专利名称：一种左旋奥硝唑冻干粉针注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药品，更具体地讲，本发明涉及一种抗厌氧菌感染药物左旋奥硝唑的冻干粉针注射剂及其制备方法。
背景技术：
左旋奥硝唑为奥硝唑(Omidazole，CAS 16773-42-5)的左旋体，其化学名称为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式为C7H10ClN2O3，分子量为219.6。
奥硝唑为第三代硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物。奥硝唑的抗菌作用是通过分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。
目前，市售的奥硝唑制剂均以奥硝唑消旋体为主药。在临床上，奥硝唑对抗厌氧菌感染应用多有报道，如奥硝唑注射液治疗妇产科厌氧菌感染的临床效果(中国新药杂志.2004，13(2).158-160)、奥硝唑治疗口腔面颌部厌氧菌感染对比观察(临床口腔医学杂志.2003，19(7).420-422)及奥硝唑片治疗急性厌氧菌感染性疾病及阴道毛滴虫病的临床试验(中国新药杂志.2001，10(11).-833-836)等。奥硝唑在治疗厌氧菌感染方面具有很好的疗效，但同时也存在不良反应，主要表现为中枢抑制作用。
中国专利CN1400312A公开了一种利用酶法从奥硝唑的消旋体拆分而制备光学纯的(S)-(-)-奥硝唑或/和(R)-(+)-奥硝唑的方法。在该方法中，奥硝唑的消旋体在手性合成脂肪酶的作用下和醋酸乙烯酯反应生成(S)-(-)-奥硝唑的醋酸酯，纯化该酯，水解转化为光学纯的(S)-(-)-奥硝唑，(R)-(+)-奥硝唑因为不反应，可通过纯化母液得到；或者先将奥硝唑的消旋体制备成醋酸酯，使醋酸酯在手性合成脂肪酶的作用下进行选择性水解得到光学纯的(S)-(-)-奥硝唑，而(R)-(+)-奥硝唑则仍以醋酸酯的形式存在，该醋酸酯水解转化为光学纯的(R)-(+)-奥硝唑。
中国专利申请CN1651415A也公开了一种制备及纯化奥硝唑光学对映体的方法，该方法在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-环氧氯丙烷(或R-(-)-环氧氯丙烷)，然后在5-10℃保温反应；所得的反应物用冰水进行水解，水解后得到的反应液进行过滤，滤液静置分层，取有机相加水后再加酸，静置分层，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱碱，静置分层；取有机相用脱水剂干燥，减压浓缩后得粗品；用有机溶剂重结晶得成品S-(+)-奥硝唑(或R-(-)-奥硝唑)。
中国专利申请CN1686117A公开了左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用。该专利中公开了左旋奥硝唑的毒性比右旋及消旋奥硝唑中枢毒性更低，而药效基本一致；该专利还公开了一种左旋奥硝唑的口服制剂或静脉注射剂，其中，口服制剂为片剂或胶囊，静脉注射剂为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、氯化钠-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液。
中国专利申请CN1686116A则公开了一种左旋奥硝唑的静脉给药制剂及其制备方法，其中，静脉给药制剂为左旋奥硝唑的输液制剂及针剂，针剂为丙二醇、乙醇或聚乙二醇的小容量注射液。
由于左旋奥硝唑口服制剂药效较低，而输液制剂、针剂等在运输、保藏等方面存在不便，而且稳定性也会受到影响，所以有必要提供一种粉针剂，以解决这些问题。但到目前为止，现有技术中尚未见到左旋奥硝唑冻干粉针注射剂及其制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供了一种左旋奥硝唑冻干粉针注射剂；本发明的另一目的是提供了一种制备左旋奥硝唑冻干粉针注射剂的方法。
一方面，根据本发明的技术方案，冻干粉针注射剂包括作为主药的左旋奥硝唑和药物上可接受的载体，其中，为使主药溶于水中，载体中可以包含助溶剂，该助溶剂可以是选取自于如下一组物质中的一种或一种以上乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、吐温80、烟酰胺、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆酸钠、脱氧胆酸钠和去氢胆酸钠；优选的助溶剂为丙二醇、乙醇及聚乙二醇中的一种或一种以上，且助溶剂的量与主药量相比不小1％ml/mg。
在本发明的左旋奥硝唑冻干粉针注射剂中，其载体还可以含有PH值调节剂，该PH值调节剂可以是选自于如下一组物质中的一种或一种以上盐酸、磷酸、枸椽酸、醋酸、乳酸和酒石酸。
在本发明的左旋奥硝唑冻干粉针注射剂中，其载体还可以进一步还包括赋形剂，该赋形剂可以是选自如下一组物质中的一种或一种以上右旋糖酐、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、环糊精、微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、苯甲酸、山梨醇、枸椽酸和水解蛋白。
在上述的左旋奥硝唑冻干粉针注射剂中，主药与助溶剂重量比为10∶0.1-5，优选为10∶0.2-1.0；主药与赋形剂重量比为10∶0.1-5，优选10∶0.5-2。
本发明的左旋奥硝唑冻干粉针注射剂，其每瓶含量规格可以为1-2000mg(以左旋奥硝唑计)，优选0.25-1.5g，尤其优选0.25g、0.5g或1.0g。
另一方面，本发明还提供了一种左旋奥硝唑冻干粉针注射剂的制备方法，其包括下列步骤
a、配制药液取左旋奥硝唑与药物可接受载体，加入适量注射用水，充分搅拌溶解，加用PH调节剂调整PH至3.5-5.0；b、除热原、除菌加注射用水至全量，加入0.05-0.3％(W/V)注射剂用活性炭，搅拌20-30分钟，混匀，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；c、罐装选用合适规格的管制西林瓶进行无菌灌装；d、冻干在低温真空下进行冷冻干燥。
本发明的注射剂具有稳定性好，运输方便，疗效优良等特点，较水针具有更好的稳定性。
具体实施方案下面通过实施例进一步对本发明加以说明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1按如下配方制备左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
具体配方左旋奥硝唑250g右旋糖酐 50g丙二醇2500ml加注射用水至 3000ml共制得冻干品 1000瓶具体步骤如下配制药液称取左旋奥硝唑，加入到丙二醇中，加入适量注射用水，充分搅拌溶解；加入处方量的右旋糖酐于上述溶液中，充分搅拌，加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L的盐酸调节溶液PH至4.0。
除热原、除菌在上述溶液中加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌20～30分钟后，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装(1)管制西林瓶的处理选择10ml的管制西林瓶，预处理时用水粗洗，然后用纯化水精洗，再用注射用水精洗，洗净的西林瓶经220℃下2小时烘烤，彻底除去热原，降至60℃后转移至无菌室备用。
(2)灌装按药品规格控制装量进行灌装，半加塞；冻干装半加塞好的产品移至专用冻干箱内，在-40℃以下，预冻约2小时，抽真空，真空度13.33Pa(0.1mmHg)以下，以2～3℃/小时，升温至0℃后，以5～6℃/小时升温至30℃，保温干燥约2小时，冻干箱内自动全压塞，出箱。
压盖将出箱的产品立即压经灭菌好的铝盖，即得左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
实施例2按如下配方制备左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
具体配方左旋奥硝唑 125g甘露醇 25g丙二醇 1250ml加注射用水至2000ml共制得冻干品1000瓶具体步骤如下配制药液称取左旋奥硝唑，加入到丙二醇中，加入适量注射用水，充分搅拌溶解；加入处方量的甘露醇于上述溶液中，充分搅拌，加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L的盐酸调节溶液PH至4.0。
除热原、除菌在上述溶液中加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌20～30分钟后，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装(1)管制西林瓶的处理选择7ml的管制西林瓶，预处理时用水粗洗，然后用纯化水精洗，再用注射用水精洗，洗净的西林瓶经220℃下2小时烘烤，彻底除去热原，降至60℃后转移至无菌室备用。
(2)灌装按药品规格控制装量进行灌装，半加塞；冻干装半加塞好的产品移至专用冻干箱内，在-40℃以下，预冻约2小时，抽真空，真空度13.33Pa(0.1mmHg)以下，以2～3℃/小时，升温至0℃后，以5～6℃/小时升温至30℃，保温干燥约2小时，冻干箱内自动全压塞，出箱。
压盖将出箱的产品立即压经灭菌好的铝盖，即得左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
实施例3按如下配方制备左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
具体配方左旋奥硝唑250g右旋糖酐 50g
聚乙二醇 100g加注射用水至 2000ml共制得冻干品 1000瓶具体步骤如下配制药液称取左旋奥硝唑及聚乙二醇，加入到约1600ml的注射用水中，充分搅拌使其溶解，然后加入处方量的右旋糖酐于上述溶液中，搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L的盐酸调节溶液PH至4.0。
除热原、除菌在上述溶液中加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌20～30分钟后，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装(1)管制西林瓶的处理选择7ml的管制西林瓶，预处理时用水粗洗，然后用纯化水精洗，再用注射用水精洗，洗净的西林瓶经220℃下2小时烘烤，彻底除去热原，降至60℃后转移至无菌室备用。
(2)灌装按药品规格控制装量进行灌装，半加塞；冻干装半加塞好的产品移至专用冻干箱内，在-40℃以下，预冻约2小时，抽真空，真空度13.33Pa(0.1mmHg)以下，以2～3℃/小时，升温至0℃后，以5～6℃/小时升温至30℃，保温干燥约2小时，冻干箱内自动全压塞，出箱。
压盖将出箱的产品立即压经灭菌好的铝盖，即得左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
实施例4按如下配方制备左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
具体配方左旋奥硝唑 500g甘露醇 80g聚乙二醇 200g加注射用水至 4000ml共制得冻干品 1000瓶具体步骤如下配制药液称取左旋奥硝唑及聚乙二醇，加入到约3500ml的注射用水中，充分搅拌使其溶解，然后加入处方量的甘露醇于上述溶液中，搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀，用0.1mol/L的酒石酸调节溶液PH至4.0。
除热原、除菌在上述溶液中加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌20～30分钟后，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装(1)管制西林瓶的处理选择15ml的管制西林瓶，预处理时用水粗洗，然后用纯化水精洗，再用注射用水精洗，洗净的西林瓶经220℃下2小时烘烤，彻底除去热原，降至60℃后转移至无菌室备用。
(2)灌装按药品规格控制装量进行灌装，半加塞；冻干装半加塞好的产品移至专用冻干箱内，在-40℃以下，预冻约2小时，抽真空，真空度13.33Pa(0.1mmHg)以下，以2～3℃/小时，升温至0℃后，以5～6℃/小时升温至30℃，保温干燥约2小时，冻干箱内自动全压塞，出箱。
压盖将出箱的产品立即压经灭菌好的铝盖，即得左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
实施例5按如下配方制备左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
具体配方左旋奥硝唑 125g甘露醇 25g乙醇 1000ml吐温80 250ml加注射用水至 2000ml共制得冻干品 1000瓶具体步骤如下配制药液取处方量吐温80，加入到约500ml注射用水中，充分搅拌使其溶解；另取左旋奥硝唑，加入到乙醇中，充分搅拌使其溶解。
将上述两种溶液混合，搅拌均匀，然后加入处方量的甘露醇，充分搅拌，加注射用水至全量，用0.1mol/L的盐酸调节溶液PH至4.0。
除热原、除菌在上述溶液中加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌20～30分钟后，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装(1)管制西林瓶的处理选择5ml的管制西林瓶，预处理时用水粗洗，然后用纯化水精洗，再用注射用水精洗，洗净的西林瓶经220℃下2小时烘烤，彻底除去热原，降至60℃后转移至无菌室备用。
(2)灌装按药品规格控制装量进行灌装，半加塞；冻干装半加塞好的产品移至专用冻干箱内，在-40℃以下，预冻约2小时，抽真空，真空度13.33Pa(0.1mmHg)以下，以2～3℃/小时，升温至0℃后，以5～6℃/小时升温至30℃，保温干燥约2小时，冻干箱内自动全压塞，出箱。压盖将出箱的产品立即压经灭菌好的铝盖，即得左旋奥硝唑冻干粉针注射剂。
权利要求
1.一种左旋奥硝唑冻干粉针注射剂，其特征在于，该冻干粉针注射剂包括作为主药的左旋奥硝唑和药物上可接受的载体，其中，所述的载体中包含助溶剂，所述的助溶剂是选自于如下一组物质中的一种或一种以上乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、吐温80、烟酰胺、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆酸钠、脱氧胆酸钠和去氢胆酸钠。
2.如权利要求1所述的冻干粉针注射剂，其特征在于，所述的载体还包括赋形剂，所述的赋形剂是选自如下一组物质中的一种或一种以上右旋糖酐、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、环糊精、微晶纤维素、可溶性淀粉、预胶化淀粉、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、苯甲酸、山梨醇、枸椽酸和水解蛋白。
3.如权利要求2所述的冻干粉针注射剂，其特征在于，所述的载体还包括PH值调节剂，所述的PH值调节剂是选自于如下一组物质中的一种或一种以上盐酸、磷酸、枸椽酸、醋酸、乳酸和酒石酸。
4.如权利要求2所述的冻干粉针注射剂，其特征在于，所述的主药与所述的赋形剂重量比为10∶0.1-5。
5.如权利要求4所述的冻干粉针注射剂，其特征在于，所述的主药与所述的赋形剂重量比为10∶0.5-2。
6.如权利要求1-5所述的冻干粉针注射剂，其特征在于，所述的助溶剂是选自于丙二醇、乙醇和聚乙二醇中的一种或一种以上。
7.如权利要求6所述的冻干粉针注射剂，其特征在于，相对于所述的主药，所述的助溶剂的量不小于1％ml/mg。
8.如权利要求7所述的冻干粉针注射剂，其特征在于，所述的主药与所述的助溶剂重量比为10∶0.1-5。
9.如权利要求8所述的冻干粉针注射剂，其特征在于，所述的主药与所述的助溶剂重量比为10∶0.2-1.0。
10.一种制备如权利要求1-9之一所述的冻干粉针注射剂的方法，该方法包括下列步骤a、配制药液取左旋奥硝唑与药物上可接受的载体，加入适量注射用水，充分搅拌溶解，加用PH调节剂调整PH至3.5-5.0；b、除热原、除菌加注射用水至全量，加入注射剂用活性炭，搅拌、混匀，并用微孔滤膜过滤除菌；c、罐装选用合适规格的管制西林瓶进行无菌灌装；d、冻干在低温真空下进行冷冻干燥。
全文摘要
本发明公开了一种抗厌氧菌感染药物左旋奥硝唑冻干粉针注射剂，其包括作为主药的左旋奥硝唑和药物上可接受的载体，载体中可以包含助溶剂，助溶剂可以是选自于如下一组物质中的一种或一种以上乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、吐温80、烟酰胺、羟丙基－β－环糊精、羟乙基－β－环糊精、甲基－环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆酸钠、脱氧胆酸钠和去氢胆酸钠。本发明的冻干粉针注射剂可以制成含有左旋奥硝唑1－2000mg的规格，优选0.25－1.5g，尤其优选0.25g、0.5g或1.0g，其具有稳定性好，运输方便，疗效优良等特点，而且较水针具有更好的稳定性。
文档编号A61P31/04GK1820748SQ20051010237
公开日2006年8月23日 申请日期2005年12月19日 优先权日2005年12月19日
发明者刘春平, 康秋萍, 李云霞, 李绍安 申请人:广东先强药业有限公司