专利名称：一种治疗肝炎的药物及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗急、慢性肝炎的药物的技术领域，特别涉及一种治疗急、慢性肝炎的药物配方及其制备工艺。
背景技术：
联苯双酯和水飞蓟宾或水飞蓟宾与葡甲胺结合而成的水飞蓟宾葡甲胺盐一直是治疗急、慢性肝炎的主打药物，具有显著的疗效。
联苯双酯Bifendate(Biphenyldicarboxylate)；本品为我国创制的治疗肝炎的降酶药物，是合成五味子丙素的一种中间体。药理实验证明，小鼠口服本品能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清丙氨酸氨基转移酶升高。本品还能增强肝脏解毒功能，减轻肝脏的病理损伤，促进肝细胞再生并保护肝细胞，从而改善肝功能。通过临床自身对照和对照组对比结果，本品近期降丙氨基转移酶作用肯定，服药1月后呈大幅度降酶。本品对肝炎主要症状如肝区痛、乏力、腹胀等的改善有一定疗效，临床适用于迁延性肝炎及长期单项丙氨酸基转移酶异常者。
水飞蓟宾Silibinin(水飞蓟素，益肝灵，Silybin，Silymarin，LEGALON)本品系从菊科水飞蓟属植物水飞蓟(Silybum mar-ianum)果实中提取分离而得的一种黄酮类化合物。药理、毒理试验结果表明，本品有明显的保护及稳定肝细胞膜的作用；对四氯化碳、硫代乙酰胺、毒蕈碱、鬼笔碱、猪屎豆碱等肝脏毒物引起的各类型肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用，并对四氯化碳所引起的丙氨酸氨基转移酶的升高有一定的阻止作用。适用于慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎，初期肝硬化、肝中毒等病的治疗。临床试用于急、慢性肝炎患者，症状、体征、肝功能均有明显改善。
水飞蓟宾葡甲胺盐Silibinin-N-methylglucamine本品系水飞蓟宾与葡甲胺(1-甲胺基-1-去氧山梨醇)结合而成。本品较水飞蓟宾易溶于水，故吸收速度及疗效的发挥均较水飞蓟宾为优，具有改善肝功能、稳定肝细胞膜的作用。适用于急、慢性肝炎和迁延性肝炎、初期肝硬化、肝中毒等症。临床疗效同水飞蓟宾。
水飞蓟素单味制剂“益肝灵片”和联苯双酯单味制剂联苯双酯滴丸均为《药典》、部颁标准收载品种。由于它们具有改善肝功能，保护肝细胞膜的作用，多年来一直作为保肝药物用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎。经调研，目前该药市场销售萎缩，一则是由于治疗肝炎的新药不断问世，老药受到冲击；更主要的原因是因为水飞蓟素本身是水难溶性黄酮类化合物，却被制成了片剂剂型，剂型本身存在着影响药物的溶出度和生物利用度等方面的问题；而联苯双酯滴丸虽然较好的解决了药物的溶出度和生物利用度等方面的问题，但远期疗效反跳的弱点却十分突出。因此，提高药物的生物利用度，克服单味药易于反跳的弱点、发挥综合功效、扩大治疗范围，是一项迫在眉睫的需要尽快解决的问题。
发明内容本发明为了克服以上药物的缺点，提供一种由水飞蓟宾或水飞蓟宾葡甲胺盐和联苯双酯为有效成分、溶出速度快、溶出量大、生物利用度高的药物，以及这种药物的制备工艺。
本发明的目的是这样实现的一种治疗急、慢性肝炎的药物，是由水飞蓟宾或水飞蓟宾葡甲胺盐和联苯双酯作为有效成分制成的药物制剂。
本发明的治疗急、慢性肝炎的药物，其配比是由下述重量配比组分的原料制成水飞蓟宾 2～40份联苯双酯 1～10份聚乙二醇(基质)7～150份本发明的治疗急、慢性肝炎的药物，所述的基质包括但不限于聚乙二醇12000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、聚乙二醇600、聚乙二醇400等。
本发明的药物的制备工艺，依次按以下步骤进行(以滴丸剂为例)①水飞蓟宾或水飞蓟宾葡甲胺盐和联苯双酯粉碎过筛，置适宜容器内与聚乙二醇混合均匀，置沸水浴上加热至基质溶化后，高速搅拌，保温20-40分钟，使之成为混合均匀的溶化液；②将以上溶化液转移至滴丸机装置的储液罐中，使其处于适宜的真空状态，在70-85℃保温30分钟，同时以10-20转/分速度搅拌；③在冷却柱中加入冷却液二甲基硅油，冷却液最下端的温度在10～15℃；④滴头内径为2-5mm，滴速为25-35滴/分钟，将溶化液滴入冷却液中，收集滴丸，除去表面的冷却液，筛选干燥即得。
固体分散技术是固体分散在固体中的新技术，其中的一种为水难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性载体材料中呈固体分散体，这是一种制备高效、速效制剂的新技术。其理论依据为，药物的吸收率取决于溶出速率，根据Noges-Whitneg方程，溶出速率随分散度的增加而提高。如果将药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶性的，则可以大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为高效、速效制剂。
制备本发明的药物，我们选择常用的水溶性高分子化合物PEG4000，PEG6000，PEG10000作为载体。该载体材料分子量大，分子是由两列平行的螺旋链状所组成，经熔融后再凝固时，螺旋的空间造成品格的缺损，这种缺损可改变晶体的性质，如溶解度、溶出速率、吸附能力以及吸湿性等。该药物在熔融时可插入螺旋链中形成填充型固态溶液，即以分子状态进行分散。这种分散体的溶出速率高，吸收好。固体分散体的制备方法(以滴丸剂为例)，我们选择熔融法，药物与载体的溶化温度约90℃，保温温度约80℃，冷却液的温度10℃左右，当溶化液滴入冷却液中时，由于骤冷，粘度迅速增大，便阻滞了已经分散了的药物分子再聚集结晶，成为无定形状态或亚稳态，其溶解度和溶出度速率都比多晶型的其他状态大。另外，PEG4000、6000、10000均具有熔点低(55-60℃)，毒性小，在胃肠道内不被吸收，不干扰药物的含量分析等优点。综上所述，选用水溶性的PEG4000、6000、10000作为载体，采用熔融法制备滴丸，由于载体提高了药物的可湿润性，保证了药物高度分散性及对药物的抑晶性，均对药物的溶出产生了促进作用，达到了提高药物生物利用度，提高其疗效的目的。
1、本发明的药物(以滴丸剂为例)与原剂型—益肝灵片剂崩解时限的比较按照中国药典2000年版一部附录XIIA崩解情况时限检查法进行检查，该法用于检查固体制剂在规定条件下的崩解情况，该法规定糖衣片剂均在1小时内全部崩解；滴丸应在30分钟内全部溶散。结果，1小时内片剂均没有完全崩解，而本发明的滴丸，均在8分钟内全部溶散，以上结果表明，片剂的崩解时限是滴丸溶散时限的4倍以上。
2、本发明的药物(以滴丸剂为例)与原剂型—益肝灵片剂体外溶出度的对比研究按照中国药典2000年版二部，附录XC溶出度测定法第一法(转篮法)规定仪器及方法进行测定。结果表明，本发明的滴丸剂溶出的速度和程度远远大于益肝灵片剂。30分钟时滴丸剂的溶出度达到70.0％，为片剂的20倍以上。综上所述，本发明的滴丸剂的体外溶出度速度比片剂快，溶出量比片剂多，还有利于机体的吸收，从而提高药物的生物利用度，保证药物的疗效。
3、小结与评价本发明的药物的体外溶出的速度比片剂快，溶出量比片剂大，有利于机体的吸收，从而提高了药物的生物利用度，保证了疗效。同时，本发明具有制备工艺先进，成品率高，成本低的优点。另外，经药理研究表明本发明药物较益肝灵片和联苯双酯滴丸药效更突出而没有反跳现象。
具体实施方式
实施例(以滴丸剂为例)取水飞蓟宾16g，联苯双酯3g，均粉碎为细粉，置容器内与81g聚乙二醇4000混合均匀，置沸水浴上加热至基质溶化后，高速搅拌，保温20分钟，使之成为熔化液；将以上熔化液转移至滴丸机的储液罐中，使其处于适宜的真空状态，80℃保温30分钟，同时以15转/分钟的速度搅拌；在冷却柱中加入冷却液二甲基硅油，将熔化液滴入冷却液中，制得滴丸为1000粒，每粒100mg；收集滴丸，除去表面的冷却液，筛选干燥即得。
权利要求
1.一种治疗肝炎的药物，其特征在于它的有效成分是由下述重量配比的组分组成水飞蓟宾2～40份联苯双酯1～10份聚乙二醇7～150份
2.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物的配方，其特征在于其中各组分的重量配比是水飞蓟宾10～30份联苯双酯2～8份聚乙二醇40～100份
3.根据权利要求1所述的一种治疗肝炎的药物的配方，其特征在于其中各组分的重量配比是水飞蓟素16g联苯双酯3g聚乙二醇81g
4.根据权利要求1、2或3所述的一种治疗肝炎的药物的配方，其特征在于所述的药物可以是水飞蓟宾也可以是水飞蓟宾葡甲胺盐。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的一种治疗肝炎的药物的配方，其特征在于所述的药物的剂型是药剂学上所说的所有剂型。
6.一种制作权利要求5所述的一种治疗肝炎的药物的制备工艺，其特征在于(1)水飞蓟宾或水飞蓟宾葡甲胺盐为干燥的细粉；(2)联苯双酯为干燥的细粉；(3)按国家标准选购基质；以滴丸剂为例将上述有效成分按权利要求1-3任何一项所述比例分别在溶媒中溶解，将基质加热至80-90℃熔化；然后将药物加入到基质中，充分搅拌熔融在一起。储液罐保温在70-85℃，然后注入滴制罐中，调整真空负压装置，定时定量滴入5～15℃的冷却液中，在表面张力的作用下，自然收缩成丸，筛选干躁后即得。
7.根据权利要求6所述的一种治疗肝炎的药物的制备工艺，其特征在于所用的药物的有效成分可以根据不同的剂型添加相应的辅料，经高速搅拌融合后制成颗粒，加工成不同剂型。
8.根据权利要求6所述的基质包括但不限于聚乙二醇12000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、聚乙二醇600、聚乙二醇400等。
9.根据权利要求6所述的冷却液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油等。
全文摘要
本发明是一种治疗急、慢性肝炎和迁延性肝炎的药物及其制备工艺。该药物制备以水飞蓟宾或水飞蓟宾葡甲胺盐和联苯双酯为主要成分，与适宜的基质按照一定的工艺技术制作而成。本发明的药物制剂与其它剂型相比，工艺流程短，生产成本低，药物起效快，处方及制作方法独特，生物利用度高，药效持久不易反跳，治疗效果显著。
文档编号A61P31/14GK1875963SQ20051007872
公开日2006年12月13日 申请日期2005年6月7日 优先权日2005年6月7日
发明者孙民富 申请人:孙民富