专利名称：一种中成药或保健食品组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种防治高脂血症、高血压、脂肪肝的中成药或保健食品组合物及其应用。
背景技术：
据世界卫生组织公布的数据显示，心脑血管疾病已经成为危害人类健康的第一杀手。以低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白升高为特征的高脂血症是引起动脉粥样硬化，进而诱发冠心病的主要危险因子之一，同时，有可能并发心肌缺血，心绞痛等一系列心血管疾病。目前，世界上用于防治高脂血症的药品品种繁多，其中HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)是最有效的调血脂药，治疗重度高脂血症有明显的疗效。但化学药物的副作用，使中等或轻度高脂血症患者很难长期服用。
另据我国统计资料显示，中国三十五至七十四岁人群中，高血压的发病率高达约百分之二十七，患者人数已接近一亿三千万，每年新增300万以上。现有脑卒中患者500余万，每年新发病150万人，死亡20万人。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。
脂肪肝是脂肪在肝内大量蓄积所致，其发病率高达10～20％。成人体检中转氨酶增高者约35％为脂肪肝，部分患者可发展成肝硬化。脂肪肝常合并有血脂增高，国外研究人员还发现动脉高血压患者比正常人更容易出现与肝酶升高或者肝炎脂肪变性等其它主要危险因素无关的脂肪肝。另一方面，体重过重和肥胖者发生脂肪肝常提示为恶性肥胖，后者与糖耐量异常、高脂血症和高血压统称为“死亡四重奏”，这类患者极易并发致命性心脑血管疾病。因此，脂肪肝的防治对阻止慢性肝病的进展以及减少心脑血管疾病的发生极其重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题，以药食二用植物为原料，提供一种对防治高脂血症、高血压、脂肪肝病具有明显效果的中成药或保健食品组合物及其在制备该类药物或保健食品中的应用。
红曲自古以来就是药食二用的佳品，具有消食活血、健脾燥胃的功效。红曲含有HMG-CoA还原酶抑制剂，具有他汀类药物的作用机制。因为是天然品，所以在安全性方面远优于合成的他汀类药物。近几年来国内外学者还发现红曲同时具有降脂、降压、降糖的作用。
大豆异黄酮是天然植物雌激素，它安全、无毒副作用。研究表明，大豆异黄酮可降低机体对血清LDL氧化的易感性，还可提高血清LDL的抗氧化性，预防动脉血管壁粥样斑块的形成，防止血管粥样性硬化，同时增加动脉血管的顺应性，扩张血管。日本科研人员还发现，大豆异黄酮还有降血压、防脑中风的作用。
泽泻为常用中药。临床观察表明，泽泻提取物在降低血中TC的同时，还能降低血中甘油三酯(TC)的含量。单味泽泻制剂对IIa、IIb、IV、V型高脂蛋白血症均有一定疗效，尤其对高TC血症的疗效最好。泽泻能降低血中LDL含量，提高HDL水平和HDL-Ch与TC的比值。对实验性动脉粥样硬化家兔，泽泻提取物可明显抑制主动脉内膜斑块的生成。泽泻还有轻度的降血压作用，泽泻浸膏和泽泻醇对离体免主动脉条收缩有松弛作用，可抑制钙离子电压依赖性钙通道的流入。泽泻还能改善肝脏脂肪代谢，具有抗脂肪肝作用。对于高胆固醇、高脂、低蛋白饲料所致的动物脂肪肝病变，泽泻水提物或苯提物均能使肝中脂肪含量降低，对CCL4引起的肝损伤有保护作用。
山楂有活血化瘀的作用，是传统的促进消化、消油腻肉食积滞的药物。现代药理研究证明山楂能降血脂、降血压、抗动脉粥样硬化；增加冠状血管血流量，改善冠心循环，而使冠状动脉性衰竭得以代偿，达到强心作用，并提高心肌对强心甙作用的敏感性，增加心排出量，减弱心肌应激性和传导性，具有抗心室颤动，心房颤动和阵发性心律失常等作用，并俱恢复疲劳心脏的搏动作用。
决明子为豆科植物炖叶决明或决明的种子，内含蒽酯及蒽醌甙，决明素及维生素A等，药理试验证明决明子有降低血压和降低血清胆固醇的作用；有抗多种致病菌和软便泻下的作用。中医认为，其性微寒，味甘、苦，功能清肝明目，利水通便，适用于肝热或肝经风热所致的目赤涩痛，羞明多泪等；此外对治疗高血压，肝炎，肝硬化腹水及习惯性便秘等也有效。
所述的一种中成药或保健食品组合物，其特征在于含有下述重量配比的原料药制成红曲5-60％，大豆异黄酮0.3％-50％，泽泻10-75％。
所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于含有红曲5-35％，大豆异黄酮1％-30％，泽泻20-70％。
所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于含有红曲10-25％，大豆异黄酮2％-10％，泽泻30-60％。
所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于原料药中含有山楂10-60％，优选20-40％，更优选20-30％，最优选25％。
所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于原料药中含有决明子5-60％，优选10-40％，更优选10-20％，最优选15％。
所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于含有红曲12％，大豆异黄酮4％，泽泻38％，山楂28％，决明子18％。
所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于制剂形式为固体制剂，具体为片剂或胶囊剂或颗粒剂或冲剂。
所述的中成药或保健食品组合物的用途，其特征在于在制备防治高脂血症、高血压、脂肪肝的药物或保健食品中的应用。
本专利申请文件中涉及的配比均为重量百分含量或重量配比。
根据上述配比，利用常规生产工艺进行有效成分的提取，按不同剂型添加常规辅料并充分混合后制成成品，可以是片剂或胶囊剂或颗粒剂或冲剂。因添加的辅料及用量、具体生产工艺均属现有公知技术，在此不再赘述。
本发明组合物的推荐量片剂、胶囊制剂为2.0g/人/天，颗粒剂、冲剂为4.0g/人/天，分两次口服，根据剂型不同用水吞服或冲服。
本发明组合物无毒副作用，调脂效果好，能够显著降低血液中胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，对防治高血压、脂肪肝也有明显效果，可运用于制备防治高脂血症、高血压、脂肪肝的药物或保健食品。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作详细说明，并以动物和临床试验例进一步说明本发明的有益效果。下述组方均为原料药的重量克数。
实施例10.5g/片的片剂成分 1000片用量(1) 1000片用量(2) 1000片用量(3)红曲 250g250g 250g大豆异黄酮 40g 40g40g泽泻 1000g 1000g 1000g山楂 1000g 1000g -决明子 500g- -
实施例20.5g/粒的胶囊成分1000粒用量(1) 1000粒用量(2) 1000粒用量(3)红曲250g 250g 250g大豆异黄酮 40g40g40g泽泻1000g 1000g 1000g山楂1000g 1000g -决明子 500g - -实施例3 2g/包的颗粒剂成分1000包用量(1) 1000包用量(2) 1000包用量(3)红曲500g 500g 500g大豆异黄酮 80g80g80g泽泻2000g 2000g 2000g山楂2000g 2000g -决明子 1000g - -实施例4冲剂2g/包的冲剂成分1000包用量(1) 1000包用量(2) 1000包用量(3)红曲500g 500g 50g大豆异黄酮 80g80g80g泽泻2000g 2000g 2000g山楂2000g 2000g -决明子 1000g - -一、安全性毒理学试验1材料与方法1.1受试物按本发明实施例2第(1)种配方生产得到的胶囊，以下均简称受试物，由杭州鑫富药业公司提供。
1.2试验动物ICR小鼠，清洁级；SD大鼠，清洁级。由浙江省实验动物中心提供，医学实验动物合格证号2001001。
2急性毒性试验SD大鼠体重180-220g，雌雄各20只；ICR小鼠体重18-22g，雌雄各20只。按霍恩氏法将SD大鼠、ICR小鼠随机分为1.00g/kg、2.15g/kg、4.64g/kg、10.00g/kg体重四个剂量组，每组雌雄各5只。各组动物经停食16小时后，一次性经口给予受试物，观察大鼠及小鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，以确定该受试物对大鼠及小鼠的半数致死剂量LD50，观察期限2周，结果见表1。
表1受试物对大鼠及小鼠的急性毒性
3遗传毒性试验3.1 Ames试验选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌，共四株，即TA97A、TA98、TA100、TA102，设5000、1000、200、40、8μg/皿五个剂量组，每个剂量设三个平行皿，重复试验一次。阳性对照组9-氨基吖啶、2，7-二氨基芴、叠氮钠、2-乙酰氨基芴、丝裂霉素C、1，8-二羟基蒽醌；阴性对照组蒸馏水。观察计数培养基上各菌株的回变菌落数，试验结果见表2、表3。
表2受试物Ames平板渗入试验结果
表3受试物Ames平板渗入试验结果重复试验结果
9AA9-氨基吖啶2.7AF2.7-二氨基芴NaN3 叠氮钠2AAF 2-乙酰氨基芴 MMC丝裂霉素C1.8HAQ 1.8-羟基蒽醌
3.2小鼠骨髓细胞微核试验ICR小鼠体重25-28g。小鼠随机分2.5、5.0、10.0g/kg体重三个剂量组，一个阴性对照组(1％羧甲基纤维素)和一个阳性对照组(环磷酰胺40mg/kg体重)，每组10只，雌雄各5只。受试物用1％羧甲基纤维素配制成相应剂量。小鼠间隔24小时连续灌胃2次，于第二次灌胃6小时后脱臼处死。取胸骨骨髓制成骨髓片，甲醇固定，Giemsa染色。观察镜检时每只动物计数1000个嗜多染红细胞，计算微核干分率，结果见表4。
表4受试物对小鼠微核率的影响
注*P＜0.01(与阴性对照组比)3.3小鼠精子畸形试验ICR雄性小鼠50只，体重21-25g。设2.5、5.0、10.0g/kg体重三个剂量组，一个阴性对照组(1％羧甲基纤维素)和一个阳性对照组(丝裂霉素C 2.0mg/kg体重)，每组10只。样品以灌胃方式给予，连续5天，每天一次，对照组也相同处理。于首次灌胃后第35天后脱臼处死，每组随机选5只小鼠分别取两侧附睾，制成吸滤液直接涂片，自然干燥，甲醇固定，用1％伊红染色。在高倍镜下观察精子形态并计数，每只小鼠计数完整精子1000条，计算精子畸形发生率(％)，结果见表5。
表5受试物对小鼠精子畸形发生率的影响
注MMC丝裂霉素C *P＜0.01(与阴性对照组比)
4大鼠30天喂养试验将SD大鼠随机分成4组，每组20只，雌雄各半。试验设对照组，受试物1.25、2.5、3.3g/kg体重组。受试物以掺入饲料方式方式给予。自由进食、饮水，每周记录体重和进食量并计算食物利用率。实验期末禁食过夜，次日断头处死，取脏器称重并作对照组和高剂量组的肝、肾病理切片检查，取血进行血象、血生化检查。实验结果见表6、表7、表8、表9、表10。
表6受试物对大鼠体重的影响
表7受试物对大鼠的增重、进食量及食物利用率的影响
表8受试物对大鼠血象的影响
表9受试物对大鼠血生化的影响
表10受试物对大鼠脏体比的影响
5结论根据本试验结果，本发明的组合物对雌雄大、小鼠经口LD50均大于10.00g/kg体重，属实际无毒。Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验结果均为阴性。大鼠30天喂养试验结果，未见实验动物出现中毒症状，大体解剖也末见异常病理改变，血常规及生化指标均无损害性影响。
二、临床试验为了验证本发明组合物的药效，委托浙江省疾病预防控制中心与浙江省立同德医院共同完成人体试食试验。
1材料与方法1.1样品按本发明实施例1第(1)种配方生产得到的片剂，以下均简称受试物；安慰剂(淀粉)，由杭州鑫富药业公司提供，二者在包装、外观、色泽及口感上完全一致，推荐摄入量为2.0g/日。
1.2受试者选择年龄在18-65岁的高血脂症患者，要求保持平常饮食，半年内采血2次，其血清总胆固醇(TC)≥5.2mmol/L或血清甘油三脂(TG)≥1.65mmol/L者均可纳入试验。
1.3试验方法采用双盲随机分组，组间和自身两种对照设计。依照上述标准选择100例高血脂症患者，其中合并高血压的患者25例，合并脂肪肝的患者18例。按年龄、性别、血脂水平等随机分为试食组和对照组两组，其中试食组50例，对照组50例。试食组服用受试物，每日2次，每次2片，对照组服用安慰剂，服用方法同试食组，连续服用30天。
1.4观察指标各项指标于试食开始及结束时各测试一次。
安全性指标血、尿、大便常规检查，包括血液红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)；生化指标，包括谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)；心电图；腹部B超；X线胸部透视。
功效性指标空腹取血，测定血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及降低百分率，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平及上升幅度。
1.5疗效标准有效TC降低＞10％；TG降低＞15％；HDL-C上升＞0.104mmol/L。
无效未达到有效标准。
2试验结果2.1临床观察服食受试物一个月，试食组临床观察总有效率为74％，与对照组(28％)比较有显著性意义(X2＝21.168，P＝0.000)。临床观察结果见表11。
表11临床观察功效比较组别 例数(n)有效无效总有效率％显著性意义检验对照组50 14 36 28.00 X2＝21.168试食组50 37 13 74.00 P＝0.0002.2总胆固醇试食前后总胆固醇变化见表12。表12显示，由于原始数据方差不齐(P＜0.05)，所以进行组间比较的显著性检验时采用t’检验。试食组试食后胆固醇与试食前比较，差异有显著性意义(t＝3.820，P＜0.01)，与对照组比较差异也有显著性意义(t＝2.433，P＜0.05)；其平均下降百分率为10.17％，与对照组(0.42％)比较，差异也有显著性意义(t’＝3.114，P＜0.01)。
表12两组试食前后胆固醇变化(mmol/L，x±SD)组别例数(n) 试食前 试食后下降幅度 下降百分率t P对照组 50 5.63±1.17 5.56±1.180.07±0.71 0.42±11.74 0.683 0.498试食组 50 5.89±1.35 5.08±0.71*#0.81±1.50##10.17 ± 3.820 0.00018.78##t’ 1.055a2.433a3.158 3.114P0.294 0.017 0.002 0.003注*与试食前比较P＜0.01；#与对照组比较P＜0.05；##与对照组比较P＜0.01；a方差齐。
2.3甘油三脂试食前后甘油三脂变化见表13。表13显示，由于原始数据方差不齐(P＜0.05)，所以进行组间比较的显著性检验时采用t’检验。试食组试食后甘油三脂与试食前比较，差异有显著性意义(t＝7.546，P＜0.01)，与对照组比较差异也有显著性意义(t’＝4.950，P＜0.05)；其平均下降百分率为25.05％，与对照组比较，差异也有显著性意义(t’＝6.897，P＜0.01)。
表13两组试食前后甘油三脂变化(mmol/L，x±SD)组别例数(n) 试食前 试食后下降幅度 下降百分率 t P对照组 50 2.63±0.59 2.54 ±0.09±0.551.32±16.361.189 0.2400.42试食组 50 2.86±0.86 2.07 ±0.79±0.74#25.05±18.00#7.546 0.0000.52*#t’ 1.570a4.950a5.3376.897P0.120 0.000 0.0000.000注*与试食前比较 P＜0.01；#与对照组比较P＜0.01；a方差齐。
2.4高密度脂蛋白胆固醇试食前后高密度脂蛋白胆固醇变化见表14。表14显示，由于原始数据方差不齐(P＜0.05)，所以进行组间比较的显著性检验时采用t’检验。高密度脂蛋白胆固醇分别于试食前后组间比较差异均无显著性意义(P＞0.05)，试食组与对照组分别于试食前后比较，差异也无显著性意义(P＞0.05)。
表14两组试食前后高密度脂蛋白胆固醇变化(mmol/L，x±SD)组别例数(n) 试食前试食后 下降幅度 t P对照组 50 1.55±0.251.50±0.200.053±0.21 1.738 0.088试食组 50 1.53±0.441.52±0.410.007±0.27 0.185 0.854t’ 0.292 0.388 0.944aP0.771 0.699 0.348注a方差齐。
2.5低密度脂蛋白胆固醇试食前后低密度脂蛋白胆固醇的变化见表15。表15显示，试食组试食后低密度脂蛋白胆固醇与试食前比较，差异有非常显著性(P＜0.01)，与对照组比较差异也有显著性(P＜0.05)。
表15两组试食前后低密度脂蛋白胆固醇的变化(mmol/L，x±SD)组别例数(n) 试食前试食后 下降幅度对照组 503.18±0.583.11±0.74 0.08±0.40试食组 503.24±0.652.83±0.50*#0.41±0.52##注*与试食前比较P＜0.01；#与对照组比较P＜0.05；##与对照组比较P＜0.01。
2.6安全性检查受试期间，受试者的大便常规和尿常规检查均未见异常改变。两组血象及肝肾功能各项检查指标试食前后均在正常范围，见表16。
表16试食前后血象及肝肾功能的变化(x±SD)
3试验结论根据本试验结果，本发明之组合物能降低血清总胆固醇和甘油三脂水平，试食组自身比较及两组间比较差异均有显著性意义(P＜0.05)，其中总胆固醇平均下降10.17％，甘油三脂平均下降25.05％，高密度脂蛋白胆固醇水平与对照组比较无明显下降。总有效率为74％，与对照组(28％)比较，差异有显著性意义(P＜0.01)。试验中还发现，合并高血压的25例患者，经服药后，21例患者血压明显降低；合并脂肪肝的18例患者，通过摄片对照，用药两个月后11例患者的纤维化明显减轻。
综上所述，本发明组合物无毒副作用，具有显著的调血脂作用，对防治高血压、脂肪肝也具有明显效果，可以制成高脂血症、高血压、脂肪肝患者可长期服用的药物或保健食品。
权利要求
1.一种中成药或保健食品组合物，其特征在于含有下述重量配比的原料药制成红曲5-60％，大豆异黄酮0.3％-50％，泽泻10-75％。
2.根据权利要求1所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于含有红曲5-35％，大豆异黄酮1％-30％，泽泻20-70％。
3.根据权利要求1所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于含有红曲10-25％，大豆异黄酮2％-10％，泽泻30-60％。
4.根据权利要求1所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于原料药中含有山楂10-60％，优选20-40％，更优选20-30％，最优选25％。
5.根据权利要求1所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于原料药中含有决明子5-60％，优选10-40％，更优选10-20％，最优选15％。
6.根据权利要求1所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于含有红曲12％，大豆异黄酮4％，泽泻38％，山楂28％，决明子18％。
7.根据权利要求1所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于制剂形式为固体制剂。
8.根据权利要求1所述的中成药或保健食品组合物，其特征在于制剂形式为片剂或胶囊剂或颗粒剂或冲剂。
9.根据权利要求1或7或8所述的组合物，其特征在于在制备防治高脂血症、高血压、脂肪肝的药物或保健食品中的应用。
全文摘要
一种中成药或保健食品组合物，涉及一种防治高脂血症、高血压、脂肪肝的中成药或保健食品组合物及其应用。其特征在于含有下述重量配比的原料药制成红曲5－60％，大豆异黄酮0.3％－50％，泽泻10－75％，同时还配有山楂、决明子中的一种或二种。本发明组合物无毒副作用，调脂效果好，能够显著降低血液中胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，对防治高血压、脂肪肝也有明显效果，可运用于制备防治高脂血症、高血压、脂肪肝的药物或保健食品。
文档编号A61P3/00GK1682910SQ20051004910
公开日2005年10月19日 申请日期2005年2月6日 优先权日2005年2月6日
发明者过鑫富 申请人:杭州鑫富药业有限公司