专利名称：一种利福平药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肺结核和其它结核病的药物，特别是涉及剂型为注射液的利福平药物。
背景技术：
利福平对多种病原微生物均有抗菌活性，该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用；利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等；对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性；利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用；细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药；利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的b亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。
目前，上市的利福平产品只有注射用冻干产品和口服给药剂型。冷冻干燥制剂生产成本高，对设备和工艺要求严格；而口服给药剂型又存在生物利用度问题，肝毒性问题和可引起的胃肠道反应如恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻等不良反应，从而限制了利福平这一优良的抗结核药物的应用范围。
利福平制成注射液相对于其他给药方式的优点是1.药效迅速，适用于抢救危重病人；不经过胃肠道，不受消化液及其他药物的影响，作用可靠，易于控制。2.适用于不宜口服的药物，可以提高药物的生物利用度。3.适用于不宜口服的病人，如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。
利福平在化学结构上存在芳香环上的羟基和酰胺键，这些基团导致该药物易氧化且易水解，而且该药物仅溶于氯仿，甲醇，二氯甲烷等有机溶剂，不溶于水。以上性质使得将利福平制成注射液存在较大难度。目前，国内外上市的利福平产品只有注射用冻干产品和口服给药剂型。
发明内容本发明的目的，是提供一种利福平药物使用的新剂型——利福平注射液，该剂型使用方便，起效快。
本发明的另一目的，是提供一种制备利福平注射液的方法。
采用的技术方案是虽然利福平在碱性水中的溶解度较高，但其水溶液稳定性较差，制备注射液的难度很大；水溶液的pH值偏低或偏高均不能使其稳定，我们最终确定利福平注射液的稳定性受四方面因素影响。
1、pH值。当pH值升高时，利福平的溶解度增加，但化学稳定性降低，杂质增加明显，说明本品受OH-催化水解；当pH值降低时，利福平的溶解度降低，物理稳定性降低，容易析出结晶，但化学稳定性提高。综合药物的制剂因素和生理因素，最终确定pH为6.5-9.0。
2、抗氧剂。加入抗氧剂溶液的稳定性提高，杂质减少，但抗氧剂超过一定量以后又会出现杂质增加的现象。经对比色谱图发现，加入少量抗氧剂时出现的杂质色谱峰与加入过量抗氧剂时出现的杂质色谱峰不同。经与标准品对比发现加入过量抗氧剂时出现的杂质为利福霉素S。说明抗氧剂的加入不足时，杂质为利福霉素的氧化产物，而抗氧剂加入过量时，杂质为利福霉素的还原产物。因此在制剂中不能不加抗氧剂，但又不能过量。
3、有机溶剂。考察中发现本品除受pH值和抗氧剂的影响外，还受溶剂介电常数的影响。加入介电常数低的溶剂可使注射液的稳定性提高，尤以丙二醇最为显著，同时药物的溶解度也最大。
4、金属离子络合剂。
金属离子络合剂优选为乙二氨四乙酸二钠。从而确定了下述利福平注射液的制备方法。
利福平注射液的制备方法，是取利福平300g，搅拌下缓慢加入至1000m1的混合溶液中，该混合溶液由以体积百分比计抗氧剂无水亚硫酸钠0.75-1.2％、金属离子络合剂乙二氨四乙酸二钠0.01-0.05％、有机溶剂丙二醇98.75-99.2％混合配制成。搅拌10-20分钟，搅拌下缓慢滴加5％的NaOH，调节pH6.5-9.0，按溶液量的0.1-0.2％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2um微孔滤膜，再以丙二醇溶剂定容至5000ml，测定含量在90.0-115.0％范围内后，灌装于玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃，灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。
利福平注射液可发挥针剂的特点，即使用方便，起效快，无口服剂型出现的肝脏首过效应；为患者节省一定的医疗费用。
具体实施方式
实施例一利福平注射液的制备方法，是取利福平300g，搅拌下缓慢加入至1000ml混合溶液中，该混合溶液是由0.85％的无水亚硫酸钠、0.04％的乙二氨四乙酸二钠和99.11％的丙二醇混合配制成。搅拌10分钟，搅拌下缓慢滴加5％的NaOH，调节pH7.0，按溶液量的0.15％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2um微孔滤膜，再以丙二醇溶剂定容至5000ml，测定含量在90.0-115.0％范围内后，灌装于玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃，灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。
实施例二利福平注射液的制备方法，是取利福平300g，搅拌下缓慢加入至1000ml混合溶液中，该混合溶液是由1.15％的无水亚硫酸钠、0.03％的乙二氨四乙酸二钠和98.82％的丙二醇混合配制成。搅拌10分钟，搅拌下缓慢滴加5％的NaOH，调节pH8.0，按溶液量的0.13％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2um微孔滤膜，再以丙二醇溶剂定容至5000ml，测定含量在90.0-115.0％范围内后，灌装于玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃，灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。
实施例三利福平注射液的制备方法，是取利福平300g，搅拌下缓慢加入至1000ml混合溶液中，该混合溶液是由1.05％的无水亚硫酸钠、0.02％的乙二氨四乙酸二钠和98.93％的丙二醇混合配制成。搅拌10分钟，搅拌下缓慢滴加15％的NaOH，调节pH8.5，按溶液量的0.19％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2um微孔滤膜，再以丙二醇溶剂定容至5000ml，测定含量在90.0-115.0％范围内后，灌装于玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃火菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。
权利要求
1.一种利福平药物，其特征在于所述的利福平药物为利福平注射液。
2.根据权利要求1所述的利福平药物的制备方法，其特征是取利福平300g，搅拌下缓慢加入至1000ml的混合溶液中，该混合溶液由以体积百分比计抗氧剂无水亚硫酸钠0.75-1.2％、金属离子络合剂乙二氨四乙酸二钠0.01-0.05％、有机溶剂丙二醇98.75-99.2％混合配制成，搅拌10-20分钟，搅拌下缓慢滴加5％的NaOH，调节pH6.5-9.0，按溶液量的0.1-0.2％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2um微孔滤膜，再以丙二醇溶剂定容至5000ml，测定含量在90.0-115.0％范围内后，灌装于玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃，灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。
全文摘要
利福平注射液的制备方法，是取利福平300g，搅拌下缓慢加入至1000ml的混合溶液中，该混合溶液由以体积百分比计抗氧剂无水亚硫酸钠0.75－1.2％、金属离子络合剂乙二氨四乙酸二钠0.01－0.05％、有机溶剂丙二醇98.75－99.2％混合配制成。搅拌10－20分钟，搅拌下缓慢滴加5％的NaOH，调节pH6.5－9.0，按溶液量的0.1－0.2％加入针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除炭，过0.2um微孔滤膜，再以丙二醇溶剂定容至5000ml，测定含量在90.0－11 5.0％范围内后，灌装于玻璃安瓶中，充氮气，封口；流通蒸气100℃，灭菌30分钟，冷却，检验，包装，即得。利福平注射液可发挥针剂的特点，即使用方便，起效快，无口服剂型出现的肝脏首过效应；为患者节省一定的医疗费用。
文档编号A61P31/00GK1742729SQ20051004736
公开日2006年3月8日 申请日期2005年10月9日 优先权日2005年10月9日
发明者王东凯, 马占之, 李志强, 李翔, 詹君 申请人:沈阳双鼎制药有限公司