专利名称：制备咪唑并吡啶的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备式Ⅰ的咪唑并吡啶的新方法
其中R为有1至6个碳原子的烷基，该方法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(Ⅱ)与式RCO-O-COR′(Ⅲ)的酸酐反应，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(Ⅳ)，其中R如上规定，R′为R或可为另外的脂族或芳族基团，在碱金属醇化物存在下，在惰性溶剂中，用4′-溴甲基-2-氰基联苯(Ⅴ)将(Ⅳ)转化成4-氨基-2-氯-3-R-CO-[N-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)氨基]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)与强酸反应，生成2-R-4-氯-3-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶ)作为中间体。
式Ⅰ化合物有抑制血管紧张肽Ⅱ的作用，因此可用作药物活性成分，特别是用于降低血压的药物活性成分。它们也是适合用于制备其他药物活性成分的中间体。
基团R最好是直链烷基，优选的是丁基或丙基，要不然就是甲基、乙基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-、2-或3-、或4-甲基戊基、1-或2-乙基丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
基团R′优选的是R，在这种情况下Ⅲ是单一酸酐。但是，基团R′也可为另外的脂族或芳族基团，在这种情况下Ⅲ是“混合”酸酐。在每种情况下在这里R′最好是至多有10个碳原子的脂族或芳族烃基。例如烷基，特别是支链烷基(如叔丁基)或未取代的或被1至5个低级烷基特别是甲基取代的苯基(如3，5-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基)。
通常在多磷酸或POCl3存在下，在相当高的温度下，通过与式R-COOH的酸反应实现3，4-二氨基吡啶向2-R-咪唑并[4，5-C]吡啶的转化。例如，如果在多磷酸存在下，在100至180℃下Ⅱ与戊酸反应，得到2-丁基-4，5-二氢-4-氧-1(或3)H-咪唑并[4，5-C]吡啶作为主要产物，同时有氯原子水解。这样就有在与Ⅴ的“烷基化”中生成产物混合物的缺点。
本发明的目的是要避免传统方法的这一缺点，并要找到一种方法，在这一方法中，在任何步骤中与Ⅴ的“烷基化”都选择性地发生在所希望的位置。通过本申请要求的方法达到了这一目的。
事实上，如果Ⅱ与酸酐Ⅲ反应，那么可选择性的得到高产率的Ⅳ。这一反应最好在相当缓和的条件下，在惰性溶剂存在下，在0至100℃下，特别是在10至50℃下进行，使用计算量的Ⅲ进行，换句话说Ⅲ不过量。适合溶剂的例子是醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷。
按照本发明，Ⅳ与Ⅴ的反应(由欧洲专利253310实施例89已知)在惰性溶剂中，优选的是在极性溶剂中(如酰胺(如二甲基甲酰胺)或丙酰胺(如N-甲基吡咯烷酮(NMP))，在碱存在下，优选的是碱金属醇化物存在下(如叔丁醇钾，要不就是甲醇钠或甲醇钾，或乙醇钠或乙醇钾)进行。
该反应最好在约0至50℃，特别是10至20℃下进行，其步骤是首先用醇化物使Ⅳ脱质子，然后滴加Ⅴ的溶液。令人吃惊的是，在这样的条件下，选择性地得到Ⅵ作为主要产物，而通过脱水生成的Ⅶ为副产物。
然后用强酸，优选的是强无机酸(如盐酸或硫酸)，最好是补充的惰性溶剂或溶剂混合物(如水/NMP)存在下，通常在0至110℃(优选的是100至110℃)下处理生成的Ⅵ(或Ⅶ或Ⅵ和Ⅶ的混合物)。因此Ⅵ被环化成Ⅶ，而氯原子还通过水解消除。
也可将几个步骤结合起来，以致不用分离中间产物。具体地说，可分别进行Ⅵ与Ⅴ生成Ⅵ或Ⅶ的反应，随后一步消除氯原子;在这种情况下，Ⅵ和Ⅶ不需分离。
所有的温度都以摄氏度给出。
实施例1(a)将186克戊酸酐滴加到143.5克，3，4-二氨基-2-氯吡啶在1350毫升THF中的溶液中，该混合物在20℃下搅拌16小时。将1升饱和NaHCO3溶液和340毫升饱和Na2CO3溶液加入。过滤混合物，用乙酸乙酯抽提滤液，用Na2SO4干燥抽提物并蒸发得到4-氨基-2-氯-3-戊酰胺基吡啶(Ⅳa)，熔点163℃。
(b)在10至15℃下，在搅拌下将36.8克叔丁醇钾在100毫升NMP中的溶液滴加到64.9克Ⅳa在300毫升NMP中的溶液中。进一步搅拌0.5小时后，在10至15℃下滴加85.2克Ⅴ在300毫升NMP中的溶液。进一步搅拌16小时后，用乙酸乙酯和饱和NaCl溶液处理该混合物。粗产物从乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中结晶得到40克4-氨基-2-氯-3-N-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)戊酰胺基吡啶(Ⅵa)，熔点144℃。母液重结晶还可得到13.7克2-丁基-4-氯-3-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶa)，熔点133.5℃。
(c)在105℃下将43.1克(Ⅵa)、36.2克Ⅶa、2000毫升15%盐酸和1200毫升NMP的混合物搅拌48小时。冷却混合物，用氢氧化钠溶液将pH值调节到9，用乙酸乙酯抽提混合物，过滤抽提物，用水洗涤，并用Na2SO4干燥，得到64克2-丁基-3-(2′-氰基-联苯-4-基-甲基)-4，5-二氢-4-氧-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅰa)，熔点165℃。
实施例2在氮气下制备227.7克Ⅳa在1000毫升NMP中的溶液，在5至10℃下，在搅拌下滴加129.1克叔丁醇钾在400毫升NMP中的溶液，继续搅拌1小时，在5至10℃下，在搅拌下滴加299.4克Ⅴ在750毫升NMP中的溶液。在20℃下搅拌5小时后，加入3100毫升18%盐酸，该混合物加热到105℃下40小时。然后将混合物冷却到80℃，并滴加3700毫升16%氢氧化钠溶液。将混合物冷却，过滤出沉淀Ⅰa，用水洗涤并从1∶1乙醇/水中重结晶，得到316克纯的Ⅰa，熔点165℃。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ的咪唑并吡啶的方法
其中R为有1至6个碳原子的烷基，该方法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(Ⅱ)与式RCO-O-COR′(Ⅲ)的酸酐反应，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(Ⅳ)，其中R如上规定，R′为R或可为另外的脂族或芳族基团，在碱金属醇化物存在下，在惰性溶剂中，用4′-溴甲基-2-氰基联苯(Ⅴ)将(Ⅳ)转化成4-氨基-2-氯-3-R-CO-[N-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)氨基]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)与强酸反应，生成2-R-4-氯-3-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶ)，作为中间体。
全文摘要
本发明涉及一种制备式I的咪唑并吡啶的新方法。该法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(II)与式RCO-O-COR′(III)的酸酐反应，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(IV)，其中R如上规定，R
文档编号A61K31/435GK1089265SQ9310933
公开日1994年7月13日 申请日期1993年8月5日 优先权日1992年8月5日
发明者W·麦德斯基, H·H·博克尔 申请人:默克专利股份有限公司