专利名称：治疗迁延性、慢性肝炎的复方五仁醇软胶囊制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及中成药，具体讲是涉及一种治疗迁延性、慢性肝炎的复方五仁醇软胶囊制剂。
背景技术：
在《中药成方制剂》第3册，WS3-B-0579-91，收载的一种经典中成药复方五仁醇胶囊，它是一种硬胶囊制剂，主要功能是清热利胆，平肝养血，降低血清谷丙转氨酶，用于治疗迁延性、慢性肝炎，其疗效确切、可靠。这种复方五仁醇硬胶囊制剂的组成是以五味子乙素计的五仁醇干浸膏10g；白芍和茵陈干浸膏150g；碳酸钙150g。在现有生产工艺中，制备五仁醇干浸膏粉时，虽然对乙醇提取过程所用乙醇的浓度、提取用量、提取次数、提取时间等都有严格的规定，但是，对五仁醇干浸膏粉的有效成分五味子乙素的含量没有限定，只是在配制硬胶囊投料时，对五仁醇浸膏粉中的五味子乙素的含量用紫外分光光度法进行测定，在配制硬胶囊时，按测得的五味子乙素的量，计算五仁醇干浸膏粉的投料量；在制备白芍和茵陈干浸膏粉时，虽然对水提取过程的用水量、提取次数、提取时间等作了严格规定，但是，对白芍和茵陈干浸膏粉的有效成分芍药苷含量没有控制，只是在浓缩工序，于60～80℃热测量该浓缩物的相对密度并控制在相对密度为1.30，即为合格。在配制硬胶囊时，按配方称取，再与五仁醇干浸膏粉、碳酸钙混合均匀，按不同规格装入胶囊即为复方五仁醇硬胶囊制剂成品。现有的生产工艺仍不能保证每批次产品中有效成分的含量稳定，对中成药的工业化生产造成一定的困难，也影响其疗效的发挥，进而也影响了该产品的市场推广。另外，由于五仁醇干浸膏粉是五味子的脂溶性成分，这种脂溶性成分难分散、易析出，对药物的生物利用度有影响，而且它又易吸湿，故在现有复方五仁醇硬胶囊制剂中，必须配入没有药效的碳酸钙，用来解决这种脂溶性成分易吸湿且不易成型的问题。这样，不仅使患者增加了服药量，还会对某些患者肠胃造成影响。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种治疗迁延性、慢性肝炎的复方五仁醇软胶囊制剂，该产品质量稳定性高，便于工业化生产，不但疗效与经典方相同，更利于药用成分的发挥，患者服用更安全，保存和使用更方便。
实现本发明目的的技术方案一种治疗迁延性、慢性肝炎的复方五仁醇软胶囊制剂，它是由下述组分混合、压制而成的，各组分的重量百分比为
复方五仁醇药物30～45％； 聚乙二醇29～40％；乙醇 7～15％；水 2～5％；山梨酸酯 9～20％；甘油2～10％；所述复方五仁醇药物是以重量比为1∶1∶0.5的五味子、白芍、茵陈三味中药材为原料，经过乙醇或提取、浓缩、干燥、粉碎后得到的干浸膏粉的混合物，其中五仁醇干浸膏粉是五味子的粗粉的70％乙醇提取物，经减压蒸馏回收乙醇得稠状物，再加浓度90％以上的乙醇回流提取两次第一次1倍量的乙醇提取1小时，第二次0.5倍量的乙醇提取1小时，过滤收集滤液，合并滤液、减压蒸馏回收乙醇，在70～80℃浓缩所得浸膏，在60～70℃干燥后，粉碎得到的，最后用紫外分光光度法测定五仁醇干浸膏粉的有效成分按五味子乙素计至少为7％，并同时用高效液相色谱测定其中的有效成分五味子醇甲含量至少为2.5％；白芍和茵陈的干浸膏粉是白芍和茵陈混合在一起，用水浸提得到的水提取物，在60～70℃浓缩和干燥后，粉碎得到的，白芍和茵陈的混合干浸膏粉的有效成分芍药苷含量至少为4％。
上述复方五仁醇软胶囊制剂，它或者是由下述组分混合、压制而成的，各组分的重量百分比为复方五仁醇药物30～50％；3～5％的蜂蜡大豆油50～70％；其中的3～5％的蜂蜡大豆油是3～5％的蜂蜡与95～97％的大豆油的均匀混和物。
上述的复方五仁醇软胶囊制剂中，所述复方五仁醇药物是按以下具体步骤制得的①取1000g五味子的粗粉用浓度70％的乙醇回流提取三次第一次用4倍量的乙醇提取3小时，第二次用3倍量的乙醇提取2小时，第三次用3倍量的乙醇提取1小时，合并三次的提取液，放置48小时，弃去沉淀，虹吸上清液即为五味子种子的70％乙醇提取物，经减压蒸馏回收乙醇得稠状物，再加浓度90％以上的乙醇回流提取两次第一次1倍量的乙醇提取1小时，第二次0.5倍量的乙醇提取1小时，过滤收集滤液，合并滤液、减压蒸馏回收乙醇，在70～80℃浓缩所得浸膏，在60～70℃干燥、粉碎，所得五仁醇干浸膏粉，用紫外分光光度法测定其有效成分五味子乙素含量至少为7％，并同时用高效液相色谱测定其有效成分五味子醇甲含量至少2.5％即可；②取白芍1000g、茵陈500g加10～20倍量的水浸泡1小时，再煎煮1小时，过滤，药渣加8～10倍水煎煮1小时，过滤，合并两次的滤液，静置12小时，过滤，所得滤液在60～70℃浓缩，再在60～70℃干燥、粉碎，所得白芍和茵陈的混合干浸膏粉，用高效液相色谱测定有效成分芍药苷含量至少为4％即可；③将步骤①和步骤②所得的干浸膏粉混合均匀，即为复方五仁醇药物，储存备用。
在制备上述复方五仁醇药物时，所使用的五味子、白芍和茵陈均为市售的中药材；提取用的乙醇为医用级；提取用的水为饮用级。
所述复方五仁醇软胶囊制剂组分中的聚乙二醇、乙醇、山梨酸酯、甘油、蜂蜡、大豆油均为符合《中国药典》2005年版相应标准的市售品。
制备复方五仁醇药物以及制备本发明的复方五仁醇软胶囊制剂时，均在GMP净化车间进行，而且均可使用现在已有的生产设备。
本发明的复方五仁醇软胶囊制剂，通常压制成0.3～1.50g不同规格的软胶囊。
实现本发明的技术效果由于本发明对经典的复方五仁醇硬胶囊进行改进，用与脂溶性五仁醇浸膏粉的脂溶性相匹配的物质聚乙二醇、甘油和乙醇，或蜂蜡大豆油作基质，代替原方中的碳酸钙，克服了因碳酸钙过多造成的缺欠，解决了因五仁醇浸膏具有脂溶性，所造成的易析出、难分散、难崩解的问题，同时还确定了本发明软胶囊制剂的其他成分和用量，使得各组分相互匹配，提高了药物的生物利用度，并保持了原经典方的疗效(见表1)。
由于本发明的软胶囊制剂中，所使用的组成复方五仁醇药物的五仁醇干浸膏粉，白芍和茵陈干浸膏粉，在制备它们的过程中，除了保留原工艺中合理和科学的部分之外，还经过大量的研究和实践，发现通过控制五味子的乙醇提取物以及白芍和茵陈的水提取物的浓缩、干燥温度；确定五仁醇干浸膏以及白芍和茵陈干浸膏中有效成分的含量的标准并用这个标准控制两种干浸膏的质量，就可以更好的控制产品质量的稳定性(见表2)，使得更便于工业化生产。对中成药市场化，进而国际化十分有利。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
实施例1制备复方五仁醇药物原料五味子是木兰科植物五味子干燥成熟的果实，其性状、鉴别、检查、含量测定、炮制各项，应符合《中国药典》2005年版一部第44页五味子项下的有关规定；白芍是毛莨科植物的干燥根，其性状、鉴别、检查、含量测定、炮制各项，应符合《中国药典》2005年版一部第68页白芍项下的有关规定；茵陈是菊科植物滨蒿或茵陈蒿的干燥地上部分，其性状、炮制各项，应符合《中国药典》2005年版一部第166页茵陈项下的有关规定；以上中药材均为市售品；提取用的乙醇为药用级；提取用的水为饮用级。
制备时，在同类产品的现有设备中进行；以下操作均在GMP车间内进行。
具体制备步骤①取1000g五味子粗粉用浓度70％的乙醇回流提取三次第一次用4倍量的乙醇提取3小时，第二次用3倍量的乙醇提取2小时，第三次用3倍量的乙醇提取1小时，合并三次的提取液，放置48小时，弃去沉淀，虹吸上清液即为五味子的70％乙醇提取物，减压蒸馏回收乙醇得稠状物，再加浓度90％以上的乙醇回流提取两次第一次1倍量的乙醇提取1小时，第二次0.5倍量的乙醇提取1小时，过滤收集滤液，合并滤液、减压蒸馏回收乙醇，在75℃浓缩所得浸膏，在65℃干燥、粉碎，所得五仁醇干浸膏粉，用紫外分光光度法(UV法)测定其有效成分五味子乙素含量至少为7％，并用高效液相色谱(HPLC法)测定其有效成分五味子醇甲含量至少2.5％，即为合格；②取白芍1000g、茵陈500g加10～20倍量的水浸泡1小时，再煎煮1小时，过滤，药渣加8～10倍水煎煮1小时，过滤，合并两次的滤液，静置12小时，过滤，所得滤液在65℃浓缩，再在65℃干燥、粉碎，所得白芍、茵陈的干浸膏粉，用高效液相色谱(HPLC法)测定有效成分芍药苷含量至少为4％，即为合格；③将步骤①和步骤②所得的干浸膏粉混合均匀，即为复方五仁醇药物，保存备用。
实施例2用实施例1相同方法，重复制备复方五仁醇药物。
实施例3制备复方五仁醇软胶囊A原料聚乙二醇、乙醇、甘油、山梨酸酯均为市售品，符合《中国药典》2005年版二部标准；水为饮用级。
制备在GMP车间内，称取复方五仁醇药物(按实施例1的步骤制备，并粉碎过100目筛)3200g(占37.21％)，聚乙二醇2900g(占33.72％)，水300g(占3.49％)，乙醇800g(占9.30％)，山梨酸酯900g(占10.47％)，甘油500g(占5.81％)。在混合罐内均匀混合，然后送入压制机进行压制成形(每粒软胶囊的规格，根据需要确定)，包装。
实施例4制备复方五仁醇软胶囊B原料蜂蜡、大豆油，为市售品，符合《中国药典》2005年版一部标准。
制备在GMP车间内，称取复方五仁醇药物(按实施例1的步骤制备，并粉碎过100目筛)4500g(占45％)，预先混合制好的含3％蜂蜡的蜂蜡大豆油5500g(占55％)。在混合罐内均匀混合，然后送入压制机进行压制成形(每粒软胶囊的规格，根据需要确定)，包装。
检测用本发明的复方五仁醇软胶囊制剂和原有的复方五仁醇硬胶囊制剂，对慢性肝炎患者用药一个疗程(四周)，以谷丙转氨酶(ALT)为考察指标进行药效等效试验，取四组(每组10人)分别为对照组、复方五仁醇硬胶囊组、复方五仁醇软胶囊(A)组、复方五仁醇软胶囊(B)组进行观察，试验检测结果列于表1表1
注*P＜0.05为有显著差异，**P＜0.01为极显著差异。
由表1的结果可以断定，本发明进行剂型改变，对药效几乎无影响。
对实施例1和实施2制得的复方五仁醇药物，进行有效成分的分析，结果列于表2表2
由表2的结果可以断定，按本发明制备五仁醇药物的具体步骤制得的五仁醇药物，其有效成分含量稳定，说明所确定的工艺合理，重复性好。
本发明的复方五仁醇软胶囊制剂，与原有硬胶囊制剂药效相当，更便于患者服用、保存；制备复方五仁醇药物的操作重复性好，其有效成分含量稳定，对中成药的工业化生产十分有利。
权利要求
1.一种治疗迁延性、慢性肝炎的复方五仁醇软胶囊制剂，其特征在于它是由下述组分混合、压制而成的，各组分的重量百分比为复方五仁醇药物 30～45％；聚乙二醇29～40％；乙醇 7～15％； 水 2～5％；山梨酸酯 9～20％； 甘油2～10％；所述复方五仁醇药物是以重量比为1∶1∶0.5的五味子、白芍、茵陈三味中药材为原料，经过乙醇或水提取、浓缩、干燥、粉碎后得到的干浸膏粉的混合物，其中五仁醇干浸膏粉是五味子的粗粉的70％乙醇提取物，经减压蒸馏回收乙醇得稠状物，再加浓度90％以上的乙醇回流提取两次第一次1倍量的乙醇提取1小时，第二次0.5倍量的乙醇提取1小时，过滤收集滤液，合并滤液、减压蒸馏回收乙醇，在70～80℃浓缩所得浸膏，在60～70℃干燥后，粉碎得到的，最后用紫外分光光度法测定五仁醇干浸膏粉的有效成分按五味子乙素计至少为7％，并同时用高效液相色谱测定其中的有效成分五味子醇甲含量至少为2.5％；白芍和茵陈的干浸膏粉是白芍和茵陈混合在一起，用水浸提得到的水提取物，在60～70℃浓缩和干燥后，粉碎得到的，白芍和茵陈的混合干浸膏粉的有效成分芍药苷含量至少为4％。
2.根据权利要求1所述的复方五仁醇软胶囊制剂，其特征在于它或者是由下述组分混合、压制而成的，各组分的重量百分比为复方五仁醇药物 30～50％；3～5％的蜂蜡大豆油 50～70％；所述3～5％的蜂蜡大豆油是3～5％的蜂蜡与95～97％的大豆油的均匀混合物。
3.根据权利要求1所述的复方五仁醇软胶囊制剂，其特征在于所述复方五仁醇药物是按以下具体步骤制得的①取1000g五味子种子的粗粉用浓度70％的乙醇回流提取三次第一次用4倍量的乙醇提取3小时，第二次用3倍量的乙醇提取2小时，第三次用3倍量的乙醇提取1小时，合并三次的提取液，放置48小时，弃去沉淀，虹吸上清液即为五味子的70％乙醇提取物，经减压蒸馏回收乙醇得稠状物，再加浓度90％以上的乙醇回流提取两次第一次1倍量的乙醇提取1小时，第二次0.5倍量的乙醇提取1小时，过滤收集滤液，合并滤液、减压蒸馏回收乙醇，在70～80℃浓缩所得浸膏，在60～70℃干燥、粉碎，所得五仁醇干浸膏粉，用紫外分光光度法测定其有效成分五味子乙素含量至少为7％，并同时用高效液相色谱测定其有效成分五味子醇甲含量至少2.5％即可；②取白芍1000g、茵陈500g加10～20倍量的水浸泡1小时，再煎煮1小时，过滤，药渣加8～10倍水煎煮1小时，过滤，合并两次的滤液，静置12小时，过滤，所得滤液在60～70℃浓缩，再在60～70℃干燥、粉碎，所得白芍和茵陈的混合干浸膏粉，用高效液相色谱测定有效成分芍药苷含量至少为4％即可；③将步骤①和步骤②所得的干浸膏粉混合均匀，即为复方五仁醇药物，储存备用。
4.根据权利要求1或2所述的复方五仁醇软胶囊制剂，其特征在于所述组分中的聚乙二醇、乙醇、山梨酸酯、甘油、蜂蜡、大豆油均为符合《中国药典》2005年相应标准的市售品。
5.根据权利要求1或3所述的复方五仁醇软胶囊制剂，其特征在于制备所述复方五仁醇药物时，提取用的乙醇为医用级；提取用的水为饮用级。
全文摘要
本发明涉及一种治疗迁延性、慢性肝炎的复方五仁醇软胶囊制剂。它是复方五仁醇药物30～45％；聚乙二醇29～40％；乙醇7～15％；水2～5％；山梨酸酯9～20％；甘油2～10％混合、压制而成；或是复方五仁醇药物30～50％；3～5％的蜂蜡大豆油50～70％混合、压制而成，其复方五仁醇药物是重量比为1∶1∶0.5的五味子、白芍、茵陈，经乙醇或水提取、浓缩、干燥、粉碎得到的干浸膏粉混合物。制备组成复方五仁醇药物的五仁醇干浸膏粉以及白芍和茵陈干浸膏粉时，控制五味子乙醇提取物以及白芍和茵陈水提取物的浓缩、干燥温度；确定并控制所得干浸膏粉的有效成分含量，可使产品质量稳定，更便于工业化生产。
文档编号A61P1/16GK1824005SQ20051012317
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月15日 优先权日2005年12月15日
发明者丁青龙, 李莹 申请人:丁青龙