专利名称：具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物。具体地说是一种具有降脂作用和治疗脂肪肝的中药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
高脂血症为中老年人常见病症之一，是导致动脉粥样硬化、高血压、缺血性心脑血管疾病的主要危险因素，强化降脂治疗，能降低缺血性心脑血管病的患病率和死亡率，并可使动脉粥样硬化逆转。高血脂症属祖国医学的“痰浊”、“瘀血”等范畴，一般认为多与恣食肥甘厚味、饮酒、体质、年龄及先天禀赋密切相关。中医药在高脂血症的治疗上有一定的优势。
脂肪肝是由多种原因引起的肝脏性病变，近年来由于生活习惯、饮食结构的变化，我国脂肪肝发病率有逐渐增大的趋势。目前尚无理想疗法。近年来中医药治疗脂肪肝受到重视，并且显示良好的前景。如ZL00125717.X就公开了一种治疗脂肪肝的中成药，它是由败酱草，生大黄，女贞子，地骨皮，焦觉明等组成，该制剂有利于提高人体的免疫功能，提高细胞的免疫，抑制体液免疫，促进肝细胞的修复和新生，从而降低ALT、AST、TGT等指标，是专用于消除脂肪肝的药物。尽管如此，该中药制剂由于药味数较多，制备工艺复杂，并且治疗效果仍然不能令人满意。
发明内容
因此，人们对疗效更好的具有降脂作用和治疗脂肪肝的中药仍存在需求。本发明人经过反复的试验研究，并通过动物实验和临床实验的反复实验，终于找到了具有降脂作用和治疗脂肪肝疗效好，制备工艺简单的中药，从而完成了该发明。
本发明的目的是在于提供一种治疗效果较好，毒副作用小，服用方便的具有降脂作用和治疗脂肪肝的中药。
本发明的目的还在于提供本发明药物的制备方法。
本发明中具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物，是由下述重量百分比的原料制成的泽泻20-99％姜黄1-80％；其中原料的优选重量百分比是泽泻30-70％姜黄30-70％；原料的最佳重量百分比是泽泻48.39％姜黄51.61％。
本发明药物在制备时，根据所需的剂型，分别按不同剂型各自的制剂要求、标准，以及处理、检测方法等规定，制成相应剂型的药物。如添加适当的辅助、添加性的成分后，可制成相应的片剂、丸剂、胶囊、散剂等固体口服剂型。
本发明的解决方案是基于祖国医学对脂肪肝机理的认识及治疗原则，泽泻性寒，味甘、淡，归肾、膀胱经，具有利水渗湿之功，《本草纲目》谓其“渗湿热，行痰饮”。姜黄味辛，苦，性温，入脾，肝经，具行气破瘀，通经止痛之功。主治血滞胸腹胀痛，瘀血肿痛。《日华子本草》谓其“治癥瘕血块，痈肿”两药相配，通利体内之痰湿，畅行胸腹之瘀滞。
本发明所说的泽泻、姜黄使用符合中国药典2000版一部标准的中药材或饮片。其中泽泻为泽泻科植物泽泻Alismaorientalis(Sam.)Juzep.的干燥块茎，其利小便，清湿热；用于小便不利，水肿胀满，泄泻尿少，痰饮眩晕，热淋涩痛。姜黄为姜科姜黄属植物姜黄(CurcumalongaL.)的干燥根茎，其破血行气，通经止痛；用于胸胁剌痛，闭经，{徵}瘕，风湿肩臂疼痛，跌扑肿痛。
本发明的药物是通过以下制备步骤制备1、姜黄浸膏粉的制备取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，然后用50-90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶剂，提取时间分别为1.5小时、1小时。将两次醇或丙酮浸提物合并，减压浓缩至相对密度为1.15-1.20的浸膏，用乙酸乙酯萃取4次，减压浓缩，得乙酸乙酯浸膏粉。将浸膏粉通过树脂柱，先用水和20-30％的醇或丙酮洗脱，最后用70-90％醇或丙酮彻底洗净树脂柱，收集70-90％醇或丙酮洗脱部分，减压浓缩至相对密度为1.15-1.20，喷雾或低温真空干燥，即得姜黄浸膏粉。
2、泽泻浸膏粉的制备取上述重量百分比的泽泻粉碎成粗粉，按照中国药典附录I流浸膏剂与浸膏剂项下的渗鹿法，用6倍量的甲醇浸渍10小时后进行渗漉，渗漉液减压回收甲醇，浓缩成稠膏，泽泻稠膏用热蒸馏水洗涤，泽泻水洗物加乙醇溶解，加氢氧化铝搅拌混合，再加50％的乙醇搅拌，静置分层，过滤，滤液回收乙醇并浓缩成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得泽泻浸膏粉。
3、制备成所需制剂采用目前医药工业领域的常规技术，可以将上述配方的组分制备成各种适合于病人使用的药物剂型有硬胶囊剂、普通片剂、分散片、口崩片、软胶囊剂、散剂、丸剂、小丸。
姜黄浸膏粉的制备除了用上述树脂法外，还有碱提酸沉法、硅胶柱层析法等。
碱提酸沉法取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，用PH9.0-9.5的碱水提取姜黄3次，每次用水量依次为8倍、6倍、5倍，提取时间分别为3小时、3小时、2小时。合并三次碱水浸提液，立即加入0.6-1.0％的亚硫酸氢钠，用1∶1盐酸调节PH至3-4，避光沉淀24小时，分离取沉淀，将沉淀用醇或冰醋酸反复纯化，即得姜黄浸膏粉。
硅胶柱层析法取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，然后用50-90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶剂，提取时间分别为1.5小时、1小时。将两次醇或丙酮浸提物合并，减压浓缩至相对密度为1.20的浸膏，将浸膏上硅胶柱，用100∶25氯仿-乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩得姜黄浸膏粉。
本发明中因胶囊剂能提高药物的稳定性，生产工艺简单，便于机械化生产，为临床常用剂型等优点，故优选胶囊剂。
本发明药物的胶囊剂的制备方法如下将上述方法所得的姜黄浸膏粉和泽泻浸膏粉混合均匀，加50％乙醇适量，制软材，过筛制粒，干燥3小时，粉碎，加适量微粉硅胶，混合均匀，装入胶囊，即得。
本发明药物具有下述优点1、本发明药物具有良好的降脂作用和治疗脂肪肝的效果。
2、本发明药物毒副作用小。
3、本发明药物原料药药味少，更适于工业大生产。
尽管本发明药物剂型优选胶囊剂，但是，只要采用了本发明药物的配方，制成任何其他可供病人使用的药剂剂型，均在本发明的保护范围之内。
本发明药物功能主治是理滞化瘀、祛痰利湿，用于防治肝郁气滞、痰瘀内阻型脂肪肝和痰浊阻遏证之高脂血症。。
具体实施例方式
为了证实本发明药物的医疗作用，按照权利要求3所公开的原料重量百分比制备成所需的试验样品药物，进行了下述一系列动物实验和临床观察。
一、急性毒性试验测定了正常小鼠一日灌胃本发明药物的最大耐受量，并观察其毒性反应。结果如下小鼠一日内两次灌胃本发明药物的最大耐受量在134.4g生药/kg，是临床用药量的326倍。
二、长期毒性试验本发明药物以每日42g生药/kg与21g生药/kg(相当临床50kg人一日用量的100倍与50倍)给大鼠连续灌胃6个月，对血常规，肝、肾功能及主要脏器系数(心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、卵巢、子宫)均无明显影响，体重增长与行为活动正常。病理检查表明，光镜下各组大鼠心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、胃、睾丸、卵巢、子宫11种主要脏器无明显病理组织学损伤。停药4周未出现迟缓性毒性反应。表明本发明药物对大鼠长期给药的安全剂量在42g生药/kg以上。
三、治疗高脂血症的实验研究1、动物造型及分组取体重180-200gSD雄性大白鼠40只。随机分为正常组、模型对照、东宝肝泰及正常组喂基本饲料组4组，每组10只。除正常组喂基本饲料组外其余均每日饲喂在基本饲料中加4％胆固醇、8％猪油、0.4％胆酸钠、0.2％甲基硫氧嘧啶的高脂饲料。与此同时，正常组及模型对照组给蒸馏水，其余两组分别给予东宝肝泰、本发明药物。均以每日1ml/100g灌胃，用药量根据人体和大鼠体表面积比值换算，连续10周。
2、观察指标及方法连续观察10周后停药，次日处理动物，大鼠眼眶静脉丛取血，分离血清，于全自动生化分析仪上测定各组动物血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。
3、实验结果实验结果，本发明药物与模型对照组相比，用药后TC、TG均有明显降低。本发明药物与东宝肝泰组相比，TC二组下降无明显差异，TG前者下降比后者明显，且TG水平基本恢复至正常，差异有显著意义。说明二组与不用药的对照组相比，本发明药物优于东宝肝泰。详见表1。
表1本发明药物对实验性高血脂症大鼠血清脂质水平的影响(x±SD)
**本发明药物与对照组相比P＜0.05△△本发明药物与安妥明组相比P＜0.05四、治疗脂肪肝的临床观察1、一般资料全部病例均来自2003年1月至2003年11月门诊或住院病例。按就诊顺序随机分为治疗组及对照组，治疗组20例中男15例、女5例；年龄最大59岁、最小25岁，平均47.01岁；病程最短9个月，最长11年，平均3.27±1.36年。对照组20例中，男16例，女4例；年龄最大60岁、最小23岁，平均45.96岁，病程10个月～12年，平均3.85±2.03年。两组患者的年龄、性别、病史经统计学处理无明显差异，具有可比性。
2诊断依据参照范建高、曾民德主编的上海科技出版社出版的《脂肪肝》一书的标准1B超形态规则，表面光滑，实质回声近场增强，远场衰减，光点细密，分布均匀，肝内血管欠清。2肝区胀痛或不适，倦怠乏力，腹胀，食欲不振，恶心，口苦，肝脏肿大等。3血脂增高。4肝功能异常。凡具有第1及其余3项中的2项者，即可诊断。
3治疗方法采用双盲双模拟的方法，治疗组给予本发明药物胶囊口服，1日3次，2粒/次；对照组给予市售东宝肝泰口服(通化东宝药业有限公司生产)，1日3次，2粒/次，疗程均为3个月。
主要观察指标有症状、体征、肝功、血脂及B超检查。
4疗效评价参照上述《脂肪肝》一书的标准1显效症状、体征消失，肝功能正常及血脂下降达到以下任一项者TC下降≥20％、TG下降≥30％或B超示脂肪肝表现消失。2有效1/3～2/3症状、体征消失或好转，肝功能基本正常或好转及血脂下降以下1项者TC下降≥10％、但≤20％；TC下降≥20％、但≤30％；或B超示脂肪肝表现好转。3无效症状、体征无明显改善，肝功能改善不明显，血脂下降达不到有效标准，超声表现无好转者。
5治疗结果5.1治疗前后两组疗效比较，见表2。
表2治疗前后两组疗效比较
注统计学处理两组总有效率对比P＜0.01，有非常显著性意义。
5.2治疗前后肝脏B超脂肪沉积情况变化对比见表3。
表3治疗前后肝脏B超脂肪沉积情况变化对比
注与对照组对比*P＜0.01。
由以上结果可知，本发明药物治疗脂肪肝的总有效率为85％，与东宝肝泰疗效相比有非常显著的统计学差异。B超观察肝脏脂肪沉积情况变化所示，本发明药物可明显减轻肝脏的脂肪沉积，促进脂肪从肝脏的代谢，综上说明，本发明药物对脂肪肝有明显的治疗作用。
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法实施例1泽泻20％姜黄80％制备方法如下1)、姜黄浸膏粉的制备取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，然后用90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶剂，提取时间分别为1.5小时、1小时。将两次醇或丙酮浸提物合并，减压浓缩至相对密度为1.15的浸膏，用乙酸乙酯萃取4次，减压浓缩，得乙酸乙酯浸膏粉。将浸膏粉通过树脂柱，先用水和20％的醇或丙酮洗脱，最后用80％醇或丙酮彻底洗净树脂柱，收集80％醇或丙酮洗脱部分，减压浓缩至相对密度为1.15，喷雾或低温真空干燥，即得姜黄浸膏粉。
2)、泽泻浸膏粉的制备取上述重量百分比的泽泻粉碎成粗粉，按照中国药典附录I流浸膏剂与浸膏剂项下的渗鹿法，用6倍量的甲醇浸渍10小时后进行渗漉，渗漉液减压回收甲醇，浓缩成稠膏，泽泻稠膏用热蒸馏水洗涤，泽泻水洗物加乙醇溶解，加氢氧化铝搅拌混合，再加50％的乙醇搅拌，静置分层，过滤，滤液回收乙醇并浓缩成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得泽泻浸膏粉。
3)、制备胶囊剂将上述所得的泽泻浸膏粉与姜黄浸膏粉混合均匀，加50％乙醇适量，制软材，过筛制粒，在60℃下干燥4小时，粉碎，加适量微粉硅胶，混合均匀，装入胶囊，即得。
实施例2泽泻99％姜黄1％制备方法如下1)、姜黄浸膏粉的制备取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，然后用80％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶剂，提取时间分别为1.5小时、1小时。将两次醇或丙酮浸提物合并，减压浓缩至相对密度为1.20的浸膏，用乙酸乙酯萃取4次，减压浓缩，得乙酸乙酯浸膏粉。将浸膏粉通过树脂柱，先用水和30％的醇或丙酮洗脱，最后用90％醇或丙酮彻底洗净树脂柱，收集90％醇或丙酮洗脱部分，减压浓缩至相对密度为1.20，喷雾或低温真空干燥，即得姜黄浸膏粉。
2)、泽泻浸膏粉的制备制备方法同实施例13)、制备散剂将上述所得的泽泻浸膏粉与姜黄浸膏粉混合均匀，过100目筛，装袋封口，为散剂成品。
实施例3泽泻48.39％姜黄51.61％制备方法如下1)、姜黄浸膏粉的制备取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，用PH9.5的碱水提取姜黄3次，每次用水量依次为8倍、6倍、5倍，提取时间分别为3小时、3小时、2小时。合并三次碱水浸提液，立即加入0.9％的亚硫酸氢钠，用1∶1盐酸调节PH至3.5，避光沉淀24小时，分离取沉淀，将沉淀用醇或冰醋酸反复纯化，即得姜黄浸膏粉。
2)、泽泻浸膏粉的制备制备方法同实施例13)、制备丸剂将上述所得的泽泻浸膏粉与姜黄浸膏粉混合均匀，在60℃下干燥2小时，粉碎，过60目筛，用纯水泛丸，包衣，打光，在60℃下干燥，即得丸剂成品。
实施例4泽泻40％姜黄60％制备方法如下1)、姜黄浸膏粉的制备取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，然后用90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶剂，提取时间分别为1.5小时、1小时。将两次醇或丙酮浸提物合并，减压浓缩至相对密度为1.20的浸膏，将浸膏上硅胶柱，用氯仿-乙醇(100∶25)洗脱，收集洗脱液，浓缩得姜黄浸膏粉。
2)、泽泻浸膏粉的制备制备方法同实施例13)、制备片剂将上述所得的泽泻浸膏粉与姜黄浸膏粉混合均匀，加适量辅料，混匀，制成颗粒，在60℃下干燥2小时，在加适量助流剂混匀，压片，包薄膜衣，即得片剂成品。
权利要求
1.一种具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物，其特征在于它是由下述重量百分比的原料制成的泽泻20-99％姜黄1-80％
2.根据权利要求1所述具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物，其特征在于各原料的重量百分比是泽泻30-70％姜黄30-70％
3.根据权利要求1所述具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物，其特征在于各原料的重量百分比是泽泻48.39％姜黄51.61％
4.根据权利要求1至3项任一项所述具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物，其特征在于该药物剂型可以是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求1至3项任一项所述具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物，其特征在于该药物剂型是胶囊剂。
6.根据权利要求1至3任一项所述具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物的制备方法，其特征在于它是采取如下步骤步骤一姜黄浸膏粉的制备取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，然后用50-90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶剂，提取时间分别为1.5小时、1小时，将两次醇或丙酮浸提物合并，减压浓缩至相对密度为1.15-1.20的浸膏，用乙酸乙酯萃取4次，减压浓缩，得乙酸乙酯浸膏粉，将浸膏粉通过树脂柱，先用水和20-30％的醇或丙酮洗脱，最后用70-90％醇或丙酮彻底洗净树脂柱，收集70-90％醇或丙酮洗脱部分，减压浓缩至相对密度为1.15-1.20，喷雾或低温真空干燥，即得姜黄浸膏粉；步骤二泽泻浸膏粉的制备取上述重量百分比的泽泻粉碎成粗粉，按照中国药典附录I流浸膏剂与浸膏剂项下的渗鹿法，用5-7倍量的甲醇浸渍10小时后进行渗漉，渗漉液减压回收甲醇，浓缩成稠膏，泽泻稠膏用热蒸馏水洗涤，泽泻水洗物加乙醇溶解，加氢氧化铝搅拌混合，再加50-90％的乙醇搅拌，静置分层，过滤，滤液回收乙醇并浓缩成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得泽泻浸膏粉；步骤三采用目前医药工业领域的常规技术，可以将上述配方的组分制备成各种适合于病人使用的药物剂型。
7.根据权利要求1至3任一项所述具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物的制备方法，其特征在于它是采取如下步骤步骤一姜黄浸膏粉的制备取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，用PH9.0-9.5的碱水提取姜黄3次，每次用水量依次为8倍、6倍、5倍，提取时间分别为3小时、3小时、2小时，合并三次碱水浸提液，立即加入0.6-1.0％的亚硫酸氢钠，用1∶1盐酸调节PH至3-4，避光沉淀24小时，分离取沉淀，将沉淀用醇或冰醋酸反复纯化，即得姜黄浸膏粉；步骤二泽泻浸膏粉的制备取上述重量百分比的泽泻粉碎成粗粉，按照中国药典附录I流浸膏剂与浸膏剂项下的渗鹿法，用5-7倍量的甲醇浸渍10小时后进行渗漉，渗漉液减压回收甲醇，浓缩成稠膏，泽泻稠膏用热蒸馏水洗涤，泽泻水洗物加乙醇溶解，加氢氧化铝搅拌混合，再加50-90％的乙醇搅拌，静置分层，过滤，滤液回收乙醇并浓缩成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得泽泻浸膏粉；步骤三采用目前医药工业领域的常规技术，可以将上述配方的组分制备成各种适合于病人使用的药物剂型。
8.根据权利要求1至3任一项所述具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物的制备方法，其特征在于它是采取如下步骤步骤一姜黄浸膏粉的制备取上述重量百分比的姜黄粉碎成粗粉，用石油醚脱脂20小时，然后用50-90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶剂，提取时间分别为1.5小时、1小时，将两次醇或丙酮浸提物合并，减压浓缩至相对密度为1.20的浸膏，将浸膏上硅胶柱，用100∶25氯仿-乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩得姜黄浸膏粉；步骤二泽泻浸膏粉的制备取上述重量百分比的泽泻粉碎成粗粉，按照中国药典附录I流浸膏剂与浸膏剂项下的渗鹿法，用5-7倍量的甲醇浸渍10小时后进行渗漉，渗漉液减压回收甲醇，浓缩成稠膏，泽泻稠膏用热蒸馏水洗涤，泽泻水洗物加乙醇溶解，加氢氧化铝搅拌混合，再加50-90％的乙醇搅拌，静置分层，过滤，滤液回收乙醇并浓缩成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得泽泻浸膏粉；步骤三采用目前医药工业领域的常规技术，可以将上述配方的组分制备成各种适合于病人使用的药物剂型。
9.根据权利要求5所述的具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物的制备方法，其特征在于所述胶囊剂的制备方法为将权利要求6至8项任一项中步骤一和步骤二中所得的浸膏混合均匀，加50％乙醇适量，制软材，过筛制粒，在55～60℃下干燥3～5小时，粉碎，加适量微粉硅胶，混合均匀，装入胶囊，即得。
全文摘要
一种具有降脂作用和治疗脂肪肝的药物，以泽泻、姜黄为原料按常规的中药加工方法可以制成胶囊剂或其他剂型，具有良好的降脂作用和治疗脂肪肝的效果，毒副作用小，适于工业大生产。
文档编号A61P3/06GK1660329SQ20041010429
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月21日 优先权日2003年12月25日
发明者柯尊洪 申请人:成都康弘科技实业(集团)有限公司