专利名称：抗肿瘤药物的口服结肠靶向制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤药物特别是涉及去氧氟尿苷(5-氟尿嘧啶)和表阿霉素结肠靶向口服制剂及其制备方法。
背景技术：
结肠靶向制剂是国外于90年代开始研究的新型药物制剂，药物口服后，在胃及小肠内不被释放吸收，到达人体的回盲部后药物才开始释放，从而在结肠内发挥局部治疗作用或吸收后发挥全身治疗作用。生理研究表明，人体上消化道，包括胃和小肠内的细菌数极少，而过了回盲瓣后菌群发生明显改变，结肠内细菌群最多，由结肠菌丛分泌的多种特殊酶类是人体其它消化道部位所不具有的，具有特殊性。此外，结肠的生理pH为6.5-7.5左右，药物到达结肠回盲部的时间约为5-6小时，根据上述结肠的特性，现有口服结肠靶向释药系统一般有两种制备方法，一是采用化学合成的方法，合成受体内特异性内源酶作用的前体药物，使药物达到回盲部时，在结肠内特有酶作用下，前体药物被分解破坏，从而释放出母体药物，发挥治疗作用；二是采用制剂学的手段，将药物包含在可由结肠特定酶降解的降解性材料的高分子骨架中，或是采用多层薄膜包衣法，将药物包裹在结肠pH值范围及时间控制的溶蚀的高分子衣膜中，从而达到结肠释药的目的。
结肠定位释药具有以下优点1、可以有针对性地治疗结肠部位的疾病，如结肠炎，结肠癌等，增加结肠部位的药物浓度，从而可提高疗效或降低用药剂量，减少药物毒副作用。2、可以安全输送蛋白类、激素类药物安全通过胃肠道而不被破坏。3、药物在结肠部位滞留时间长达1-3天，结肠定位给药有助于在结肠部位有吸收的缓、控释制剂的开发和利用。4、提高病人服用的依从性。
发明内容
结肠直肠癌为恶性肿瘤中的常见多发癌种，死亡率很高，可用于治疗的药物虽有不少品种，其中有些品种效果也较好，但大多采用静脉注射给药或直肠灌肠给药，药物进入人体内全身吸收而发挥疗效，治疗作用针对性差，用药剂量大，药物浪费大，由于治疗肿瘤的药物一般本身副作用大，至患者十分痛苦，患者顺应性差，目前，临床上治疗结肠癌的主要药物为5-氟尿嘧啶，去氧氟尿苷，阿霉素，表阿霉素，紫杉醇，雷替曲塞，奥沙利铂，卡培他滨，吉西他滨，羟基喜树硷和伊立替康等。
研制开发临床上需要的只在结肠直肠部位释放出抗肿瘤药物直接作用于结肠直肠癌病灶，从而可更佳的发挥药物疗效，减少给药剂量和减轻病人痛苦的抗肿瘤药物口服结肠靶向制剂十分必要。
发明人根据药物结肠靶向制剂在口服后，在胃及小肠内不被释放吸收，到达人体的回盲部后药物才开始释放药物，从而在结肠内发挥局部治疗作用或吸收后发挥全身治疗作用。将现用于治疗结肠直肠癌的抗肿瘤药物制备成结肠靶向制剂。
发明人选择去氧氟尿苷、表阿霉素作为抗肿瘤药物的代表药物，采用结肠菌群生物降解性材料和/或时滞型包衣材料和/或pH敏感材料和增塑剂、抗粘剂和溶剂制成包衣液对含药片芯或含药小丸及颗粒进行包衣制得的在结肠肿瘤部位定位释药的口服结肠靶向制剂，使其于结肠肿瘤部位定位释放从而发挥抗肿瘤的作用，此方法能够提高病患部位的局药浓度，降低用药剂量，从而减少该药在肝脏内代谢而产生的毒副作用，明显提高药品质量和治疗患者的生活质量。
选用的结肠菌群生物降解性材料为果胶、果胶钙、海藻酸盐等。
选用的时滞型包衣材料为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚维酮、泊洛沙姆等；其中丙烯酸树脂可以为Eudragit系列，如Eudragit L100-55、Eudragit L30 D-55、Eudragit L100、EudragitS100、Eudragit RL100、Eudragit RL PO、Eudragit RL 30D、Eudragit RS100、Eudragit RS PO、Eudragit RS 30D、Eudragit NE 30D、Eudragit FS 30D、Eudragit FS 30D、Eudragit E PO、Eudragit E100以及丙烯酸树脂I号、II号、III号、IV号等。
选用的pH敏感材料为丙烯酸树脂、卡波姆、聚维酮等。
选用的增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。
选用的抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等。
选用的溶剂包括各种浓度的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂和水。
发明人采用两种方法制得抗肿瘤药物口服结肠靶向制剂。
一、第一种方法把主药混以赋形剂压制得到片芯，将片芯直接包衣或包多层衣，得到结肠靶向制剂。
主药可以为去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、雷替曲塞、奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨、羟基喜树硷、伊立替康等各种氟尿嘧啶类、紫杉醇类、喜树硷类、铂类、蒽环类抗肿瘤药物。主药的规格为1mg～1g/片。
赋形剂包括甘露醇、淀粉、乳糖、PVP、氢氧化铝、葡萄糖、微晶纤维素、滑石粉、蔗糖、糊精、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等。赋形剂的用量为1mg～1g/片。
包衣的方法分为单层包衣和多层包衣1、单层包衣选用甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、果胶、果胶钙、卡波姆、海藻酸盐、泊洛沙姆、聚维酮等包衣材料中的一种或多种以任意配比再加上适量增塑剂和/或抗粘剂和溶剂对片芯进行包衣，包衣增重控制在2％～38％。
其中丙烯酸树脂可以为Eudragit系列、丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、丙烯酸树脂IV号等。增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等。溶剂包括各种浓度的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂和水。
2、多层包衣1)两层包衣内层包衣为阻滞层或特定释放层，外层包衣为肠衣层。肠衣层溶解后，阻滞层溶胀并逐渐溶蚀，溶蚀至一定程度时衣层破裂释放出药物。特定释放层在到达结肠后被结肠特有的酶水解而释放出药物。
内层包衣选用包衣材料同单层包衣，包衣增重控制在2％～29％。
外层包衣选用在碱性溶液中溶解的丙烯酸树脂加上适量增塑剂和/或抗粘剂和溶剂再次包衣，包衣增重控制在2％～24％。
其中在碱性溶液中溶解的丙烯酸树脂包括Eudragit L100-55、EudragitL30 D-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit FS 30D、丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号。增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等。溶剂包括各种浓度的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂和水。
包两层衣包衣总增重控制在4％～50％。
2)三层包衣内层包衣为阻滞层或特定释放层，中间层包衣为阻止内外层可能发生相互作用的隔离层，外层包衣为肠衣层。肠衣层溶解后，隔离层和阻滞层溶胀并逐渐溶蚀，溶蚀至一定程度时衣层破裂释放出药物。特定释放层在到达结肠后被结肠特有的酶水解而释放出药物。
内层包衣选用包衣材料同单层包衣，包衣增重控制在2％～28％。
中间层包衣选用甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、海藻酸盐、泊洛沙姆、聚维酮等包衣材料中的一种或多种以任意配比加上适量增塑剂和/或抗粘剂和溶剂再次包衣，包衣增重控制在1％～30％。
其中丙烯酸树脂可以为Eudragit系列、丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、丙烯酸树脂IV号。增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等。溶剂包括各种浓度的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂和水。
外层包衣选用包衣材料同两层包衣的外层包衣，包衣增重控制在2％～25％。
包三层包衣包衣总增重控制在5％～64％。
3)四层包衣内层包衣为隔离层，第二层包衣为阻滞层或特定释放层，第三层包衣为隔离层，外层包衣为肠衣层。肠衣层溶解后，隔离层和阻滞层溶胀并逐渐溶蚀，溶蚀至一定程度时衣层破裂释放出药物。特定释放层在到达结肠后被结肠特有的酶水解而释放出药物。
内层包衣选用甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、海藻酸盐、泊洛沙姆、聚维酮等包衣材料中的一种或多种以任意配比再加上适量增塑剂和/或抗粘剂和溶剂对片芯进行包衣，包衣增重控制在1％～22％。
其中丙烯酸树脂可以为Eudragit系列、丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、丙烯酸树脂IV号。增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等。溶剂包括各种浓度的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂和水。
第二层包衣选用包衣材料同三层包衣的中间层包衣材料；包衣增重控制在1％～28％。
第三层包衣选用包衣材料同四层包衣的第一层包衣材料，包衣增重控制在1％～22％。
外层包衣选用在碱性溶液中溶解的丙烯酸树脂加上适量增塑剂和/或抗粘剂和溶剂再次包衣，包衣增重控制在2％～20％。
其中在碱性溶液中溶解的丙烯酸树脂包括Eudragit L100-55、EudragitL30 D-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit FS 30D、丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号。增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯等。溶剂包括各种浓度的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂和水。
包四层衣包衣总增重控制在5％～70％。
二、第二种方法将主药混以赋形剂制成小丸或者颗粒，直接包衣或包多层衣，再填充胶囊或压制成片，得到结肠靶向制剂。
主药包括去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、雷替曲塞、奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨、羟基喜树硷、伊立替康等各种氟尿嘧啶类、紫杉醇类、喜树硷类、铂类、蒽环类抗肿瘤药物。主药的规格为1mg～1g/粒或片。
赋形剂包括甘露醇、淀粉、乳糖、PVP、氢氧化铝、葡萄糖、微晶纤维素、滑石粉、蔗糖、糊精、羧甲基淀粉钠等。赋形剂的用量为0mg～1g/粒或片。
包衣的方法同第一种方法。
本发明得到的口服结肠靶向制剂的体外考察方法为以包衣膜的水渗透性、溶胀性及pH6.8介质中释药的特性为筛选指标。以制剂在pH1.2的胃液中2小时不释放；pH6.8的介质中6-8小时开始崩解释放；生理结肠内酶浓度的pH6.8的介质中2小时内药物的溶出量达80％以上为指标。
具体实施例方式
发明人进一步通过实例详细描述本发明。
实施例1 去氧氟尿苷单层包衣抗肿瘤药物结肠靶向制剂的制备片芯的组成配方(以1片计)去氧氟尿苷100mg泊洛沙姆 60mg微晶纤维素35mg
甘露醇50mg硬脂酸镁 5mg羧甲基淀粉钠 10mg选用泊洛沙姆将主药去氧氟尿苷制成固体分散体，再混以余下辅料压制成片芯。
包衣液组成配方(以100ml计)乙基纤维素1g～10g聚乙二醇 0.5g邻苯二甲酸二乙酯 0.6g丙酮 100ml称取乙基纤维素溶于70％的丙酮，加入聚乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯，充分搅匀，再加入丙酮至100ml。
将此包衣液对片芯进行包衣，即得口服结肠靶向制剂，包衣增重在10％～15％。
体外考察该制剂在模拟人工胃液中2小时不释放；在pH6.8的介质中7小时开始崩解释放，药物的溶出量为82％。详见表1、表2表1 在人工胃液中的溶出度
表2 在pH6.8的介质中的溶出度
实施例2 去氧氟尿苷两层包衣抗肿瘤药物结肠靶向制剂的制备片芯的组成配方(以1片计)去氧氟尿苷 100mg微晶纤维素 55mg乳糖 30mg硬脂酸镁 5mg包衣液组成配方1(以1000ml计)Eudragit L 10g～60g柠檬酸三乙酯 6g滑石粉 15g乙醇 1000ml将Eudragit L溶于500ml乙醇中，加入柠檬酸三乙酯。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化5～10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入L溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液组成配方2(以1000ml计)Eudragit S100 10～50g聚乙二醇 5g滑石粉 10g乙醇 1000ml将Eudragit S100溶于500ml乙醇中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入S100溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
先用包衣液1对片芯进行包衣，包衣增重在15％～20％，在此基础上再用包衣液2重复包衣，包衣增重在4％～8％，即包两层衣，即得口服结肠靶向制剂。
体外考察该制剂在模拟人工胃液中2小时不释放；在pH6.8的介质中8小时开始崩解释放，药物的溶出量为90％。详见表3、表4表3 在人工胃液中的溶出度
表4 在pH6.8的介质中的溶出度
实施例3 去氧氟尿苷两层包衣抗肿瘤药物结肠靶向制剂的制备2片芯的组成配方(以1片计)去氧氟尿苷100mg甘露醇60mg
乳糖40mg硬脂酸镁4mg包衣液1组成配方(以1000ml计)果胶15g～50g海藻酸钠10g～25g聚乙二醇6g乙醇1000ml将果胶溶于500ml乙醇中，加入聚乙二醇。另将海藻酸钠加入剩余的溶剂中溶解。把海藻酸钠溶液缓缓倒入果胶溶液中，充分搅匀。
包衣液2组成配方(以1000ml计)Eudragit S100 10g～60g聚乙二醇5g滑石粉 10g丙 1000ml将Eudragit S100溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入S100溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
将包衣液1对片芯进行包衣，包衣增重在5％～10％，在此基础上再用包衣液2重复包衣，包衣增重在12％～15％，即包两层衣，即得口服结肠靶向制剂。
体外考察该制剂在模拟人工胃液中2小时不释放；在生理结肠内酶浓度的pH6.8的介质中2小时药物开始崩解释放，溶出量为85％。详见表5、表6表5 在人工胃液中的溶出度
表6 在生理结肠内酶浓度的pH6.8的介质中的溶出度
实施例4 去氧氟尿苷三层包衣抗肿瘤药物结肠靶向制剂的制备片芯的组成配方(以1片计)去氧氟尿苷100mg微晶纤维素50mg乳糖 50mg硬脂酸镁 2mg包衣液1组成配方(以1000ml计)Eudragit E10g～60g柠檬酸三乙酯 6g滑石粉10g丙酮 1000ml将Eudragit E溶于500ml丙酮中，加入柠檬酸三乙酯。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入Eudragit E溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液2组成配方(以1000ml计)羟丙基甲基纤维素10g～50g聚乙二醇8g滑石粉 10g乙醇1000ml将羟丙基甲基纤维素溶于500g乙醇中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化5～10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入羟丙基甲基纤维素溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液3组成配方(以1000ml计)Eudragit L 10g～50g聚乙二醇 5g滑石粉 10g丙酮 1000ml将Eudragit L溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入EudragitL溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
将包衣液1对片芯进行包衣，包衣增重在2％～30％，在此基础上用包衣液2包衣，包衣增重在2％～35％，最后用包衣液3包衣，包衣增重在2％～20％，即包三层衣，即得口服结肠靶向制剂。
体外考察该制剂在模拟人工胃液中2小时不释放；在pH6.8的介质中8小时开始释放，药物的溶出量为90％。详见表7、表8
表7 在人工胃液中的溶出度
表8 在pH6.8的介质中的溶出度
实施例5 去氧氟尿苷四层包衣抗肿瘤药物结肠靶向制剂的制备片芯的组成配方(以1片计)去氧氟尿苷100mg甘露醇60mg乳糖 40mg硬脂酸镁 4mg包衣液1组成配方(以1000ml计)Eudragit E10g～60g柠檬酸三乙酯 5g滑石粉11g丙酮 1000ml
将Eudragit E溶于500ml丙酮中，加入柠檬酸三乙酯。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入Eudragit E溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液2组成配方(以1000ml计)Eudragit RS10g～50g聚乙二醇 10g滑石粉 9g乙醇 1000ml将Eudragit RS溶于500g乙醇中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化5～10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入Eudragit RS溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液3组成配方(以1000ml计)Eudragit S100 10g～50g聚乙二醇 5g滑石粉10g丙酮 1000ml将Eudragit S100溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入S100溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
将包衣液1对片芯进行包衣，包衣增重在7％～10％，在此基础上用包衣液2包衣，包衣增重在16％～20％，再用包衣液1包衣，包衣增重在7％～10％，最后用包衣液3包衣，包衣增重在10％～12％，即包四层衣，即得口服结肠靶向制剂。
体外考察该制剂在模拟人工胃液中2小时不释放；在pH6.8的介质中8小时开始释放，药物的溶出量为96％。详见表9、表10表9 在人工胃液中的溶出度
表10 在pH6.8的介质中的溶出度
实施例6 去氧氟尿苷四层包衣抗肿瘤药物结肠靶向制剂的制备2片芯的组成配方(以1片计)去氧氟尿苷100mg微晶纤维素50mg乳糖 45mg硬脂酸镁 4mg包衣液1组成配方(以1000ml计)
Eudragit E10g～60g柠檬酸三乙酯 6g滑石粉10g丙酮 1000ml将Eudragit E溶于500ml丙酮中，加入柠檬酸三乙酯。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入Eudragit E溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液2组成配方(以1000ml计)羟丙基甲基纤维素 10g～50g聚乙二醇 8g滑石粉10g乙醇 1000ml将羟丙基甲基纤维素溶于500g乙醇中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化5～10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入羟丙基甲基纤维素溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液3组成配方(以1000ml计)Eudragit S100 10g～50g聚乙二醇 5g滑石粉10g丙酮 1000ml将Eudragit S100溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入S100溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
将包衣液2对片芯进行包衣，包衣增重在2％～30％，在此基础上用包衣液1包衣，包衣增重在2％～35％，再用包衣液2包衣，包衣增重在2％～30％，最后用包衣液3包衣，包衣增重在2％～20％，即包四层衣，即得口服结肠靶向制剂。
体外考察该制剂在模拟人工胃液中2小时不释放；在pH6.8的介质中8小时开始释放，药物的溶出量为92％。详见表11、表12表11 在人工胃液中的溶出度
表12 在pH6.8的介质中的溶出度
实施例7 表阿霉素三层包衣抗肿瘤药物结肠靶向制剂的制备片芯的组成配方(以1片计)表阿霉素 10mg
微晶纤维素15mg淀粉 60mg硬脂酸镁 5mg羧甲基淀粉钠 15mg包衣液1组成配方(以1000ml计)羟丙基甲基纤维素 10g～50g聚乙二醇 6g滑石粉 8g乙醇 1000ml将羟丙基甲基纤维素溶于500ml乙醇中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入羟丙基甲基纤维素溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液2组成配方(以1000ml计)果胶钙 10g～50g卡波姆 15g聚乙二醇5g丙酮1000ml将果胶钙溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另将卡波姆加入剩余的溶剂中溶解。把卡波姆溶液缓缓倒入果胶钙溶液中，充分搅匀。
包衣液3组成配方(以1000ml计)Eudragit S100 10g～60g柠檬酸三乙酯 5g滑石粉 10g乙醇 加至1000ml
将Eudragit S100溶于500ml乙醇中，加入柠檬酸三乙酯。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入S100溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
将包衣液1对片芯进行包衣，包衣增重在5％～10％，在此基础上用包衣液2包衣，包衣增重在6％～8％，再用包衣液3重复包衣，包衣增重在9％～12％，即包三层衣，即得口服结肠靶向制剂。
体外考察该制剂在模拟人工胃液中2小时不释放；在pH6.8的介质中4小时不释放；在生理结肠内酶浓度的pH6.8的介质中2小时内药物的溶出量为92％。详见表13、表14及表15表13 在人工胃液中的溶出度
表14 在pH6.8的介质中的溶出度
表15 在生理结肠内酶浓度的pH6.8的介质中的溶出度
实施例8 表阿霉素三层包衣抗肿瘤药物结肠靶向制剂的制备2片芯的组成配方(以1片计)表阿霉素 10mg微晶纤维素20mg淀粉 80mg硬脂酸镁 3mg包衣液1组成配方(以1000ml计)Eudragit RL 10g～60g柠檬酸三乙酯10g滑石粉 12g丙酮1000ml将Eudragit RL溶于500g丙酮中，加入柠檬酸三乙酯。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化5～10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入Eudragit RL溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液2组成配方(以1000ml计)Eudragit L 10g～50g聚乙二醇 9g滑石粉 12g乙醇 1000ml将Eudragit L溶于500ml乙醇中，加入聚乙二醇。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入EudragitL溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
包衣液3组成配方(以1000ml计)Eudragit S100 10g～50g柠檬酸三乙酯 5g滑石粉10g乙醇 1000ml将Eudragit S100溶于500ml乙醇中，加入柠檬酸三乙酯。另将滑石粉倒入剩余的溶剂中，用高剪切匀浆机充分匀化10分钟。把滑石粉混悬液缓缓倒入S100溶液中，充分搅匀。将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。在包衣过程中持续搅拌包衣液。
将包衣液1对片芯进行包衣，包衣增重在7％～12％，在此基础上用包衣液2包衣，包衣增重在8％～10％，再用包衣液3重复包衣，包衣增重在10％～14％，即包三层衣，即得口服结肠靶向制剂。
体外考察该制剂在模拟人工胃液中2小时不释放；在pH6.8的介质中7.5小时药物开始释放，溶出量为85％。详见表16、表17表16 在人工胃液中的溶出度
表17 在pH6.8的介质中的溶出度
权利要求
1.一种抗肿瘤药物的口服结肠靶向制剂，采用结肠菌群生物降解性材料和/或时滞型包衣材料和/或pH敏感材料和增塑剂、抗粘剂和溶剂制成包衣液对主药混以赋形剂制成的含药片芯或含药小丸及颗粒进行包衣制得的在结肠肿瘤部位定位释药的口服制剂。
2.如权利要求1所述的靶向制剂，其特征在于结肠菌群生物降解性材料可以为为果胶、果胶钙、海藻酸盐。
3.如权利要求1所述的靶向制剂，其特征在于时滞型包衣材料可以为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚维酮、泊洛沙姆。
4.如权利要求3所述的靶向制剂，其特征在于丙烯酸树脂为Eudragit L、Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit S100、Eudragit E、丙烯酸树脂I号、II号、III号和IV号。
5.如权利要求1所述的靶向制剂，其特征在于包衣材料的组成配比为任意值。
6.如权利要求1所述的靶向制剂，其特征在于包衣增重控制在2％～75％。
7.如权利要求1所述的靶向制剂，其特征在于含药片芯或含药小丸及颗粒中的主药可以为去氧氟尿苷、表阿霉素，也可以为紫杉醇、喜树硷、铂类以及蒽环类抗肿瘤药物。
8.如权利要求7所述的靶向制剂，其特征在于主药为去氧氟尿苷或表阿霉素。
9.如权利要求1所述的靶向制剂的制备方法，其特征在于将去氧氟尿苷或表阿霉素混以赋形剂压制得到含药片芯，再将含药片芯包单层包衣或包多层包衣而得到结肠靶向制剂。
10.如权利要求1所述的靶向制剂的制备方法，其特征在于将去氧氟尿苷或表阿霉素混以赋形剂制成含药小丸或者颗粒，将含药小丸或者颗粒包单层包衣或包多层包衣直接制得结肠靶向释放的颗粒剂，也可将含药小丸或者颗粒再填充入胶囊或压制成片，得到结肠靶向制剂的片剂和胶囊剂。
全文摘要
本发明公开了一种以去氧氟尿苷为首选模型药物的抗肿瘤口服结肠靶向制剂，采用结肠菌群生物降解性材料和/或时滞型包衣材料和/或pH敏感材料对含药片芯/含药小丸/含药颗粒进行包衣以制得结肠靶向制剂，作用于结肠肿瘤部位定位释药，能够提高病患部位的局药浓度，降低用药剂量，从而减少该药在肝脏内代谢而产生的毒副作用，明显提高药品质量和患者治疗的生活质量；该发明同时适用于氟尿嘧啶类、紫杉醇类、喜树硷类、铂类以及蒽环类抗肿瘤药物，彻底改变现有抗肿瘤药物不能口服或口服吸收疗效差的缺陷。
文档编号A61P35/00GK1977972SQ200510022258
公开日2007年6月13日 申请日期2005年12月9日 优先权日2005年12月9日
发明者丁涛, 曹嘉, 刘源, 尹罡, 杨红 申请人:四川抗菌素工业研究所有限公司