专利名称：一种注射用赖氨匹林的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学制药领域，具体来说，涉及一种更为稳定的注射用赖氨匹林。
背景技术：
赖氨匹林是阿司匹林与赖氨酸的复盐，作为阿司匹林的衍生物是由法国Egic制药公司于七十年代首推上市的一种新型解热镇痛药。由于其具有毒副作用小，使用安全，无成瘾性，疗效好等优点，是小儿解热镇痛及癌症患者二、三级止痛的首选药物，目前在国内已有多家制药企业生产，包括肠溶胶囊剂、散剂、粉针剂等。赖氨匹林在体内水解生成阿司匹林和赖氨酸，阿司匹林则进一步水解生成水杨酸，因而赖氨匹林和阿司匹林的作用机制是一样的。但是目前临床上所用的单一成份的注射用赖氨匹林由于对湿、热、光不稳定，致使其在贮存期内就部分分解为游离的水杨酸，降低了药效。由于游离水杨酸对人体有强的刺激性和致敏性，导致用药后刺激性和致敏性都增加，严重时出现肌肉坏死或严重过敏反应，甚至危及生命。所以，仍然需要对注射用赖氨匹林的稳定性进一步改进，使其更好地发挥药效和降低不良反应。
发明内容
(一)、要解决的技术问题本发明的目的是提供一种在贮存时更加稳定的注射用赖氨匹林及其制备方法。
(二)、技术方案本发明的注射用赖氨匹林由赖氨匹林和甘氨酸组成，二者配比按重量百分比计为75～96％∶5～25％，优选配比为85～92％∶8～15％，最佳配比为90％∶10％。
甘氨酸在本发明中起稳定剂的作用，它能够抑制分解产物游离水杨酸的产生，从而增加本发明的注射用赖氨匹林在贮存期内的稳定性。并且对肌肉的刺激性显著减轻。
赖氨酸阿司匹林分解时，生成阿司匹林和赖氨酸，阿司匹林再进一步分解为水杨酸。由于甘氨酸与生成物之一赖氨酸都属氨基酸，都是一种两性化合物，它们的结构、化学性质均相似。根据化学反应可逆性的原理，甘氨酸的存在能抑制赖氨酸的生成，就是抑制分解反应发生，也就抑制了水杨酸的生成。
本发明的注射用赖氨匹林是通过下述步骤制备的a、按比例称取无菌的赖氨匹林和甘氨酸；b、在无菌条件下将上述原料混合，定量充填到西林瓶中。加入量为0.278g±7％、0.556g±5％或1.00g±5％，同时控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
本发明的注射用赖氨匹林为白色结晶或结晶性粉末，含量大于98％，pH为4.5～6.5，其游离水杨酸的含量均≤1.5％，干燥失重≤0.10％。异常毒性、热原、澄明度均符合《国家药品标准》(WS1-XG-015-2001Z)的相关要求。
(三)、有益效果与临床现有单一成份的注射用赖氨匹林相比，本发明的药物在贮存期内的稳定性增加，水杨酸的生成明显下降(附件)，对肌肉的刺激性显著减轻(附件)四具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1将胶塞、铝盖、管制瓶均在10000级洁净区域内灭菌，于100级区域存放备用。然后，a、在100级洁净区域内，称取赖氨匹林500g和甘氨酸56g，于桶形混和机内混匀；b、用自动充填机定量加入药料于西林瓶中，加入量为0.556g±5％，在充填过程中控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
实施例2a、在100级洁净区域内，称取赖氨匹林750g和甘氨酸250g，于桶形混和机内混匀；b、用自动充填机定量加入药料于西林瓶中，加入量为0.556g±5％，在充填过程中控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
其余操作同实施例1。
实施例3a、在100级结净区域内，称取赖氨匹林960g和甘氨酸40g，于桶形混和机内混匀；b、用自动充填机定量加入药料于西林瓶中，加入量为0.278g±7％，在充填过程中控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
其余操作同实施例1。
实施例4a、在100级洁净区域内，称取赖氨匹林900g和甘氨酸100g，于桶形混和机内混匀；b、用自动充填机定量加入药料于西林瓶中，加入量为1.000g±5％，在充填过程中控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
其余操作同实施例1。
实施例5a、在100级洁净区域内，称取赖氨匹林850g和甘氨酸150g，于桶形混和机内混匀；b、用自动充填机定量加入药料于西林瓶中，加入量为1.000g±5％，在充填过程中控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
其余操作同实施例1。
实施例6a、在100级洁净区域内，称取赖氨匹林920g和甘氨酸80g，于桶形混和机内混匀；b、用自动充填机定量加入药料于西林瓶中，加入量为2.278g±7％，在充填过程中控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
其余操作同实施例1。
实施例7a、在100级洁净区域内，称取赖氨匹林940g和甘氨酸60g，于桶形混和机内混匀；b、用自动充填机定量加入药料于西林瓶中，加入量为0.556g±5％，在充填过程中控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
其余操作同实施例1。
实施例8稳定性试验a、室温空气中试验将实施例1～4所得注射用赖氨匹林样品除去外包装，于室温空气中放置10天，分别于放样后第1、3、5、10天取样，考察有关项目，所有样品性状均无变化，为白色结晶性粉末，pH值稳定，为5.6。澄明度、游离水杨酸含量、无菌检验均符合标准(《国家药品标准》WS1-XG-015-2001Z，下同)，含量均大于98.8％。
b、室温留样考察取实施例1～4所得样品，于室温放置，分别于放样后1、3、6、11个月取样，其间温度变化范围为13～29℃，RH变化范围为65～75％，考察有关项目，所有样品性状均无变化，为白色结晶性粉末，pH值稳定，为5.6。澄明度、游离水杨酸含量、无菌检验均符合标准，含量均大于98.7％。
实施例9稳定性对比试验对照品取赖氨匹林0.9g，无菌灌封于管制瓶中，共制备50瓶。
供试品取实施例2所得注射用赖氨匹林1g，无菌灌封于管制瓶中，共制备50瓶。
将管制瓶置于干燥器上部，干燥器下部置恒湿溶液，将干燥器置恒温箱中，设置条件为40℃，RH为75％，于放样后第0、1、2、3、4周取样，依法考察有关项目，结果见表1。
表1 稳定性对比试验结果
根据表中数据可以看出，由于甘氨酸的加入，本发明的注射用赖氨匹林中游离水杨酸的分解得到一定的抑制，即其在贮存期内的稳定性增强。
实施例10对肌肉的刺激试验(1)、实验动物成年健康家兔10只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，由中国药科大学动物饲养室提供。
(2)、药品市售单一成份的注射用赖氨匹林，记为对照品，0.9g/瓶，批号920519，安徽蚌埠医药研究所实验药厂生产；本发明实施例1所得的注射用赖氨匹林(赖氨匹林+甘氨酸)，记为供试品，1.0g/瓶。以上药品由高邮制药厂提供，临用时用2ml灭菌生理盐水溶解，灭菌生理盐水由南京小营制药厂生产，批号92072014。
(3)、实验方法和结果将家兔随机分成四组。第一、二组每组2只家兔，分别注射对照品和供试品，给药一次；第三、四组每组3只家兔，分别注射对照品和供试品，每天给药一次，连续七天。每次注射前都在注射部位去毛、消毒，再行注射。所有家兔左后腿股四头肌部位注射药物，右后腿股四头肌部位注射生理盐水作为对照，给药体积为2ml。每天注射给药后观察注射部位有无红、肿和结块，停药二天后，放血出来处死动物，纵向切开注射部位肌肉，观察注射部位肌肉组织的变化，并取出注射部位周围组织进行病理切片检查。按肌肉刺激反应评分标准(表2)进行刺激强度评价，结果见表3。
表2 肌肉刺激反应评分标准
注凡平均反应级数在2以下者，可供肌注，在2～3之间者应复试表3 对肌肉刺激性的肉眼观察
对各组实验动物注射部位周围组织进行病理切片检查，送检标本22块，病理切片检查结果如下1、注射1天组对照组共2例，均可见局灶性肌纤维变性、坏死。
供试品组共2例，有1例出现局灶性肌纤维变性，坏死，另一例未见异常。
生理盐水组，未见异常。
2、注射7天组对照组共3例，均可见小灶性肌束间及肌纤维变性、坏死，其中2例较重，可见大量单核细胞及少数淋巴细胞浸润。
供试品组3例，仅1例见局灶性肌细胞变性坏死，余末见异常。
生理盐水组，未见异常。
由以上结果可见对照品组无论给药一天或七天组，注射后局部肌肉组织变性坏死反应强度较大，范围亦大。在临床应用时，注射后可能会引起患者局部肌肉组织疼痛。而供试品组无论给药一天或七天组均较赖氨匹林注射剂引起局部病变程度及范围为轻。实验结果表明，本发明的注射用赖氨匹林与市售单一成份注射用赖氨匹林相比，其对肌肉的刺激性显著减轻。
权利要求
1.一种注射用赖氨匹林，它是由按重量百分比计75～96％的赖氨匹林和4～25％的甘氨酸组成。
2.如权利要求1所述的注射用赖氨匹林，其特征在于，赖氨匹林和甘氨酸的配比为85～92％∶8～15％。
3.如权利要求1所述的注射用赖氨匹林，其特征在于，赖氨匹林和甘氨酸的配比为90％∶10％。
4.如权利要求1～3任一项所述的注射用赖氨匹林的制备方法，包括以下步骤a、按比例称取无菌的赖氨匹林和甘氨酸；b、在无菌条件下将上述原料混合，定量充填到西林瓶中。加入量为0.278g±7％、0.556g±5％或1.000g±5％，同时控制药料pH为4.5～6.5，水分≤0.5％，并且无异物微粒；c、密塞、压盖，经灯检合格后包装。
全文摘要
本发明涉及一种注射用赖氨匹林，它是由按重量百分比计75～96％的赖氨匹林和4～25％的甘氨酸组成，二者的优选比例为85～92％∶8～15％，最优选比例为90％∶10％。本发明还提供了该注射用赖氨匹林的制备方法。本发明的注射用赖氨匹林在贮存期内的稳定性增加，水杨酸的生成明显下降，对肌肉的刺激性显著减轻。
文档编号A61P29/00GK1739530SQ200510086400
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月12日 优先权日2005年9月12日
发明者郑日喜 申请人:扬州一洋制药有限公司