专利名称：六味地黄或其加减方提取物的渗透泵型控释制剂及其制备方法
技术领域：
一种六味地黄或其加减方提取物的渗透泵型控释制剂及其制备方法，涉及医药技术领域。
背景技术：
近年来中药剂型有了长足的进步，50年代起，中药片剂、注射剂、搽剂、冲剂、涂抹剂和气雾剂等成功地用于临床；70年代后期到80年代中期，发现了大批有效中草药和有效部位、有效成分，并制成片剂、注射剂、搽剂、冲剂等；自80年代后期至今，新的剂型不断涌现，其中包括胶囊剂(含软胶囊)、颗粒剂、口服液、丸剂(含微丸、滴丸)、静脉注射乳剂和混悬剂、中药透皮制剂、中药微型胶囊等中药新剂型。另外，成功地用于西药的定时、定向、恒速释药系统——控释及靶向给药系统已在中药制剂中展开，但是目前仅限于中药单一成分的研究，对于中药提取物及中药复方缓、控释系统的研究，国内外均未见报道。
目前，口服缓控释固体制剂的研究开发主要有膜控扩散、骨架型缓控释制剂、脉冲式释药系统、结肠定位给药系统，但能应用于中药复方制剂的剂型较少，这是由于中药复方制剂中成分复杂、性质各异，根据中医药理论的整体观和辨证论治的综合性，要使其达到综合治疗作用，必须使各组分同时释放，但采用以上释药系统很难达到此要求，因此如何尽量采用现代制剂的新方法、新技术、新辅料、新设备，创制出适合于中药特点的新剂型，特别是中药复方的速效与缓控释制剂，制订出科学严格的质量控制标准，从而达到“安全、有效、稳定、可控”，是摆在我们面前的一个难题。
六味地黄出自宋代医家钱仲阳所著的《小儿药证直诀》一书，由熟地、山茱萸、山药、泽泻、丹皮、茯苓6味药材组成，具有滋补肾阴之功效，常作为治疗肾阴不足病症的基本方。目前上市销售的剂型有片剂、胶囊剂(含软胶囊)、颗粒剂、冲剂、膏剂、口服液、丸剂(含浓缩丸、水丸)。六味地黄丸传统给药方案为每天2-3次，为提高病人的顺应性，同时最大程度地减少病人个体差异，研究六味地黄渗透泵型控释制剂，可每天给药一次的缓控释制剂通过延长活性物质的释放而区别于普通制剂。
渗透泵型控释制剂具有零级释药特征明显，释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体内外释药相关性较好等特点，而成为目前缓、控释制剂的典型代表。双层渗透泵控释制剂作为渗透泵型控释制剂的一种，具有适应范围更广、释药更加平稳等特征。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种减少服药次数，在12小时内能维持恒定释药的中药提取物的控释制剂。它由渗透泵片芯、包衣膜、释药孔三部分组成本发明通过下面的方法来实现本制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分片芯处方六味地黄或其加减方活性提取物5％～70％可使活性提取物易于释放的辅料及渗透剂5％～90％其它辅料(填充剂、粘合剂、润滑剂)0～10％包衣膜处方高分子材料 1～50％增塑剂 0～20％溶剂＞40％上述可使主药(提取物)易于释放的辅料为酒石酸、柠檬酸、苹果酸及其它可食用或可药用的固体酸味剂中的一种或几种；可使六味地黄或其加减方提取物增溶的辅料为环糊精及环糊精的衍生物、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精中的一种或几种。
片芯的渗透剂为低分子糖类、无机盐类或其它有促渗透活性的物质中的一种或几种。低分子糖类为葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠；其它助渗透活性物质为聚乙烯吡咯烷酮系列产品、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温类。
片芯的填充剂为乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、纤维素中的一种或几种；片芯的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等的干粉或其水或醇的混合溶液中的一种；片芯的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或几种。
包衣膜中高分子材料为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙稀、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙稀聚合物中的一种或几种，主要为醋酸纤维素，其系列产品为一醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素；包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一种或几种。溶剂为水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或几种。
本制剂为渗透泵型的控释制剂有片剂、胶囊剂、栓剂或其它剂型。还包括先制成微囊、微球及小丸、分散体、包合物等，再制成的各种渗透泵制剂。本制剂包括上述的制剂有双层片型、膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂或其它剂型，如片剂、胶囊等。片芯为包括含药层和助推层的双层片芯。包衣片在含药层表面的释药孔为激光打孔或机械打孔，孔径为0.2～2.5毫米。制剂的剂型为以渗透压为主要动力的渗透泵控释片制剂。
上述制剂的剂型。本发明渗透泵的制备方法有三种a将中药提取物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，以粘合剂制软材，过筛制湿颗粒，50℃下干燥不超过2小时，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得中药提取物渗透泵型控释片。
b、将中药提取物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂挤压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得中药提取物渗透泵型控释片。
c、将中药提取物与环糊精及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇与水的混合溶液中充分溶解后，用机械方法得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化，然后在包衣片上用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得中药提取物渗透泵型控释制剂。
本制剂为以渗透压为主要动力的渗透泵控释或双层渗透泵控释片。
本发明的优点是本发明具有释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，能够减少服药次数，在12小时内能维持恒定释放。
本发明制备的中药提取物渗透泵型控释片，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而渗透促进剂使膜内溶液为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使水分进入膜内，从而使药物溶液从小孔泵出，药物释放符合零级释入过程，血药浓度平稳，消除了峰谷现象，利用本发明制备的中药提取物控释片，一日一次，其主要特点是药物释放平稳且持续，减轻了药物的毒副反应，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床用药的需要。
1.六味地黄的处方组成、提取物的制备方法熟地黄160g，山茱萸(制)80g，牡丹皮60g，山药80g，茯苓60g，泽泻60g以上六味，牡丹皮蒸馏，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用。熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30(50℃热测)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮挥发油，混匀，即得。
处方及剂量确定参照软胶囊与丸剂标准(WS3-B-3774-98)每日3次；一次服用相当于生药材3克。制成的渗透泵控释片每日1次，每次服用2～4片，相当于生药材9克。
2.知柏地黄的处方组成、提取物的制备方法知母40g，地黄160g，黄柏40g，山茱萸(制)80g，山药80g，牡丹皮60g，茯苓60g，泽泻60g以上八味，将泽泻、茯苓、知母、黄柏粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏；取熟地黄切片，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏；取牡丹皮40g，山茱萸46.9g，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录17页)，以70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度1.30～1.35(20℃)的清膏；取山药、剩余的山茱萸及剩余的牡丹皮粉碎成细粉，与上述各清膏混匀，即得。
处方及剂量确定参照浓缩丸标准(部颁中药07册WS3-B-1357-93)每日3次；一次服用相当于生药材3克。制成的渗透泵控释片每次服用2～4片，相当于生药材9克。
3.麦味地黄的处方组成、提取物的制备方法麦冬45g，五味子30g，熟地黄120g，山茱萸(制)60g，牡丹皮45g，山药60g，茯苓45g，泽泻45g以上八味，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约3000ml，放置过夜，取上清液，滤过，滤液继续浓缩至约900ml，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩即得。
处方及剂量确定参照口服液标准(WS3-B-1135-92)口服，一次10ml，一日2次，一次服用相当于生药材3.9克。制成的渗透泵控释片一日1次，每次服用2-4片，相当于生药材7.8克。
4.杞菊地黄的处方组成、提取物的制备方法枸杞子33g，菊花33g，熟地黄130g，山茱萸(制)65g，牡丹皮50g，山药65g，茯苓50g，泽泻50g以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液适量，另器保存；药渣加水煎煮1.5小时，滤过，药液备用。枸杞子、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过。滤液与菊花、牡丹皮水煎液合并，浓缩至约880ml，放冷，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇。茯苓加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。将蒸馏液与上述各药液合并，浓缩即得。
处方及剂量确定参照口服液标准(WS3-B-2146-96)口服，一次10ml，一日2次一次服用相当于生药材4.76克。制成的渗透泵控释片一日1次，每次服用2～4片，相当于生药材4.76克。
5.明目地黄的处方组成、提取物的制备方法熟地黄160g，山茱萸(制)80g，牡丹皮60g，山药80g，茯苓60g，泽泻60g，枸杞子60g，菊花60g，当归60g，白芍60g，蒺藜60g，石决明(煅)80g以上十二味，将熟地黄切片，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为的1.30～1.35(20℃)的清膏；取山茱萸、牡丹皮、白芍、菊花、当归40g、蒺藜、枸杞子以70％乙醇为溶剂，泽泻以45％乙醇为溶剂，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000年版一部附录17页)，分别浸渍24小时后，进行渗漉，收集合并漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏；取山药、茯苓、石决明及当归20g粉碎成细粉，与上述各清膏混匀，即得。
处方及剂量确定参照浓缩丸标准(WS3-B-1755-94)一日3次，一次服用相当于生药材3～3.75克。制成的渗透泵控释片一日1次，每次服用2～4片，相当于生药材9～11.25克。
6.桂附地黄的处方组成、提取物的制备方法肉桂20g，附子(制)20g，熟地黄160g，山茱萸(制)80g，牡丹皮60g，山药80g，茯苓60g，泽泻60g以上八味，泽泻、茯苓粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏；熟地黄切片，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏；山茱萸及牡丹皮40g照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(中国药典2000版附录17页)，以70％乙醇为溶剂，浸渍24小时后，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏，剩余的牡丹皮及其余山药等三味粉碎成细粉，与上述各清膏混匀，即得。
处方及剂量确定参照浓缩丸标准(WS3-B-1600-93)每日3次；一次服用相当于生药材3克。制成的渗透泵控释片一日1次，每次服用2～4片，相当于生药材9克。
四、具体实施例实施例1片芯含药层六味地黄提取物 300g聚氧乙烯N10120g泊洛沙姆F687.65g硬脂酸镁 1％10％PVP无水乙醇QS助推层HPMC K4M 3g聚氧乙烯30370g氯化钠 7gPVP K3020g氧化铁红 1％硬脂酸镁 1％10％PVP无水乙醇QS包衣液处方醋酸纤维素 15gPE640000.53g丙酮∶水(97∶3)500ml制备工艺将处方量的药物与聚氧乙烯N10，泊洛沙姆F68，硬脂酸镁混合均匀10％PVP无水乙醇为粘合剂制粒，干燥得颗粒A，将HPMC K4M，聚氧乙烯303，氯化钠，PVP K30，氧化铁红，混合均匀，用10％PVP无水乙醇为粘合剂制粒，干燥得颗粒B，加润滑剂，压片。
将醋酸纤维素与PEG4000溶解于丙酮∶水(97∶3)500ml的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得六味地黄渗透泵型控释片。
溶出度测定按中华人民共和国药典(2000)第一法(转篮法)，取脱气人工胃液(无酶)1000ml于释放杯中，恒温37.0±0.5℃，调节转速150±5r/min，取样品6份，精密称取置转蓝中，定时用含0.8μm微孔滤膜的取样器取样5ml，随即补充同温度人工胃液5ml，精密吸取3ml，分别用5、3、2ml氯仿萃取，并定容的供试品溶液。对照品溶液的制备取丹皮酚对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含20ug的溶液，即得。
牡丹皮(丹皮酚)照高效液相色谱法(附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(70∶30)为流动相；检测波长为274nm。理论板数按丹皮酚峰计算应不低于3500。
分别精密吸取对照品溶液10ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
山茱萸(马钱苷)照高效液相色谱法(附录VI D)测定。
对照品溶液的制备 取马钱苷对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含20ug的溶液，即得。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氧呋喃-乙腈-甲醇-0.05％磷酸溶液(1∶8∶4∶87)为流动相；检测波长为236nm；柱温40℃。理论板数按马钱苷峰计算应不低于4000。
分别精密吸取对照品溶液10ul与供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，测定，即得
图1为六味地黄胶囊的溶出曲线图，表明该制剂可在1小时释放完全。
图2为根据本发明实施例制备的体外溶出曲线，表明该制剂可保持药物在12小时恒定释放。
实施例2片芯含药层六味地黄提取物300g聚氧乙烯N10 120g泊洛沙姆F68 15g硬脂酸镁 1％10％PVP无水乙醇 QS助推层HPMC K4M 3g聚氧乙烯301 70g氯化钠7gPVPK3020g氧化铁红 1％硬脂酸镁 1％10％PVP无水乙醇 QS包衣液处方醋酸纤维素15g
PEG4000 0.8g丙酮∶水(97∶3) 500ml制备工艺同前实施例3片芯含药层六味地黄提取物 500g聚氧乙烯N10 120g泊洛沙姆F68 20g硬脂酸镁 1％10％PVP无水乙醇 QS助推层HPMC K4M 3g聚氧乙烯303 50g氯化钠 7gPVPK30 20g氧化铁红 1％硬脂酸镁 1％10％PVP无水乙醇 QS包衣液处方醋酸纤维素 15gPEG4000 0.25g丙酮∶水(97∶3) 500ml制备工艺同前实施例4片芯处方六味地黄提取物 500g柠檬酸(或酒石酸) 75g蔗糖 75g硬脂酸镁 0.4g
聚乙二醇6000 50g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 20g制备方法将处方量的药物与聚乙二醇6000、蔗糖、柠檬酸(或酒石酸)分别粉碎后过筛，混合均匀后，将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成1000片片芯。
将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得六味地黄渗透泵型控释片。
实施例5片芯处方知柏地黄提取物 300g酒石酸(或柠檬酸) 150g蔗糖 150g硬脂酸镁 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 22gPVPk30 5g制备方法将处方量的药物与聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，24目筛制粒，40±5℃干燥，20目筛整粒，干颗粒加润滑剂硬脂酸镁压成1000片片芯，将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇1500溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一释药小孔即得。
溶出曲线见图3根据实施例制备体外溶出曲线表明该制剂可保持药物在24小时恒定释放。
实施例6丸芯处方麦味地黄提取物 150g酒石酸 75g蔗糖 75g硬脂酸镁 0.4g聚乙二醇6000 50g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk30 5g制备方法将处方量的麦味地黄提取物与聚乙二醇6000、蔗糖、酒石酸分别粉碎后过筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，24目筛制粒，40±5℃干燥，20目筛整粒，于包衣锅内制成小丸，将醋酸纤维素与增塑剂聚乙二醇1500及孔剂PVPk30溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将丸片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化即得渗透泵膜控型控释小丸。该小丸口服后，消化液使半透膜内孔剂溶解，从而在半透膜内形成微孔，药物在促渗剂的作用下通过微孔释放药物。
溶出曲线见图4根据实施例制备体外溶出曲线表明该制剂可保持药物在12小时恒定释放。
实施例7片芯处方桂附地黄提取物 250g羟丙基-β-环糊精 125g蔗糖 75g硬脂酸镁 0.4g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk30 5g
无水乙醇 1000ml制备方法将处方量药物桂附地黄提取物与处方量羟丙基-β-环糊精溶于处方量的乙醇溶液中加热使其充分溶解后，转蒸发得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压成1000片片芯，置于包衣锅中，进行包衣。包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片上用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得桂附地黄渗透泵型控释制剂。
溶出曲线见图5根据实施例制备体外溶出曲线表明该制剂可保持药物在12小时恒定释放。
实施例8片芯处方明目地黄提取物 250.0g羧甲基淀粉钠 20.0g羟丙基-β-环糊精 200g蔗糖 200g聚乙二醇6000 0.4g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk30 5g溶剂处方无水乙醇 1000ml制备方法将处方量明目地黄提取物与处方量羟丙基-β-环糊精溶于处方量的乙醇溶液中加热使其充分溶解后，转蒸发得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分将药物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成1000片片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得六味地黄渗透泵型控释制剂。
实施例9
片芯处方杞菊地黄提取物 300.0gβ-环糊精150g蔗糖 100g聚乙二醇6000 0.4g包衣膜处方醋酸纤维素 100g聚乙二醇1500 20gPVPk30 5g溶剂处方无水乙醇 2000ml蒸馏水 20ml制备方法将处方量杞菊地黄提取物与处方量β-环糊精溶于处方量的溶剂中加热使其充分溶解后，转蒸发得到固形物，将所得固形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂挤压成1000片片芯。将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中。将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣0片在干燥箱中干燥，使包衣膜固化。然后在包衣片用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得六味地黄渗透泵型控释制剂。
实施例10采用膜包衣技术，粉直压片法将六味地黄制成双层渗透泵控释片，对含药层进行激光打孔，达到控释的目的。
本实施例(组成按片芯重量百分比计算)含以下成分片芯处方含药层六味地黄提取物 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％硬脂酸镁 适量助推层聚氧乙烯WS 303 70.0％
羟丙甲纤维素 3.6％氯化钠 18％聚维酮 5.8％氧化铁红 适量硬脂酸镁 适量包衣层半透膜包衣液组成(每1000片用)醋酸纤维素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml水性聚合物聚氧乙烯N80为骨架材料；聚氧乙烯WS 303为水性高分子聚合物，水或消化液——将药物推出；氯化钠渗透促渗剂，使膜内外形成渗透压差；醋酸纤维素膜起控释作用，通过衣膜的增重大小来控释释药速，从而达到零级释放的目的，本例包膜衣增重为片芯的8％。
实施例11本实施例(组成按片芯重量百分比计算)含以下成分含药层六味地黄提取物 32.3％聚氧乙烯N10 64.5％硬脂酸镁 适量5％聚维酮K30乙醇溶液 适量助推层聚氧乙烯WS 301 67.1％羟丙甲纤维素 3.6％氯化钠 17.9％聚维酮 5.8％氧化铁红 适量硬脂酸镁 适量8％聚维酮K30乙醇溶液 适量包衣层半透膜包衣液组成(每1000片用)醋酸纤维素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml以水性聚合物聚氧乙烯N10、聚氧乙烯WS 301为骨架材料，湿法制粒压片将六味地黄制成双层渗透泵控释片；其它成分同实例1，从而达到零级释放的目的。
实施例12本实施(组成按片芯重量百分比计算)含以下成分含药层六味地黄提取物 14.2％羟丙甲纤维素 31.7％泊洛沙姆 10.7％硬脂酸镁 适量10％聚维酮K30乙醇溶液适量助推层聚氧乙烯WS 303 24.5％羟丙甲纤维素 1.2％氯化钠 3.6％聚维酮 10.7％氧化铁红 适量硬脂酸镁 适量10％聚维酮K30乙醇溶液适量包衣层半透膜包衣液组成(每1000片用)醋酸纤维素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml以水性聚合物羟丙甲纤维素为骨架材料，泊洛沙姆为表面活性剂和药物体，可增加药物的溶解度；其它的同实例1，从而达到零级释放的目的。
实施例13本实施例(组成按片芯重量百分比计算)含以下成分含药层六味地黄提取物 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％硬脂酸镁 适量助推层聚氧乙烯WS 303 50.0％羟丙甲纤维素 3.6％氯化钠 18％聚维酮 25.7％氧化铁红 适量硬脂酸镁 适量包衣层半透膜包衣液组成(每1000片用)醋酸纤维素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml水性聚合物聚氧乙烯N80为骨架材料和分散体；聚氧乙烯WS 303为水性高分子聚合物，水或消化液将药物推出；氯化钠作渗透促渗剂，使膜内外形成渗透压差；醋酸纤维素膜起控释作用，通过衣膜的增重大小来控释释药速，从而达到零级释放的目的。
实施例14本实施例(组成按片芯重量百分比计算)含以下成分含药层六味地黄提取物 33.0％聚氧乙烯N80 65.9％
硬脂酸镁 适量助推层聚氧乙烯WS 301 69.1％羟丙甲纤维素 3.7％氯化钠 18.4％聚维酮 6.0％氧化铁红 适量硬脂酸镁 适量包衣层半透膜包衣液组成(每1000片用)醋酸纤维素 25g聚乙二醇(PEG4000)0.85g丙酮∶水 805ml助膜内外的渗透压，通过膜的度大小来调节药物的释放速，以达到零级释放的目的。
权利要求
1.六味地黄或其加减方提取物的渗透泵控释制剂，其特征在于它由渗透泵片芯、包衣膜、释药孔三部分组成；其中渗透泵片芯，按重量百分比如下六味地黄或其加减方活性提取物5％～70％，可使活性提取物易于释放的辅料及渗透剂5％～90％，片芯中还含其它辅料(填充剂、粘合剂、润滑剂)0～10％。
2.权利要求1所述的制剂，其特征在于渗透泵包衣膜按重量百分比为高分子材料1％～50％，增塑剂0～20％，溶剂＞40％。
3.权利要求1所述的制剂，其特征在于释药孔为用激光或用机械方法在片面一侧或两侧制备的释药小孔。
4.权利要求1所述的制剂，其特征在于其中的提取物选自六味地黄提取物、知柏地黄提取物、麦味地黄提取物、杞菊地黄提取物、明目地黄提取物及或桂附地黄提取物中的一种。
5.权利要求1所述的制剂，其特征在于可使活性提取物易于释放的辅料为酒石酸、柠檬酸、苹果酸及其它可食用或可药用的同体酸味剂中的一种或几种；可使六味地黄或其加减方提取物增溶的辅料为环糊精及环糊精的衍生物，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精中的一种或几种。
6.权利要求1所述的制剂，其特征在于片芯的渗透剂为低分子糖类、无机盐类或其它有促渗透活性的物质中的一种或几种。
7.权利要求1所述的制剂，其特征在于片芯的填充剂为乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、纤维素中的一种或几种；片芯的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等的干粉或其水或醇的混合溶液中的一种；片芯的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或几种。
8.权利要求6所述的制剂，其特征在于渗透剂的低分子糖类为葡萄糖、蔗糖、山梨醇、d-甘露醇；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠；其它助渗透活性物质为聚乙烯吡咯烷酮系列产品、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、吐温类。
9.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于包衣膜中高分子材料为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙稀、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙稀聚合物中的一种或几种，主要为醋酸纤维素，其系列产品为一醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素；包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯中的一种或几种。溶剂为水、乙醇、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或几种。
10.权利要求1所述的制剂，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下成分片芯中含药层为六味地黄或其加减方提取物300，聚氧乙烯N10或N800～120，泊洛沙姆F680～50，硬脂酸镁1％，10％PVP无水乙醇适量。助推层HPMC K4M 1～30，聚氧乙烯3033～120，氯化钠1～30，PVPK302～100，氧化铁红1％，硬脂酸镁1％，10％PVP无水乙醇适量；包衣液处方为醋酸纤维素15g，PEG4000适量，加丙酮∶水(97∶3)500ml。
11.权利要求1所述的制剂，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下成分片芯处方六味地黄或其加减方提取物150～500，柠檬酸(或酒石酸)30～150，蔗糖30～150，硬脂酸镁0.4，聚乙二醇600010～150；包衣膜处方醋酸纤维素100，聚乙二醇15002～50，PVPk302～5。
12.权利要求1所述的制剂，其特征在于按重量百分比该制剂含有如下成分片芯处方六味地黄或其加减方提取物250～500，β-环糊精或其衍生物30～200，蔗糖30～150，硬脂酸镁0～5，包衣膜处方醋酸纤维素100，聚乙二醇15002～50，PVPk302～5。
13.一种如权利要求1所述六味地黄或其加减方提取物渗透泵控释制剂的制备方法，其特征在于将六味地黄或其加减方提取物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，以粘合剂制软材，过筛制湿颗粒，50％以下干燥不超过2小时，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜同化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得中药活性提取物渗透泵型控释片。
14.一种如权利要求1所述六味地黄或其加减方提取物渗透泵控释制剂的制备方法，其特征在于将六味地黄或其加减方提取物与粘合剂、填充剂、促渗透剂分别粉碎后过筛，混合均匀后，干法造粒成合适颗粒，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜同化，然后在包衣片一侧用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得六味地黄或其加减方提取物渗透泵型控释片。
15.一种如权利要求1所述六味地黄或其加减方提取物渗透泵控释制剂的制备方法，其特征在于将六味地黄或其加减方提取物与环糊精及其衍生物溶于足量的乙醇或乙醇与水的混合溶液中充分溶解后，用机械方法得到同形物，将所得到同形物与处方中辅料充分混合后制粒，干燥，加润滑剂压成片芯，将醋酸纤维素与增塑剂溶解于丙酮、三氯甲烷的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅中，进行包衣，包衣完毕后将包衣片在干燥箱中干燥，使包衣膜同化，然后在包衣片上用激光或机械方法制备一合适的释药小孔即得中药提取物渗透泵型控释制剂。
16.一种如权利要求1所述六味地黄或其加减方提取物渗透泵控释制剂包括片剂、胶囊剂、栓剂或其它剂型。还包括先制成微囊、微球及小丸、分散体、包合物等，再制成的各种渗透泵制剂。
全文摘要
六味地黄或其加减方提取物的渗透泵控释制剂，其特征在于它由渗透泵片芯、包衣膜、释药孔三部分组成；其中渗透泵片芯，按重量百分比如下六味地黄或其加减方活性提取物5％～70％，可使活性提取物易于释放的辅料5％～90％，片芯中还含其它辅料(填充剂、粘合剂、润滑剂)0～10％。其中的提取物选自六味地黄提取物、知柏地黄提取物、麦味地黄提取物、杞菊地黄提取物、明目地黄提取物和桂附地黄提取物中的一种。六味地黄或其加减方提取物渗透泵控释制剂包括片剂、胶囊剂、栓剂或其它剂型。还包括先制成微囊、微球及小丸、分散体、包合物等，再制成的各种渗透泵制剂。
文档编号A61K9/00GK1891275SQ20051008089
公开日2007年1月10日 申请日期2005年7月8日 优先权日2005年7月8日
发明者胡容峰, 汤继辉, 陈光亮, 王琳琳, 赵丽华 申请人:安徽省现代中药研究中心