专利名称：芳基烷酰氨基乙磺酸及其制备应用的制作方法
发明涉及一种具有水溶性的芳基烷酸类化合物，它包括如下结构特征 其中，φ代表具有取代基的苯环或芳杂环化合物R代表-CH2或H临床上现有的大多数消炎镇痛药物，水溶性均小，剂型以片剂和胶囊剂为主，能溶于水适宜于做注射剂的安乃近已淘汰，甾体抗炎药亦有严重缺点，一些水溶性小的抗炎药物的片剂或胶囊，口服后对胃肠道有明显的刺激作用，在体内吸收慢，治疗效果差。
本发明的目的在于提供一种新的化合物，它具有明显的抗炎和镇痛活性，毒性较小，且水溶性较大，适宜于做注射剂、口服液、儿科用药。
本发明的目的可以通过以下措施来达到该化合物的化学结构特征是由芳基烷酸类化合物通过酰胺键与氨基乙磺酸结合而成，其制备方法是，取芳基烷酸类化合物，加入氯化剂(如SOCI2)生成酰氯化合物;另取氨基乙磺酸加入碱，调节pH8～11，加乙醇或浓缩析晶、过滤、干燥得到氨基乙磺酸盐;将上述酰氯和盐按克分子比1∶1～1.3混合，用有机碱作催化剂和溶剂，在室温下反应1～4小时，减压过滤，滤液用有机溶剂提取，减压分馏而得纯品。在成盐反应中，如果用NaOH或Na2加入氨基乙磺酸中，调节溶液pH9～10效果较佳。在酰胺化反应中，酰氯与氨基乙磺酸钠的克分子比为1∶1～1.1(克分子比)效果较佳。当用DMF(二甲基甲酰胺)或无水吡啶作催化剂和溶剂时，反应时间为2～3小时，用苯和乙醚作提取剂除去产品中的杂质再减压分馏效果更佳;该化合物可做为水溶性消炎镇痛药物用于类风湿性关节炎，特别是制成针剂、口服液，临床上作为儿科用药。
本发明比现有技术具有如下优点1、产品具有水溶性，可把芳基烷酸类消炎镇痛药制成注射剂或口服液，增加药物的剂型。
2、该化合物因含有芳基烷酸类活性物质和氨基乙磺酸活性基团，在人体内吸收后，能迅速分解为原来的两种药物，两者具有协同作用，故药效大，毒性较低。
本发明下面将结合实施例子作进一步详述实施例1.在干燥的250ml二口烧瓶中，配好电动搅拌器、CaCI2干燥管、回流冷凝器和温度计，加入21克(0.1M)干燥的药用布洛芬(Ibuprofen，异丁苯丙酸，)和25ml(d＝1.63～1.65)SOCl2，启动搅拌，用加热套加热，在45～50℃和70～75℃分别搅拌反应一小时，随后减压蒸馏，收集107±1℃/0.4mmHg馏份，得到淡黄色液体21克酰氯化合物，备用。
另取牛磺酸25克(0.2M)，放入500ml烧杯中，加入125ml蒸馏水，在搅拌下滴加40%的浓碱(NaOH)水溶液，控制成盐反应终点pH＝9，然后进行浓缩结晶，得到白色针状结晶即为牛磺酸钠(氨基乙磺酸钠)备用。
在干燥的250ml三口烧瓶上，配上搅拌器，带CaCl2干燥管的回流冷凝管和温度计，加入15克(0.1M)干燥的牛磺酸钠和25克酰氯(0.11M)(钠盐与酰氯的克分子比为1∶1.1)，用DMF作催化剂和溶剂，在室温下搅拌反应1小时，真空过滤，滤液用苯提取(8×10ml)，再用无水乙醚提取(5×15ml)得到浅黄色的粘稠性液体，即为异丁基苯丙酰胺基乙磺酸。
所得产物的光谱特性质谱313(M+)，其它较稳定的碎片离子峰有161和119;核磁共振谱(’HNMR)σ值0.93(9H，三重峰)，1.46(1H，三重峰)，2.41(2H)，3.03(1H)多重峰，3.50(4H多重峰)，7.27(4H，多重峰)，8.10～8.30(1H);红外光谱(IR;Cm-1)3301，3068，1657，1543均有强吸收，1192，1038亦有强吸收，表示分子中含-CO-NH-，-CO-及取代苯基。
该产物为浅黄色粘稠性液体，易溶于水，水溶液呈酸性，略溶于乙醇，不溶于苯和乙醚，与茚三酮试剂不显色，但与稀酸共热降解为原来的两种化合物，即异丁苯丙酸和氨基乙磺酸，后者能与茚三酮试剂显紫色。
药理试验初步表明，本产品具有抗炎作用与镇痛作用。
实施例2.取21克(0.1M)干燥的药用布洛芬，按实施例1方法制取酰氯;另取牛磺酸25克(0.2M)，加入饱和的NaCO3溶液控制成盐反应终点pH＝9制取钠盐;取酰氯25克和15克牛磺酸钠(克分子比为1∶1)，用25ml无水吡啶作催化剂和溶剂，在室温下反应3小时，余与实施例1方法相同，制得浅棕黄色的粘稠状液体，即异丁基苯丙酰氨基乙磺酸。
实施例3.牛磺酸用KOH成盐，反应终点pH为11，取15克牛磺酸钠和30克酰氯(按克分子比1∶1.3)，三乙胺作催化剂，反应4小时，滤液用苯和乙醚提取，余与实施例1方法同，制得浅棕色的粘稠液体为异丁基苯丙酰胺基乙磺酸。
实施例4.取36克消炎痛(Indomethacinum，吲哚美辛，0.1M)，按实施例1的方法制得1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰乙磺酸浅黄色结晶性粉末。
实施例5.取36克消炎痛 按实例2的方法制得与实施例4相同的产品。
实施例6.取36克消炎痛 按实施例3的方法亦制得实施例4相同的产品。
实施例7.取32克双氯灭酸(Diclofenac acid)，按实例1的方法制得二氯苯氨基苯乙酰乙磺酸。
实施例8.取32克双氯灭酸按实施例2的方法制得与实施例7相同的产品。
实施例9.取32克双氯灭酸按实施例3的方法制得与实施例7相同的产品。
权利要求
1.一种抗炎药物，通式为 式中Φ代表具有取代基的苯环或芳杂环化合物R代表-CH3，H该化合物是在芳基烷酸类化合物分子中，通过酰胺键与水溶性氨基乙磺酸结合。
2.一种具有水溶性基团的芳基烷酸类抗炎药物的制备方法，其特征在于，取芳基烷酸类抗炎药物，与氯化亚砜(SOCl2)反应，生成酰氯;另取氨基乙磺酸加入无机碱，调节pH至8-11，加乙醇或浓缩结晶，过滤干燥得到氨基乙磺酸盐，然后，将氨基乙磺酸盐与酰氯按克分子比1∶1～1.3混合，用有机碱作催化剂和溶剂，在室温下反应1～4小时，减压过滤，滤液用有机溶剂提取，减压分馏得到纯品。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于制备氨基乙磺酸钠盐时，用NaOH或Na2CO3加入氨基乙磺酸中，调节pH为9-10。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于制备酰胺类化合物时，氨基乙磺酸钠与酰氯的克分子比以1∶1～1.1，反应时间2-3小时。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于酰胺化反应所用的催化剂以无水吡啶或DMF。
6.根据权利要求2所述方法，其特征在于用苯或乙醚作为有机溶剂提取。
7.根据权利要求1所述化合物应用，可作水溶性消炎镇痛药物，用于类风湿性关节炎的治疗，特别是制成注射剂、口服液、临床上作为儿科用药。
全文摘要
一种具有水溶性的芳基烷酸类化合物，它包括如下结构特征其中，Ф代表具有取代基的苯环或芳杂环化合物该化合物具有水溶性，可把芳基烷酸类消炎镇痛药制成注射剂或口服液，增加药物的剂型，在人体内吸收后，能迅速分解为原来的两种药物，两者具有协同作用，故药效大，毒性较低。R代表-CH
文档编号A61K31/405GK1098091SQ9310940
公开日1995年2月1日 申请日期1993年7月29日 优先权日1993年7月29日
发明者李举平 申请人:广东医药学院