专利名称：(9s)－红霉胺水溶性盐及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种大环内酯类抗菌药物的水溶性盐、其制备方法和其在医学上的用途，具体来说，本发明涉及一种(9S)-红霉胺水溶性盐、其制备方法和其在医学上的用途。
背景技术：
(9S)-红霉胺((9S)-Erythromycylamine，C37H69N2O12，分子量为733.96)化学名为(9S)-9-氨基-9-脱氧-红霉素，是红霉素9位羰基被氨基取代的衍生物，其结构式如下 它在保持了红霉素原有抗菌活性的基础上，具有半衰期长，化学性质更稳定，尤其是酸稳定性更强的特点。但是其口服吸收差，生物利用度低，限制了它在临床上的应用。
鉴于(9S)-红霉胺口服给药的缺点，将其注射给药或局部给药，无疑为它的临床应用带来了光明的前景。但同其它红霉素衍生物一样，(9S)-红霉胺在水中的溶解度很小，不能直接制成溶液使用。
发明内容
本发明的目的在于针对上述问题提供一种(9S)-红霉胺水溶性盐，在保证(9S)-红霉胺药效的前提下，具有更好的水溶性，从而制成注射剂和外用制剂，使之能够满足临床应用的要求。
本发明的另一个目的是提供上述(9S)-红霉胺水溶性盐的制备方法，该方法具有操作简便、质量稳定等特点。
本发明所提供的(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，该水溶性盐是由下述方法(9S)-红霉胺与医药上允许的酸以1∶1～2.5的摩尔比混合反应而成的。
进一步来说，该方法包括以下步骤将(9S)-红霉胺悬浮或溶解于水或低碳链的醇或酮中，加入医药上允许的酸，至原料完全溶解，将反应液减压浓缩后，加入低碳链的醇或酮，析晶或干燥，即得(9S)-红霉胺水溶性盐。
为了实现本发明的另一发明目的，本发明还提供了一种(9S)-红霉胺水溶性盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将(9S)-红霉胺悬浮或溶解于水或低碳链的醇或酮中，加入医药上允许的酸，至原料完全溶解，将反应液减压浓缩后，加入低碳链的醇或酮，析晶或干燥。
其中，所述的医药上允许的酸选自以下物质中的一种或多种酸性氨基酸、羟基酸、C1-12的直链或支链脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰酪氨酸、烷基磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、硫酸铵。
其中所述的酸性氨基酸是谷氨酸、天冬氨酸；所述的羟基酸是乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳糖酸；所述的C1-12的直链或支链脂肪酸是乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、马来酸；所述的烷基磺酸是甲基磺酸、十二烷基磺酸。
其中所述的低碳链的醇或酮选自以下物质中的一种或多种甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮。
本发明还提供了一种上述(9S)-红霉胺水溶性盐的用途，即该水溶性盐用于制备抗感染的药剂，尤其用于抗敏感致病菌引起的感染。
以(9S)-红霉胺水溶性盐为原料药，加入医药上允许的适宜的辅料，可制成注射剂(如注射用粉针剂，水针，输液等)和外用制剂(如滴眼剂、滴耳剂、溶液剂、栓剂、凝胶剂、软膏等)。(9S)-红霉胺水溶性盐加入适量水溶解后，针用活性碳混匀，脱碳、除菌过滤后，经喷雾干燥或冷冻干燥后，制成(9S)-红霉胺水溶性盐粉针剂(做成冻干粉针剂时，也可加入适量的赋形剂如甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖等)；(9S)-红霉胺水溶性盐加入适量水溶解后，针用活性碳混匀，脱碳、除菌过滤后，灌封，可制成(9S)-红霉胺水溶性盐水针剂；(9S)-红霉胺水溶性盐加入适量用氯化钠或葡萄糖配制的等渗或高渗水溶液，针用活性碳混匀，脱碳、除菌过滤后，灌封，可制成(9S)-红霉胺水溶性盐输液。(9S)-红霉胺水溶性盐用适量水溶解后，加入到预先加热熔化的聚乙二醇中，混匀，罐装，冷却，可制得(9S)-红霉胺水溶性盐水性基质的凝胶或栓剂。
(9S)-红霉胺盐的水溶性好，水溶液长期放置不析晶，而且质量稳定。与原药相比，注射给药时不仅药物的生物利用度高、胃肠道副作用低，而且还能满足一些不能口服给药的患者使用；所制成的外用制剂局部给药时，不仅药物的用量减少，局部组织药物浓度较高，全身毒副作用降低，而且由于水溶性，局部好清理，患者更易接受。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1将10g(9S)-红霉胺悬浮于50ml水中，加入4.2g谷氨酸，室温下搅拌30分钟，至原料完全溶解，60℃水泵减压浓缩至反应液体积的1/4，加入20ml异丙醇，放入冰箱冷冻24小时。过滤，5ml异丙醇洗涤结晶，50℃真空干燥，即得(9S)-红霉胺谷氨酸盐11.6g。
实施例2将10g(9S)-红霉胺悬浮于50ml水中，加入3.9g柠檬酸，室温下搅拌25分钟，至原料完全溶解，将反应液冷冻干燥(具体条件为将制品装机预冻4小时(预冻温度为-40℃)，保温约2小时，启动真空泵，将冷干箱内真空度达到0.1mmHg，开始升温至-20℃进行冷干11小时；程序升温分别在-5℃，15℃，25℃保温干燥各3小时，以除去剩余水分)，即得14.1g白色结晶性粉末(9S)-红霉胺柠檬酸盐。
实施例3将10g(9S)-红霉胺溶解于70ml乙醇中，加入3.2g富马酸，室温下搅拌30分钟，60℃水泵减压减压浓缩至反应液体积的1/5，加入20ml异丙醇，放入冰箱冷冻24小时。过滤，5ml异丙醇洗涤结晶，50℃真空干燥，即得(9S)-红霉胺富马酸盐9.7g。
实施例4将10g(9S)-红霉胺溶解于70ml乙醇中，加入1.5g甲基磺酸，室温下搅拌20分钟，60℃水泵减压减压浓缩至反应液体积的1/5，加入20ml异丙醇，放入冰箱冷冻24小时。过滤，5ml异丙醇洗涤结晶，50℃真空干燥，即得(9S)-红霉胺甲基磺酸盐9g。
实施例5将10g(9S)-红霉胺溶解于100ml异丙醇中，搅拌下缓慢滴加1M盐酸13.6ml，室温下继续搅拌10分钟，50℃水泵减压减压浓缩至反应液体积的1/4，放入冰箱冷冻24小时。过滤，少量异丙醇洗涤结晶，50℃真空干燥，即得(9S)-红霉胺盐酸盐8.7g。
实施例6向l0g(9S)-红霉胺和5g二水磷酸二氢钠中加入80ml水，室温搅拌至原料完全溶解，将反应液冷冻干燥48小时，即得15.2g白色结晶性粉末(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐。
实施例7本发明(9S)-红霉胺富马酸盐粉针剂的制备(9S)-红霉胺富马酸盐 32.9g(相当于(9S)-红霉胺25g)甘露醇12.5g针用活性碳0.75g注射用水 适量配成 250ml将处方量的(9S)-红霉胺富马酸盐和甘露醇加入200ml注射用水溶解后，加入针用活性碳，搅拌15分钟后脱碳，补加注射用水至250ml。在百级条件下，将配制液顺序用0.8μm和0.22μm微孔滤膜过滤，然后灌装于l0ml西林瓶中，2.5ml/瓶，冷冻干燥24小时后即得注射用(9S)-红霉胺富马酸盐，规格为0.25g(以(9S)-红霉胺计)。使用时用注射用水稀释后肌注或用氯化钠或葡萄糖注射液稀释后静注。注射液的澄明度符合中国药典2005年版二部之规定，与上述两种常用输液的配伍稳定性也符合要求。
实施例8本发明(9S)-红霉胺柠檬酸盐粉针剂的制备取33g(9S)-红霉胺柠檬酸盐，在无菌条件下分装于预先灭菌的安瓿瓶或西林瓶中，每瓶0.36g，即得注射用(9S)-红霉胺柠檬酸盐，规格为0.25g(以(9S)-红霉胺计)。使用方法同冻干粉针。向其中加入2ml注射用水，振摇，一分钟内固体物完全溶解，复溶效果良好。
实施例9本发明(9S)-红霉胺谷氨酸盐水针的制备(9S)-红霉胺谷氨酸盐35g(相当于(9S)-红霉胺25g)
针用活性碳 0.6g注射用水适量配成200ml将处方量的(9S)-红霉胺富马酸盐加入200ml注射用水溶解后，加入针用活性碳，搅拌15分钟后脱碳，补加注射用水至200ml。在百级条件下，将配制液顺序用0.8μm和0.22μm微孔滤膜过滤，然后灌装于2ml安瓿瓶中，2ml/支，即得(9S)-红霉胺富马酸盐注射液，规格为0.25g(以(9S)-红霉胺计)。使用方法同冻干粉针。
实施例10本发明(9S)-红霉胺盐酸盐氯化钠输液的制备(9S)-红霉胺盐酸盐 26.2g(相当于(9S)-红霉胺25g)氯化钠90g针用活性碳0.8g注射用水 适量配成 10000ml将处方量的(9S)-红霉胺盐酸酸盐和氯化钠加入6000ml注射用水溶解后，加入针用活性碳，搅拌15分钟后脱碳，补加注射用水至10000ml。在百级条件下，将配制液顺序用0.8μm和0.22μm微孔滤膜过滤，然后灌装于100ml输液瓶中，100ml/瓶，即得(9S)-红霉胺盐酸盐氯化钠注射液，规格为0.25g(以(9S)-红霉胺计)。
实施例11本发明(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐栓剂的制备(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐 35.6g(相当于(9S)-红霉胺25g)聚乙二醇4000 200g聚乙二醇1000 84.5g纯化水77ml将处方量的(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐加入纯化水使溶解，将聚乙二醇4000和聚乙二醇1000混合后于60℃水浴上加热使熔化，然后加入(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐水溶液，充分搅拌混匀，保温下罐装于栓壳中，每枚4g，冷却成形后即得(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐栓，规格为0.25g。
实施例12本发明(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐的药效学(体外抗菌)试验采用试管内二倍稀释法测定(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐对20株临床分离致病菌的体外抗菌活性。实验结果表明，红霉胺的体外抗菌活性与对照药地红霉素相近或强于地红霉素。主要对革兰氏阳性球菌具有较强的抑菌作用。金葡菌、表葡菌对本药敏感，MIC50分别为1和0.5mg/L，抗菌活性强于地红霉素。对肺炎链球菌的抗菌活性也强于地红霉素。对甲、乙型溶血性链球菌和粪肠球菌的抗菌活性与地红霉素相近。本药和地红霉素对两株屎肠球菌均无作用，MIC50均＞128mg/L。对革兰氏阴性菌的抗菌活性弱。
(9S)-红霉胺磷酸二氢钠盐体外抗菌作用
权利要求
1.(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，该水溶性盐是由下述方法(9S)-红霉胺与医药上允许的酸以1∶1～2.5的摩尔比混合反应而成的。
2.如权利要求1所述的(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，该方法包括以下步骤将(9S)-红霉胺悬浮或溶解于水或低碳链的醇或酮中，加入医药上允许的酸，至原料完全溶解，将反应液减压浓缩后，加入低碳链的醇或酮，析晶或干燥，即得(9S)-红霉胺水溶性盐。
3.如权利要求1或2所述的(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，所述的医药上允许的酸选自以下物质中的一种或多种酸性氨基酸、羟基酸、C1-12的直链或支链脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰酪氨酸、烷基磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、硫酸铵。
4.如权利要求3所述的(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，所述的酸性氨基酸是谷氨酸或天冬氨酸。
5.如权利要求3所述的(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，所述的羟基酸是乳酸、2-羟基丁酸、3-羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或乳糖酸。
6.如权利要求3所述的(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，所述的C1-12的直链或支链脂肪酸是乙酸、丙酸、丁酸、富马酸或马来酸。
7.如权利要求3所述的(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，所述的烷基磺酸是甲基磺酸或十二烷基磺酸。
8.如权利要求2所述的(9S)-红霉胺水溶性盐，其特征在于，所述的低碳链的醇或酮选自以下物质中的一种或多种甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
9.如权利要求1或2所述的(9S)-红霉胺水溶性盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将(9S)-红霉胺悬浮或溶解于水或低碳链的醇或酮中，加入医药上允许的酸，至原料完全溶解，将反应液减压浓缩后，加入低碳链的醇或酮，析晶或干燥。
10.抗感染的药物制剂，包含如权利要求1或2所述的(9S)-红霉胺水溶性盐和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一种(9S)－红霉胺水溶性盐、其制备方法和其在医学上的用途，该水溶性盐是由(9S)－红霉胺与医药上允许的酸以1∶1～2.5的摩尔比混合反应而成的。采用该方法制备的(9S)－红霉胺盐的水溶性好，水溶液长期放置不析晶，而且质量稳定。与原药相比，注射给药时不仅药物的生物利用度高、胃肠道副作用低，而且还能满足一些不能口服给药的患者使用；所制成的外用制剂局部给药时，不仅药物的用量减少，局部组织药物浓度较高，全身毒副作用降低，而且由于水溶性，局部好清理，患者更易接受。
文档编号A61K31/7042GK1923839SQ20051008630
公开日2007年3月7日 申请日期2005年8月29日 优先权日2005年8月29日
发明者安明, 常珍 申请人:安明