专利名称：复方利福平注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种全新的西药注射剂，特别是用于治疗结核病的复方利福平注射剂。
抗结核病的药物品种繁多，目前较为常用的有利福平，异烟肼，乙胺丁醇及链霉素等等，利福平(Rifampicin)系天然产利福霉素SV的半合成品，为广谱高效抗菌药，对结核杆菌的作用特强，因其难溶于水，一般多用其制成口服制剂，如片剂或胶囊剂，但在临床应用上，细菌对利福平容易产生耐药性，且口服药剂易产生较严重的对肝脏毒副反应;异烟肼(IsqniazidorRimifon)为人工合成品，化学结构较简单，易溶于水，性质稳定，具有疗效高，毒性小等特点，该药有片剂和注射剂，在临床应用上抗结核的作用比链霉素强4倍，稍高浓度即有杀菌作用，但是也存在以下问题，如可引起周围神经炎、眩晕、失眠或昏厥等中枢神经反应，还可引起肝细胞受损，如果异烟肼与利福平合用时，肝损害发生率会增加;乙胺丁醇(Ethambutol)是人工合成的抗结核药，易溶于水，性质稳定，该药只对结核杆菌有作用，作用强度近似链霉素，现在只有口服制剂，在临床应用上容易出现病人视觉异常的不良反应。
本发明的目的是要提供一种全新的治疗结核病的注射剂，就是将利福平，异烟肼及乙胺丁醇合用组成复方利福平注射液，用来提高治愈结核病的疗效，延缓细菌产生耐药性，并可避开因口服抗结核药而产生的对人体肝脏的首过效应，减少药物对肝脏的毒性。
本发明的目的是这样实现的，复方利福平注射液包含有利福平，异烟肼，乙胺丁醇及磷酸盐缓冲液，剂量配制，制备1000ml复方利福平注射液需采用利福平38.0～42.0g，异烟肼19.0～21.0g，乙胺丁醇57.0～63.0g，丙二醇500ml，并兑加磷酸盐缓冲液到配成1000ml的溶液。磷酸盐缓冲液的剂量配制方法是这样的，制备500ml磷酸盐缓冲液应包含磷酸二氢钠1.5g±0.001及磷酸氢二钠3.1g±0.001，并兑加注射用水至500ml配成PH＝6.5～7.0的缓冲液。
治疗结核病的注射剂的制备方法如下，以制备1000ml复方利福平注射液为例A.配制磷酸盐缓冲液500ml;
B.取异烟肼19.0～21.0g，乙胺丁醇57.0～63.0g溶解于300ml的磷酸盐缓冲液中;
C.取利福平粉38.0～42.0g加入500ml的丙二醇中，搅拌使其溶解;
D.将已溶解有异烟肼及乙胺丁醇的溶液加入溶解有利福平的溶液中，并将剩下的200ml缓冲液兑加至1000ml配成复方利福平溶液;
E.加入活性炭1.5g，并加热煮沸后放至室温;
F.将其过滤，灌装至5ml安瓿中并封口;
G.流通蒸气15分消毒，含量测定并细菌检查。
利福平，异烟肼及乙胺丁醇均为目前治疗结核病的临床常用药，经本发明所配制出来的复方利福平注射液是成功地将上述药物组合成一种全新注射剂，用于治疗难治性肺结核有特效，并已在湖北省武汉市结核病医院进行临床试验。到目前止，该院用复方利福平注射液治疗结核病35例，其中难治性肺结核病30例，均取得满意的效果，有效率100%，临床治愈率80%。另外临床试验还将复方利福平注射液用于如淋巴结核，骨结核，结核性瘘管，肠结核，外科手术后感染等的局部治疗，效果也比较好。以下是在该院用复方利福平注射液治疗结核病的典型病例情况例1.男，48岁，住院号27801，X线号29965。患者于1991年11月因肺结核病7年咯血入院，入院前曾先后用过利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠及链霉素等抗结核药物，痰菌持续阳性，入院诊断上中°/上涂++，培++，胸X片显示右肺下叶背段厚壁空洞。给予异烟肼、丙硫异烟胺、卡那霉素、利福平等药物治疗，同时给予气腹治疗三个月，病性变化不大。基于上述情况，于1992年5月始，给予复方利福平注射液介入治疗，每周一次10ml滴入，三周后空洞明显缩小，痰菌转阴，继续给予全身及局部介入治疗三个月，病情明显改善，空洞闭合，痰菌阴转出院。
例2.男，39岁，住院号27770，X线号31435。患者于1991年11月16日因肺结核入院，X线显示Ⅲ上中/上°中涂++++，培++++，给予3HRSE/6HRE治疗方案三月余，病情变化不大，且空洞仍存在，于1992年2月29日给予复方利福平注射液介入治疗，三个月后痰菌阴转，空洞缩小，出院。半年随访，空洞完全闭合。
例3.男，22岁，住院号26992，X线号30626。患者于1989年9月因肺结核予门诊异烟肼、对氨基水杨酸钠及链霉素治疗一年余，症状改善不明显，于1991年元月28日入院，给予利福平、异烟肼及乙胺丁醇口服三月，痰菌仍阳性，X线显示Ⅲ上°中/(-)涂++，于1991年5月改用复方利福平注射液介入治疗，1个月后病灶明显吸收，痰菌阴转，继续治疗半年后，空洞闭合，病灶吸收，痰菌阴转出院。
例4.女，33岁，以肺结核、颈部及腋下淋巴结核，并皮肤结核入院。患者于1988年3月出现胸痛，颈部多个淋巴结肿大，在市某医院经胸X片及淋巴结穿刺，诊断为肺Tb，给予利福平，异烟肼及乙胺丁醇抗结核药物治疗，致使颈部淋巴结溃破，皮肤糜烂，且右乳腺及左腋下淋巴结构均出现肿大，经全身及局部抗感染治疗，病情逐渐加重，于1993年6月11日入院，入院后即给予异烟肼、乙胺丁醇、丙硫异烟胺及卡那霉素全身用药，复方利福平局部用药，一周后病情明显改善，溃面明显缩小，分泌物明显减少，治疗三周后，大部分创面已愈合，淋巴结已明显缩小。
本发明由于将利福平、异烟肼、乙胺乙醇等药物组合成一种全新的复方利福平注射液，成功地解决了利福平难溶于水及溶解后的稳定性问题，该注射液能提高治愈结核病的疗效，并可延缓用药后细菌会产生的耐药性，另外，注射给药可以避开药物对人体肝脏的首过效应，减少药物对肝脏的毒性，从而对肝脏起到一定的保护作用。
以下结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明中所包含的药物英文名称是利福平(Rifampicin)，异烟肼(Isoniazid or Rimifon)，乙胺丁醇(Ethambutol);化学分子式是磷酸二氢钠(Na2HPO4)，磷酸氢二钠(Na2HPO4)，丙二醇[C3H6(OH)2];重量单位是克(g)，容量单位是毫升(ml)。
以下实施例中所指的磷酸盐缓冲液均包含磷酸二氢钠，磷酸氢二钠及注射用水，其剂量配制以制备500ml磷酸盐缓冲液为标准每500ml磷酸盐缓冲液应包含磷酸二氢钠1.5g及酸氢二钠3.1g，误差不超过千分之一克(即±0.001g)，兑加注射用水后，所配成的缓冲液的PH值应为6.5～7.0。实施例中均以制备1000ml的复方利福平注射液为标准剂量。
实施例1.取利福平粉40.0g，异烟肼20.0g，乙胺丁醇60.0g，丙二醇500ml及磷酸盐缓冲液500ml，制备方法如下，A.取已配制好的磷酸盐缓冲液500ml，并将其分成300ml及200ml两部分;
B.将异烟肼及乙胺丁醇溶解于300ml的磷酸盐缓冲液中;
C.将利福平粉加入500ml的丙二醇中，搅拌使其溶解;
D.将已溶解有异烟肼及乙胺丁醇的溶液加入到溶解有利福平的溶液中，并将剩下的200ml缓冲液兑加至100ml配成复方利福平溶液;
E.加入活性炭1.5g，并加热煮沸后放至室温;
F.将其过滤，灌装至5ml的安瓿中并封口;
G.流通蒸气15分钟消毒，含量测定并细菌检查。
经上述所述制备出来的药品即为复方利福平注射液。
实施例二，取利福平粉42.0g，异烟肼21.0g，乙胺丁醇63.0g，丙二醇500ml及磷酸盐缓冲液500ml，其制备方法同实施例一完全一样，略。
权利要求
1.一种治疗结核病的注射剂，其特征是复方利福平注射液，包含有利福平、异烟肼、乙胺丁醇，丙二醇及磷酸盐缓冲液，制备1000ml复方利福平注射液需采用利福平38.0～42.0g，异烟肼19.0～21.0g，乙胺丁醇57.0～63.0g，丙二醇500ml，并兑加磷酸盐缓冲液至配成1000ml的溶液。
2.一种治疗结核病的注射剂的制备方法，其特征是制备1000ml复方利福平注射液的方法如下A.配制500ml磷酸盐缓冲液应包含磷酸二氢钠1.5g±0.001及磷酸氢二钠3.1g±0.001，并兑加注射用水至500ml配成PH＝6.5～7.0的缓冲液，B.取异烟肼19.0～21.0g，乙胺丁醇57.0～63.0g溶解于300ml的磷酸盐缓冲液中，C.取利福平粉38.0～42.0g加入500ml的丙二醇中，搅拌使其溶解，D.将已溶解有异烟肼及乙胺丁醇的溶液加入溶解有利福平的溶液中，并将剩下的200ml缓冲液兑加至1000ml配成复方利福平溶液，E.加入活性炭1.5g，并加热煮沸后放至室温，F.将其过滤，灌装至5ml安瓿中并封口，G.流通蒸气15分钟消毒，含量测定并细菌检查。
全文摘要
本发明涉及一种治疗结核病的复方利福平注射剂，它是将利福平、异烟肼、乙胺丁醇等多种药物组成复方利福平注射液，成功地解决了利福平难溶于水及溶解后的稳定性问题，该注射液能提高治愈结核病的疗效，并可延缓用药后细菌会产生的耐药性，变口服剂为注射剂后还开避了药物对人体肝脏的首过效应，减少药物对肝脏的毒性从而对肝脏起到一定的保护作用。
文档编号A61K31/495GK1097986SQ93109458
公开日1995年2月1日 申请日期1993年7月28日 优先权日1993年7月28日
发明者高绪侠 申请人:高绪侠