专利名称：去甲斑蝥素－钕的合成的制作方法
本申请涉及去甲斑蝥素-钕的合成。
本发明的目的是下式中的新的化合物。其中R代表去甲斑蝥素基团，而M代表所有金属元素。
上述左边的化学结构图是去甲斑蝥素-钕的结构图，而右边的化学结构图是甲斑蝥素基团的结构图。
在该化合物的合成中主要用丙酮、乙醚、乙醇等作为反应试剂。
本发明的具体目的是该金属有机化合物作为一种新的抗癌药物。目前重点研究该化合物对肝癌的抑制作用。
附图是去甲斑蝥素-钕的合成路线。
实施例1步骤A去氢去甲斑蝥素的合成将15克顺丁烯二酸酐于50毫升无水乙醚中，溶解后向其滴加15克呋喃。加毕后回流反应过夜，再过滤掉乙醚并用无水乙醚洗结晶，收产品26克。其熔点为114-115℃。
步骤B去甲斑蝥素的合成取上述产品5克于20毫升无水乙醇溶液及5克10％Pd/C催化剂中，然后将反应瓶中空气全部除去后向其加入氢气，于室温下搅拌反应至不再吸氢后停止反应。然后除去催化剂，再将产品液中大部分乙醇蒸出，分出晶体并用无水乙醚洗二次，收产品4.5克。其熔点为113-114℃。
步骤C去甲斑蝥素-钕的合成将上一步得的产品3克于30毫升水中加热溶解后再向其加入2.1克氯化钕。然后于85℃下反应6小时，蒸出大部分水后再于室温下分离出产品并用乙醚洗产品三次，收2.5克产品。熔点为125-127℃。
实施例2去甲斑蝥素衍生物的抗肿瘤作用研究一、材料与方法1.动物ICR小鼠，雄性，18-22g，SPF级，购自北京大学医学部实验动物中心，食水不限，生活环境室温25℃，室内湿度45％-55％。
2.肿瘤细胞株小鼠肝癌22由天然药物及仿生药物国家重点实验室药理组细胞库提供。
3.药品去甲斑蝥素(阳性对照)和去甲斑蝥素-Nd化合物由武德柱教授提供。
4.方法取小鼠肿瘤细胞，经处理后将细胞稀释为5×106/ml。在无菌条件下，按0.2ml/只，接种于小鼠左前肢腋下。接种24h后，分组给药，每天腹腔注射给药一次，连续10天。第12天剥瘤称重，计算每组平均瘤重、标准差及P值。
二、结果1.腹腔注射给药去甲斑蝥素-Nd化合物2.4mg/kg和阳性对照(去甲斑蝥素2mg/kg)对小鼠肝癌22的抑制作用，抑制率分别为41.4％(P＜0.01)、55.6％(P＜0.001)和37.5％(P＜0.05)。
2.体外观察去甲斑蝥素衍生物对不同人癌细胞增殖的作用结果如表1所示。
表1 去甲斑蝥素衍生物对不同人癌细胞增殖的作用(IC50)
权利要求
1.去甲斑蝥素-釹，其化学全名是4-釹3，6-外环氧六氢邻苯二甲酸酐。其化学结构式如下 M＝所有金属元素。
2.制备方法将15克顺丁烯二酸酐于50毫升无水乙醚中，溶解后向其滴加15克呋喃。加毕后回流反应过夜，再过滤掉乙醚并用无水乙醚洗结晶，收产品26克。取该产品5克于20毫升无水乙醇溶解后向其加入5克10％钯/碳催化剂，将反应瓶中空气抽掉后用氢气冲洗反应瓶二次后再充满氢气，于室温下搅拌反应至不吸氢为止，然后分离掉催化剂，将大部分无水乙醇蒸出，分出晶体并用无水乙醚洗二次，收产品4.8克。将这一步得的产品3克于30毫升水中溶解后再向其加入2.1克氯化钕。然后于85℃下反应6小时，蒸出大部分水后再于室温下分离出产品并用乙醚洗产品三次，收2.5克产品。
3.用途该化合物主要用作抗肿瘤药物，特别是对肝癌细胞杀伤能力强且副作用特别小(几乎无)。
全文摘要
本发明是一种新的并具有高效抗肝癌作用的金属有机化合物。它是以去氢去甲斑蝥素为前体，通过加成、络合反应成为该发明的化合物。通过在动物体内、体外实验表明该化合物对肝癌病毒杀死能力非常强。
文档编号A61P35/00GK1861610SQ20051006907
公开日2006年11月15日 申请日期2005年5月11日 优先权日2005年5月11日
发明者武德柱, 崔景荣 申请人:武德柱, 崔景荣