专利名称：尼麦角林滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有α-受体阻滞作用和扩血管作用，用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍，并用于治疗血管性痴呆的药物组合物，特别涉及以尼麦角林为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
尼麦角林(nicergoline)是一种具有α-受体阻滞作用的血管扩张药，常用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍(如反应迟钝、注意力不集中、记忆力衰退、缺乏意念、忧郁、不安)，或用于治疗急性和慢性周围循环障碍(如肢体血管闭塞性疾病、雷诺氏综合征、其它末梢循环不良症状)，并可用于血管性痴呆的治疗，尤其在早期治疗时对认知、记忆等有改善，并能减轻疾病严重程度。
有报道表明，尼麦角林可以通过抑制腺苷酸环化酶活性而抑制ATP的分解来提高机体ATP的水平，从而改善脑细胞能量代谢，增加脑细胞对氧和葡萄糖的摄取和利用。动物实验表明，尼麦角林能促进老年大鼠海马区的乙酰胆碱的合成与释放，提高纹状体和大脑皮质乙酰胆碱的水平，从而改善其认知和学习功能。尼麦角林可增加脑内多巴胺能密集区的多巴胺转导，以及纹状体和皮质细胞内第二信使磷酸肌醇转导。也有报道表明，尼麦角林可提高大脑行为机动脑区蛋白质的生物合成。这些均表明尼麦角林可全面改善机体的认知功能。
迄今为止，国内外已有不少学者进行了尼麦角林治疗各种原因痴呆的研究，Bengt等证实了尼麦角林是治疗各型痴呆的安全有效的药物。而在发生痴呆以前，多数患者会出现不同程度的认知功能障碍。越来越多的学者意识到，随着年龄的增长，中老年人的认知功能明显下降。国外用尼麦角林治疗认知功能障碍取得很好的效果。
参考资料1.翟金霞，李作汉.尼麦角林治疗血管性认知功能障碍的前瞻性、多中心临床研究.中华老年医学杂志2003年11月，第22卷第11期2.王惠青，张莹，魏其达.尼麦角林治疗椎-基底动脉缺血性眩晕.中国新药与临床杂志2001年5月，第20卷第3期以尼麦角林为原料制备而成的药物制剂，有片剂、胶囊、注射液等，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
注射液虽具有起效快、生物利用度高的优点，但其生产工艺复杂，成本更高，同时还伴有使用不方便，容易出现毒、副作用反应，患者痛苦大等缺点，故仍有必要寻求一种更为适用的尼麦角林口服制剂，来满足广大患者的健康需求。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于血管扩张的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂尼麦角林滴丸。本发明所涉及的尼麦角林滴丸，以尼麦角林为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的尼麦角林滴丸[制备方法]1.尼麦角林英文名nicergoline化学名10α-甲氧基-1，6-二甲基麦角林-8β-甲醇基-5-溴烟酸酯2.基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比以g或kg为单位，按重量份计，尼麦角林∶基质＝1∶1～1∶9；4.按照配方所给出的比例，准确称取尼麦角林和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有尼麦角林和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有尼麦角林和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
尼麦角林(nicergoline)是一种具有α-受体阻滞作用的血管扩张药，常用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍(如反应迟钝、注意力不集中、记忆力衰退、缺乏意念、忧郁、不安)，或用于治疗急性和慢性周围循环障碍(如肢体血管闭塞性疾病、雷诺氏综合征、其它末梢循环不良症状)，并可用于血管性痴呆的治疗，尤其在早期治疗时对认知、记忆等有改善，并能减轻疾病严重程度。
以尼麦角林为原料制备而成的药物制剂，有片剂、胶囊、注射液等，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
注射液虽具有起效快、生物利用度高的优点，但其生产工艺复杂，成本更高，同时还伴有使用不方便，容易出现毒、副作用反应，患者痛苦大等缺点，故仍有必要寻求一种更为适用的尼麦角林口服制剂，来满足广大患者的健康需求。
本发明所涉及的尼麦角林滴丸与尼麦角林片相比具有以下有益效果1.本发明所涉及的尼麦角林滴丸，利用表面活性剂为基质，与尼麦角林一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
2.本发明所涉及的尼麦角林滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
3.本发明所涉及的尼麦角林滴丸把尼麦角林与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
5.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，且与口服液相比，滴丸的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述尼麦角林滴丸的制备方法作进一步说明。
1.原料尼麦角林；2.基质聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶；3.配比以g或kg为单位，按重量份计，尼麦角林∶基质＝1∶1～1∶9；
4.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，可得到不同规格的尼麦角林滴丸。
试验1为了观察尼麦角林与不同基质在1∶1的配比时所制得的尼麦角林滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将尼麦角林分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有尼麦角林与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表1。
试验2为了观察尼麦角林与不同基质在1∶3的配比时所制得的尼麦角林滴丸在质量上的差异，按照1∶3的比例，将尼麦角林分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有尼麦角林与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表2。
试验3为了观察尼麦角林与不同基质在1∶9的配比时所制得的尼麦角林滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将尼麦角林分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有尼麦角林与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表3。
第二组混合基质的试验1.原料尼麦角林；2.基质2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，2.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；
3.配比以g或kg为单位，按重量份计，尼麦角林∶基质＝1∶1～1∶9；4.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，即可得到不同规格尼麦角林滴丸。
试验4为了观察尼麦角林与混合基质在1∶1的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将尼麦角林分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5为了观察尼麦角林与混合基质在1∶3的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将尼麦角林分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6为了观察尼麦角林与混合基质在1∶9的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将尼麦角林分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7为了观察尼麦角林与混合基质在1∶1的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将尼麦角林分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8为了观察尼麦角林与混合基质在1∶3的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将尼麦角林分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9为了观察尼麦角林与混合基质在1∶9的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将尼麦角林分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10为了观察尼麦角林与混合基质在1∶1的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将尼麦角林分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11为了观察尼麦角林与混合基质在1∶3的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将尼麦角林分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12为了观察尼麦角林与混合基质在1∶9的配比时所制得的尼麦角林滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将尼麦角林分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个尼麦角林与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。
表1尼麦角林与单一基质的组合实验(尼麦角林∶基质＝1∶1)
表2尼麦角林与单一基质的组合实验(尼麦角林∶基质＝1∶3)
表3尼麦角林与单一基质的组合实验(尼麦角林∶基质＝1∶9)
表4尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶1)
表5尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶3)
表6尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶9)
表7尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶1)
表8尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶3)
表9尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶9)
表10尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶1)
表11尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶3)
表12尼麦角林与混合基质的组合实验(尼麦角林∶混合基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到当尼麦角林与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当尼麦角林与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当尼麦角林与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
权利要求
1.一种用于血管扩张的药物组合物尼麦角林滴丸，以尼麦角林为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1尼麦角林英文名nicergoline化学名10α-甲氧基-1，6-二甲基麦角林-8β-甲醇基-5-溴烟酸酯；1.2基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.3配比以g或kg为单位，按重量份计，尼麦角林∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的尼麦角林滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉钠或聚乙二醇和倍他环糊精的混合物；以g或kg为单位，按重量份计，其混合比例为硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如权利要求1或2所述的任何一种尼麦角林滴丸，其特征在于所述尼麦角林与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
4.一种尼麦角林滴丸的制备方法，其特征在于由以下过程构成4.1尼麦角林英文名nicergoline化学名10α-甲氧基-1，6-二甲基麦角林-8β-甲醇基-5-溴烟酸酯；4.2基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；4.3配比以g或kg为单位，按重量份计，尼麦角林∶基质＝1∶1～1∶9；4.4按照配方所给出的比例，准确称取尼麦角林和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有尼麦角林和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；4.5调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～-5℃；4.6待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到所要求的温度状态时，将含有尼麦角林和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型即得。
5.如权利要求4所述尼麦角林滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明涉及一种具有α－受体阻滞作用和扩血管作用，用于改善脑动脉硬化及脑中风后遗症引起的意欲低下和情感障碍，并用于治疗血管性痴呆的药物组合物。本发明的目的，在于补充现有用于血管扩张的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂尼麦角林滴丸。本发明所涉及的尼麦角林滴丸，以尼麦角林为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61K31/48GK1686132SQ200510064498
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月19日 优先权日2005年4月19日
发明者曲韵智, 徐俊福 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司