专利名称：复方联苯双酯滴丸的处方及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗急、慢性肝炎和迁延性肝炎的药物的技术领域，特别涉及一种治疗急、慢性肝炎和迁延性肝炎所致谷丙转氨酶持续升高的滴丸制剂的配方及其制备工艺。
背景技术：
联苯双酯本品为我国创制的治疗肝炎的降酶药物，是合成五味子丙素的一种中间体。为4，4-二甲基-5，6-5′，6′-二次甲二氧-2，2′-二甲酸甲酯联苯。按干燥品计算，含C20H18O10应为97.0～103.0％。是《药典》收载的抗肝炎药。
药理实验证明，本品能增强肝脏解毒功能，减轻肝脏的病理损伤，促进肝细胞再生并保护肝细胞，从而改善肝功能。
通过临床自身对照和对照组对比结果，本品近期降丙氨酸氨基转移酶作用肯定，服药1月后呈大幅度降酶。但本品远期疗效较差。有统计表明，半年以内反跳者占50％以上。
因此，减少降酶反跳现象进而提高远期疗效是当务之急。
发明内容本发明为了减少降酶反跳现象，克服以上药物的缺点，在复方联苯双酯片剂和冲剂的基础上发明了复方联苯双酯滴丸。提供一种由联苯双酯和肌苷为有效部位和有效成分、溶出速度快、溶出量大、生物利用度高、药效持久不易反跳的药物，以及这种药物的制备工艺。
本品吸收速度及疗效的发挥均较复方联苯双酯片剂和冲剂为优，用于慢性肝炎和迁延性肝炎所致谷丙转氨酶持续升高，也可用急性肝炎及因药物引起的谷丙转氨酶升高。
本发明的目的是这样实现的一种治疗急、慢性肝炎和迁延性肝炎所致谷丙转氨酶持续升高的药物，是由联苯双酯和肌苷为有效成分添加适量乳糖或维生素C等成分制成的滴丸。
本发明的治疗急、慢性肝炎和迁延性肝炎所致谷丙转氨酶持续升高的药物，其配比是由下述重量组分的原料制成联苯双酯5～50份肌苷5～200份聚乙二醇20～750份配方中可适量添加乳糖和维生素C等成分。
本发明的治疗急、慢性肝炎的药物，所述的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇12000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、聚乙二醇600、聚乙二醇400等。
本发明的药物的制备工艺，依次按以下步骤进行①联苯双酯与聚乙二醇混合均匀，加热至基质溶化后，高速搅拌，保温30分钟，使之成为混合均匀的熔化液；②将以上溶化液与肌苷熔融。
③将以上溶化液转移至滴丸装置的处于真空状态的储液罐中，使其在70-85℃保温30分钟，同时以10-20转/分速度搅拌；④冷却柱中加入冷却液二甲基硅油，冷凝液最下端的温度控制在10～15℃；⑤滴头内径为2-5mm，外径为3-8mm，滴速为30滴/分钟，将溶化液滴入冷凝液中，收集滴丸，除去表面的冷凝液，筛选干燥即得。
滴丸是固体分散技术的一种新剂型，水难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性载体材料中呈固体分散体，这是一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物形成分子分散体，可以大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为高效、速效制剂。该制剂是利用熔融法制备固体分散体最适宜的剂型，因此我们将复方联苯双酯片剂和冲剂改为滴丸剂。
制备本发明的滴丸，我们选择水溶性高分子化合物聚乙二醇作为载体。该载体材料分子量大，分子是由两列平行的螺旋链状所组成，经熔融后再凝固时，螺旋的空间造成品格的缺损，这种缺损可改变晶体的性质，在熔融时，药物可插入螺旋链中形成填充型固态溶液，即以分子状态进行分散。这种分散体的溶出速率高，吸收好。固体分散体的制备方法，我们选择熔融法，药物与载体的溶化温度约85℃，保温温度约80℃，冷凝液的温度10℃左右，当溶化液滴入冷凝液中时，由于骤冷，粘度迅速增大，便阻滞了已经分散了的联苯双酯和肌苷再聚集结晶，成为无定形状态或亚稳态，其溶解度和溶出度速率都比多晶型的其他状态大。综上所述，选用水溶性的聚乙二醇作为载体，采用熔融法制备滴丸，由于载体提高了药物高度分散性及对药物的抑晶性，对药物的溶出产生了促进作用，达到了提高联苯双酯生物利用度，提高其疗效的目的。
1、发明的滴丸与原剂型复方联苯双酯片剂崩解时限的比较按照中国药典2000年版一部附录XIIA崩解情况时限检查法进行检查，1小时内原剂型均没有完全崩解，而本发明的滴丸，均在8分钟内全部溶散，对比结果表明，滴丸的崩解时限仅为原剂型复方联苯双酯片剂崩解时限的五分之一。
2.本发明的滴丸与原剂型复方联苯双酯片剂体外溶出度的对比研究按照中国药典2000年版二部，附录XC溶出度测定法第一法(转篮法)规定仪器及方法进行测定。结果表明，本发明的滴丸溶出的速度和程度远远大于复方联苯双酯片剂。30分钟时滴丸的溶出度达到75.0％，为片剂的25倍以上。综上所述，本发明的滴丸的体外溶出度速度比片剂快，溶出量比片剂多，还有利于机体的吸收，从而提高药物的生物利用度，保证药物的疗效。
3、小结与评价本发明的滴丸的体外溶出的速度比片剂快，溶出量比片剂大，有利于机体的吸收，从而提高了药物的生物利用度，保证了疗效。同时，本发明具有制备工艺先进，成品率高，成本低的优点。
具体实施方式
实施例一处方联苯双酯15.4g肌苷9.6g乳糖40g聚乙二醇260g实施例二处方联苯双酯15g肌苷100g维生素C 50g聚乙二醇660g制备工艺取联苯双酯，置容器内与聚乙二醇4000混合均匀，加热至基质溶化；高速搅拌，保温30分钟，使之成为混合均匀的熔化液；将以上溶化液与肌苷、乳糖或维生素C熔融。将以上熔化液转移至滴丸机的处于真空状态的储液罐中，80℃保温30分钟；冷却柱中加入冷却液二甲基硅油，冷凝液的出口温度为10℃；滴头内径为3mm，外径为5mm；将熔化液以每分钟30滴的滴速滴入冷凝液中，收集滴丸，筛选烘干即得。
权利要求
1.复方联苯双酯滴丸的处方，其特征在于它的有效成分和有效部位是由下述重量配比的组分组成联苯双酯5～50份肌苷5～200份聚乙二醇20～750份可以适量添加乳糖或维生素C等成分
2.根据权利要求1所述的复方联苯双酯滴丸的处方，其特征在于其中各组分的重量配比是联苯双酯15份肌苷100份维生素C 50份聚乙二醇660份
3.根据权利要求1所述的复方联苯双酯滴丸的处方，其特征在于其中各组分的重量配比是联苯双酯15.4份肌苷9.6份乳糖40份聚乙二醇260份
4.根据权利要求1、2或3所述的复方联苯双酯滴丸的处方，其特征在于所述的药剂是滴丸。
5.一种制作权利要求4所述的复方联苯双酯滴丸的制备工艺，其特征在于(1)联苯双酯为干燥的细粉；(2)肌苷为干燥的细粉；(3)按国家标准选购基质；将上述有效成分按权利要求1-3任何一项所述比例分别在溶媒中溶解，将基质加热至80-90℃熔化；然后将药物加入到基质中，充分搅拌熔融在一起。储液罐保温在70-85℃，然后注入滴制筒中，调整真空负压装置，定时定量滴入5～15℃的冷却剂中，在表面张力的作用下，自然收缩成丸，筛选干躁后即得。
6.根据权利要求5所述的复方联苯双酯滴丸的制备工艺，其特征在于所用的药物的有效成分加入温度80-90℃已充分熔化的基质中搅拌熔融。
7.根据权利要求5所述的基质包括但不限于聚乙二醇12000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、聚乙二醇600、聚乙二醇400等。
8.根据权利要求5所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油等。
全文摘要
本发明是一种治疗急、慢性肝炎和迁延性肝炎所致谷丙转氨酶持续升高的药物及其制备工艺。该药物制备以联苯双酯和肌苷为主要成分，与适宜的基质按照一定的工艺技术制作而成。本发明的滴丸制剂与其它剂型相比，工艺流程短，生产成本低，药物起效快，处方及制作方法独特，生物利用度高，药效持久不易反跳，治疗效果显著。
文档编号A61K9/20GK1875964SQ20051007872
公开日2006年12月13日 申请日期2005年6月7日 优先权日2005年6月7日
发明者孙民富 申请人:孙民富