专利名称：一种提高生物利用度及药效的中药宫炎平制剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及一种提高生物利用度及药效的中药宫炎平制剂和制备方法。
背景技术：
宫炎平是用我国广东地方特产药材组方而成的、治疗妇女盆腔炎症的中药复方。宫炎平片已列入中华人民共和国卫生部药品标准《中药成方制剂》第十七册中。原剂型技术特点是五味药材提取物加适量辅料制成片剂。中国专利号03118640.8公布了一种《宫炎平胶囊的制备方法》，它是宫炎平提取物加辅料制成硬胶囊剂。随着环境的不断变化和人类对于药物的适应性的变化，人们对于传统中药的生物利用度及药效有了更高的要求。
发明内容
本发明目的在于基于传统中药的配方药材提取物中加适量辅料，而提供一种提高生物利用度及药效的中药宫炎平制剂和制备方法，本发明采取以下设计方案本发明宫炎平制剂所用药材的的组份重量配比地稔350～550份， 两面针100～240份，当归100～280份，五指毛桃80～140份， 穿破石100～180份。
上述组份配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质分别制成滴丸、软胶囊、分散片。
上述配比药材的提取物至少与基本辅料滴丸基质80～360制成滴丸；或至少与基本辅料分散介质60～300、助悬剂4～35制成软胶囊；或至少与基本辅料填充剂120～220、崩解剂5～40、润滑剂0.5～5制成分散片。
本发明方法含有以下步骤首先是提取工艺，接下来是各种剂型的成型工艺。
提取工艺为按上述所用药材的组份重量配比取地稔、两面针、当归、五指毛桃、穿破石共五味中药在提取罐中， 加水9～11倍量，煎煮2～3次，每次1.5～2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.15～1.35(55~60℃)的清膏，加乙醇至含醇量达30％～85％，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(55～60℃)的清膏； 接下来各剂型的成型工艺制成宫炎平滴丸取上述清膏浓缩至相对密度为1.35～1.40(60℃)的稠膏，与45℃～65℃下热溶的滴丸基质，基质的用量为80～360，混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得宫炎平滴丸；或制成宫炎平滴丸上述清膏干燥，粉碎成80目～120目细粉，或上述清膏喷雾干燥得到细粉，将细粉与45℃～65℃下热融溶的滴丸基质，基质的用量为80～360，混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得宫炎平滴丸；或制成宫炎平分散片上述清膏干燥，得干膏粉，加入处方量的填充剂(120～220)及内加的10～65％的崩解剂(0.5～26份)混合均匀，以粘合剂润湿制粒，干燥，整粒，加入剩余的外加的90～35％崩解剂(4.5～14份)和润滑剂(0.5～5)等混合均匀压片，即得宫炎平分散片；或制成宫炎平软胶囊上述清膏干燥，得干膏粉备用。取上述份额的助悬剂(4～35)溶于1/5～4/5的分散介质(总量为60～300)，预热至40～75℃备用；取其他辅料加入上述份额余下的4/5～1/5的分散介质中，搅拌均匀，并与上述分散介质混合至37℃，加入上述干膏粉或稠膏，搅拌均匀，研磨均质，制成软胶囊。
地稔为野牡丹科植物地稔Melastoma dodecandrum Lour.的干燥全草。全年均可采收，洗净，晒干。
两面针为芸香科植物两面针Zanthoxylum nitidum(Roxb.)DC.的干燥根。全年均可采挖，洗净，切片或段，晒干。
当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。
五指毛桃为桑科植物五指毛桃Ficus simplicissima Lour.的干燥根。
穿破石为桑科植物构棘Cudrania cochinchinensis(Lour.)Kudo er Masam.的干燥根。
本发明方法含有以下步骤本发明的效果广东罗浮山药业有限公司对宫炎平治疗慢性盆腔炎(气滞血瘀证)临床试验总结，为客观评价宫炎平新剂型治疗慢性盆腔炎临床疗效及安全性，进行了临床疗效观察研究。其中宫炎平软胶囊组62例(女性)，痊愈17例(27.4％)，显效20例(32.3％)，有效32例(35.5％)，无效3例(4.8％)，总有效率为95.2％；宫炎平分散片组63例(女性)，痊愈16例(25.4％)，显效15例(38.1％)，有效21例(33.3％)，无效例(3.2％)，总有效率为96.8％；、宫炎平滴丸组62例(女性)，痊愈16例(25.8％)，显效22例(35.5％)，有效22例(35.5％)，无效2例(3.2％)，总有效率为96.8％；对照组宫炎平片64例(女性)，痊愈11例(17.19％)，显效16例(25％)，有效32例(50.00％)，无效5例(7.81％)，总有效率为90.62％。疗效经Ridit检验，P＜0.05，有显著性差异，软胶囊组、分散片组、滴丸组均优于对照组。
中医证候疗效评价，宫炎平软胶囊组、分散片组、滴丸组等(下称治疗组)疗程与宫炎平片(下称对照组)中医疗效比较有显著性差异，P＜0.05。治疗组明显优于对照组。经观察，治疗组患者服药后未见明显不良反应；对慢性盆腔炎(气滞血瘀证)具有较好临床疗效和用药安全，在用药疗程、疗效上明显优于对照组，缩短了用药时间。
1.病例选择1.1西医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)、《妇产科学》(全国高等医药院校教材第五版)、《中华妇产科学》(人民卫生出版社，1999年6月第1版)的有关内容制定。
1.1.1病史多有急性盆腔炎病史。
1.1.2症状低热、疲乏、下腹坠胀疼痛或腰骶部胀痛、白带增多、月经不调、不孕。
1.1.3体征子宫活动受限或粘连固定伴有压痛、附件区(索状增粗或片状增厚或包块)压痛。
1.1.4实验室检查A、血常规可有白细胞总数或中性粒细胞轻度增高；B、子宫颈管分泌物涂片检查可有异常或检出病原菌。
1.1.5 B超检查可探及输卵管增粗、积液，或盆腔炎性包快。
1.2中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)、《中医妇科学》(高等医药院校教材第4、5版)有关内容制定。
1.2.1气滞血瘀证A、主症下腹胀痛或刺痛，痛处固定；腰骶胀痛，经行腹痛加重；白带量多色白或黄。
B、次症月经量多或经期延长，经色暗红，夹血块，胸胁或乳房胀痛。
C、舌脉舌质暗红，或见瘀点或瘀斑，脉弦或涩。
1.2.2症状分级量化标准A、主症A.1下腹疼痛无 无疼痛。
0分轻 疼痛时作时止。2分中 疼痛频繁发作。4分重 疼痛持续存在。6分A.2腰骶胀痛无 腰骶无酸胀不适。
0分轻 腰骶酸胀不适。2分中 腰骶酸胀疼痛。4分重 腰骶胀痛，较难忍受。
6分A.3带下量多无 较平时无明显增多。0分轻 较平时增多1/2以内。
2分中 较平时增多1/2~1倍。
4分重 较平时增多1倍以上。6分A.4带下色黄无 带下正常。 0分轻 带下色黄白相兼。
2分中 带下色黄。 4分重 带下色黄绿。
6分B、次症B.1经行腹痛加重无 经行时腹痛无加重。
0分轻 经行时腹痛时有加重。1分中 经行时腹痛常有加重。2分重 经行时腹痛每次均加重。
3分B.2胸胁乳房胀痛无 正常。
0分轻 经前出现轻微胀痛。
1分中 经前、经期出现，胀痛不适。
2分重 持续出现，胀痛明显。3分C、舌脉描述不记分。
1.3病例纳入标准1.3.1符合慢性盆腔炎西医诊断标准。
1.3.2符合中医证候诊断标准。
1.3.3年龄在18~50岁。
1.4病例排除标准1.4.1不符合慢性盆腔炎西医诊断标准及中医证候诊断标准。
1.4.2妊娠期或近期准备妊娠妇女，哺乳期妇女。
1.4.3合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾患者。
1.4.4无法合作者，如合并有神经、精神疾患，或不愿合作者。
1.4.5过敏体质或对多种药物过敏者。
1.4.6近期曾采用同类药物治疗，如服用过相关或相拮抗作用的药物，致药物疗效难以判断者。
1.5剔除病例标准1.5.1纳入后，发现不符合纳入标准者。
1.5.2纳入后未用过药者。
1.6脱落病例标准1.6.1无法判断疗效者(未按方案用药，合并使用其他治疗药)。
1.6.2出现不良反应，应计入不良反应统计。
2.一般资料2.1年龄分布见表1。
表1 病例年龄分布18~30岁 31~40岁 41~50岁组别 总例数例数％ 例数％ 例数 ％软胶囊组 62 15 24.1938 61.29914.52分散片组 63 16 25.4037 58.7310 15.87滴丸组62 16 25.8136 58.0610 16.13对照组64 17 26.5636 56.2511 17.19治疗组最小年龄18岁，最大年龄48岁，平均33.66 ±7.52岁。对照组最小年龄21岁，最大49岁，平均35.29±6.81岁。经t检验P＞0.05，比较无显著性差异，具有可比性。
2.2病程分布见表2表2 病例病程(年)分布≤1年 ＞1年~≤5年 ＞5年组别总例数例数 ％ 例数 ％ 例数 ％软胶囊组62 3454.842133.87711.29分散片组63 3555.562031.75812.70滴丸组 62 3454.842235.4869.38对照组 64 3554.692234.38710.94治疗组病程最短3个月，最长9年，平均2.00±1.23年。对照组病程最短4个月，最长10.5年，平均1.89±1.25年。经t检验P＞0.05，无显著性差异。具有可比性。
3.观测指标3.1一般体格检查体温、心率、血压、脉搏等。
3.2安全性检测3.2.1血、尿、便常规检查。(治疗前后检查)3.2.2心、肝肾功能检查。(治疗前后检查)3.2.3可能出现的不良反应及相关检测指标。详细记录不良反应的发生时间、临床症状、持续时间、处理措施及消失时间。
3.3疗效性检测3.3.1相关症状主症、兼症及舌脉变化下腹胀疼痛；腰骶胀痛，经行腹痛加重；白带量多色白或黄；月经量多或经期延长，经色暗红，夹血块，胸胁或乳房胀痛；舌质暗红，或见瘀点或瘀斑，脉弦或涩。
3.3.2相关体征3.3.2.1一般情况 体温、呼吸、脉搏、及血压变化。
3.3.2.2腹部体征 压痛、反跳痛、肌紧张及腹胀、肠鸣变化。
3.3.2.3妇科检查 子宫、输卵管卵巢、宫旁结缔组织及盆腔腹膜炎性病灶的变化。
3.3.3相关理化检查A.外周血白细胞总数及中性粒细胞计数；B.血沉；C.B超检查；D宫颈管分泌物涂片检查。
4.观察方法4.1采用随机分组，对照方法，宫炎平软胶囊组62例，宫炎平分散片级63例，宫炎平滴丸组62例，对照组64例。
4.2用药剂量、次数和疗程4.2.1用药剂量、次数治疗组A.宫炎平软胶囊，每次2粒，每日3次，口服。
B.宫炎平分散片，每次3片，每日3次，口服。
C.宫炎平滴丸，每次40粒，每日3次，口服。
D.对照组宫炎平片，每次4片，每日3次，口服。
4.2.2疗程30天为一疗程，均治疗一个疗程后判定疗效。
4.3合并用药情况除方案确定的治疗药物外，停用其它相关治疗药物。
4.4临床试验的依从性措施向受试者或家属提供本次试验的信息资料，说明有关临床试验的详细情况；以及其权利和可能的受益。临床研究者应耐心细致的对待病人，以取得病人的信赖。
4.5不良反应观察
4.5.1主要观察与用药伴发的不适症状及过敏等，以及血、尿、便常规、心肾功能检查的异常。对试验期间出现的不良反应，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、经过等记录于观察表上。
4.5.2出现不良反应时，观察医师可根据病情决定是否终止临床试验，对因不良反应而停药的病例进行跟踪观察，详细记录其结果。
4.5.3在试验中如出现严重不良反应事件，研究者应立即对受试者采用适当的保护措施，并立即报告试验负责人，后者应在24小时内报告当地药政管理部门。
4.6临床试验记录4.6.1全部病例应严格按照临床方案进行观察，认真填写病历记录表格。如实记录试验者的用药情况。
4.6.2病历及病历记录表格作为原始记录，不得更改，作任何更正时不得改变原始记录，只能采取附加叙述说明理由，由参加临床试验的医师签名并注明日期。
4.6.3临床试验中应详细记录各种实验室检查数据，门诊病例应将原始报告单粘贴在病历记录上。
4.6.4在正常范围内的实验数据也应记录，对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由参加临床试验的医师作必要的说明。
5.疗效观察5.1疗效判定5.1.1疾病综合疗效判定标准A.痊愈 治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症消失，妇科检查及理化检查正常。证候体征积分和减少≥95％。停药1月内未复发。
B.显效 治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症消失或明显减轻，妇科检查及理化检查明显改善。证候体征积分和减少≥70％，＜95％。
C.有效 治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症减轻，妇科检查及理化检查有所改善。证候体征积分和减少≥30％，＜70％。
D.无效 治疗后下腹疼痛及腰骶胀痛等症无减轻或有加重，妇科检查及理化检查较治疗前无改善或加重。证候体征积分和减少＜30％。
5.1.2证候疗效判定标准A.痊愈 治疗后各种症状消失，证候积分值减少≥95％。
B.显效 治疗后各症状明显减轻，证候积分值减少≥70％，＜95％。
C.有效 治疗后各症状有所减轻，证候积分值减少≥30％，＜70％。
D.无效 治疗后各症状无减轻或有加重，证候积分值减＜30％。
5.2安全性分级I.安全、无任何不良反应；安全性指标无异常。
II.比较安全，有轻度不良反应，不需要作任何处理可继续用药；安全性指标检查无异常。
III.有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，作处理后可继续用药。
IV.因严重不良反应中止观察，或安全性指标检查明显异常。
5.3疾病疗效比较
表3 病例疾病疗效比较痊愈显效有效 无效组别 总例数例数％ 例数％ 例数％ 例数％软胶囊组 62 17 27.420 32.322 35.53 4.8分散片组 63 16 25.424 38.121 33.32 3.2滴丸组62 16 25.822 35.522 35.52 3.2对照组64 11 17.19 16 25.00 32 50.00 5 7.81(经统计学检验，Ridit分析软胶囊治疗组、分散片治疗组、滴丸治疗组优于对照组。P＜0.01)表4 病例疗程比较疗程(X±S)组别例数软胶囊组6220.43±2.97分散片组6319.27±3.24滴丸组 6218.05±3.16对照组 6424.55±3.95本发明的优点是滴丸滴丸是现代中药新剂型，属固体分散体系，具有比表面积大，溶出快，生物利用度高的特点。而且制造成本较低。滴丸剂型多为化学药物使用，中药滴丸的研制，需通过大量试验合理选择基质与制作流程。
软胶囊软胶囊介绍也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭与胶囊壳中而成的一种制剂，其形状有圆形，椭圆形，鱼形，管形等。软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快。比口服液携带方便。由于本发明软胶囊液处方的优化，其内容物可在人体内一定程度自乳化，增加吸收面积，从而生物利用度高。
分散片是一种固体化的液体给药剂型，在常温下3分钟内完全崩解，药物有效成分溶出迅速。可固体状态服用，也可液体状态服用，方便患者。中药分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影响崩解的难点，本发明通过筛选辅料，从而达到成品质量稳定，崩解迅速的特点；同时亦可在片剂上包衣，从而达到防止片剂吸潮，改善片剂外观的效果。
具体实施例方式实施例1药材组份重量配比地稔350份，两面针100份，当归100份，五指毛桃80份，穿破石100份；滴丸基质聚乙二醇6000 80份；步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水9倍量，煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20(55℃)，加乙醇至含醇量达30％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10(55℃)清膏；步骤2上述清膏浓缩至相对密度为1.40(60℃)的稠膏，加入上述的滴丸基质取聚乙二醇6000，混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得宫炎平滴丸。
其滴丸基质或为聚乙二醇(6000)80份或聚氧乙烯单硬脂酸80份或硬脂酸钠80份或甘油明胶80份或泊洛沙姆与聚乙二醇或硬脂酸或单硬脂酸甘油脂或虫腊等组合物80份。
其滴丸中的冷却剂为二甲级硅油。
实施例2药材组份重量配比地稔450份 两面针170份 当归140份五指毛桃100份 穿破石140份；滴丸基质360份；步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水10倍量，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22(58℃)，加乙醇至含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12(58℃)清膏；步骤2上述清膏浓缩至相对密度为1.38(60℃) 的稠膏，加入360份的滴丸基质为聚乙二醇4000聚乙二醇6000(3∶7)，混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得宫炎平滴丸。制成5000粒宫炎平滴丸。
其滴丸中的冷却剂为液体石蜡。
实施例3药材组份重量配比地稔550份，两面240份，当归280份，五指毛桃140份，穿破石180份；滴丸基质基质聚乙二醇4000 135份泊洛沙姆30份步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水11倍量，煎煮3次，每次2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25(60℃)，加乙醇至含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15(60℃)清膏；步骤2上述清膏浓缩至相对密度为1.35(60℃) 的稠膏，加入135份的基质聚乙二醇4000份和泊洛沙姆30份，混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得宫炎平滴丸。
其滴丸中的冷却剂为茶油或菜油之一或两种以上。
实施例4取按上述实施例1或实施例2或实施例3所用药材组份重量配比的药材的水煎煮提取物，水煎煮收集的挥发油；组份重量配比分散介质橄榄油80份；
助悬剂蜂蜡35份；乳化剂大豆卵磷脂150份；助乳化剂丙二醇50份防腐剂对羟基苯甲酸甲酯1份步骤1按上述实施例1或实施例2或实施例3所用组份重量配比的药材取前五味，加水9倍量，煎煮2次，每次1.5小时，收集挥发油及煎煮液，煎煮液滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20(55℃)，加乙醇至含醇量达30％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10(55℃)清膏；挥发油减压除去水分备用；步骤2上述步骤1的清膏喷雾干燥，得干膏粉备用。取上述份额的助悬剂溶于40份分散介质(预热至60℃)中备用；取其他辅料如上述份额的乳化剂和助乳化剂加入上述份额余下的油相分散介质中，搅拌均匀，并与上述油相分散介质混合至37℃，加入上述稠膏(或干膏粉)，搅拌均匀，研磨均质，制成1000粒宫炎软胶囊。
蜂蜡为助悬剂。
其乳化剂可以是大豆卵磷脂或选用非离子助乳化剂为液态卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯或吐温-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯；其软胶囊中助乳化剂可以是乙醇或丙二醇或聚乙二醇或丙烯碳酸酯或乙二醇单乙基醚或甘油糠醛或二甲基异山梨醇或其混合物，或最佳使用丙二醇；其软胶囊中防腐剂为甘油或丙二醇或对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯或对羟基苯甲酸苄酯或对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种。
橄榄油为油相分散介质还可为
所用的油相分散介质可为橄榄油或天然植物油大豆油或花生油，或者是长链和中链的不同程度饱和度的甘油三酯油类油酸山梨醇酯或油酸甘油酯或丙二醇或椰子油C8/C10甘油单酯或双酯或椰子油C8/C10丙二醇酯或椰子油甘油三酯或纯化乙酰化的单甘油酯或油酸甘油酯或亚油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯或纯化向日葵油单甘油酯。
实施例5药材组份重量配比地稔350份，两面针100份，当归100份，五指毛桃80份，穿破石100份；油相分散介质花生油300份；助悬剂蜂蜡 4份；乳化剂吐温-80 5份；防腐剂、助乳化剂丙二醇5份；步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水10倍量，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22(58℃)，加乙醇至含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12(58℃)清膏；步骤2的上述步骤1的清膏浓缩至相对密度1.35(30℃)备用，取上述份额助悬剂溶于80份油相分散介质(预热至60℃)中备用；取上述份额的乳化剂吐温-80、助乳化剂丙二醇加入余下的油相分散介质中，搅拌均匀，并与上述油相分散介质合并，混合至37℃，加入上述稠膏，搅拌均匀，研磨均质，制成1000粒宫炎软胶囊。
由于清膏浓缩至相对密度1.35(30℃)时与基质混合，故其囊液可以含有占囊液总重量1～5％的水。
实施例6药材组份重量配比地稔450份 两面针170份 当归140份五指毛桃100份 穿破石140份；分散介质聚乙二醇90份；助悬剂蜂蜡14份；防腐剂甘油25份；步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水11倍量，煎煮3次，每次2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25(60℃)，加乙醇至含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15(60℃)清膏；步骤2上述步骤1的清膏喷雾干燥，得干膏粉备用。取上述份额的助悬剂溶于100份分散介质(预热至60℃)中备用；取上述份额的防腐剂剂加入上述份额余下的油相分散介质中，搅拌均匀，并与上述分散介质混合至37℃，加入上述稠膏(或干膏粉)，搅拌均匀，研磨均质，制成1000粒宫炎软胶囊。
实施例7药材组份重量配比地稔350份，两面针100份，当归100份，五指毛桃80份，穿破石100份；填充剂由预胶化淀粉60份和乳糖60份组成；崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮5份；润滑剂硬脂酸镁0.5份；矫味剂为木糖醇0.5份；步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水9倍量，煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20(55℃)，加乙醇至含醇量达30％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10(55℃)清膏；步骤2上述步骤1的清膏喷雾干燥，得干膏粉备用。取干膏粉、预胶化淀粉60份、乳糖60份、及崩解剂4份混合均匀，以含量95％乙醇的乙醇溶液润湿制粒，干燥，整粒，加入崩解剂6份和润滑剂硬脂算镁1份和木糖醇0.5份压片，即得宫炎平分散片。制成1000片宫炎平分散片。
交联聚乙烯吡咯烷酮为分散片中的崩解剂，除交联聚乙烯吡咯烷酮还可以是羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素或交联羧甲纤维素钠。
聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液为分散片中的黏合剂(或称为润湿剂)。其分散片中的润湿剂还可以是80％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液或淀粉浆。
上述分散片中的润滑剂硬脂酸镁，还可以是微粉硅胶或滑石粉。
上述分散片中的矫味剂木糖醇还可以是阿巴丝甜或甘露醇或其他药用矫味剂。
实施例8药材组份重量配比地稔450份 两面针170份当归140份 五指毛桃100份 穿破石140份；填充剂预胶化淀粉100份和乳糖120份；崩解剂交联羧甲纤维素钠40份；润滑剂为硬脂酸镁5份；步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水10倍量，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.22(58℃)，加乙醇至含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12(58℃)清膏；步骤2上述步骤1的清膏喷雾干燥，得干膏粉备用。取干膏粉、预胶化淀粉100份、乳糖60份、及崩解剂16份混合均匀，以含量聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液(聚乙烯吡咯烷酮5份20％乙醇100ml)润湿制粒，干燥，整粒，加入崩解剂24份和润滑剂硬脂算镁2份和木糖醇1份压片，即得宫炎平分散片。制成1000片宫炎平分散片。交联羧甲纤维素钠为分散片中的崩解剂，除交联羧甲纤维素钠还可以是交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。
聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液为分散片中的润湿剂。其分散片中的润湿剂还可以是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液。
上述分散片中的润滑剂硬脂酸镁，还可以是微粉硅胶或滑石粉。
上述分散片中的矫味剂木糖醇还可以是阿巴丝甜或甘露醇或其他药用矫味剂。
实施例9取按上述实施例1或实施例2或实施例3所用组份重量配比的药材的水煎煮提取物当归、两面针挥发油包合物 30ml填充剂预胶化淀粉120份和乳糖80份；崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮24份；润滑剂微粉硅胶3份；矫味剂为木糖醇2份；将当归、两面针用40～75％乙醇回流预提取挥发油后，环糊精包合形成挥发油包合物，药渣同其余药材按步骤1提取的水煎煮提取物；取水煎煮提取物干膏粉、当归、两面针挥发油包合物、预胶化淀粉120份、乳糖80份、及崩解剂14份混合均匀，以含量95％乙醇的乙醇溶液润湿制粒，干燥，整粒，加入崩解剂10份和润滑剂硬脂算镁3份和木糖醇2份压片，即得宫炎平分散片；亦可选用市售包衣液，制得包薄膜衣的分散片。
交联聚乙烯吡咯烷酮为分散片中的崩解剂，除交联聚乙烯吡咯烷酮还可以是羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素或交联羧甲纤维素钠。
聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液为分散片中的润湿剂。其分散片中的润湿剂还可以是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液。
上述分散片中的润滑剂硬脂酸镁，还可以是微粉硅胶或滑石粉。
上述分散片中的矫味剂木糖醇还可以是阿巴丝甜或甘露醇或其他药用矫味剂。
实施例10药材组份重量配比地稔550份，两面240份，当归280份，五指毛桃140份，穿破石180份，填充剂为预胶化淀粉100份和乳糖80份；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮24份；润滑剂为硬脂酸镁3份；矫味剂为木糖醇2份；步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水11倍量，煎煮3次，每次2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25(60℃)，加乙醇至含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15(60℃)清膏；上述煎煮过程中提取挥发油，挥发油用环糊精包合备用；步骤2上述步骤1的清膏喷雾干燥，得干膏粉备用。取干膏粉、挥发油环糊精包合物、预胶化淀粉100份、乳糖80份、及崩解剂12份混合均匀，以含量95％乙醇的乙醇溶液润湿制粒，干燥，整粒，加入崩解剂12份和润滑剂硬脂算镁3份和木糖醇2份压片，即得宫炎平分散片；亦可选用市售包衣液，制得包衣的分散片。
实施例11药材组份重量配比地稔550份，两面针240份，当归280份，五指毛桃140份，穿破石180份，滴丸基质聚乙二醇4000 80份；预提挥发油取当归、两面针用6倍量60％乙醇回流提取1.5小时，回收乙醇，所得醇提取挥发性成分用环糊精包合备用，步骤1按上述药材组份重量配比取前五味，加水11倍量，煎煮3次，每次2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.25(60℃)，加乙醇至含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15(60℃)清膏；步骤2上述清膏浓缩至相对密度为1.40(60℃)的稠膏，加入上述的滴丸基质取聚乙二醇4000，混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得宫炎平滴丸。
实施例12在上述的制作滴丸、分散片、软胶囊各实施例中，其步骤1中增加收集所提取的挥发油，连同提取浸膏粉或浸膏与辅料或基质制成滴丸、分散片、软胶囊。
实施例13在上述的制作滴丸、分散片、软胶囊各实施例中，其步骤1之前，可将当归、两面针用40～75％乙醇回流预提取挥发油后，环糊精包合形成挥发油包合物，药渣同其余药材按步骤1提取；挥发油包合物连同提取浸膏粉或浸膏与辅料或基质制成滴丸、分散片、软胶囊。
实施例14在上述的软胶囊各实施例中，其步骤1之前，可将当归、两面针用40～75％乙醇回流预提取挥发油后备用，药渣同其余药材按步骤1提取；挥发油连同提取浸膏粉或浸膏与辅料或基质制成软胶囊。
权利要求
1.一种提高生物利用度及药效的中药，所用药材的组份重量配比地稔350～550，两面针100～240，当归100～280，五指毛桃80～140，穿破石100～180，其特征在于上述药材的提取物配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质制成滴丸、软胶囊或分散片。
2.一种提高生物利用度及药效的中药宫炎平制剂制备方法，其特征是所用药材的组份重量配比地稔350～550，两面针100～240，当归100～280，五指毛桃80～140，穿破石100～180，按上述所用药材的组份重量配比取地稔、两面针、当归、五指毛桃、穿破石五味中药在提取罐中，加水9～11倍量，煎煮2～3次，每次1.5～2.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.15～1.35(55~60℃)的清膏，加乙醇至含醇量达30％～85％，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10～1.15(55～60℃)的清膏；接下来制成宫炎平滴丸取上述清膏浓缩至相对密度为1.35～1.40(60℃)的稠膏，与45℃～65℃下热溶的滴丸基质，基质的用量为80～360份，混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得宫炎平滴丸；或制成宫炎平滴丸上述清膏干燥，粉碎成80目～120目细粉，或上述清膏喷雾干燥得到细粉，将细粉与45℃～65℃下热融溶的滴丸基质，基质的用量为80～360份，混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得宫炎平滴丸；或制成宫炎平分散片上述清膏干燥，得干膏粉，加入处方量的填充剂(120～220份)及内加的崩解剂(0.5～26份)混合均匀，以粘合剂润湿制粒，干燥，整粒，加入剩余的外加的崩解剂(4.5～14份)和润滑剂(0.5～5)等混合均匀压片，可包制成薄膜衣片，即得宫炎平分散片；或制成宫炎平软胶囊上述清膏干燥，得干膏粉备用，取上述份额的助悬剂(4～35)溶于1/5～4/5的分散介质(总量为60～300)，预热至40～75℃中备用；取其他辅料加入上述份额余下的4/5～1/5的分散介质中，搅拌均匀，并与上述分散介质混合至37℃，加入上述干膏粉或稠膏，搅拌均匀，研磨均质，制成软胶囊。
3.根据权利要求1所述的一种提高生物利用度及药效的中药，其特征在于上述所用药材的提取物至少与基本辅料滴丸基质80～360制成滴丸；或至少与基本辅料分散介质60～300、助悬剂4～35制成软胶囊；或至少与基本辅料填充剂120～220、崩解剂5～40、润滑剂0.5～5制成分散片。
4.根据权利要求3所述的一种提高生物利用度及药效的中药，其特征在于上述所用药材的提取物与最佳的基本辅料的组份重量配比为滴丸基质聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或其混合物为160；软胶囊基质与辅料分散介质150；助悬剂8～12；分散片辅料填充剂160、崩解剂21、润滑剂1～3。
5.根据权利要求1或3或4所述的一种提高生物利用度及药效的中药，其特征在于其滴丸中的基质是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚氧乙烯单硬脂酸或硬脂酸钠或甘油明胶或泊洛沙姆或硬脂酸或单硬脂酸甘油脂或虫腊的上述的两种以上组成或单独一种组成，其滴丸中的冷却剂为二甲级硅油或液体石蜡或茶油或菜油之一或两种以上上述的冷却剂组合。
6.根据权利要求1或3或4所述的一种提高生物利用度及药效的中药，其特征在于制成软胶囊的分散介质为油性分散介质或聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600或异丙醇或甘油或丙二醇及水一种或几种；助悬剂可选用蜂蜡或单硬脂酸铝或乙基纤维素。
7.根据权利要求1或3或4所述的一种提高生物利用度及药效的中药，其特征在于其分散片中的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素或交联羧甲纤维素钠；其分散片中的粘合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液，还可以是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉浆；润滑剂硬脂酸镁，还可以是微粉硅胶或滑石粉，其分散片中可以加入木糖醇或阿巴丝甜或甘露醇，或其他药用矫味剂。
8.根据权利要求2所述的一种提高生物利用度及药效的中药宫炎平制剂制备方法，其特征在于其药材水煎煮提取中可收集所提取的挥发油备用，或挥发油用环糊精包合后备用，挥发油或挥发油包合物连同水煎煮提取物与辅料或基质制成滴丸、分散片、软胶囊；或在其水煎煮提取之前，可将当归、两面针预提取挥发油后，或环糊精包合形成挥发油包合物，药渣同其余药材仍水煎煮提取；挥发油或挥发油包合物连同水煎煮提取物与辅料或基质制成滴丸、分散片、软胶囊。
9.根据权利要求1或3或4所述的一种提高生物利用度及药效的中药，其特征在于其软胶囊囊液配制过程中可以其他辅料如乳化剂、助乳化剂、防腐剂；1)其乳化剂可以是大豆卵磷脂或选用非离子乳化剂为液态卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯或吐温-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯；2)其软胶囊中助乳化剂可以是乙醇或丙二醇或聚乙二醇或丙烯碳酸酯或乙二醇单乙基醚或甘油糠醛或二甲基异山梨醇或其混合物，或最佳使用丙二醇；3)其软胶囊中防腐剂为甘油或丙二醇或对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯或对羟基苯甲酸苄酯或对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种。
10.根据权利要求6所述的一种提高生物利用度及药效的中药，其特征在于制成软胶囊所用的油相分散介质可为橄榄油或天然植物油大豆油或花生油，或者是长链和中链的不同程度饱和度的甘油三酯油类油酸山梨醇酯或油酸甘油酯或丙二醇或椰子油C8/C10甘油单酯或双酯或椰子油C8/C10丙二醇酯或椰子油甘油三酯或纯化乙酰化的单甘油酯或油酸甘油酯或亚油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯或纯化向日葵油单甘油酯。
全文摘要
一种提高生物利用度及药效的中药宫炎平制剂和制备方法。组份重量配比地稔350～550，两面针100～240，当归100～280，五指毛桃80～140，穿破石100～180。上述组份配合滴丸基质80～360制成滴丸；或与分散介质180～220、助悬剂8～16制成软胶囊；或与填充剂60～220、崩解剂5～40、润滑剂0.5～5制成分散片。经观察，患者服药后未见明显不良反应；观察表明宫炎平软胶囊、宫炎平分散片、宫炎平滴丸对慢性盆腔炎(气滞血淤证)具有较好临床疗效和用药安全，与宫炎平片组疗程比较有显著性差异(P＜0.05)，在用药疗程上明显优于对照组，缩短用药时间。
文档编号A61K9/48GK1602941SQ20041005835
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月12日 优先权日2004年8月12日
发明者叶耀良, 廖志钟 申请人:叶耀良