权利要求1所述的中药制剂，其中，所述的大孔吸附树脂柱为AB-8、D101。
3.如权利要求1所述的中药制剂，其中，所述的软胶囊中提取物与药用辅料的重量比为1∶1～5。
4.如权利要求1所述的中药制剂，其中，所述的滴丸中提取物与聚乙二醇的重量比为1∶2～8。
5.如权利要求1或3所述的中药制剂，其中，所述的药用辅料为棕榈油、蜂蜡、大豆油。
6.如权利要求1或4所述的中药制剂，其中，所述的聚乙二醇为聚乙二醇100、1000、4000或6000及一种以上的混合物。
7.如权利要求6所述的中药制剂，其中，所述的聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的重量比为1∶1～4。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗缺血性心脑血管疾病的中药制剂及其制备方法。它是由丹参、葛根、川芎经过提取和精制，获得有效成分含量较高的提取物，再将提取物分别以1∶1～5和1∶1～8的比例加入药用辅料中，混匀，分别制成软胶囊和滴丸。本发明采用现代中药分离、萃取技术获得的提取物制成通脉软胶囊、滴丸后药物有效成份充分保留，提高了药物的生物利用度，同时提取物的制备工艺方法简单、经济，操作方便能较好的满足产业化的生产的需要。
文档编号A61P9/00GK1923227SQ200510014970
公开日2007年3月7日 申请日期2005年9月2日 优先权日2005年9月2日
发明者吕沅珊, 任涛, 郑雅楠, 华伟义 申请人:天津药物研究院