专利名称：取代的噁三唑-亚胺化合物，制备方法及药物应用的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有治疗心血管疾病(血栓)和哮喘生物效果的迄今未知的3，5取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，制备该类化合物的方法及含有该类化合物的药物制剂。比外，本发明还涉及应用该类化合物制备药物。
N.G.Finnegan等人在J.Org.Chem.30，第567-575页(1965)中提到化合物3-环己基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐。然而，未涉及所述化合物的生物效果。
K.Masuda等人在Chem.Pharm.Bull.19(3)第559-563(1971)中提到3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物和它的酰基衍生物，其中芳基可以被甲基或卤素单取代。虽然合成所述化合物是希望找到新的降压药，但未报道所述化合物的生物效果。
C.Christophersn等人在Acta Chemica Scandinavica 25，第625-630页(1971)中提到3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，其中3位取代基可以是丙基或苯基或环己基，然而未报道所述化合物的生物效果。
Hanley等在J.C.S.Perkin Trans I，第736-740页(1979)中提到3-芳基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，其中芳基可以被甲基或卤素单取代。然而未叙述该类化合物的生物效果。
日本专利20904/70和21102/70公开了3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐和它的酰基衍生物，其中3位取代基可以是芳基，可任选地被氯或甲基单取代。阐述了该类化合物的血管减压活性这一生物效果。
英国专利说明书2015878中公开了3-苯基-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，并发现了它的杀虫和/或杀害虫卵和/或除草作用。
美国专利说明书4329355中公开了结构本发明化合物相似的脱水-5-亚胺-1，2，3，4-噁三唑-氢氧化物鎓盐。然而，只提到这篇专利说明书中已知的化合物在治疗癌症方面是有用的。
此外，J.C.S.Perkin Trans I，747-751(1979)中，结构与本发明相似的化合物是已知的。然而，未阐述该类化合物的生物效果。
本发明涉及迄今未知的通式(Ⅰ)所示的3，5取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物，
其特征在于，R1为相同或不同的基团，并且代表有1至3个碳原子的烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、苯基或烷基磺酰基，n为1至3，当n＝1时R1不是卤素或烷基。
X为-SO2或-C(O)NH-Y为-(CHR2)m-，其中m＝1至4，R2代表CH2-芳基、烷基、氢或一个直接的键，
Q指10-樟脑基、-C(O)O烷基、芳基、-SO2-烷基或-SO2-芳基，其中芳基指苯基或4-烷基-1，3-噻唑-5-基，并且该芳基可以被1至3个Z基团取代，这里Z指-NHC(O)C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基或-O(CHR3)pOH，其中p＝1至4，R3指H或OH，当-SO2-芳基中的芳基是苯基时Z可进一步指甲氧基。
本发明化合物上述先有技术化合物的化学结构不同。因为它们在噁三唑环的3位和/或5位有不同的取代，而且它们与上面专利中的已知化合物具有不同的生物作用，本发明化合物可抑制血小板凝聚并对气管具有舒张作用。
本发明还涉及一种药物制剂，其特征在于，它含有作为有效成分的式Ⅰ所示化合物的以及药可接受的载体或稀释剂。
此外，本发明涉及制备通式Ⅰ所示3-，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺的方法，该方法的特点在于，在0～10℃酸性条件下，用有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯或亚硝碱金属盐处理，使通式Ⅱ所示的1-芳基氨基硫脲衍生物进行闭环反应。然后将得到的盐转化成相应的游离化合物，再与ClSO2-Y-Q型或O＝C＝N-Y-Q型化合物反应(其中Y和Q与式Ⅰ中意义相同)，
其中R1和n与式Ⅰ中意义相同。
应用有1至6个碳的亚硝酸烷基酯进行闭环反应迄今是未知的，而且对于制备本发明的化合物是较好的，因为该法在纯化之前得到定量的产率。
按照本发明的制备方法，应用亚硝酸乙酯作为有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯及亚硝酸钠作为亚硝酸碱金属盐是较好的。
以亚硝酸(亚硝酸钠和酸)与1，4-二取代氨基硫脲环合，形成3-取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺本质上是已知的。该反应的产率为18%至57%。
对于1当量的1-芳基-氨基硫脲衍生物与有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯反应，较好是于适合的溶剂(例如有1至6个碳原子的烷基醇)中，应用2至2.5当量亚硝酸烷基酯，以便得到基本上定量产率的3-芳基取代-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐。过滤沉淀的硫并蒸发溶剂之后，如果需要的话，将产物用有1至6个碳原子的烷基醇、乙腈或硝基甲烷等重结晶，由此得到的纯产物的产率通常在60%和95%之间。
作为有1至6个碳原子的烷基醇，甲醇和乙醇是较好的。
必要的通式Ⅱ所示的初始化合物可按本身已知的方法(例如Houben-Weyl"Methoden Der Organischen Chemie E4"，P513)制备，即在适当溶剂(例如乙醇或水)中，将相应的芳基肼盐酸盐与碱金属的硫氰酸盐或硫氰酸铵回流6至18小时，使进行反应。
起始物质的制备1-(3-氯-2-甲基苯基)氨基硫脲的制备将19.3克(0.1摩尔)3-氯-2-甲基苯基肼盐酸盐溶于200毫升无水乙醇中。向溶液中加入11.64克(0.12摩尔)硫氰酸钾，将混合物加热回流16小时。然后冷却混合物，析出部分产物，接着混合物在旋转蒸发器上蒸发至干。产物在200毫升水和250毫升乙醇中重结晶，过滤分离，并用水充分洗涤。
产率17.8克＝82.5%熔点192-193℃元素分析C8H10ClN3S计算值C44.54% H4.67% N19.48% S14.86%实测值C44.22% H4.58% N19.60% S14.67%500 MHz1H NMR(d6-DMSO)δ9.33(brs，1H，NH)，δ7.80(brs，1H，NH)，δ7.72(brs，1H，NH)，δ7.52(brs，1H，NH)，δ6.80(m，3H，ArH)，δ2.18(s，3H，CH3).
3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐的制备在室温和搅拌下将8.6克(40毫摩尔)1-(3-氯-2-甲基苯基)氨基硫脲溶于100毫升甲醇和5毫升37%盐酸中。混合物用冰浴冷却至0到5℃，随后在大约5分钟内小量地加入6.3克(7毫升)亚硝酸乙酯。亚硝酸蒸气使混合物变成深色，但几分钟后在游离硫沉淀的同时颜色变浅。将混合物搅拌10分钟，然后加入另外的0.9克(1毫升)亚硝酸乙酯，反应混合物放置约20分钟，同时搅拌。过滤分离出硫，混合物在30℃浴温下于旋转蒸发器上蒸发。如果需要，将混合物与甲苯/乙醇一起蒸发脱水。结晶与乙醚一起搅拌，过滤分离，进而用少量乙醚洗涤。
产率9.2克＝94%熔点194-195℃(分解)IR1700cm-1元素分析C8H7ClN4O，HCl，1/4H2O
计算值C38.19% H3.41% N22.28% Cl28.18%实测值C38.07% H3.19% N22.30% Cl28.58%500MHz1H NMR(D2O)δ7.52(m，3H，ArH)，δ2.38(s，3H，CH3)实施例13-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-苯磺酰氨基甲酰基)亚胺将4.94克(20毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-恶三唑-5-亚胺盐酸盐溶于100毫升水中，然后在搅拌下加入2.1克(25毫摩尔)碳酸氢钠。在二氧化碳逸出完毕之后，加入100毫升氯仿，沉淀物随之溶解。在剧烈搅拌下向混合物中加入3.85克(21毫摩尔)苯磺酰异氰酸酯，继续搅拌60分钟，形成沉淀。过滤分离出该沉淀，氯仿相先用50毫升1N盐酸洗涤三次，再用水洗涤，然后浓缩。将浓缩形成的产物与过滤分离出的沉淀混合，然后将该混合物与少量乙醚一起搅拌，过滤分离出混合物并干燥。
产率6.7克＝84.6%熔点163-165℃IR1695cm-1，1685cm-1，1330cm-1，1160cm-1(N-SO2-);1650cm-1(N--CO-NH).
元素分析C15H22ClN5SO4计算值C45.46% H3.07% N17.79% S8.14%实测值C45.46% H3.14% N17.31% S7.92%实施例23-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑氨磺酰基)亚胺将1.95克(7.9毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶解/悬浮于30毫升吡啶中，接着在搅拌下加入2.0克(7.9毫摩尔)2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯。混合物在室温下搅拌75分钟，然后在剧烈搅拌下将它倒入350毫升水中。过滤分离出沉淀产物，用水和乙醚充分洗涤，并真空干燥。
产率1.71克＝50.4%熔点158-159℃IR1690cm-1(-NH-CO-);1610cm-1，1320cm-1，1155cm-1(N--SO2-)元素分析C14H12ClN6O4S2，H2O计算值C37.61% H3.38% N18.81% S14.34%实测值C37.63% H3.32% N18.84% S14.60%实施例33-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-(N-4-乙酰氨基苯基氨磺酰基)亚胺将4.94克(20毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶解/悬浮于70毫升吡啶中，接着在搅拌下加入4.67克(20毫摩尔)对-乙酰氨基苯磺酰氯。混合物在室温下搅拌75分钟，然后在剧烈搅拌下倒入900毫升水中。过滤分离出沉淀产物，用水和乙醚充分洗涤，并真空干燥。
产率6.87克＝84.2%熔点224-225℃IR1700cm-1(-NH-CO-);1630cm-1，1320cm-1，1155cm-1(N--SO2-)
元素分析C16H14ClN5SO4计算值C47.12% H3.46% N17.18% S7.86%实测值C47.10% H3.28% N16.83% S7.98%实施例43-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-(1S)-(+)-10-樟脑基氨磺酰基)亚胺将4.94克(20毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶于70毫升水中，然后搅拌下加入4.2克(50毫摩尔)碳酸氢钠。在二氧化碳逸出完毕之后，加入70毫升二氯甲烷，沉淀物随之溶解。在剧烈搅拌下向混合物中加入5.02克(20毫摩尔)(1S)-(+)樟脑-10-磺酰氯，然后将混合物搅拌16小时。分离有机相，先用1N盐酸洗涤，再用水洗涤，然后将其浓缩成油状物，该油状物置于少量乙醇中慢慢地形成沉淀，过滤分离并真空干燥。
产率3.76克＝43.0%熔点126-128℃IR1740cm-1(-CO-);1630cm-1，1315cm-1，1150cm-1(N--SO2-)元素分析C18H21ClN4SO4计算值C50.88% H4.98% N13.19% S7.55%实测值C50.80% H4.96% N13.14% S7.69%实施例53-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-(N-4-乙酯基苯基氨基磺酰基)亚胺将4.9克(20毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶于50毫升水中，然后在搅拌下向其中加入2.0克(24毫摩尔)碳酸氢钠。二氧化碳逸出完毕之后，加入50毫升二氯甲烷，沉淀产物随之溶解。在剧烈搅拌下向所述混合物加入3.82克(20毫摩尔)4-异氰酸根合苯甲酸乙酯，几乎立刻沉淀出终产物。继续将混合物搅拌30分钟，然后过滤分离沉淀物，先用水充分洗涤，再用乙醚洗涤并真空干燥。
产率7.07克＝88.0%熔点183-185℃IR1680cm-1，1270cm-1，1110cm-1(ester);1635cm-1(N-CO-NH).
元素分析C18H16ClN5O4，1/3H2O计算值C53.01% H4.12% N17.18%实测值C53.03% H4.04% N16.83%实施例63-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-(N-4-甲氧基-苯磺酰氨基甲酰基)-亚胺将4.94克(20毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶于70毫升水中，然后在搅拌下向其中加入2.5克(30毫摩尔)碳酸氢钠。在二氧化碳逸出完毕之后加入70毫升二氯甲烷，沉淀物溶解。在剧烈搅拌下向混合物中加入4.5克(21毫摩尔)4-甲氧基苯磺酰异氰酸酯，然后将混合物搅拌2小时，分离有机相。先用50毫升1N盐酸洗涤有机相三次，再用水洗涤，随后浓缩混合物。将残留物与100毫升乙醚一起充分搅拌，然后过滤分离产物并干燥。
产率6.34克＝72.7%熔点135℃IR1690cm-1，1330cm-1，1160cm-1(N--SO2-);1620cm-1(N--CO-NH);1260cm-1(OCH3).
元素分析C16H14ClN5O5S计算值C45.34% H3.33% N16.53% S7.36%实测值C45.05% H3.34% N16.38% S7.23%实施例73-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-乙酯基氨基甲酰基)-亚胺将2.47克(10毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶于30毫升水中，然后在搅拌下加入0.9克(10.7毫摩尔)碳酸氢钠。在二氧化碳逸出完毕之后，加入30毫升二氯甲烷，沉淀产物随之溶解。在剧烈搅拌下向混合物加入1.15克(10毫摩尔)乙酯基乙基异氰酸酯，然后将混合物搅拌30分钟。分离有机相，用水洗涤，然后将混合物浓缩，用乙醚洗涤残留物。然后通过过滤分离产物并干燥。
产率2.55克＝78.3%熔点123-127℃IR1770cm-1，1200cm-1(ester);1640cm-1(N--CO-NH).
元素分析C12H12ClN5O4计算值C44.25% H3.71% N21.50%实测值C44.18% H3.72% N21.08%
实施例83-(3-氯-2-甲基苯基)1，2，3，4-噁三唑-5-(N-乙酯基甲基氨基甲酰基)-亚胺将4.9克(20毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶于60毫升水中，然后在搅拌下加入1.8克(21毫摩尔)碳酸氢钠。在二氧化碳逸出完毕后加入60毫升二氯甲烷，沉淀产物随之溶解。在剧烈搅拌下向混合物中加入2.5克(20毫摩尔)乙氧基羰基甲基异氰酸酯，然后将混合物搅拌30分钟，由此形成沉淀。加入二氯甲烷使沉淀溶解。分离有机相，然后用水洗涤，浓缩，接着将残留物与少量乙醚一起搅拌，过滤分离并干燥。
产率5.9克＝86.8%熔点163-165℃IR1755cm-1，1200cm-1(ester);1645cm-1，1635cm-1(N--CO-NH).
元素分析C13H14ClN5O4计算值C45.96% H4.15% N20.61%实测值C46.10% H4.22% N20.36%实施例93-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-2-氨基甲酰基-3-苯基丙酸乙酯)亚胺将4.9克(20毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶于60毫升水中，然后在搅拌下加入1.8克(24毫摩尔)碳酸氢钠。在二氧化碳逸出完毕之后加入60毫升二氯甲烷，沉淀产物随之溶解。向剧烈搅拌的混合物中加入2.58克(20毫摩尔)2-异氰酸酯丙酸甲酯，将混合物搅拌30分钟。分离有机相，先用1N盐酸洗涤，再用水洗涤，然后将其浓缩，用少量乙醚洗涤残留物，过滤分离并真空干燥。
产率5.0克＝58.2%熔点127-128℃IR1745cm-1，1190cm-1(ester);1670cm-1，1630cm-1(N--CO-NH).
元素分析C20H20ClN5O4计算值C55.88% H4.69% N16.29%实测值C55.79% H4.53% N16.04%实施例103-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-2-氨基甲酰基丙酸甲酯)-亚胺将4.9克(20毫摩尔)3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐溶于60毫升水中，接着在搅拌下加入1.8克(24毫摩尔)碳酸氢钠。在二氧化碳逸出完毕之后加入60毫升二氯甲烷，沉淀产物随之溶解。向剧烈搅拌的混合物中加入2.58克(20毫摩尔)2-异氰酸酯丙酸甲酯，将该混合物搅拌30分钟。分离有机相，先用1N盐酸洗涤，再用水洗涤，然后将其浓缩。用少量乙醚洗涤残留物，过滤分离并真空干燥。
产率3.5克＝51.5%熔点66-69℃IR1745cm-1，1200cm-1(ester);1670cm-1，1635cm-1(N--CO-NH).
元素分析C13H14ClN5O4计算值C45.96% H4.15% N20.61%实测值C45.54% H4.14% N20.11%药理试验1.抑制血小板凝聚试验本发明化合物抑制血小板凝聚的作用，血小板凝聚是形成血栓的第一阶段。这种抑制作用可以阻止血栓形成，并可在诊断为血栓后抑制新的血栓形成。
证明该作用的方法是一种称之为聚集仪测量法，该方法首先由Born论述(Nature(Lond.)194，927-929，1962)。使用至少8天未应用药物的健康测试对象的静脉血液并用柠檬酸盐稳定(0.38%柠檬酸钠，最终浓度)。将轻度离心(160xg，10分钟)得到的PRP(富血小板血浆)用滴管吸出。剩余的血液剧烈离心(3000xg，10分钟)得到PPP(贫血小板血浆)。用聚集仪(CHRONOLOG)测量光透性。PRP几乎不允许光透过，而PPP允许光完全透过。在37℃下将PRP置于聚集仪中，同时用磁力搅拌。加入原聚集物(pro-aggregating substance)导致PRP逐渐凝聚，同时光透性增加。在完全凝聚时得到相应于PPP的光透性。用二磷酸腺苷(ADP)作为原聚集物，该物质代表血小板凝聚的一种基本生物化学机理。将PRP中的试验物质置于聚集仪中于37℃和磁力搅拌下保温3分钟。然后加入预测定呈阳性的凝聚剂量的二磷酸腺苷(ADP)(2至4μM)。至少试验三种不同浓度的试验物质，以证明依赖于剂量的抑制凝聚。通过线性回归分析(log浓度(μM)作为横坐标上的常数，抑制百分率作为纵坐标上的变量)计算每一个试验物质的所谓IC50值(即相对于对照组的凝聚，抑制凝聚50%时的浓度)。应用下面的已知参考物质硝酸甘油(GTN)，硝普钠(NNP)和SIN-1(吗斯酮胺的有效代谢物)本发明的10个化合物和3个参考物质的试验结果见表1。
表1血小板凝聚的抑制化合物 IC50，μMGTN 100NNP 2.7SIN-1 3.9按实施例制备的化合物No.
1 0.492 0.373 1.014 0.085 2.986 0.677 0.168 7.609 7.9010 2.31从表1中可见，本发明化合物一般都优于最好的参考物质。硝酸甘油在本试验中似乎是无效的。
2.对气管的舒张作用试验本发明化合物舒张预收缩气管的能力。在哮喘时呼吸道收缩的同时其中粘液膜的膨胀成了致命因素。舒张或扩张收缩的呼吸道将改善哮喘状况。
Emmerson和Mackay(J.Pham.Pharmacol 31，798，1979)阐述了证明预收缩气管舒张的方法。应用从豚鼠中分离的气管。制备保持环状肌肉系统的带条之后，将器官条分成相等大小的两部分。将这两个气管条悬挂在它们各自的器官浴中，与传感器相连，通过记录仪记录器官的收缩和舒张。将这两个气管条连续不断地浸入37℃的Krebs缓冲液中，用碳合气(95%O2和5%CO2)不断地鼓泡。在平衡大约3小时后，测验该器官条对氨基甲酰胆碱的敏感性(收缩性)，直接向浴中加入大丸剂(0.3μm)。如果收缩是良好的，那么将器官条转移到含有相同浓度氨基甲酰胆碱的Krebs缓冲液中。将器官条恒定地暴露在氨基甲酰胆碱中，慢慢形成持久收缩(“哮喘”)。将测试化合物以大丸剂形式直接加入到器官浴中。达到最大效果(舒张)后，将加入的物质从体系中冲洗出去，气管条恢复它的持久收缩状态。至少测试三种不同浓度的试验化合物以证实器官舒张的剂量依赖性。用线性回归分析(log浓度(μM)作为横坐标常数，舒张百分率作为纵坐标的变量)计算每个测试化合物的EC50值(相对于最大器官舒张50%的浓度)。
用硝普钠(NNP)和SIN-1作为参考化合物。
本发明10个化合物和2个参考化合物结果见表2。
表2气管的舒张化合物 IC50μM
NNP 2.5SIN-1 18.3实施例制备的化合物No.
1 3.92 13.93 11.14 0.905 346 3.97 3.08 119 3710 23从表2可见，本发明化合物对于预收缩的气管条具有强的舒张效果，该效果与NNP和SIN-1的效果是一致的。然而，本发明化合物比参考化合物具有更长的持续效果。
通过优选实例阐述本发明。然而，在不偏离本发明范围的条件下可以进行许多变化。
权利要求
1.通式Ⅰ所示的3，5取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物
其特征在于，R1为相同或不同的基团，它们可以代表有1至3个碳原子的烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、苯基或烷基磺酰基，n为1至3，当n=1时R1不是卤素或烷基，X为-SO2或-C(O)NH-Y为-(CHR2)m-，这里m=1至4，R2指-CH2-芳基、烷基、氢或直接的键，Q指10-樟脑基、-C(O)O-烷基、芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基，这里芳基指苯基或4-烷基-1，3-噻唑-5-基，并且该芳基可以被1至3个Z基团取代，其中Z指-NHC(O)C1-6烷基，-C(O)O-C1-6烷基或-O-(CHR3)pOH，这里p=1至4，R3指H或OH，当-SO2-芳基中的芳基是苯基时，Z还可指甲氧基。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于它是3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-(1S)-(+)-10-樟脑基氨基磺酰基)-亚胺。
3.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于它是3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑氨基磺酰基)亚胺。
4.按照权利要求1所述的化合物，其特征在于它是3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，3，4-噁三唑-5-(N-4-(甲氧基苯磺酰氨基甲酰基)-亚胺。
5.一种药物制剂，其特征在于，它包含权利要求1所述通式Ⅰ化合物作为有效成分，以及药学上适用的载体或稀释剂。
6.制备权利要求1所述通式I3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物的方法，该方法的特征在于，于0～10℃，在酸性条件下，用有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯或亚硝酸碱金属盐处理，使通式Ⅱ所示的1-芳基氨基硫脲衍生物进行闭环，然后将得到的盐转变成相应的游离化合物，再与ClSO2-Y-Q型或O＝C＝N-Y-Q型(其中Y和Q与式Ⅰ中意义相同)化合物反应，
其中R1和n的定义同式Ⅰ。
7.应用权利要求1所述3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物(通式Ⅰ)制备治疗哮喘的药物。
8.应用权利要求1所述3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物(通式Ⅰ)制备具有抑制血小板凝聚作用的药物。
9.应用权利要求1所述3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物(通式Ⅰ)制备抗阳萎有效的药物。
10.应用权利要求1所述3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物(通式Ⅰ)制备抗惊厥前期有效的药物。
全文摘要
通式I的3，5-取代的1，2，3，4-噁三唑-5-亚胺化合物可按下法制备在0～10℃，于酸性条件下，用含有1至6个碳原子的亚硝酸烷基酯或亚硝酸碱金属盐处理，使1-芳基氨基硫脲衍生物(通式II)进行环闭合反应，然后将得到的盐转变为相应的游离化合物，再与ClSO通式I化合物与药学上适用的载体或稀释剂一起可以组成药用制剂。通式I化合物可以用于制备治疗哮喘的药物、具有抑制血小板凝聚作用的药物、抗阳萎有效的药物和抗惊厥前期有效的药物。
文档编号A61K31/41GK1086813SQ9310927
公开日1994年5月18日 申请日期1993年8月10日 优先权日1992年8月10日
发明者G·L·卡卢, H·F·普赖沙特, S·B·佩德森, T·N·科雷尔, B·I·F·阿尔希 申请人:吉亚制药有限公司