专利名称：注射用甲磺酸左氧氟沙星的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲磺酸左氧氟沙星的一种新剂型。
背景技术：
甲磺酸左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍。它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋体酶活性，阻止细菌DNA的复制，本品具有广普抗菌作用，抗菌作用强。目前市场制剂的剂型为片剂和注射液，规格主要是100mg/片(以C18H20FN3O4计)；注射液100ml∶0.1g(以C18H20FN3O4计)、100ml∶0.2g(以C18H20FN3O4计)。
为进一步提高制剂的稳定性，并考虑临床应用需要及运输贮藏的方便，本公司参照《国家药品监督管理局》WS-735(X-593)-98(3)收载的甲磺酸左氧氟沙星注射液质量标准以及其市售产品的说明书，将原有的注射液剂型改为注射用冻干粉针剂，在给药途径和方法、剂量等方面与原剂型(甲磺酸左氧氟沙星注射液)一致。
发明内容
本发明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星，除含有有效成分甲磺酸左氧氟沙星外，还含有赋形剂，赋形剂在冻干溶液中的浓度为6-12％。
冻干制剂要达到好的外观、溶解性和成形性，冻干时必须使用合适的赋形支架剂，结合主药的物理化学性质，我们选用了当今应用较多的支架剂甘露醇，经试验甘露醇对甲磺酸左氧氟沙星，起到了良好的支架作用。
甲磺酸左氧氟沙星为类白色至微黄色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中易溶，在甲醇、乙醇中微溶，在丙酮或氯仿中极微溶，在二氯甲烷中几乎不溶，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。确定本品溶剂为注射用水。
根据临床用药量，优选每瓶注射用甲磺酸左氧氟沙星中甲磺酸左氧氟沙星的量为0.1g或0.2g。
制备本发明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星的工艺如下按量称取甲磺酸左氧氟沙星与赋形剂，加入注射用水搅拌使其完全溶解后，加注射用水至全量，调PH值在4.0～6.0之间，灭菌。测定含量，计算分装刻度，调整分装机至规定刻度，分装于西林瓶中，置冷冻干燥机中冷冻干燥。冷冻干燥程序如下(1)将冷冻干燥机干燥箱温度预冷至零下35～40℃，分装后制品立即送入冻干机干燥箱中进行冷冻干燥，时间约26小时；(2)预冻保温3h，使制品温度降至零下35～40℃；(3)升华干燥搁板保持温度在-5℃，凝结器温度为-55℃，真空度保持在3Pa以下，制品在此条件下温度约为-18℃，此过程大约13小时；(4)升温干燥搁板温度逐渐升至38℃左右，凝结器温度为-55℃，真空度在3Pa以下，制品在此条件下温度逐渐升高，当制品温度接近搁板温度，并保持恒定时，此过程结束，约为10小时。
本发明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星经光照后供试品的颜色略有加深，有关物质有所增加，表明强光照射对本品质量有一定的影响，而高湿(92.5％)、高温(60℃)条件下试验，其外观、酸度、溶液的澄清度、溶液的颜色、有关物质、干燥失重、澄明度、含量测定各项指标均无明显变化，表明本品在高湿、高温稳定性较好。由此可知本品的处方工艺条件是稳定可行的，只是需避光保存。
图1是本发明实施例中注射用甲磺酸左氧氟沙星冻干曲线图。
具体实施例方式
实施例11、配制方法称取处方量甲磺酸左氧氟沙星，并按表1、2中的量加入赋形剂甘露醇，加入80％量的注射用水搅拌使其完全溶解后，加注射用水至全量，用0.1mol/L氢氧化钠调PH值在4.0～6.0之间，加0.05％活性炭搅拌10分钟过滤，经0.45μm，0.22μm除菌过滤，滤进无菌室。取滤液测定含量，计算分装刻度，调整分装机至规定刻度，分装于西林瓶中，每瓶2.0ml(规格为0.1g)或每瓶3.0ml(规格为0.2g)，置冷冻干燥机中，密塞压盖，成品检验合格后包装。
2、冷冻干燥将冷冻干燥机干燥箱温度预冷至零下35～40℃，分装后制品立即送入冻干机干燥箱中进行冷冻干燥，时间约26小时。冷冻干燥过程及技术控制指标如下预冻保温3h，使制品温度降至零下35～40℃。
升华干燥搁板保持温度在-5℃，凝结器温度为-55℃，真空度保持在3Pa以下，制品在此条件下温度约为-18℃，此过程大约13小时。
升温干燥搁板温度逐渐升至38℃左右，凝结器温度为-55℃，真空度在3Pa以下，制品在此条件下温度逐渐升高，当制品温度接近搁板温度，并保持恒定时，此过程结束，约为10小时。
密塞轧盖在冷冻干燥中密塞后，取出冷冻干燥后制品，移入轧盖间进行轧盖。
检验按所附质量标准检验。
包装按拟定包装进行。
3、考察赋形剂浓度对成品质量的影响结果见表1、2。
表1支架剂不同用量的考察结果(规格0.1g)
表2支架剂不同用量的考察结果(规格0.2g)
因此，适合的赋形剂在冻干溶液中的浓度为6-12％。
实施例2注射用甲磺酸左氧氟沙星稳定性研究的试验资料。
考察项目外观性状、酸度、溶液的澄清度、溶液的颜色、干燥失重、有关物质、澄明度、甲磺酸左氧氟沙星的含量。
溶液的澄清度、溶液的颜色按中国药典2000年版二部附录IVA；干燥失重按中国药典2000年版二部附录VIIIL；有关物质按照中国药典2000年版二部附录VD所规定高效液相色谱法的方法测定。
一、加速试验1.试验方法取模拟上市包装样品六批(批号030801、030803、030805、030807、030809、030811)，置于湿度(RH75％±5％)和温度(40℃±2℃)的条件下，放置六个月，分别于1个月、2个月、3个月及6个月时取样，观察外观性状有无变化，检查酸度、溶液的澄清度、溶液的颜色、干燥失重、有关物质、澄明度及测定含量等项目，与0月的结果进行比较。
2.试验结果1个月、2个月、3个月及6个月取样测定结果见表3-表8。
试验结果表明注射用甲磺酸左氧氟沙星在温度(40℃±2℃)，相对湿度(RH75％±5％)条件下放置六个月稳定。
二、长期试验考察1.试验方法取模拟上市包装供试品六批(批号030801、030803、030805、030807、030809、030811)，置于湿度(RH60％±10％)和温度(25℃±2℃)的条件下，放置12个月，分别于3个月、6个月、9个月及12个月时取样，观察外观性状有无变化，检查酸度、溶液的澄清度、溶液的颜色、干燥火重、有关物质、澄明度及测定含量等项目，并与0月的结果进行比较。
2.试验结果3个月、6个月、9个月及12个月的试验结果见表9-表14。
试验结果表明注射用甲磺酸左氧氟沙星在湿度(RH60％±10％)和温度(25℃±2℃)的条件下放置12个月，经按申报资料第11号质量标准草案检查，观察外观性状有无变化，检查酸度、溶液的澄清度、溶液的颜色、干燥失重、有关物质、澄明度及测定含量等项目，试验结果表明本品较稳定。
表3注射用甲磺酸左氧氟沙星加速试验结果(批号030801)
表4注射用甲磺酸左氧氟沙星加速试验结果(批号030803)
表5注射用甲磺酸左氧氟沙星加速试验结果(批号030805)
表6注射用甲磺酸左氧氟沙星加速试验结果(批号030807)
表7注射用甲磺酸左氧氟沙星加速试验结果(批号030809)
表8注射用甲磺酸左氧氟沙星加速试验结果(批号030811)
上述试验结果表明，本品在温度(40℃)，相对湿度(RH75％)条件下放置六个月与0月比较，本品无明显变化，本品质量较稳定。
表9注射用甲磺酸左氧氟沙星长期试验结果(批号030801)
表10注射用甲磺酸左氧氟沙星长期试验结果(批号030803)
表11注射用甲磺酸左氧氟沙星长期试验结果(批号030805)
表12注射用甲磺酸左氧氟沙星长期试验结果(批号030807)
表13注射用甲磺酸左氧氟沙星长期试验结果(批号030809)
表14注射用甲磺酸左氧氟沙星长期试验结果(批号030811)
上述试验结果表明，本品长期试验放置12个月，与0月结果比较，基本无变化，本品稳定。
三、结论1.加速试验结果表明，注射用甲磺酸左氧氟沙星在(40℃±2℃)，相对湿度(RH75％±5％)条件下放置6个月，考察外观性状、酸度、溶液的澄清度、溶液的颜色、干燥失重、有关物质、澄明度及含量等项目，与0月结果比较无明显变化，结果稳定。
2.长期试验考察结果表明，注射用甲磺酸左氧氟沙星在湿度(RH60％±10％)和温度(25℃±2℃)条件下考查12个月，考察外观性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、水分、有关物质、澄明度及含量等项目，与0月结果比较无明显变化，结果稳定。
权利要求
1.注射用甲磺酸左氧氟沙星，除含有有效成分甲磺酸左氧氟沙星外，还含有赋形剂，赋形剂在冻干溶液中的浓度为6-12％。
2.根据权利要求1所述的注射用甲磺酸左氧氟沙星，其特征在于赋形剂是甘露醇。
3.根据权利要求1或2所述的注射用甲磺酸左氧氟沙星，其特征在于每瓶注射用甲磺酸左氧氟沙星中甲磺酸左氧氟沙星的量为0.1g或0.2g。
4.权利要求1至3之一所述的注射用甲磺酸左氧氟沙星的制备方法，其特征在于包括如下步骤按量称取甲磺酸左氧氟沙星与赋形剂，加入注射用水搅拌使其完全溶解后，加注射用水至全量，调PH值在4.0～6.0之间，灭菌，测定含量，计算分装刻度，调整分装机至规定刻度，分装于西林瓶中，置冷冻干燥机中冷冻干燥，其中冷冻干燥程序如下(1)将冷冻干燥机干燥箱温度预冷至零下35～40℃，分装后制品送入冻干机干燥箱中进行冷冻干燥，时间约26小时；(2)预冻保温3小时，使制品温度降至零下35～40℃；(3)升华干燥搁板保持温度在-5℃，凝结器温度为-55℃，真空度保持在3Pa以下，制品在此条件下温度约为-18℃，此过程大约13小时；(4)升温干燥搁板温度逐渐升至38℃左右，凝结器温度为-55℃，真空度在3Pa以下，制品在此条件下温度逐渐升高，当制品温度接近搁板温度，并保持恒定时，此过程结束，约为10小时。
全文摘要
本发明涉及甲磺酸左氧氟沙星的一种新剂型。本发明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星，除含有有效成分甲磺酸左氧氟沙星外，还含有赋形剂，赋形剂在冻干溶液中的浓度为6－12％。本发明提供的注射用甲磺酸左氧氟沙星在高湿、高温稳定性较好，由此可知本品的处方工艺条件是稳定可行的。
文档编号A61K9/19GK1977847SQ200510019938
公开日2007年6月13日 申请日期2005年12月2日 优先权日2005年12月2日
发明者黄毅, 曾艺, 彭国强 申请人:武汉同源药业有限公司