专利名称：莫达芬尼组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含莫达芬尼的组合物、包括莫达芬尼的药物组合物、及其制备方法。
背景技术：
药物组合物中的活性药用组分(API)可以被制备为多种不同的形式。可制备这种API使得其具有多种不同的化学形式包括化学衍生物、溶剂合物、水合物、共结晶或盐。这种API还可以制备为具有不同的物理形式。例如，API可为无定形的、可具有不同结晶多晶型物、或者可以不同的溶剂化或水合状态存在。通过改变API的形式，有可能改变其物理性质。例如，结晶多晶型物典型地具有彼此不同的溶解度，使得热力学更稳定的多晶型物比热力学较不稳定的多晶型物的可溶性更差。药用多晶型物还可以在许多性质方面不同，如贮藏期限、生物利用度、形态学、蒸气压、密度、颜色和可压缩性。因此，API的结晶状态的变化是其中调节其物理性质的多个方面之一。
这些API具有改善性质的新的形式是有利的，特别是作为口服制剂。具体地，期望鉴定表现出显著改善的性质(包括增加的水溶性和稳定性)的API的改进形式。另外，期望改善药用制剂的可加工性或制备。例如，API的针状晶体形式或晶癖可以引起聚集，甚至在其中API与其它物质混合的组合物中也是如此，使得得到不均匀的混合物。针状的形态还可以引起过滤问题(参见例如，Mirmehrabi等人，J.Pharm.Sci.Vo1.93，No.7，1692-1700页，2004)。还期望增加含API的药物组合物在水中的溶出速率，增加口服给药的组合物的生物利用度和提供疗效的更快起效。还期望有一种形式的API，在将其对主体给药时，其比等量的目前已知形式的API更快达到血浆峰浓度，具有更持久的治疗学血浆浓度和更高的全面接触。
莫达芬尼，作为用于治疗患有发作性睡眠的主体的API，其几乎不溶于水。莫达芬尼(CAS登记号68693-11-8)由结构式(I)表示 莫达芬尼由于手性的S＝O基团而成为手性分子。因此，莫达芬尼作为两个异构体存在，它们是R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼。具有改善的性质的新形式的莫达芬尼是有利的，特别是作为口服制剂。具体地，期望鉴定表现出具有显著增加的水溶性以及化学稳定性和形状稳定性的莫达芬尼的改进形式。还期望增加含API的药物组合物在水中的溶出速率，增加口服给药的组合物的生物利用度，和提供疗效的更快起效。还期望有一种形式的API，在将其对主体给药时，其在高剂量时比等量的目前已知形式的API更快达到血浆峰浓度和/或具有更持久的治疗学血浆浓度和更高的全面接触。
发明内容
现在已经发现可以得到莫达芬尼的多晶型物和溶剂合物，其中一些与游离形式的API相比具有不同的性质。
包括但不限于多晶型物和溶剂合物的本发明的实施方案可以包括外消旋莫达芬尼、对映体纯的莫达芬尼(即，R-(-)-莫达芬尼或S-(+)-莫达芬尼)，或富集的莫达芬尼(如约55到约90％ee)。类似地，溶剂分子(如，在溶剂合物中)也可作为外消旋的、对映体纯的或富集的形式存在于本发明的实施方案中。
在另一个实施方案中，本发明提供以下的莫达芬尼溶剂合物氯仿、氯苯、乙酸乙酯、和乙酸。
本发明的方法各自可包括其中将由此生产的莫达芬尼多晶型物或溶剂合物结合到药物组合物中的一个或多个另外的步骤。
在另外的实施方案中，本发明提供新的R-(-)-莫达芬尼多晶型物。在具体的实施方案中，本发明提供III、IV、和V形的R-(-)-莫达芬尼。本发明还提供生产R-(-)-莫达芬尼多晶型物的方法。
在另外的实施方案中，本发明提供生产R-(-)-莫达芬尼多晶型物的方法，该方法包括(a)提供R-(-)-m莫达芬尼；(b)R-(-)-莫达芬尼多晶型物从适当的溶剂中结晶。
在另外的实施方案中，R-(-)-莫达芬尼多晶型物从有机溶剂结晶。在具体的实施方案中，有机溶剂可为乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、甲基乙基酮、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、异丁醇、甲酰胺、乙酸异丁酯、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、邻二甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、丙二醇、乙酸、水、丙酮、硝基甲烷、甲苯、和苯甲醇。根据本发明，纯溶剂和混合溶剂都被看作是有机溶剂。在具体的实施方案中，有机溶剂为乙醇。在另一个实施方案中，使用混合溶剂系统结晶R-(-)-莫达芬尼的多晶型物。混合溶剂系统可为例如乙醇和异丙醇、或是乙酸乙酯和乙醇。在另外的实施方案中，步骤(b)中的结晶通过热结晶完成。在另外的实施方案中，步骤(b)中的结晶通过蒸发溶剂完成。
在另一个实施方案中，药物组合物包括外消旋莫达芬尼、R-(-)-莫达芬尼、和S-(+)-莫达芬尼中一种或多种的改变的释放曲线。改变的释放曲线可以包括例如两个或多个最大血浆浓度，如二重(dual)释放曲线。
本发明另外提供包括莫达芬尼的多晶型物或溶剂合物的药物及其生产方法。典型地，药物另外包括一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的药物在以下更加详细地描述。
本发明的方法各自可包括其中将由此生产的莫达芬尼多晶型物或溶剂合物结合到药物中的一个或多个另外的步骤。
在本发明的另一个方面中，提供了治疗患有与发作性睡眠有关的过度日间嗜睡、多发性硬化相关的疲劳、不孕症、进食障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暂停或肌病的主体(优选人类主体)的方法，其中莫达芬尼对所述病症是有效的活性药物。该方法包括对主体给药治疗有效量的莫达芬尼的多晶型物或溶剂合物。
在另一个实施方案中，提供治疗患有一种或多种上述状况或病症，包括但不限于睡眠障碍如发作性睡眠的主体的方法，其包括对主体给药治疗有效量的III形R-(-)-莫达芬尼、IV形R-(-)-莫达芬尼、或V形R-(-)-莫达芬尼。
图1-21的R-(-)-莫达芬尼S-(+)-莫达芬尼的多晶型物的PXRD衍射图。
图2-21的R-(-)-莫达芬尼S-(+)-莫达芬尼的多晶型物的DSC差示热分析图。
图3-R-(-)-莫达芬尼的多晶型物(III形)的PXRD衍射图。
图4-R-(-)-莫达芬尼的多晶型物(III形)的DSC差示热分析图。
图5-R-(-)-莫达芬尼的多晶型物(III形)的PXRD衍射图。
图6-R-(-)-莫达芬尼的多晶型物(IV形)的PXRD衍射图。
图7-R-(-)-莫达芬尼的多晶型物(IV形)的DSC差示热分析图。
图8-R-(-)-莫达芬尼的多晶型物(IV形)的PXRD衍射图。
图9-R-(-)-莫达芬尼的多晶型物(V形)的PXRD衍射图。
图10-R-(-)-莫达芬尼的多晶型物(V形)的PXRD衍射图。
图11-21的R-(-)-莫达芬尼S-(+)-莫达芬尼的PXRD衍射图。
图12-21的R-(-)-莫达芬尼S-(+)-莫达芬尼的DSC差示热分析图。
图13-IV形R-(-)-莫达芬尼的PXRD衍射图。
图14-V形R-(-)-莫达芬尼的PXRD衍射图。
图15-V形R-(-)-莫达芬尼的DSC差示热分析图。
图16-R-(-)-莫达芬尼氯仿溶剂合物的PXRD衍射图。
图17-R-(-)-莫达芬尼氯仿溶剂合物的TGA差示热分析图。
图18-R-(-)-莫达芬尼氯苯溶剂合物的PXRD衍射图。
图19-外消旋莫达芬尼乙酸乙酯通道(channel)溶剂合物的PXRD衍射图。
图20-外消旋莫达芬尼乙酸乙酯通道溶剂合物的TGA差示热分析图。
图21-R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物的PXRD衍射图。
图22-R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物的TGA差示热分析图。
图23-R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物的DSC差示热分析图。
发明的详细说明莫达芬尼的结构包括立构中心，因此其可作为外消旋物、两个纯的异构体之一、或任何比例的两个异构体对存在。外消旋莫达芬尼的化学名称为(±)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺。外消旋莫达芬尼的异构体对为R-(-)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺(或R-(-)-莫达芬尼)和S-(+)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺(或S-(+)-莫达芬尼)。
如本文中使用的和除非另作说明，术语“对映体纯的”包括基本上为对映体纯的组合物，其包括例如具有至少约90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％对映体过量的组合物。对映体过量定义为对映体A％-对映体B％，或由下式定义
ee％＝100*([R]-[S]/([R]+[S])，其中R为R-(-)-莫达芬尼的摩尔数，S为S-(+)-莫达芬尼的摩尔数。
如本文中使用的，术语“莫达芬尼”包括外消旋物、R异构体-和S-异构体的其它混合物、和单个的对映体，但是可具体地阐述为外消旋物、R-异构体、S-异构体、或R-异构体和S-异构体的任何混合物。
如本文中使用的和除非另作说明，术语“外消旋”是指由莫达芬尼的对映体的等摩尔混合物、溶剂合物、或两者组成的物质(如多晶型物或溶剂合物)。例如，包括莫达芬尼和非立体异构溶剂分子的溶剂合物只有当存在莫达芬尼对映体的等摩尔混合物时才是“外消旋的溶剂合物”。类似地，包括莫达芬尼和立体异构溶剂分子的溶剂合物只有当存在莫达芬尼对映体的等摩尔混合物和溶剂分子对映体的等摩尔混合物时才是“外消旋的溶剂合物”。
如本文中使用的和除非另作说明，术语“对映体纯的”是指由莫达芬尼和非必要的立体异构的或非立体异构的溶分子组成的物质，其中立体异构物质的对映体过量最低为约90％ee(对映体过量)。
对于本发明的目的，可将溶剂合物或多晶型物形式的莫达芬尼的化学和物理性质与作为不同形式的莫达芬尼的参考化合物相比。参考化合物可指定为游离形式，或更具体地，为游离形式的脱水物或水合物，或更具体地为例如游离形式的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物；或溶剂合物。也可指定参考化合物为结晶的或无定形的。也可指定参考化合物为参考化合物的指定形式的已知最稳定的多晶型物。
莫达芬尼和本发明的一些溶剂分子具有一个或多个手性中心，并且可存在有多种立体异构构型。由于这些手性中心，莫达芬尼和本发明的几种溶剂合物作为外消旋物、对映体的混合物、和作为单独的对映体、以及非对映体和非对映体的混合物存在。所有的这种外消旋物、对映体、和非对映体都落在本发明的范围内，包括例如顺式和反式异构体、R-和S-对映体、和(D)-和(L)-异构体。本发明的溶剂合物可以包括莫达芬尼或溶剂分子或其两者的异构体形式。莫达芬尼和溶剂分子的异构体形式包括但不限于立体异构体如对映体和非对映体。在一个实施方案中，溶剂合物包括外消旋莫达芬尼和溶剂分子。在另一个实施方案中，溶剂合物包括对映体纯的R-或S-莫达芬尼和溶剂分子。在另一个实施方案中，本发明的溶剂合物包括具有约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、大于99％、或任何中间值的对映体过量的莫达芬尼和/或溶剂分子。在另一个实施方案中，本发明的多晶型物或溶剂合物可以包括具有约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、大于99％、或任何中间值的对映体过量的莫达芬尼。
本发明的“富集的”莫达芬尼包括大于或等于约5、6、7、8、9或10重量％和小于或等于约90、91、92、93、94或95重量％的量的莫达芬尼的R-(-)-和S-(+)-异构体。例如，包括67重量％R-(-)-莫达芬尼和33重量％S-(+)-莫达芬尼的组合物为富集的莫达芬尼组合物。在这种例子中，组合物既不是外消旋的也不是对映体纯的。术语“富集的R-(-)-莫达芬尼”可用于描述具有大于50％R-(-)-莫达芬尼和小于50％S-(+)-莫达芬尼的莫达芬尼组合物。同样地，术语“富集的S-(+)-莫达芬尼”可用于描述具有大于50％S-(+)-莫达芬尼和小于50％R-(-)-莫达芬尼的莫达芬尼组合物。
术语“R-(-)-莫达芬尼”和“S-(+)-莫达芬尼”可用于描述富集的莫达芬尼、对映体纯的莫达芬尼、或基本上是对映体纯的莫达芬尼，但是也可具体地排除富集的莫达芬尼、对映体纯的莫达芬尼、和/或基本上是对映体纯的莫达芬尼。
包括对映体纯的和/或对映体富集的组分(如，莫达芬尼或共结晶形成物)的溶剂合物和多晶型物可以产生相对于包括外消旋组分的相应共结晶的那些得到经过调节的化学和/或物理性质。
还可以用外消旋莫达芬尼、对映体纯的莫达芬尼、或用本发明的R-(-)-和S-(+)-莫达芬尼的任何混合物(如，富集的莫达芬尼)制备莫达芬尼的多晶型物和溶剂合物。
在另一个实施方案中，包括本发明的溶剂合物和多晶型物的组合物或药物可与在PROVIGIL(Cephalon，Inc.)得到的游离形式的莫达芬尼相比。(参见US再审查专利第RE37，516号)。
在另一个实施方案中，本发明提供以下的莫达芬尼溶剂合物氯仿、氯苯、乙酸乙酯、和乙酸。
可药用的共结晶可以通过控制释放或延长释放的方法给药。控制释放的药用制品具有改善药物治疗超过由其非控制释放对应物实现的药物治疗的共同目标。理想地，在医学处理中使用最佳设计的控制释放制剂的特征为在最短的时间内用最少量的药物物质治疗或控制状况。控制释放制剂的优点包括1)延长药物活性；2)降低剂量给药频率；3)增加患者顺从性；4)更少的总用药量；5)局部或系统的副作用减少；6)最小的药物积聚；7)血液水平波动减少；8)治疗效力改善；9)药物活性的增强或损失减少；和10)控制疾病或状况的速度改进。(Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，2 TechnomicPublishing，Lancaster，Pa.2000)。
常规的剂型通常提供从制剂的迅速或立即的药物释放。取决于药物的药理学和药代动力学，使用常规的剂型可以引起在患者的血液和其它组织中药物浓度的宽的波动。这些波动可以影响许多参数，如剂量给药频率、作用起效、效力的持续时间、治疗血液水平的保持、毒性、副作用、等等。有利地，控制释放制剂可用于控制药物作用的起效、作用的持续时间、治疗窗内的血浆水平和血液峰浓度。具体地，控制释放或延长释放剂型或制剂可用于保证实现药物的最大有效性，而使潜在的副作用和安全问题最小化，其可以从药物的剂量给药不足(under dosing)发生(即，在最低治疗水平以下)以及超过药物的毒性水平时发生。
大多数控制释放制剂用于最初释放迅速产生所需治疗作用的药物(活性组分)量，并且逐渐地和连续地释放药物的其它量，用于在延长的时间维持这种治疗或预防作用水平。为了维持药物在身体内的这种恒定水平，药物必须以取代药物被代谢和从身体排泄的量的速率从剂型释放。活性组分的控制释放受到多种条件的刺激，其包括但不限于pH、离子强度、渗透压力、温度、酶、水和其它生理条件或化合物。
有多种已知的控制释放或延长释放剂型、制剂、和装置可适合于与本发明的溶剂合物和组合物使用。其例子包括但不限于在美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566、和6,365,185B1中所述的那些，其每个都被并入本文作为参考。这些剂型可用于提供一种或多种活性组分的缓慢释放或控制释放，其使用例如羟丙甲基纤维素、其它聚合母体、凝胶剂、渗透膜、渗透系统(如OROS(Alza Corporation，Mountain View，Calif.USA))、多层包衣、微粒、脂质体或微球体或其组合，以提供所需的不同比例的释放曲线。另外，离子交换材料可用于制备固定的被吸附的共结晶，并从而实现药物的控制递送。具体的阴离子交换剂的例子包括但不限于DuoliteA568和DuoliteAP143(Rohm&Haas，Spring House，PA.USA)。
本发明的一个实施方案包括单元剂型，其包括可药用的溶剂合物、水合物、脱水物、无水物、无定形形式，和一种或多种可药用的赋形剂或稀释剂，其中配制药物组合物、药物或剂型用于控制释放。具体的剂型采用渗透型药物递送系统。
具体的和公知的渗透型药物递送系统称为OROS(AlzaCorporation，Mountain View，Calif.USA)。这种技术可以容易地适合于递送本发明的化合物和组合物。该技术的多个方面在美国专利6,375,978B1、6,368,626B1、6,342,249B1、6,333,050B2、6,287,295B1、6,283,953B1、6,270,787B1、6,245,357B1和6,132,420中公开，其每个被并入本文作为参考。可用于给药本发明的化合物和组合物的具体的OROS改型包括但不限于OROSPush-PullTM、Delayed Push-PullTM、Multi-Layer Push-PullTM和Push-StickTMSystems，其都是众所周知的。参见例如，http://www.alza.com。可用于本发明的化合物和组合物的受控制的口服递送的另外的OROS系统包括OROS-CT和L-OROS.Id.，还参见Delivery Times，vol.II，issue II(Alza Corporation)。
常规的OROS口服剂型的生产通过将药物粉末压缩为硬片剂，用纤维素衍生物为片剂包衣，以形成半透性膜，然后在包衣上钻孔(如，使用激光)。Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，231-238(Technomic Publishing，Lancaster，Pa.2000)。这种剂型的优点在于药物的递送速率不受生理或实验条件的影响。即使具有pH依赖性溶解性的药物也可以以恒定的速率递送，而无论递送介质的pH如何。但是因为这些优点是由在给药之后在剂型内的渗透压力的积累提供的，常规的OROS药物递送系统不能用于有效地递送具有低水溶性的药物。Id.at 234。
本发明的具体的剂型包括限定腔的壁，壁具有在其中形成的出口，并且至少一部分壁为半渗透性的；位于腔内远离出口并与壁的半透性部分流体连通的可膨胀的层；位于腔内与出口邻接并与可膨胀层为直接或间接接触关系的干燥或基本上为干燥状态的药物层；和插入在壁的内表面和位于腔内的药物层的至少外表面之间的流动促进层，其中药物层包括其多晶型物、或溶剂合物、水合物、脱水物、无水物或无定形物。参见美国专利6,368,626，其全文被并入本文作为参考。
本发明的另一个具体的剂型包括限定腔的壁，壁具有在其中形成的出口，并且至少一部分壁为半渗透性的；位于腔内远离出口并与壁的半透性部分流体连通的可膨胀的层；位于腔内与出口邻接并与可膨胀层为直接或间接接触关系的药物层；药物层包括流体、吸收在多孔粒子中的活性剂制剂，多孔粒子适合于抵抗足够形成紧凑的药物层的压缩力而没有流体、活性剂制剂的显著渗出，剂型选择性地在出口和药物层之间具有安慰剂层，其中活性剂制剂包括其多晶型物、或溶剂合物、水合物、脱水物、无水物或无定形物。参见美国专利6,342,249，其全文被并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，药物组合物或药物包括本发明的莫达芬尼的新的形式(如，多晶型物或溶剂合物)和外消旋莫达芬尼的混合物。这种实施方案可用作例如控制释放、持续释放或延长释放剂型。在另一个实施方案中，延长释放剂型包括外消旋莫达芬尼和本发明的多晶型物或溶剂合物。
在另一个实施方案中，药物组合物或药物包括外消旋莫达芬尼、R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼中一种或多种的改变的释放曲线。改变的释放曲线可以包括例如两个或多个最大血浆浓度，如双重释放曲线。这种改变的释放曲线可能帮助使用本发明的组合物或药物治疗经历例如下午觉醒缺失(loss of wakefulness in the afternoon)的患者。在给药之后至少2、3、4、5或6小时的API的第二次“爆发(burst)”或释放可能有助于克服这种作用。在另一个实施方案中，可采用包括在给药之后立即释放的小负荷剂量、随后在2、3、4、5或6小时内为接近零级释放曲线的药物组合物或药物。在这种组合物中，可以在约中午达到峰血浆水平。
在另一个实施方案中，包括莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物包括R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼，其中R-(-)-莫达芬尼提供血浆浓度的最初的增加(由于R-(-)-莫达芬尼的Cmax)，而S-(+)-莫达芬尼提供血浆浓度的延迟的增加(由于S-(+)-莫达芬尼的随后的Cmax)。由于S-(+)-莫达芬尼的延迟的Cmax增加可在由于R-(-)-莫达芬尼的最初的Cmax之后的2、3、4、5、6小时或更久。在另一个实施方案中，延迟的Cmax近似等于最初的Cmax。在另一个实施方案中，延迟的Cmax大于最初的Cmax。在另一个实施方案中，延迟的Cmax小于最初的Cmax。在另一个实施方案中，延迟的Cmax是由于外消旋莫达芬尼，而不是S-(+)-莫达芬尼。在另一个实施方案中，延迟的Cmax是由于R-(-)-莫达芬尼而不是S-(+)-莫达芬尼。在另一个实施方案中，最初的Cmax是由于外消旋莫达芬尼，而不是R-(-)-莫达芬尼。在另一个实施方案中，最初的Cmax是由于S-(+)-莫达芬尼而不是R-(-)-莫达芬尼。在另一个实施方案中，改变的释放曲线有血浆浓度的3、4、5或更多个“爆发”。
在另一个实施方案中，药物组合物或药物包括莫达芬尼的改变的释放曲线，其中外消旋莫达芬尼、R-(-)-莫达芬尼或S-(+)-莫达芬尼中一种或多种以溶剂合物或多晶型物的形式存在。
在另一个实施方案中，包括其中R-(-)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。这种组合物可使莫达芬尼变成砜的首过代谢最小化。在另一个实施方案中，包括其中外消旋莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中S-(+)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中外消旋莫达芬尼和R-(-)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中外消旋莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中S-(+)-莫达芬尼和R-(-)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中外消旋莫达芬尼、S-(+)-莫达芬尼和R-(-)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。
在另一个实施方案中，包括莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于透皮给药。这种透皮(TD)递送可以避免首过代谢。另外，可以采用“pill-and-patch”策略，其中只将日剂量的一部分通过皮肤递送，以形成基础的系统水平，在其基础上增加口服治疗以保证觉醒作用。
用于本发明的药物组合物和药物中的赋形剂可为固体、半固体、流体或其组合。优选地，赋形剂为固体。包含赋形剂的本发明的组合物和药物可以通过包括将赋形剂与API或治疗剂混合的已知的药学技术制备。本发明的药物组合物或药物的每剂量单元包含期望量的API，并且如果用于口服给药，其可为例如片剂、囊片、丸剂、硬或软胶囊、锭剂、扁囊剂、可分配的粉末、颗粒、悬浮液、酏剂、分散体、流体或合理地适合于这种给药的任何其它形式。如果用于非肠道给药，其可为例如悬浮液或透皮贴片的形式。如果用于直肠给药，其可为例如栓剂的形式。目前优选的为各自包含预定量的API的离散剂量单元的口服剂型，如片剂或胶囊。
可用于制备本发明的药物组合物或药物的赋形剂的非限制性例子如下。
本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用载体或稀释剂作为赋形剂。适合的载体或稀释剂说明性地包括但不限于，单独的或组合的，乳糖，包括无水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接压缩的淀粉和水解淀粉(如，CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(如，CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；二碱价的磷酸钙二水合物；蔗糖系的稀释剂；糖果制造用糖；一碱价的硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物、颗粒的乳酸钙三水合物；dextrates；肌醇；谷物水解固形物；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素、食品级来源的和α-和非晶态纤维素(如，RexcelJ)、粉末纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙甲基纤维素(HPMC)；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；嵌段共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；等等。如果存在，这种载体或稀释剂总计占组合物总重量的约5％到约99％，优选约10％到约85％，更优选约20％到约80％。优选选择的载体、多种载体、稀释剂或多种稀释剂表现出适当的流动特性，并且在片剂需要时表现出适当的可压缩性。
乳糖、甘露醇、磷酸二钠和微晶纤维素(特别是Avicel PH微晶纤维素如Avicel PH 101)，单独的或组合的，为优选的稀释剂。这些稀释剂与API为化学相容的。颗粒外(extragranular)微晶纤维素(即，被加到颗粒组合物中的微晶纤维素)的使用可用于改善硬度(对于片剂)和/或崩解时间。特别优选乳糖，特别是乳糖一水合物。乳糖典型地以相对低的稀释剂成本提供具有适当的API释放速率、稳定性、预压缩流动性和/或干燥性质的组合物。其提供有助于在造粒过程中压实(其中使用湿法造粒)并因此改善混合物流动特性和片剂性质的高密度底物。
本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用崩解剂作为赋形剂，特别对于片剂制剂。适合的崩解剂包括但不限于，单独的或组合的，淀粉，包括淀粉乙醇酸钠(如，PenWest的ExplotabTM)和预胶凝化玉米淀粉(如，National Starch和Chemical Company的NationalTM1551、NationalTM1550和ColocornTM1500)、粘土(如，R.T.Vanderbilt的VeegumTMHV)、纤维素如纯净纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠(如，Ac-Di-SolTM，得自FMC)、海藻酸盐、交聚维酮和树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶。
崩解剂可在制备组合物过程中的任何适合的步骤加入，特别是在造粒之前、或压缩之前的润滑步骤过程中加入。如果存在，这种崩解剂总计占组合物总重量的约0.2％到约30％，优选约0.2％到约10％，更优选约0.2％到约5％。
交联羧甲纤维素钠为用于片剂或胶囊崩解的优选的崩解剂，如果存在，优选其占组合物总重量的约0.2％到约10％，更优选约0.2％到约7％，更优选约0.2％到约5％。交联羧甲纤维素钠赋予经过造粒的本发明的药物组合物和药物较高的颗粒内崩解能力。
本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用粘结剂或粘合剂作为赋形剂，特别是对于片剂制剂。优选这种粘结剂和粘合剂赋予被压片的粉末以充分的内聚性，以允许常规的工艺操作如上胶、润滑、压缩和包装，但是仍然允许在摄取时片剂崩解和组合物被吸收。这种粘结剂也可以在盐已经溶解于溶液中时防止或抑制本发明的API的结晶或重结晶。适合的粘结剂和粘合剂包括但不限于，单独的或组合的，阿拉伯胶；黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉例如但不限于预胶化淀粉(如，NationalTM1511和NationalTM1500)；纤维素例如但不限于甲基纤维素和羧甲纤维素钠(如，TyloseTM)；海藻酸和海藻酸盐；硅酸铝镁；PEG；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚维酮，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(如，Aqualon的KlucelTM)；和乙基纤维素(如，the Dow Chemical Company的EthocelTM)。如果存在，这种粘结剂和/或粘合剂总计构成药物组合物或药物的总重量的约0.5％到约25％，优选约0.75％到约15％，更优选约1％到约10％。
许多粘结剂为包括酰胺、酯、醚、醇或酮基的聚合物，因而优选包括在本发明的药物组合物和药物中。特别优选聚乙烯吡咯烷酮如聚维酮K-30。聚合物型粘结剂可具有不同的分子量、交联度和聚合物等级。聚合物型粘结剂还可以为共聚物，如包含环氧乙烷和环氧丙烷单元的混合物的嵌段共聚物。在已知聚合物中这些单元的比例的变化影响性质和性能。具有不同嵌段单元组成的嵌段共聚物的例子为泊洛沙姆188和泊洛沙姆237(BASF Corporation)。
本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用润湿剂作为赋形剂。优选选择这种润湿剂以保持API与水的紧密结合，水被认为是改善组合物生物利用度的条件。
可在本发明的药物组合物和药物中用作润湿剂的表面活性剂的非限制性例子包括季铵化合物，如苯扎氯铵、苯索氯铵和十六烷基氯化吡啶鎓；琥珀酸二辛酯磺酸钠；聚氧乙烯烷基苯基醚如壬苯醇醚(nonoxynol)9、壬苯醇醚10和辛苯醇醚9、泊洛沙姆(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油类如聚氧化乙烯(8)辛酸/癸酸单甘油酯和二甘油酯(如，Gattefosse的LabrasolTM)、聚氧化乙烯(35)蓖麻油和聚氧化乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚如聚氧化乙烯(20)十六醇十八醇醚；聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐如吐温20和吐温80(如，ICI的TweenTM80)；丙二醇脂肪酸酯如丙二醇月桂酸脂(如，Gattefosse的LauroglycolTM)；十二烷基硫酸钠；其脂肪酸和盐如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺酯、甘油基脂肪酸酯如单硬脂酸甘油酯；山梨糖醇酐如失水山梨糖醇月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯和失水山梨糖醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊、及其混合物。如果存在，这种润湿剂总计构成药物组合物或药物的总重量的约0.25％到约15％，优选约0.4％到约10％，更优选约0.5％到约5％。
优选阴离子表面活性剂的润湿剂。十二烷基硫酸钠为特别优选的润湿剂。如果存在，十二烷基硫酸钠总计占药物组合物或药物的总重量的约0.25％到约7％，优选约0.4％到约4％，更优选约0.5％到约2％。
本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用润滑剂(包括防粘剂和/或助流剂)作为赋形剂。适合的润滑剂包括但不限于，单独的或组合的，山嵛酸甘油酯(如，Gattefosse的CompritolTM888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、钙和钠；氢化植物油(如，Abitec的SterotexTM)；胶态氧化硅；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(如，the Dow Chemical Company的CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠；和十二烷基硫酸镁。如果存在，这种润滑剂总计构成药物组合物或药物的总重量的约0.1％到约10％，优选约0.2％到约8％，更优选约0.25％到约5％。
硬脂酸镁为用于例如减少在片剂制剂压缩过程中设备和造粒混合物之间摩擦的优选的润滑剂。
适合的防粘剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠和金属硬脂酸盐。滑石为用于例如减少对设备表面的粘合以及减少混合物中静电的优选的防粘剂或助流剂。如果存在，滑石构成药物组合物或药物的总重量的约0.1％到约10％，优选约0.25％到约5％，更优选约0.5％到约2％。
助流剂可用于促进固态剂型的粉末流动。适合的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅、淀粉、滑石、三碱价的磷酸钙、粉状纤维素和三硅酸镁。特别优选胶态二氧化硅。
其它赋形剂如着色剂、调味剂和甜味剂为药学领域中已知的，可被用于本发明的药物组合物和药物中。片剂可用肠溶衣包衣或无包衣。本发明的组合物可另外包括例如缓冲剂。
选择性地，可使用一种或多种泡腾剂作为崩解剂和/或提高本发明的药物组合物和药物的感官性质。当存在于本发明的药物组合物和药物中以促进剂型崩解时，优选一种或多种泡腾剂的总量为药物组合物或药物的约30重量％到约75重量％，优选约45重量％到约70重量％，例如约60重量％的量存在。
根据本发明特别优选的实施方案，以小于有效促进剂型崩解的量存在于固体剂型中的泡腾剂提供改善的API在水性介质中的分散。不束缚于理论，认为泡腾剂有效加速API在胃肠道中从剂型分散，从而进一步提高吸收和治疗作用的迅速起效。当存在于本发明的药物组合物或药物中以促进胃肠道分散但不提高崩解时，优选泡腾剂以药物组合物或药物的约1重量％到约20重量％，更优选约2.5重量％到约15重量％，更优选约5重量％到约10重量％的量存在。
“泡腾剂”在本文中是指包括在与水接触时放出气体的一种或多种化合物的试剂，化合物一起起作用或分别起作用。放出的气体通常是氧气或最通常为二氧化碳。优选的泡腾剂包括在水的存在下反应以形成二氧化碳气的酸和碱。优选地，碱包括碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，酸包括脂族羧酸。
作为可用于本发明中的泡腾剂组分的适合的碱的非限制性例子包括碳酸盐(如，碳酸钙)、碳酸氢盐(如，碳酸氢钠)、倍半碳酸盐、及其混合物。碳酸钙为优选的碱。
作为可用于本发明的泡腾剂组分和/或固体酸的适合的酸的非限制性例子包括柠檬酸、酒石酸(作为D-、L-或D/L-酒石酸)、苹果酸、马来酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、这些酸的酸酐、这些酸的酸性盐、及其混合物。柠檬酸为优选的酸。
在其中泡腾剂包括酸和碱的本发明的优选实施方案中，酸与碱的重量比为约1∶100到约100∶1，更优选为约1∶50到约50∶1，更优选为约1∶10到约10∶1。在其中泡腾剂包括酸和碱的本发明进一步优选的实施方案中，酸与碱的比例为约化学计量的。
溶解API的金属盐的赋形剂典型地同时具有亲水和疏水的区域，或优选为两亲的或具有两亲的区域。两亲的或部分两亲的赋形剂的一个类型包括两亲聚合物或为两亲聚合物。具体的两亲聚合物为聚烷撑二醇，其通常由乙二醇和/或丙二醇亚单位组成。这种聚二醇可以在其末端被羧酸、酯、酸酐或其它适合的基团酯化。这种赋形剂的例子包括泊洛沙姆(乙二醇和丙二醇的对称的嵌段共聚物如，泊洛沙姆237)、维生素E的聚烷撑二醇酸酯(包括由二或多官能的羧酸形成的酯；如，d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯)，和聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)(由油的醇解和聚二醇的酯化作用形成，以产生单、二和三甘油酯和单和双酯类的混合物；如，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)。这种药物组合物和药物有利地口服给药。
本发明的药物组合物和药物可包括约10重量％到约50重量％、约25重量％到约50重量％、约30重量％到约45重量％或约30重量％到约35重量％的API；约10重量％约50重量％、约25重量％到约50重量％、约30重量％到约45重量％或约30重量％到约35重量％的抑制结晶的赋形剂；和约5重量％到约50重量％、约10重量％到约40重量％、约15重量％到约35重量％或约30重量％到约35重量％的粘结剂。在一个例子中，API与抑制结晶的赋形剂对粘结剂的重量比为约1∶1∶1。
本发明的固体剂型可以通过任何适合的方法制备，不限于本文中所述的方法。
说明性的方法包括(a)将本发明的盐与一种或多种赋形剂混合以形成混合物的步骤，和(b)将混合物分别压片或装入胶囊以形成片剂或胶囊的步骤。
在优选的方法中，通过包括以下步骤的方法制备固体剂型(a)将本发明的API盐与一种或多种赋形剂混合以形成混合物的步骤，(b)将混合物造粒以形成颗粒剂的步骤，和(c)将混合物分别压片或装入胶囊以形成片剂或胶囊的步骤。步骤(b)可通过本领域中公知的任何干法或湿法造粒技术完成，但是优选干法造粒步骤。本发明的盐有利地经过造粒以形成约1微米到约100微米、约5微米到约50微米或约10微米到约25微米的粒子。优选在例如混合步骤加入一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂和一种或多种粘结剂，可选择性地在例如造粒步骤增加加入润湿剂，和优选在造粒之后但是在压片或装入胶囊之前加入一种或多种崩解剂。优选在压片之前加入润滑剂。混合和造粒可以在低或高剪切下独立地进行。优选选择方法形成的颗粒的API含量均匀、容易崩解、充分容易流动使得可以在填充胶囊或压片过程中可靠地控制重量差异和散装足够稠密使得可以在选择的设备中加工批料和将具体的剂量填充到指定胶囊或片剂模具中。
在选择性的实施方案中，通过包括喷雾干燥步骤的方法制备固体剂型，其中将API与一种或多种赋形剂悬浮在一种或多种可喷射的流体中，优选非质子的(如，非水的或非醇的)可喷射流体，然后在热空气流上迅速地喷雾干燥。
由上述说明性的方法产生的颗粒喷雾干粉可以压缩或模制以制备片剂或装入胶囊以制备胶囊。可以使用本领域中已知的常规压片和封装技术。在其中需要包衣片时，常规的包衣技术是适合的。
优选选择用于本发明的片剂组合物的赋形剂，以提供在标准崩解分析中小于约30分钟、优选最长为约25分钟、更优选最长为约20分钟、更优选最长为约15的崩解时间。
在本发明的另一个实施方案中，可以制备包括莫达芬尼和另外的药物组合物或药物。莫达芬尼和另外的API可作为活性药物组分的混合物或组合包括在其中。例如，组合物可包括作为组合的莫达芬尼和咖啡因。包括莫达芬尼和咖啡因的组合物可用作治疗剂以治疗与莫达芬尼相同的状况。在包括莫达芬尼和咖啡因的这种组合物中，咖啡因可以为溶解曲线产生快速释放的特点(相对于莫达芬尼的小的Tmax)，而莫达芬尼引起在给药之后数小时存在治疗作用。例如，咖啡因的Tmax可为莫达芬尼的0.001、0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8倍。联合治疗包括在相同制剂中给药两种或多种API，或在两种或多种共同给药的制剂中给药两种或多种API。API可以同时一起给药，或以指定间隔分别给药。
在另外的实施方案中，本发明提供新的R-(-)-莫达芬尼的多晶型物。在具体的实施方案中，本发明提供III、IV和V形R-(-)-莫达芬尼。本发明还提供生产R-(-)-莫达芬尼多晶型物的方法。
在另外的实施方案中，本发明提供生产R-莫达芬尼多晶型物的方法，该方法包括(a)提供R-(-)-m莫达芬尼；和(b)从适当的溶剂中结晶出R-莫达芬尼的多晶型物。
在另外的实施方案中，R-(-)-莫达芬尼多晶型物从有机溶剂结晶。在具体的实施方案中，有机溶剂为乙醇。在另一个实施方案中，使用混合溶剂系统结晶R-(-)-莫达芬尼的多晶型物。混合溶剂系统可为例如乙醇和异丙醇、以及乙酸乙酯和乙醇。在另外的实施方案中，步骤(b)中的结晶通过热力学重结晶完成。在另外的实施方案中，步骤(b)中的结晶通过蒸发溶剂完成。
莫达芬尼的应用为众所周知的，其包括发作性睡眠、多发性硬化相关的疲劳、不孕症、进食障碍、注意缺乏多动症(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暂停或肌病的治疗。在另一个实施方案中，本发明的莫达芬尼组合物中的任一种或多种可用于治疗一种或多种上述状况。本发明的莫达芬尼组合物的剂量和给药可以使用本领域中的常规方法测定，但是通常为约50到约700mg/天。
在另一个实施方案中，提供治疗经受一种或多种上述状况或病症，包括但不限于睡眠障碍如发作性睡眠折磨的主体的方法，其包括对主体给药治疗有效量的III形R-(-)-莫达芬尼、IV形R-(-)-莫达芬尼、或V形R-(-)-莫达芬尼。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以通过注射对哺乳动物给药。注射包括但不限于静脉内注射、皮下注射和肌肉内注射。在另一个实施方案中，本发明的组合物配制为用于注射到需要治疗效果的哺乳动物中。
实施例分析方法样品的差示扫描量热(DSC)分析使用Q1000 Differential ScanningCalorimeter(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)进行，其使用Advantage for QW-Series，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release2.0(2001 TA Instruments-Water LLC)。另外，使用的分析软件为用于Windows 95/98/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；uild3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)。
对于DSC分析，使用的清洗气为干燥氮气，参考材料为卷曲的空铝盘，并且样品清洗为50mL/分钟。
样品的DSC分析通过将莫达芬尼样品置于具有卷曲盘盖的铝盘中进行。起始温度典型地为20℃，加热速率为10℃/分钟，结束温度为200℃。除非另外说明，所有报告的DSC转变表示在它们各自峰的吸热或放热转变的温度，误差为+/-2℃。
样品的热重分析(TGA)分析使用Q500 Differential ScanningCalorimeter(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)进行，其使用Advantage for QW-Series，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release2.0(2001 TA Instruments-Water LLC)。另外，使用的分析软件为用于Windows 95/98/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；uild3.1.0.40(2001 TA Instruments-Water LLC)。
对于TGA实验，使用的清洗气为干燥氮气，平衡清洗为40mL/分钟的N2，并且样品清洗为60mL/分钟的N2。
通过将莫达芬尼样品置于铂盘中对样品进行TGA。起始温度典型地为20℃，加热速率为10℃/分钟，结束温度为300℃。
样品的粉末X射线衍射(PXRD)图使用D/Max Rapid，Contact(Rigaku/MSC，The Woodlands，TX，U.S.A.)得到，其使用RINTRapid Control Software，Rigaku Rapid/XRD，版本1.0.0(1999 Rigaku Co.)作为其控制软件。另外，使用的分析软件为RINT Rapid display software，版本1.18(Rigaku/MSC)；和JADE XRD Pattern Processing，版本5.0和6.0((1995-2002，Materials Data，Inc.)。
对于PXRD分析，采集参数如下射线源为K线在1.5406的Cu；x-y载物台为手动的；准直管尺寸为0.3mm；毛细管(Charles SupperCompany，Natick，MA，U.S.A.)为0.3mm ID；使用反射模式；到X射线管的功率为46kV；到X射线管的电流为40mA；ω轴以1度/分钟的速度在0-5度的范围内振动；Φ轴以2度/秒的速度以360度的角度旋转；0.3mm准直管；采集时间为60分钟；温度为室温；以及不使用加热器。样品在富含硼的玻璃毛细管中呈递到X射线源。
另外，分析参数如下积分2θ范围为2-60度；积分χ范围为0-360度；χ部分的数目为1；使用的步长为0.02；integration utility为cylint；使用归一化；暗计数为8；Ω偏移为180；和χ和Φ偏移为0。
还通过Bruker AXS D8 Discover X-ray Diffractometer得到PXRD衍射图。这种仪器装备有GADDSTM(General Area Diffraction DetectionSystem)、根据系统校准在15.05cm距离的Bruker AXS HI-STAR AreaDetector、铜源(Cu/Kα1.54056埃)、自动化的x-y-z载物台和0.5mm准直管。将样品压缩为团粒形式并安装在x-y-z载物台上。在反射模式下以40kV和40mA的功率设置同时保持样品固定在环境条件(25℃)下得到衍射图。对于每个样品曝光时间不同并且对每个样品为指定时间。得到的衍射图经过空间重变换过程以说明面积检波器的几何枕形失真，然后沿着χ从-118.8到-61.8度和2θ为2.1-37度以0.02度的步长积分，归一化设置为二进制归一化。
衍射图中峰的相对强度不必要是PXRD图的限制，因为不同的样品峰强度可能不同，例如由于结晶杂质引起的。另外，各个峰的角可以约+/-0.1度不同，优选+/-0.05度。由于在校准、设置和不同的仪器和不同的操作者的其它变化，整个图或图形的大多数峰也可有约+/-0.1度到约+/-0.2度的移位。在附图、实施例和本文中的别处的所有报告的PXRD峰都以约±0.1度的2θ的误差报告。
对于本文中的PXRD数据，包括表和图，本发明的各个组合物可由任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、任六个、任七个或任八个或更多个2θ角峰表征。还可以使用任一个、两个、三个、四个、五个或六个DSC转变表征本发明的组合物。还可以使用PXRD峰和DSC转变的不同组合表征组合物。
在装备有Mettler Toledo FP90控制器的Zeiss Axioplan 2显微镜上进行热(热台(hotstage))显微镜检查。使用的热台为Mettler ToledoFP82HT。所有的熔点测定都通过将样品置于载玻片上并用盖玻片盖上进行。起始温度设置为30℃并且温度以10℃/的速率增加。通过5x显微镜物镜观察熔融。
HPLC方法(改编目Donovan等人，Therapeutic Drug Monitoring25197-202。
柱Astec Cyclobond I 2000 RSP 250x4.6mm(Part No.411121)流动相A∶20 mM磷酸钠，pH 3.0B∶70∶30流动相A∶乙腈流速1.0mL/min(～1500 PSI)流动程序梯度运行时间35分钟检测UV@225nm注射量10微升柱温30+/-1℃标准稀释剂90∶10(v/v)流动相A∶乙腈针洗涤乙腈清洗溶剂&封闭洗涤90∶10(v/v)水∶乙腈流动相制备1.制备1M磷酸二氢钠将120g磷酸二氢钠溶解于水中并使之为1000mL；过滤。
2.制备流动相A(20mM磷酸钠，pH3.0)对于一升，用水稀释20mL 1 M磷酸钠到1000mL；用磷酸调节pH到3.0。
3.制备流动相B(70∶30(v/v)20 mM磷酸钠，pH3.0∶乙腈)对于一升，将700mL流动相A与300mL乙腈混合。
样品制备1.将样品溶解在90∶10(v/v)20mM磷酸钠，pH3.0∶乙腈中到接近20微克/mL的浓度。
拉曼采集将样品留在在其中对样品进行处理的玻璃小瓶中或将样品的等分部分转移到载玻片上。将玻璃小瓶或载玻片置于燃烧室中。使用装有785nm激光源的AlmegaTMDispersive Raman(AlmegaTMDispersiveRaman，Thermo-Nicolet，5225 Verona Road，Madison，WI 53711-4495)系统进行测量。使用装置的具有10x物镜(除非另作说明)的显微镜部分手动地将样品集中在焦点上的，从而将激光定向到样品表面上。使用表A中描述的参数获得光谱。(接触时间和接触次数可能不同；对于每次采集注明参数的变化)表A.拉曼光谱采集参数
IR采集使用NexusTM 470 FT-IR，Thermo-Nicolet，5225 Verona Road，Madison，WI 53711-4495得到IR光谱并使用Control and AnalysissoftwareOMNIC，Version 6.0a，(C)Thermo-Nicolet，1995-2004分析。
实施例12∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼将无水氨气鼓泡通过包含R-二苯甲基亚硫酰基甲酯(8.62g，0.0299mol，约80∶20的R-异构体∶S-异构体，以重量计)的甲醇(125mL)溶液，维持10分钟。得自反应的压力积聚引起碳酸氢钠从曲颈管回流到反应混合物中。将反应终止并收集沉淀物。将滤液减压浓缩，得到黄色的固体残余物(2.8g)。将黄色固体过柱(硅胶，等级9385，230-400目，60埃)，用3∶1v/v的乙酸乙酯∶己烷作为洗脱液。然后将滤液合并并且减压浓缩，得到略带黄色的固体(大部分的黄色保留在柱上)。然后将固体从乙醇重结晶，通过加热混合物直到其沸腾然后冷却到室温，得到2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼，为无色固体(580mg)。对得到的固体进行PXRD和DSC分析，测定固体为纯形式的以约2∶1重量比存在的R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼。
上述得到的2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼固体通过图1中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于8.97、10.15、12.87、14.15、15.13、15.77、18.19、和20.39度的2θ(为直接采集得到的数据)。
上述得到的固体的DSC表现出在约167℃的吸热转变(参见图2)。
实施例2R-(-)-莫达芬尼的多晶型物观察了R-(-)-莫达芬尼的几种多晶型物，每种都通过PXRD表征。图3、6、和9表示III形、IV形、和V形的多晶型物的这些PXRD衍射图(为直接收集得到的数据)。
已经证明重结晶是用于形成和获得R-(-)-莫达芬尼多晶型物的有效的技术。用于R-(-)-莫达芬尼的一种或多种多晶型物的结晶的适合的溶剂包括但不限于乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、甲基乙基酮、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、异丁醇、甲酰胺、乙酸异丁酯、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、邻二甲苯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、丙二醇、乙酸、水、丙酮、硝基甲烷、甲苯、和苯甲醇。可使用纯溶剂和溶剂的混合物用于结晶出R-(-)-莫达芬尼的一种或多种多晶型物。
III形R-(-)-莫达芬尼将无水氨气鼓泡通过R-二苯甲基亚硫酰基甲酯(8.3g，0.0288mol)的甲醇(75mL)溶液，维持10分钟。然后将反应在5℃的冰浴中搅拌1小时并再将氨气鼓泡通过另外的10分钟。继续搅拌另外的2小时并且再次将氨气鼓泡通过10分钟。在又搅拌一个小时之后，形成沉淀物(575mg)并将其收集。然后使用浓HCl将滤液中和，形成另一个沉淀物，将其收集。然后将固体残余物从1∶1v/v的乙醇和异丙醇混合物重结晶，通过将混合物加热直到沸腾，然后将其冷却到室温，得到III形R-(-)-莫达芬尼，为无色固体(1.01g)。
III形R-(-)-莫达芬尼可通过图3中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于7.21、10.37、17.73、19.23、21.17、21.77、和23.21度的2θ(Rigaku PXRD，为直接收集得到的数据)。
在图4中表征的III形R-(-)-莫达芬尼的DSC表现出在约161℃的吸热转变。
制备第二批III形R-(-)-莫达芬尼用于通过热显微镜检查和PXRD进一步分析。还得到了溶解度数据。这些数据在以下讨论。
III形R-(-)-莫达芬尼的溶解度等于6.1-7.0mg/mL。溶解度从在25℃搅拌的乙酸异丙酯淤浆中测得。通过HPLC进行溶解度测量。将得自溶解度样品的固体在氮气下干燥并通过PXRD和热显微镜检查表征。在操作过程中没有观察到形式转化。
热(热台)显微镜检查以10℃/分钟的加热速率进行，以测量III形R-(-)-莫达芬尼的熔点，测定其为约156-158℃。
III形R-(-)-莫达芬尼可通过图5中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于7.19、10.37、12.11、14.41、17.73、19.17、21.71、23.17、24.39、25.17、26.07、和27.91度的2θ(Rigaku PXRD，为除去背景的数据)。
IV形R-(-)-莫达芬尼将无水氨气鼓泡通过R-二苯甲基亚硫酰基甲酯(8.3g，0.0288mol)的甲醇(75mL)溶液，维持10分钟。然后将反应在5℃的冰浴中搅拌1小时并再将氨气鼓泡通过另外的10分钟。搅拌继续另外的4小时。在又搅拌一个小时之后，形成沉淀物(422mg)并将其收集。然后使用浓HCl将滤液中和，形成另一个沉淀物，将其收集。将固体材料(3g)过柱(硅胶，等级9385，230-400目，60埃)，用3∶1v/v的乙酸乙酯和己烷作为洗脱液。然后将柱用乙酸乙酯(250mL)冲洗。将滤液合并并减压浓缩，得到IV形R-(-)-莫达芬尼，为无色固体(590mg)。
IV形R-(-)-莫达芬尼可通过图6中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于7.79、10.31、11.77、16.49、17.33、19.47、和23.51度的2θ(Rigaku PXRD，为直接收集得到的数据)。
在图7中表征的IV形R-(-)-莫达芬尼的DSC表现出在约147℃的吸热转变。
制备第二批IV形R-(-)-莫达芬尼用于通过热显微镜检查和PXRD进一步分析。还得到了溶解度数据。这些数据在以下讨论。
IV形R-(-)-莫达芬尼的溶解度等于3.5-4.0mg/mL。溶解度从在25℃搅拌的乙酸异丙酯淤浆测得。通过HPLC进行溶解度测量。将得自溶解度样品的固体在氮气下干燥并通过PXRD和热显微镜检查表征。在操作过程中没有观察到形式转化。
热(热台)显微镜检查以10℃/分钟的加热速率进行，以测量IV形R-(-)-莫达芬尼的熔点，测定其为约147-158℃。
IV形R-(-)-莫达芬尼可通过图8中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于7.77、10.33、11.75、16.53、19.43、19.89、21.87、23.49、和26.69度的2θ(RigakuPXRD，为除去背景的数据)。
V形R-(-)-莫达芬尼IV形R-(-)-莫达芬尼(在上述操作中制备的)在乙醇溶液中加热直到混合物沸腾，然后将其冷却到室温。然后收集固体材料并作为V形R-(-)-莫达芬尼进行表征。
V形R-(-)-莫达芬尼可通过图9中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.61、10.39、13.99、16.49、17.73、19.03、20.87、22.31、和25.99度的2θ(Rigaku PXRD，为直接收集得到的数据)。
制备第二批V形R-(-)-莫达芬尼用于通过热显微镜检查和PXRD进一步分析。还得到了溶解度数据。这些数据在以下讨论。
V形R-(-)-莫达芬尼的溶解度等于2.1-2.6mg/mL。溶解度由在25℃搅拌的乙酸异丙酯淤浆测得。通过HPLC进行溶解度测量。将得自溶解度样品的固体在氮气下干燥并通过PXRD和热显微镜检查表征。在操作过程中没有观察到形式转化。
热(热台)显微镜检查以10℃/分钟的加热速率进行，以测量V形R-(-)-莫达芬尼的熔点，测定其为约159℃。
V形R-(-)-莫达芬尼可通过图10中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.53、10.19、13.90、16.56、17.35、17.62、18.99、20.93、22.08、23.36、和25.91度的2θ(Bruker PXRD，为直接收集得到的数据)。
R-(-)-莫达芬尼的多晶型物根据在2002年4月18日公开的美国专利申请20020043207中的相应的III、IV、和V形的外消旋莫达芬尼的衍射图中发现的那些PXRD衍射图中的相似性命名为III、IV、和V形。
实施例32∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼制备包含R-(-)-莫达芬尼(80.16mg，0.293mmol)和外消旋莫达芬尼(20.04mg，0.0366mmol)在乙醇(2mL)中的溶液。将混合物加热到沸腾，以使全部固体溶解，然后冷却到室温(25℃)。在室温保持15分钟之后，将溶液于5℃静置过夜。然后倾析掉溶液并将剩余的晶体在氮气流下干燥并使用HPLC、PXRD、DSC、和热显微镜检查表征。
得到的晶体包含约63到约67％的R-(-)-莫达芬尼，晶体的其余部分为S-(+)-莫达芬尼。HPLC分析显示，晶体为相对于每个S-(+)-莫达芬尼分子包含两个R-(-)-莫达芬尼分子的2∶1相。
在2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼的单晶样品上进行PXRD。2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼可通过图11中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于8.95、10.17、11.87、14.17、15.11、17.39、18.31、20.39、21.09、24.41、和26.45度的2θ(Rigaku PXRD，为直接收集得到的数据)。
在图12中表征的2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼的DSC表现出在约168℃的吸热转变。
热(热台)显微镜检查以5℃/分钟的加热速率进行，以测量2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼的熔点，测定为约160-166℃。
实施例4IV形R-(-)-莫达芬尼将105.9mg的R-(-)-莫达芬尼在1.5mL乙醇中打浆2天。滤掉液体并在氮气流下干燥。通过PXRD分析得到的固体，测定为IV形R-(-)-莫达芬尼(图13)。
IV形R-(-)-莫达芬尼可通过图13中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于7.64、10.17、11.61、16.41、19.34、21.71、22.77、和23.36度的2θ(Bruker PXRD，为直接收集得到的数据)。
通过从乙醇的热力学重结晶和通过从乙醇缓慢蒸发溶剂回收IV形R-(-)-莫达芬尼。
实施例5V形R-(-)-莫达芬尼将107.7mg的R-(-)-莫达芬尼分散在3mL的乙酸乙酯中。将悬浮液在加热板(60℃)上加热以使固体溶解。用氮气流蒸发掉受热溶剂的约三分之一到一半。然后将混合物冷却到室温(25℃)。使用离心过滤器从液体分离出固体。通过PXRD和DSC分析得到的固体，测定为V形R-(-)-莫达芬尼(图14和15)。
V形R-(-)-莫达芬尼可通过图14中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.52、10.23、13.93、16.37、17.61、18.97、20.74、22.21、23.36、和25.90度的2θ(Bruker PXRD，为直接收集得到的数据)。
对V形R-(-)-莫达芬尼进行了DSC。图15显示在约161-162(161.57)℃的吸热转变。
实施例6R-(-)-莫达芬尼氯仿溶剂合物将200微升的氯仿加入到30.5mg的R-(-)-莫达芬尼中。将混合物在75℃加热30分钟，然后加入另外的200微升氯仿。在另外的30分钟之后，固体完全溶解。将样品加热另外的2小时。在加热之后，将样品以约1度/分钟的速率冷却到5℃。在达到5℃时，样品仍为均匀的液体溶液。然后将样品置于氮气流下一分钟，引发晶体开始形成。将样品在5℃再进行培养，有更多的固体沉淀。然后将样品在氮气流下干燥并且通过PXRD和TGA表征。
对R-(-)-莫达芬尼氯仿溶剂合物进行PXRD。R-(-)-莫达芬尼氯仿溶剂合物可通过图16中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于8.97、12.07、14.20、16.91、17.49、18.56、20.87、21.45、23.11、和25.24度的2θ(Bruker PXRD，为直接收集得到的数据)。
对R-(-)-莫达芬尼氯仿溶剂合物进行TGA。图17显示在约25℃和约150℃之间有15％的重量损失。
实施例7R-(-)-莫达芬尼氯苯溶剂合物将R-(-)-莫达芬尼(102.6mg，0.375mmol)悬浮在氯苯(5mL)中并在60℃的加热板上加热。将混合物冷却到约25℃。然后将淤浆再加热并加入THF，直到所有的固体溶解。然后将溶液冷却，在室温下在密封的小瓶中储存4天。在储存之后，通过真空过滤收集得到的固体并通过PXRD表征。
对R-(-)-莫达芬尼氯苯溶剂合物进行PXRD。R-(-)-莫达芬尼氯苯溶剂合物可通过图18中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于4.51、6.25、7.77、10.37、11.43、11.97、16.61、17.95、20.19、20.89、23.41、和30.43度的2θ(RigakuPXRD，为直接收集得到的数据)。
实施例8外消旋莫达芬尼的乙酸乙酯通道溶剂合物外消旋莫达芬尼的乙酸乙酯通道溶剂合物由在60℃加热板上溶解的外消旋莫达芬尼(53.7mg，0.196mmol)和1-羟基-2-萘甲酸(75.5mg，0.401mmol)在2.4mL的乙酸乙酯中的溶液制得。一经冷却，将溶液用R-(-)-莫达芬尼1-羟基-2-萘甲酸(参见PCT/US2004/29013的实施例17)的研磨共晶体作为种晶进行结晶。
对外消旋莫达芬尼的乙酸乙酯通道溶剂合物进行了PXRD。外消旋莫达芬尼的乙酸乙酯通道溶剂合物可通过图19中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于8.88、14.09、19.83、21.59、23.04、和25.94度的2θ(Bruker PXRD，为直接收集得到的数据)。
对外消旋莫达芬尼的乙酸乙酯通道溶剂合物进行了TGA。图20显示在约25和约150℃之间有3.6％的重量损失。
实施例9R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物通过用Wig-L-Bug研磨器/混合器在不锈钢柱体中研磨在0.066mL乙酸中的R-(-)-莫达芬尼(105.5mg)形成R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物。然后将粉末通过DSC、TGA、和PXRD分析。
对R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物进行PXRD。R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物可通过图21中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于9.17、10.20、16.61、17.59、18.90、21.11、和24.11度的2θ(Bruker PXRD，为直接收集得到的数据)。
对R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物进行TGA。图22显示在约25和约125℃之间有11％的重量损失。
对R-(-)-莫达芬尼乙酸溶剂合物进行DSC。图23显示在约56℃的吸热转变。
权利要求
1.包括2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼的组合物。
2.权利要求1的组合物，其中(a)组合物通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中(i)所述组合物为2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼并且所述X射线衍射图包括在8.97、10.15和20.39度的峰；(ii)所述组合物为2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼并且所述X射线衍射图包括在8.97和18.19度的峰；(iii)所述组合物为2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼并且所述X射线衍射图包括在10.15和20.39度的峰；(iv)所述组合物为2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼并且所述X射线衍射图包括在15.77和19.25度的峰；或(v)所述组合物为2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼并且所述X射线衍射图包括在8.97度的峰；或(b)组合物通过DSC差示热分析图表征，其中所述组合物为2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼并且所述DSC差示热分析图包括在约167℃的吸热转变。
3.权利要求1的组合物，其中组合物为药物组合物。
4.包括III形R-(-)-莫达芬尼的组合物。
5.权利要求4的组合物，其中(a)组合物为多晶型物并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中(i)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在7.21、10.37、和17.73度的峰；(ii)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在7.21和10.37度的峰；(iii)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在17.73和19.23度的峰；(iv)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在10.37和21.77度的峰；或(v)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在7.21度的峰；或(b)组合物通过DSC差示热分析图表征，其中组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述DSC差示热分析图包括在约161℃的吸热转变。
6.权利要求4的组合物，其中组合物为药物组合物。
7.包括V形R-(-)-莫达芬尼的组合物。
8.权利要求7的组合物，其中组合物为多晶型物并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中(a)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在6.61、10.39、和16.49度的峰；(b)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在6.61和10.39度的峰；(c)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在13.99和17.73度的峰；或(d)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在20.87和22.31度的峰；或(e)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在6.61度的峰。
9.权利要求7的组合物，其中组合物为药物组合物。
10.包括IV形R-(-)-莫达芬尼的组合物。
11.权利要求10的组合物，其中(a)组合物为多晶型物并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中(i)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在7.79、10.31、和11.77度的峰；(ii)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在7.79和10.31度的峰；(iii)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在16.49和17.33度的峰；(iv)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在19.47和23.51度的峰；或(v)所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述X射线衍射图包括在7.79度的峰；或(b)组合物通过DSC差示热分析图表征，其中所述组合物为莫达芬尼多晶型物并且所述DSC差示热分析图包括在约147℃的吸热转变。
12.权利要求10的组合物，其中组合物为药物组合物。
13.生产R-(-)-莫达芬尼的多晶型物的方法，该方法包括(a)提供R-(-)-莫达芬尼；和(b)使R-(-)-莫达芬尼的多晶型物从适当的溶剂结晶。
14.生产2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼的方法，该方法包括(a)提供R-(-)-莫达芬尼和S-异构体形式的莫达芬尼；和(b)使2∶1的R-(-)-莫达芬尼∶S-(+)-莫达芬尼从溶剂或溶剂的混合物结晶。
15.生产III形R-(-)-莫达芬尼的方法，该方法包括(a)提供R-(-)-莫达芬尼；和(b)使III形R-(-)-莫达芬尼从溶剂或溶剂的混合物结晶。
16.生产IV形R-(-)-莫达芬尼的方法，该方法包括(a)提供R-(-)-莫达芬尼；和(b)使IV形R-(-)-莫达芬尼从溶剂或溶剂的混合物结晶。
17.生产V形R-(-)-莫达芬尼的方法，该方法包括(a)提供R-(-)-莫达芬尼；和(b)使V形R-(-)-莫达芬尼从溶剂或溶剂的混合物结晶。
18.权利要求2的组合物，其中所述组合物另外包括稀释剂、赋形剂、或载体。
19.权利要求18的组合物，其中所述组合物为药物组合物。
20.用于治疗患有与发作性睡眠有关的过度日间嗜睡、发作性睡眠、多发性硬化相关的疲劳、不孕症、进食障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暂停、或肌病的主体的方法，该方法包括对主体给药治疗有效量的III形、IV形、或V形的R-(-)-莫达芬尼。
21.权利要求20的方法，其中主体为人类主体。
22.权利要求20的方法，其中给药III形R-(-)-莫达芬尼。
23.R-(-)-莫达芬尼的溶剂合物，其中溶剂分子选自氯仿、氯苯、和乙酸。
24.权利要求23的溶剂合物，其中溶剂合物通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中(a)所述溶剂合物为氯仿溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在8.97、12.07、和14.20度的峰；(b)所述溶剂合物为氯仿溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在17.49、18.56、和20.87度的峰；(c)所述溶剂合物为氯仿溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在8.97和12.07度的峰；或(d)所述溶剂合物为氯仿溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在20.87和23.11度的峰；或(e)所述溶剂合物为氯仿溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在8.97度的峰。
25.权利要求23的溶剂合物，其中溶剂合物通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中(a)所述溶剂合物为氯苯溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在4.51、6.25、和7.77度的峰；(b)所述溶剂合物为氯苯溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.37、16.61、和17.95度的峰；(c)所述溶剂合物为氯苯溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在4.51和7.77度的峰；(d)所述溶剂合物为氯苯溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.37和17.95度的峰；或(e)所述溶剂合物为氯苯溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在4.51度的峰。
26.权利要求23的溶剂合物，其中溶剂合物通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中(a)所述溶剂合物为乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.17、10.20、和16.61度的峰；(b)所述溶剂合物为乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.53、6.94、和17.59度的峰；(c)所述溶剂合物为乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.17和10.20度的峰；或(d)所述溶剂合物为乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在16.61和17.59度的峰；或(e)所述溶剂合物为乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.17度的峰。
全文摘要
本发明形成并讨论了外消旋形式、对映体纯形式、和对映体混合形式的莫达芬尼的多晶型物和溶剂合物。另外，所述形式据描述可用于治疗包括但不限于发作性睡眠的许多状况。
文档编号A61K31/165GK1980888SQ200580004110
公开日2007年6月13日 申请日期2005年2月1日 优先权日2004年2月6日
发明者马加利·布戈尔·希基, 马修·彼得松, 厄恩·奥尔马松, 马克·奥利韦拉 申请人:赛福伦公司