一种治疗肝炎的药物及其制备方法

专利名称：一种治疗肝炎的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝炎的药物及其制备方法，本发明特别涉及所述药物中的注射液及其制备方法。
背景技术：
我国是病毒性肝炎的高发区，以甲、乙、丙三型为主，戊型也呈区域发病势态。各型肝炎病毒相互间没有免疫力，可单独发病，亦可重叠感染，因其临床表现及病理变化相类似，同归于病毒性肝炎。其中乙型肝炎为世界性传染病，全球约有2.8亿人携带乙肝表面抗原(HBsAg)，亚洲占2.2亿人。我国属高流行区，约40～60％的人群感染过乙型肝炎病毒(HBV)，HbsAg阳性率约为10％，即约有1.2亿人携带HbsAg，其中约60％为乙型急慢性肝炎患者，愈后不佳。全国每年因肝炎死亡的人数有30万之多，造成的直接经济损失可达1000亿元人民币。肝病的治疗是千百万患者及其广大医务工作者非常关心的问题，原因之一就是因为对肝脏病没有特效药物，对肝炎病毒没有特异疗法。由于难以有效控制其感染、发病、传染、迁延不治引起的恶化，形成了急性肝炎转慢性肝炎、再到肝纤维化即肝硬化、直至肝癌的“肝病三部曲”。不但严重影响国民的身体素质，也对家庭和社会造成难以估量的人力、物力、财力损失。对此常见病、多发病中的疑难病症，开发科技含量高的中药现代制剂，有效保护人民群众的身体健康，充分满足临床用药的迫切需要，开拓中药现代化、产业化的巨大市场，无疑具有重大的现实意义。
祖国传统医药学在数千年的实践中积累了丰富的治疗肝病的验方和中成药。大量的临床实践也表明，无论是在改善症状、恢复肝功能，还是抑制病毒复制以及抗纤维化等方面，均具有西药不可比拟的优势。根据病毒性肝炎的病因病机，中医的基本治疗则可概括为清热化湿、凉血解毒，活血化痰、滋补肝肾，疏肝健脾、益气养阴等多种治法的不同组合连用。但是，清热、解毒、化痰、活血是治疗本病的关键环节，也是多法连用的基础。一般来讲，病毒性肝炎的初期、活动期以清热化湿、凉血解毒、活血化瘀为主，中后期、慢性期以调整脏腑功能为主，滋补肝肾，疏肝健脾，益气养阴，核心是解毒、化痰、活血。总而言之，应确立扶正、祛邪、调理气血相结合的原则。这同现代医学提出的保护肝细胞、抗肝炎病毒、调节机体免疫功能的治疗原则有异曲同工之妙。
本发明所述的治疗肝炎的药物是在医学界熟知的清开灵注射液的基础上，由原北京中医药大学药剂学教授、现任北京继发堂中药研究所所长曹春林等人研制而成。
清开灵注射液是曹春林教授于1970年选题，在“温病三宝”之一安宫牛黄丸的基础上，以中医药理论为指导，应用现代医药学及有关学科的新技术，经过数年的反复实验摸索、研究试制，到1976年研制成功的。在近30年的临床实践中，广泛用于治疗各类中医肝胆炎症，如急性黄疸型肝炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝昏迷等。通过深入的临床研究总结和病例数理统计，证明具有显著确切的疗效。
本发明所述的药物是在现代名牌中成药清开灵注射液(I号)的基础上，侧重发挥原方在治疗病毒性肝炎方面的特有药效，本着处方的药味组成不做大改动，所含的有效成分基本相同的原则，进一步明确对证，精选药味，优化工艺，提高质量，依照国家药品监督管理局颁布下发的《中药注射剂研究的技术要求》重新设计研制的。本发明药物由猪胆粉、山羊角、黄芩、栀子、金银花、板蓝根六味药组成，同原处方的药味组成对比如下
清开灵注射液本发明所述药物牛胆酸人工牛黄{ 猪胆粉猪胆酸水牛角 山羊角珍珠母黄 芩 黄 芩金银花 金银花栀 子 栀 子板蓝根 板蓝根清开灵注射液诞生至今已有三十年。同当年比较，今天的医药水平有了很大的提高，中医药事业有了很大的发展。按中药现代制剂，尤其是按《药品注册管理办法》和《中药注射液研究的技术要求》的标准衡量，清开灵注射液〔I号〕无论在处方组成、制备工艺，还是质量标准、毒理药理研究等方面均有严重的缺陷。由于提取工艺粗糙，操作步骤繁琐，致使部分有效成分损失较大；提纯精制处理的缺乏，质量监控手段的落后，导致不良反应时有发生；清开灵注射液的成方较为繁杂，对症针对性不强。受限于当时的学术水平和技术能力，对所治病证的确认、所用药味的选择、特别是其中有效组分的判定，相对于中医药理论与实践的发展，都存在明显差距。
其次是工艺的先进性已逊。当时尚无中药注射液研制的任何国家标准，虽然清开灵注射液对“安宫牛黄丸”原处方进行了药物取舍、筛选分类，并依有效成分的理化性质不同采取了分别提取的方法，但所用工艺多为水煮醇沉、醇回流、石硫法等，单味仍需反复醇沉处理以避免沉淀，这些工艺步骤不但造成人力、物力、财力的浪费，还由于质量无法监控，造成有效成分的损耗，直接影响药效。
在临床验证行之有效的清开灵注射液的基础上，针对病毒性肝炎这一我国特有的“大病种”，研制组方精练、工艺先进、质量可控、功效显著、成本低廉，具有较高科技含量的中药现代制剂，更加发扬光大我们的优势，在中医药全面走向世界的今天，已是势在必行。产品更新换代的问题不可避免地提到议事日程上来了。因此清开灵注射液的发明人曹春林教授等研制开发其第二代产品，即本发明所述的治疗肝炎的药物。
本发明所述的药物是针对上述弊病，首先在组方上再三推敲，力求精益求精。在研制清开灵注射液时，以药效等同的人工牛黄代替天然牛黄，采用皂化水解的方法，提取精致的游离胆酸入药，不仅降低了成本，也有效去除了杂质。“安宫牛黄丸”中的牛黄是方中君药，具有清热解毒、镇心止惊、利痰开窍的作用，确认有效成分是胆酸类。随着临床基础研究的不断深入，特别是大量实践经验的积累和总结，证明猪胆酸成分在清热、镇静、镇惊、化痰以及“活血”(改善微循环)等方面的作用很好。猪胆酸的主要来源猪胆粉已被2000年版《中国药典》正式收载为法定药材，成本低廉，来源广泛，极有开发利用价值，因此，本发明所述的中药注射液的组方中以猪胆粉代替清开灵注射液中的人工牛黄。清开灵注射液作为“安宫牛黄丸”的技改产品，选用水牛角代替犀角、珍珠母代替珍珠，是从清心火考虑。而后的实践表明，针对临床应用最广的肝胆炎症、肺性脑病及其他急性热病，仅清心火是不够的，还应对症选用足厥阴肝经之药，即羚羊角的“代用品”山羊角。同时有分析结果表明，山羊角水解物所含氨基酸同水牛角水解物基本相似，同时药源充足，成本低廉；而珍珠母水解所得的氨基酸含量甚少，种类亦不更多，可忽略不计。因此，在本发明所述药物的组方中以山羊角代替清开灵注射液中的水牛角和珍珠母。基于上述基础研究，本发明所述药物主推猪胆粉、山羊角为君臣药，意在精选处方药味，明确有效成分，加强对证治疗，确保临床疗效。
本发明所述药物优选水针剂型，以有利治疗。制备工艺则在明确有效部位、有效成分及其主要药理作用、理化性质的前提下，广泛应用近年来发展的中西医药新技术、生物技术、各种分配层析萃取技术，全面更新原方保留的黄芩、栀子、金银花、板蓝根的制备工艺。依据本发明药物剂型特定要求，单味提取，分别精制。其有效地保证本药物质量稳定可控，从而大大提高了其科技含量。
综上所述，通过严格按照国家药品监督管理局《中药注射剂研究的技术要求》的规定，有针对性地采取各项措施，曹春林教授等人创制出一种质量可控、疗效可靠、安全速效的中药现代新制剂，努力使本发明所述药物在组方上、各个关键技术环节上及疗效上都高于原清开灵注射液，综合科技含量居领先水平。

发明内容
本发明的首要目的在于提供一种治疗肝炎的药物，特别是其中所述的注射液。
本发明的另一目的在于提供所述治疗肝炎的药物的制备方法，特别是其中所述注射液的制备方法。
本发明涉及一种治疗肝炎的药物，它是由包括下述重量份数配比的原料经分别提取精制后所得的提取物配制而成猪胆粉 20-40份山羊角 35-65份黄 芩 40-80份金银花 30-70份栀 子 30-70份板蓝根 10-30份。
本发明所述的治疗肝炎的药物，其优选的各原料的重量份数配比为猪胆粉 25-35份山羊角 45-55份黄 芩 50-70份金银花 40-60份栀 子 40-60份板蓝根 15-25份。
本发明所述的治疗肝炎的药物，其最佳的各原料的重量份数配比为猪胆粉 30份 山羊角 50份黄 芩 60份 金银花 50份栀 子 50份 板蓝根 20份。
在上述本发明的治疗肝炎的药物中，其可进一步包括辅料或赋形剂，所述的辅料可为注射用水或矫味剂等，所述矫味剂可为甜菊糖甙，所述的赋形剂可为糊精、淀粉或糖粉等。
本发明所述的治疗肝炎的药物，其可是任何一种药剂学上所述的剂型，其中可是任何一种口服剂型或注射剂型。所述的口服剂型为口服液、颗粒剂、胶囊、滴丸或片剂等，所述的注射剂型为注射液、大输液或粉针剂等，其中优选为所述的注射液，其为所述各原料经分别提取精制后所得的提取物加适量注射用水配制而成。
按照本发明所述的治疗肝炎的药物，其中所述的注射液每1000毫升中含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸3.0-5.0克和鹅去氧胆酸1.0-2.0克；由山羊角和板蓝根提取得到的总氨基酸5.0-10.0克；由黄芩提取得到的黄芩苷3.0-6.0克；由金银花提取得到的绿原酸0.1-0.2克；由栀子提取得到的栀子苷0.5-1.0克。
按照本发明所述的治疗肝炎的药物，其中所述的注射液每1000毫升中优选含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸3.5克和鹅去氧胆酸1.2克；由山羊角和板蓝根提取得到的总氨基酸5.7克；由黄芩提取得到的黄芩苷4.2克；由金银花提取得到的绿原酸0.1克；由栀子提取得到的栀子苷0.9克。
本发明还涉及上述治疗肝炎的药物的制备方法，其包括如下步骤按所述重量份数配比分别取猪胆粉、山羊角、黄芩、栀子、金银花、板蓝根，然后分别对其按如下方法进行提取取猪胆粉，将其用乙醇加热提取，提取物用水洗至中性，减压干燥后得粗胆酸；将所得粗胆酸加适量乙醇溶解，然后用活性炭脱色，过滤，将滤液用氢氧化钠调pH值至8.0-9.0，再用活性炭加热脱色，然后将滤液浓缩至胶状物，经减压干燥得结合胆酸干膏备用；将山羊角锯断去塞，刷洗后将其粉碎成粉末，然后用硫酸加热水解，所得水解液用石灰乳调pH值至4.0-4.5，然后将其用水和乙醇洗涤，最终将其浓缩至80℃条件下的相对密度1.35-1.40，经减压干燥得干膏备用；黄芩加水煎煮，将所得煎液浓缩后用盐酸和氢氧化钠调pH值处理，然后加乙醇溶解，过滤，滤液用盐酸调pH值至2.0，所得沉淀物用水和乙醇洗涤，再用氢氧化钠调pH值至6.0，用活性炭处理，过滤，将滤液溶于等量乙醇中，用盐酸调pH值至2.0，过滤后所得沉淀物用乙醇洗涤至pH值至7.0，低温干燥得黄芩苷备用；取金银花加水热浸，将提取液过滤、浓缩、泠却后加入适量乙醇，然后静置、过滤，将滤液浓缩后向其中加入盐酸调pH值至3.0，用正丁醇萃取，将所得萃取液中的正丁醇回收至尽后所得的残渣加水溶解，放置后过滤，将滤液减压浓缩并干燥得提取物干膏备用；取栀子，将其破碎后用乙醇提取，所得提取液用正丁醇萃取，将所得萃取液中的正丁醇回收至尽后所得的残渣加水溶解，放置后过滤，将滤液浓缩成稠膏，减压干燥后得提取物干膏备用；取板蓝根加水煎煮，过滤煎煮液并将其浓缩，用乙醇处理二次，然后过滤，向滤液中加入氨水调pH值至8.5-9.0，加热除氨至氨味消失，补加注射用水，加活性炭保温处理，过滤，将滤液浓缩成稠膏，减压干燥得干燥物备用；将上述各原料经分别提取精制后得到的提取物混合，将其制成任何一种药剂学上所述的剂型。
按照本发明所述的治疗肝炎的药物的制备方法，其进一步包括向所述各原料提取精制后得到的提取物中加入所述辅料或赋形剂，将其制成任何一种口服剂型或注射剂型。
按照本发明所述的治疗肝炎的药物的制备方法，其中所制成的注射剂型优选为注射液，其是向所述各原料提取精制后得到的提取物中加入适量注射用水按下述步骤配制而成将上述六味药材经分别提取精制得到的提取物分别加入注射用水，并加热使其溶解，然后调pH值至6.5-6.8，保温使其稳定，分别过滤，将除金银花提取物之外的其余各药液混合，调pH值至6.8-7.2，最后加入金银花提取物溶液，补加适量注射用水，再调pH值至6.8-7.2，然后用针用活性炭处理，经保温、过滤得清明药液，终调pH值至7.0-7.5，再经有效过滤后，将其充氮灌封、灭菌、检验、包装得所述注射液。
本发明所述药物主要用于治疗肝炎，例如急性黄疸型肝炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝昏迷等。由于本发明药物具有清热利湿、凉血解毒、化痰祛瘀和醒脑开窍等作用，因此该药物也可同时治疗一些炎症疾病，例如气管炎、肺炎，并对非典型肺炎也有较好的治疗效果。
本发明药物对脏器损伤具有保护作用，如对肺脏、肝脏、心脏和肾脏等都具有很好的保护作用。
本发明所述药物中各组分原料的药材来源如下猪胆粉来源于猪科动物猪(Sus scrofa dommestica Brisson.)胆汁的干燥品。粉碎后为黄色、灰黄色粉未，气微腥，味苦，易吸潮。本药物所用该项原料购自河南双汇制药厂。
山羊角来源于牛科动物雄性山羊(Capra hircus L.)的角。本药物该项原料采用内蒙古产山羊角。
黄芩来源于唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalenais Georgi)的干燥根。本药物该项原料购自山西芮城。
金银花来源于忍冬科植物忍冬(Lonicera japonica Thunb)的干燥花蕾或带初开的花。本药物该项原料购自河南封丘。
栀子来源于茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis.)的干燥成熟果实。本药物所用该项原料购自江西省新开县。
板蓝根来源于十字花科植物菘蓝(Isatis indigotica Fort.)的干燥根。本药物所用该项原料购自河北安国。
猪胆粉经提取精制后得到猪去氧胆酸和鹅去氧胆酸及其他胆汁酸类，其中的有效成分为结合型猪去氧胆酸和鹅去氧胆酸，本方是用提取的结合型总胆酸入药。首先，猪胆粉中的结合胆酸是人工牛黄现行标准的基本组分，其药理作用强于牛胆酸，为《中国药典》2000年版新增的法定药材。用猪结合胆酸替代原清开灵注射液中的人工牛黄，活性成分清晰，药理作用突出，有效剂量准确，更加符合本发明药物选材用药的标准。其次，有实验证明结合胆酸药理作用明显强于清开灵射液中的游离胆酸。作为生物活性物质的天然存在方式，器官刺激性小，体内利用率高，具有显著的优势。另外，猪胆粉中30％的结合胆酸是牛磺氨酸结合胆酸，牛磺氨酸可协同增加清热，润燥，解毒，止咳平喘的疗效，已有检测证实。结合胆酸作为天然表面活性剂，对制剂可起到增溶稳定作用，已经中西药制剂学的广泛认同。比较原清开灵注射液中人工牛黄水解提取的游离胆酸的设计，此举可使药材利用更加充分，生产工艺更为简洁，成品质量更有保证。
上述的猪去氧胆酸的结构式为下式(I) 所述结合型猪去氧胆酸主要为牛磺酸猪去氧胆酸，其结构式为下式(II)
上述的鹅去氧胆酸的结构式为下式(III) 所述结合型鹅去氧胆酸主要为牛磺酸鹅去氧胆酸，其结构式为下式(IV) 上述的胆酸类物质的测定的仪器与试药为岛津CS-9000型双波长薄层扫描仪(带FDU-3电脑显示；DR-13数据处理)；定量毛细管Drummond Scientific Co(USA)；硅胶G薄层板(10cm×20cm，青岛海洋化工厂)。
由山羊角和板蓝根提取精制得到的总氨基酸，其中可具有近20种的氨基酸。
上述总氨基酸测定的仪器与试药为UV-754分光光度计(上海第三分析仪器厂)，氨基酸标准品(上海康达氨基酸厂)。
由黄芩提取精制得到的黄芩苷的结构式为下述式(V)
测定上述黄芩苷的仪器与试药为岛津LC-10A型高效液相色谱仪，SPD-10AVP紫外可见检测器；TL9900色谱工作站(北京泰立)；黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所)。
由金银花提取精制得到的绿原酸的结构式为下式(VI) 测定上述绿原酸的仪器与试药为岛津LC-10A型高效液相色谱仪，SPD-10AVP紫外可见检测器，TL9900色谱工作站(北京泰立化电子技术有限公司)。
由栀子提取精制得到的栀子苷的结构式为下式(VII) 测定上述栀子苷的仪器与试药为岛津LC-10A型高效液相色谱仪，SPD-10AVP紫外可见检测器；TL9900色谱工作站(北京泰立)；栀子苷对照品(中国药品生物制品检定所)。
在本发明所述的药物中，除含有上述物质之外，还含有其他物质，总共含有约15种物质，而现有的清开灵注射液含有的物质达30多种之多，这说明本发明药物已在很大程度上提高了提取精制度。
使用本发明下述实施例1中制备的注射液进行了下述的试验研究一.全面的药效学及毒理学试验研究本发明注射液功能主治为清热利湿，凉血解毒，化痰祛瘀。临床主要用于因湿热毒邪所致的急性病毒性肝炎，中医征候为肝胆湿热证、肝郁血瘀证及热毒炽盛证。症见发热不退、肋痛腹涨、厌食乏力，有或无黄疸，舌苔黄腻，或少苔泛津、舌红、脉弦滑，弦数或弦细。据此，我们请中国中医研究院西苑医院基础研究室等科研院所有针对性地设计了各项药效学及毒理学试验，包括急性毒性试验、长期毒性试验、一般药理研究等。主要药效学实验包括(1)抗病毒试验；(2)对急性肝损伤的影响；(3)对肝昏迷的治疗作用；(4)利胆退黄(胆汁郁积型黄疸)作用；(5)对微循环(胆气郁结、寒凝血淤型黄疸)的作用；(6)对内毒素所致家兔体温升高的作用等。其中对鸭乙肝病毒感染鸭的治疗作用和在22-15细胞培养内对乙肝病毒表面抗原及e抗原分泌的抑制作用等项观察，代表了当前抗病毒性肝炎药物临床前研究的尖端水平。本发明药物的毒理药效学研究简述如下1.急性毒性试验利用两种动物(大、小鼠)，两个途径(静脉和腹腔注射)，进行了急性毒性试验。结果显示，该药静脉注射给药对小鼠的LD50值为25.59g生药/kg，腹腔给药的LD50值为54.33g生药/kg；给大鼠静脉注射的最大给药量为31.8g生药/kg/日，给大鼠腹腔注射的最大给药量为47.7g生药/kg/日。
2.长期毒性试验大鼠长期毒性试验以5.12、2.56、1.29g生药/kg/日(分别为小鼠静脉LD50的1/5、1/10和1/20)的剂量给大鼠腹腔注射给药3个月，大鼠的血常规，血清10项生化指标、心电图以及各主要脏器系数与生理盐水腹腔注射对照组比较均无明显差异，均属正常范围；各脏器大体及显微镜下均未见明显的由药物引起的中毒型病理改变。
Beagle犬长期毒性试验，以5.12、2.56、1.29g生药/kg/日(分别为小鼠静脉LD50的1/5、1/10和1/20)的剂量给犬静脉注射给药2个月，各组动物血液学指标、网织红细胞(RET)与对照组比较未见明显差异，脏器大体观察未见明显改变；镜下观察，未见中毒性病理改变。恢复期各给药组大体及镜下均未见明显病理变化。
3.安全性试验①刺激性试验用健康大耳白兔进行了本发明药物注射液对家兔股四头肌和血管的刺激试验，结果，肉眼和镜下未见明显的刺激作用。
溶血试验在试管内该药没有溶血作用，没有红细胞凝聚作用。
过敏性试验用健康豚鼠和大鼠进行了主动全身过敏反应试验和被动皮肤过敏试验，结果显示，该药剂量大于临床制剂3倍时，对豚鼠产生轻度的全身过敏反应，而对大鼠不产生被动皮肤过敏反应。
4.一般药理试验①大剂量(5.3g生药/kg)的本发明注射液，延长腹腔注射阈剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡时间(P＜0.05)，缩短睡眠时间(P＜0.05)，但对小鼠自主活动和协调运动无明显作用。
②本发明注射液对正常麻醉犬呼吸频率、呼吸幅度、动脉血压和心率及心电图的影响。实验结果显示，该中药注射液给药后，动物呼吸频率略有加快；可明显降低动脉血压，减慢心率；各剂量组对犬标准II导心电图无明显影响。
5.主要药效学试验①对急性肝损伤的作用本发明注射液对四氯化碳、D-氨基半乳糖和硫代乙酰胺所致的小鼠急性肝损伤有保护作用，能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶(P＜0.05)，能减轻肝细胞损伤。
②本发明注射液对实验性氨昏迷大鼠的作用结果显示，该药能降低氯化铵腹腔注射引起的大鼠氨昏迷发生率(P＜0.05)，缩短昏迷时间。
③本发明注射液对实验性黄疸大鼠的作用该药物对异硫氰酸奈酯一次性灌胃中毒引起的大鼠黄疸有减轻作用，血清总胆红素含量明显降低(P＜0.05)，肝组织的病变也有所减轻。
④本发明注射液的退热作用本发明中药注射液对大肠杆菌内毒素引起的家兔体温升高有明显的抑制作用(P＜0.05～0.01)。
由于本发明药物在退热、抗内毒素致肺水肿和化学性肺损伤、多脏器功能损害及血小板下降等方面都有明显的作用，全国防治非典指挥部科技攻关小组特别推荐其作为中西医结合治疗非典型性肺炎的基础用药，配合其他药物进行综合治疗。非典型肺炎(SARS)是新近发现的严重呼吸道传染性疾病，目前，病原学研究结果表明其主要为变异的冠状病毒感染所致。临床表现以发热合并肺部感染为主，如病情不能及时控制，可导致肺纤维化，使患者呼吸困难，或内毒素中毒，甚者死亡。本发明药物的设计研制更加注重这方面综合药效的发挥。针对该病发病及病理特点，我们对本发明中药注射液进行了下述有关的药效学实验考察1.抗SARS病毒作用本发明注射液体外抗病毒实验CPE法测定，其对SARS-COV-P11、SARS-COV-8的预防、抑制和灭活作用治疗指数(TI)分别为4、2和4。虽然与更昔洛韦相比较，其治疗指数很低(更昔洛韦为256)，但是，作为中药复方制剂，其在一定药物浓度下亦表现出体外对SARS病毒的预防、抑制和灭活作用，提示该药对SARS病毒确有一定的对抗作用；2.解热作用本实验采用两种动物模型对该药的解热作用进行考察，结果表明其对内毒素致家兔体温升高有明显的抑制作用，对病毒性肺炎家兔体温升高也有一定的抑制作用，说明该注射液具有较好的解热作用；3.抗内毒素作用内毒素中毒是导致非典患者死亡的主要原因之一。实验结果表明本发明药物可提高动物血清SOD浓度，降低MTA浓度，说明该药对细胞损伤有较好的保护作用；病理检查结果显示，对内毒素所引起的大鼠心、肝、肺、肾脏器损伤有明显的保护和修复作用，以上实验结果说明该药具有较好的抗内毒素作用；4.对病毒性肺炎的保护和治疗作用本实验采用给家兔气管注入仙台病毒培养液制造病毒性肺炎模型，结果显示，该药物对病毒导致的肺泡炎细胞浸润，细支气管炎细胞浸润、红细胞沉积，间质炎细胞浸润、增宽等病理损伤均有明显的恢复作用，提示该药对病毒性肺损伤具有较好的保护和治疗作用；5.抗化学性肺损伤作用博莱霉素可导致肺脏炎性损伤和严重的肺间质增生性损伤，本实验采用大鼠造模，造成肺损伤模型，结果显示该药物对大鼠肺脏炎性浸润及间质纤维化等损伤均有明显的对抗作用，提示该药有较好的抗肺纤维化作用。
综合以上实验结果，本发明药物具有一定的抗SARS病毒作用；较好的解热作用；明显的抗内毒素作用；对病毒性和化学性肺损伤均具有明显的保护和修复作用，提示该药作为中西医结合治疗非典型肺炎的基础药物具有较好的药效学作用基础。
二.本发明注射液对内毒素致大鼠脏器损伤的保护作用的试验选用SD大白鼠，体重280±20克，雌雄各半，按体重均匀分为六组，分组及给药剂量如下本发明注射液大剂量组10.7ml/kg、中剂量组50％原药液10.7ml/kg、小剂量组25％原药液10.7ml/kg；阳性组清开灵注射液10.7ml/kg；模型对照组生理盐水10.7ml/kg；正常对照组动物正常饲养。实验前给药一次，均采用尾静脉给药，实验当日，除正常组动物外，其余各组动物分别经尾静脉注入内毒素500eu/kg(200eu/ml，2.5ml/kg)，同时给药一次，正常对照组动物给予等量生理盐水。实验第二天、第三天重复给药一次，第四天取静脉血进行血清SOD和MDA测定，结果见表1。
表1.本发明注射液对内毒素致大鼠脏器损伤血清SOD和MDA的影响

与正常组比较△△P＜0.01 与模型组比较**P＜0.01由表1可见，模型组和正常组动物血清SOD含量无明显差异，而大剂量组和中剂量组动物血清SOD含量较模型组和正常组均有明显提高，说明本发明中药注射液对血清SOD含量有较好的促进作用；虽然各给药组动物血清MDA含量与模型组动物比较无显著差异，但是，均有一定不同程度的降低，说明该药对MDA的生成有一定的抑制作用。SOD是机体清除自由基的重要活性酶，而MDA是机体细胞损伤的主要产物，因此，上述实验结果显示本发明药物对机体损伤有较好的保护作用。
实验第四天同时处死动物，取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺进行病理检查，结果见表2、3、4、5。
大鼠肺脏HE染色，镜下观察病理改变分级0级结构完整，肺泡结构正常，细支气管上皮细胞排列整齐，向内形成皱褶，间质清晰，无水肿；I级偶见肺泡融合，细支气管结构完整，间质有水肿，少量淋巴浸润，高倍视野下偶见巨噬细胞；II级肺泡融合，结构略有破坏，可见支气管上皮层与黏膜层有分离现象，腔内可见脱落上皮细胞、红细胞及巨噬细胞，间质水肿，肺间隔增宽；III级肺泡大片融合，腔内大量渗出物，细支气管结构破坏严重，腔内有大量渗出物及脱落的上皮细胞，间质充血水肿，大量红细胞渗出，淋巴细胞浸润，视野内可见巨噬细胞。
表2.本发明药物对内毒素致大鼠肺脏损伤的保护作用

大鼠肝脏HE染色，镜下观察病理改变分级0级肝小叶肝窦及肝细胞均正常。中央静脉清晰可见，肝细胞呈多角形，核蓝染圆形，围绕中央静脉，呈放射状排列。肝窦清晰可见。偶见红细胞；I级肝小叶结构尚算完整。中央静脉可见肝窦内有少许红细胞沉积，高倍镜下偶见肝细胞水肿，呈圆形，胞浆淡染；II级肝窦及中央静脉内有红细胞沉积，高倍镜下可见肝细胞浊肿变性，散在于肝小叶内，偶见肝细胞体积缩小，胞浆呈均匀致密的深红色；III级肝小叶结构紊乱。肝窦受压变窄，间质内及中央静脉内见大量红细胞沉积，可见肝细胞点状坏死，大量肝细胞高度肿胀，呈圆形，间质内可见炎细胞浸润，偶可见再生的肝细胞。
表3.本发明药物对内毒素致大鼠肝脏损伤的保护作用

大鼠心脏HE染色，纵切面镜下观察病理改变分级0级心肌纤维走向清晰，排列整齐，心肌细胞淡染，核蓝染，扁平形；I级心肌纤维排列整齐，心肌细胞略有水肿，间质内有少量红细胞沉积；II级心肌纤维肿胀，排列紧密，染色浅，间质有红细胞沉积，高倍镜下可见巨噬细胞；III级心肌细胞高度水肿，间质水肿，大量红细胞沉积，有弥漫性或局限性淋巴细胞和单核细胞浸润。
表4.本发明药物对内毒素致大鼠心脏损伤的保护作用

大鼠肾脏HE染色，镜下观察病理改变分级0级结构完整清晰，皮质髓质结构完整，肾小球均匀分布，近曲小管管腔狭窄，不规则，远曲小管管腔较大，内缘光滑，毛细血管结构清晰；I级肾单位结构尚算完整，肾盂轻度破坏，黏膜轻度充血水肿，肾小球大小均匀，间质有少许红细胞沉积；II级肾盂黏膜充血水肿，远曲小管近曲小管有少许萎缩消失，偶见肾小球体积增大，肾小管腔内有少许蛋白渗出物；III级结构变化严重。肾小球体积明显增大，近曲小管上皮细胞高度肿胀，管腔受压几近消失，远曲小管部分扩张，管腔内有大量蛋白渗出物，部分肾小球囊壁增厚，部分肾小球纤维化，肾小管萎缩消失。间质水肿，有大量炎细胞浸润。
表5.本发明药物对内毒素致大鼠肾脏损伤的保护作用

结果说明与正常组相比，模型组动物肝脏损坏最为严重，镜下可见肝小叶结构紊乱，肝窦及中央静脉内有大量红细胞沉积，可见肝细胞点状坏死，大量肝细胞水肿变性，胞浆淡染，间质内可见炎细胞浸润，偶可见再生的肝细胞，病理评级均达到III级。阳性组和大剂量组恢复较好，各有1只为II级，其余均在I级以下，阳性组有5只，大剂量组有4只完全恢复。与模型组相比，中剂量和小剂量组也有恢复，但不如大剂量组效果显著。
模型组动物病理改变其次为肺脏和肾脏。取材时可见一半以上的动物肺脏明显充血增大。镜下可见肺泡明显扩张融合，细支气管结构破坏严重，上皮层与黏膜层有分离现象；腔内有大量渗出物及脱落的上皮细胞、红细胞及巨噬细胞；间质毛细血管扩张充血，可见大量巨噬细胞浸润，病理分级6只为III级，6只为II级。阳性组均恢复至II级以下，给药大剂量组效果最为显著，分别有5只和7只恢复至I级和II级，中剂量和小剂量组也有恢复，但效果不十分明显。
大体观察，模型组动物肾脏有水肿增大，有的可见黄白斑点。镜下可见肾小球大小不一，肾小管上皮细胞水肿，管内可见大量蛋白渗出物，部分肾小球纤维化，肾小囊壁增厚，肾小管萎缩消失，部分肾小管代偿性扩张，间质毛细血管扩张充血，可见炎细胞浸润，病理分级8只为III级，4只为II级。阳性组均恢复到0级和I级；大剂量组有5只恢复为0级，6只为I级，仅有2只为II级，与模型组相比效果显著；中剂量和小剂量组均有一定的恢复，但效果不显著。
与肝、肺、肾相比，模型组动物的心肌病理改变较轻，但与对照组相比，仍有显著差异。镜下可见心肌纤维化肿胀，排列紧密淡染，间质水肿，毛细血管扩张充血，有淋巴细胞和单核细胞浸润，病理评级均达II级以上；阳性组与大剂量组均恢复到I级以下；中剂量和小剂量组与模型组相比也有一定改善，但效果不显著，分别有3只和4只病理评级仍为III级。
肾上腺和脾脏未见明显病理改变。
上述实验结果表明本发明中药注射液对内毒素导致大鼠主要脏器损伤有明显的保护和恢复作用。
本发明所述药药是二次开发的中药新药，有清热利湿，散血解毒，化痰祛瘀，醒脑开窍的作用，用于因湿热毒邪所致的急性病毒性肝炎，中医征候为肝胆湿热证，肝郁血瘀证和热毒炽盛证。本发明所述注射液临床用药剂量为40ml/日，20天为一个疗程。
本发明所述药物与现有的同类药物清开灵注射液比较具有下述优点本发明药物处方组成合理，药材来源广泛，成本低廉，而功效更显著；本发明药物对于疾病的治疗针对性更强，尤其是对各种肝病都显示出较明显的治疗效果；本发明药物的制备工艺先进，提取精制度高，经提纯精制后的药材有效成分损失少，产品质量可控，制得的药物质量稳定，使用安全可靠，是一种具有高科技含量的中药现代制剂。
本发明所述药物与现有的同类药物清开灵注射液比较具有的优点可通过下述对比表得到进一步的说明。
比较例4在由外径3mm、长300mm的透过紫外线玻璃管构成的紫外线放电管的外周面上涂布使萤光体100重量份(SrB4O7:Eu)分散在无机粘合材料500重量份(大日本涂料株式会社Ceramicron #100D透明不挥发部分20％)的萤光体分散液(PVC＝25％)，在180℃烧结30分钟。这样所制的紫外线放电管有厚40μm的萤光体层，涂膜状况非常良好，长期耐久性优异，但是波长360nm的UV光输出只有4mW/cm2。
比较例5在由外径3mm、长300mm的透过紫外线玻璃管构成的紫外线放电管的外周面上涂布使萤光体100重量份(SrB4O7:Eu)分散在无机粘合材料13.8重量份(大日本涂料株式会社Ceramicron #100D透明不挥发部分20％)的萤光体分散液(PVC＝900％)，在180℃烧结30分钟。这样所制的紫外线放电管有厚40μm的萤光体层，波长为360nm的UV光输出高到15mW/cm2，但是萤光体层的涂膜状况稍差。
在表4中示出对这样所得的无机粘合材料固体部分的萤光体的颜料容积浓度(PVC)与涂膜硬度以及紫外线强度(360nm)的关系，同时在图4中表示把PVC与紫外线强度(360nm)的关系图解化。
表4

具体实施例方式
实施例1按下述配比称取原料猪胆粉 30g山羊角 50g黄 芩 60g金银花 50g栀 子 50g板蓝根 20g取猪胆粉，加5倍量95％乙醇回流1.5小时，放凉，过滤，沉淀用少量95％乙醇洗涤，过滤，合并滤洗液，回收乙醇至无醇味，浓缩液加水稀释至药材2～3倍量，搅拌下缓慢加入2mol/L盐酸调节pH值2.0～3.0，析出沉淀，取出，用水洗至中性，60℃减压干燥，得粗胆酸。将粗胆酸加6倍量95％乙醇溶解，再加粗胆酸量10％的活性炭，加热回流脱色1小时，放凉，滤过，滤液加40％NaOH溶解调pH值8.0～9.0，再加粗胆酸量10％的活性炭，加热回流脱色1小时，放凉，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至胶状物，80℃减压干燥，得结合胆酸干膏备用；取山羊角，将其锯断去塞，刷洗晾干后用羚羊角粉碎机削成粉末，置回流器中，加8倍量4mol/L的硫酸加热回流20小时，放凉，滤取水解液，沉淀少量水洗涤。合并滤洗液，用16％的石灰乳调pH值4.0～4.5，过滤，收集滤液，沉淀用80℃注射用水洗涤至滤液无色后，合并滤洗液，浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)，放凉，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达70％，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)，加入药液量1％活性炭，80℃保温30分钟，过滤。滤液放凉，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达80％，静置24小时。过滤，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35～1.40(80℃)，80℃减压干燥，得干膏备用；取黄芩，向其中加8、6、6倍量沸水煎煮三次，第一次2.0小时，第二、三次各1.0小时，过滤，合并煎液，浓缩至相对密度1.05～1.10(80℃)，加入2mol/L盐酸溶液调节pH值至1.0～2.0，80℃保温1小时，静置12小时，过滤，沉淀加8倍量水，搅拌下加40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，过滤。滤液用2mol/l盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，过滤，沉淀用乙醇洗至pH值4.0，加10倍量水，搅拌，用40％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入药液量0.5％活性炭，充分搅拌，50℃保温30分钟，趁热过滤，滤液再加等量乙醇，搅拌使溶解，过滤，滤液用2mol/l盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，过滤，沉淀用乙醇洗至pH值至7.0，低温干燥，得黄芩苷备用；取金银花，向其中加水75℃热浸三次，第一次15倍量水0.5小时，第二、三次各10倍量水0.5小时，合并提取液，过滤，滤液80℃以下减压浓缩至相对密度1.10(60℃)时，放凉，搅拌下缓缓加入乙醇调含醇量达70％，静置24小时，过滤；醇液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10(25℃)，加稀盐酸调pH值3.0，用两倍量水饱和正丁醇分四次萃取，合并萃取液；减压回收正丁醇至尽，残渣加药材等倍量水溶解，0～5℃放置48小时，过滤；药液80℃以下减压浓缩并干燥，得提取物干膏备用；取栀子，破碎，加入6倍量75％乙醇提取三次，每次1.0小时，过滤，合并药液，回收乙醇，继续浓缩至相对密度1.02～1.04(60℃)，0～5℃放置48小时。取出，过滤，滤液以药材2倍量体积的水饱和正丁醇分四次萃取，合并萃取液；减压回收正丁醇至尽。残渣加药材等倍量水溶解，0～5℃放置48小时，取出，过滤，滤液浓缩成相对密度1.35～1.40的稠膏(80℃)，80℃减压干燥，得提取物干膏备用；取板蓝根，向其中加6倍量水煎煮二次，每次1.0小时，过滤，合并两次滤液，浓缩至相对密度1.15～1.20(60℃)，放冷，搅拌下加入乙醇，使含醇量达70％，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇，继续浓缩至相对密度1.1 5～1.20(60℃)，放冷。搅拌下加入乙醇使含醇量达80％，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，加水至药材二分之一体积，搅匀，0～5℃放置48小时，过滤，滤液滴加氨水，充分搅拌，使pH值调至8.5～9.0，密闭冷藏48小时，取出，过滤，滤液水浴加热除氨至氨味消失，补加注射用水至原体积，加1％活性炭80℃保温30分钟，过滤，滤液浓缩成相对密度1.35～1.40的稠膏(80℃)，80℃减压干燥，得干燥物备用。
将上述六味药材提取精制后得到的提取物分别加适量注射用水，水浴加热使溶解，用10％氢氧化钠溶液调pH值6.5～6.8，保温使稳定，分别过滤。除金银花提取物溶液外，其余各药液混合，调pH值6.8～7.2，最后加入金银花提取物溶液，补加注射用水至1000ml，再调pH值6.8～7.2，加入药液量0.3％的针用活性炭，水浴保温45分钟，过滤，得澄明药液，终调pH值7.0～7.5。依次经过滤棒、G4滤球、0.3μm滤膜、3万中空纤维进行有效地过滤，然后充氮灌封，灭菌，送检，灯检，包装，即得所述中药注射液。
经测定，在上述注射液中每1000毫升含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸3.5克和鹅去氧胆酸1.2克；由山羊角和板蓝根提取得到的总氨基酸5.7克；由黄芩提取得到的黄芩苷4.2克；由金银花提取得到的绿原酸0.1克；由栀子提取得到的栀子苷0.9克。
实施例2用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，将该六味药材提取物加入适量水溶解，再加入2％的矫味剂甜菊糖甙，将其以所述注射液2-4倍浓度配制得口服液。
实施例3用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，将这六味药材的提取物充分干燥、粉碎、混合得混合物，向其中加入少量注射用水使其湿润，置冻干箱中制成冻干粉未，无菌分装得冻干粉针剂。
实施例4用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，将这六味药材的提取物充分干燥、粉碎、混合得混合物，向其中加入注射用生理盐水或10％葡萄糖溶液使其溶解，过滤，无菌分装至非PVC输液袋中，制得大输液。
实施例5用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，将这六味药材的提取物充分混合、干燥、研磨、过筛，均匀混入定比例的糊精，然后将其制成颗粒，即得颗粒剂。
实施例6用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，将这六味药材的提取物充分混合、干燥、研磨、过筛得细粉，装入硬胶囊，得胶囊剂。
实施例7用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，将这六味药材的提取物均匀混合，加适量淀粉，压片，得分散片剂。
实施例8用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，将这六味药材的提取物干燥、粉碎、混合，用PEG-6000混悬加热，80℃下得均一混悬液，将该混悬液转移到滴丸器内，均匀滴入5-10℃液体石腊冷凝剂中制成滴丸。
权利要求
1.一种治疗肝炎的药物，其特征在于它是由包括下述重量份数配比的原料经分别提取精制后所得的提取物配制而成猪胆粉 20-40份 山羊角 35-65份黄 芩 40-80份 金银花 30-70份栀 子 30-70份 板蓝根 10-30份。
2.根据权利要求1所述的治疗肝炎的药物，其特征在于各原料的重量份数配比为猪胆粉 25-35份 山羊角 45-55份黄 芩 50-70份 金银花 40-60份栀 子 40-60份 板蓝根 15-25份。
3.根据权利要求2所述的治疗肝炎的药物，其特征在于各原料的重量份数配比为猪胆粉 30份山羊角 50份黄 芩 60份金银花 50份栀 子 50份板蓝根 20份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗肝炎的药物，其特征在于所述药物进一步包括辅料或赋形剂，所述的辅料为注射用水或矫味剂，所述的赋形剂为糊精、淀粉或糖粉。
5.根据权利要求1-3任一项所述的治疗肝炎的药物，其特征在于所述药物是任何一种药剂学上所述的剂型，所述剂型是任何一种口服剂型或注射剂型，所述的口服剂型为口服液、颗粒剂、胶囊、滴丸或片剂，所述的注射剂型为注射液、大输液或粉针剂。
6.根据权利要求5所述的治疗肝炎的药物，其特征在于所述的注射剂型为注射液，其是由各原料经分别提取精制后所得的提取物加适量注射用水配制而成。
7.根据权利要求6所述的治疗肝炎的药物，其特征在于在所述注射液每1000毫升中含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸3.0-5.0克和鹅去氧胆酸1.0-2.0克；由山羊角和板蓝根提取得到的总氨基酸5.0-10.0克；由黄芩提取得到的黄芩苷3.0-6.0克；由金银花提取得到的绿原酸0.1-0.2克；由栀子提取得到的栀子苷0.5-1.0克。
8.根据权利要求7所述的治疗肝炎的药物，其特征在于在所述注射液每1000毫升中含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸3.5克和鹅去氧胆酸1.2克；由山羊角和板蓝根提取得到的总氨基酸5.7克；由黄芩提取得到的黄芩苷4.2克；由金银花提取得到的绿原酸0.1克；由栀子提取得到的栀子苷0.9克。
9.权利要求1-3之任一项所述的治疗肝炎的药物的制备方法，其包括如下步骤按重量份数配比分别取猪胆粉、山羊角、黄芩、栀子、金银花、板蓝根，然后分别对其按如下方法进行提取取猪胆粉，将其用乙醇加热提取，提取物用水洗至中性，减压干燥后得粗胆酸；将所得粗胆酸加适量乙醇溶解，然后用活性炭脱色，过滤，将滤液用氢氧化钠调pH值至8.0-9.0，再用活性炭加热脱色，然后将滤液浓缩至胶状物，经减压干燥得结合胆酸干膏备用；将山羊角锯断去塞，刷洗后将其粉碎成粉末，然后用硫酸加热水解，所得水解液用石灰乳调pH值至4.0-4.5，然后将其用水和乙醇洗涤，最终将其浓缩至80℃条件下的相对密度1.35-1.40，经减压干燥得干膏备用；黄芩加水煎煮，将所得煎液浓缩后用盐酸和氢氧化钠调pH值处理，然后加乙醇溶解，过滤，滤液用盐酸调pH值至2.0，所得沉淀物用水和乙醇洗涤，再用氢氧化钠调pH值至6.0，用活性炭处理，过滤，将滤液溶于等量乙醇中，用盐酸调pH值至2.0，过滤后所得沉淀物用乙醇洗涤至pH值至7.0，低温干燥得黄芩苷备用；取金银花加水热浸，将提取液过滤、浓缩、泠却后加入适量乙醇，然后静置、过滤，将滤液浓缩后向其中加入盐酸调pH值至3.0，用正丁醇萃取，将所得萃取液中的正丁醇回收至尽后所得的残渣加水溶解，放置后过滤，将滤液减压浓缩并干燥得提取物干膏备用；取栀子，将其破碎后用乙醇提取，所得提取液用正丁醇萃取，将所得萃取液中的正丁醇回收至尽后所得的残渣加水溶解，放置后过滤，将滤液浓缩成稠膏，减压干燥后得提取物干膏备用；取板蓝根加水煎煮，过滤煎煮液并将其浓缩，用乙醇处理二次，然后过滤，向滤液中加入氨水调pH值至8.5-9.0，加热除氨至氨味消失，补加注射用水，加活性炭保温处理，过滤，将滤液浓缩成稠膏，减压干燥得干燥物备用；将上述六味药材经分别提取精制后得到的提取物混合，将其制成任何一种药剂学上所述的剂型，该方法进一步包括向所述各原料经提取精制后得到的提取物中加入所述辅料或赋形剂，将其制成任何一种口服剂型或注射剂型。
10.权利要求9所述的治疗肝炎的药物的制备方法，其特征在于所制成的注射剂型为注射液，其是向所述各原料经提取精制后得到的提取物中加适量注射用水按如下步骤配制而成将上述六味药材经分别提取精制后得到的提取物分别加入注射用水，并加热使其溶解，然后调pH值至6.5-6.8，保温使其稳定，分别过滤，将除金银花提取物之外的其余各药液混合，调pH值至6.8-7.2，最后加入金银花提取物溶液，补加适量注射用水，再调pH值至6.8-7.2，然后用针用活性炭处理，经保温、过滤得清明药液，终调pH值至7.0-7.5，再经有效过滤后，将其充氮灌封、灭菌、检验、包装得所述注射液。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肝炎的药物及其制备方法，特别涉及其中所述的注射液及其制备方法。该药物由包括猪胆粉、山羊角、黄芩、栀子、金银花、板蓝根六味药材经分别提取精制后得到的提取物配制而成，其注射液是再向其中加入适量注射用水配制而成。该药物可以是任何一种药剂学上所述的剂型。其可有效治疗急性黄疸型肝炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝昏迷等肝病。该药物组方合理，制备工艺先进，药材来源广泛，成本低廉，制剂提取精度高，有效成分损失少，药效显著，质量稳定，使用安全可靠，是一种具有高科技含量的中药现代制剂。
文档编号A61P1/00GK1647813SQ200410073858
公开日2005年8月3日 申请日期2004年9月6日 优先权日2004年5月28日
发明者曹春林, 徐丽丽 申请人:曹春林, 徐丽丽