取代的喹啉化合物的制作方法

专利名称：取代的喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的喹啉化合物及其用途。本发明化合物是微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)和/或载脂蛋白B(Apo B)分泌的抑制剂并且适用于，例如，体重调理(management)以及治疗肥胖和有关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及使用所述化合物，单独使用或与包括降脂药在内的其它药剂联合使用，治疗肥胖、动脉粥样硬化和有关疾病和/或病症。再有，本发明涉及适用于制备本发明化合物的某些化学方法和中间体。
发明的背景因为肥胖的不断增加的盛行和有关的健康危险，所以它是一个主要的公众关心的健康问题。此外，肥胖通过有限的运动性和降低的身体耐久性，以及通过社交、学术和工作歧视，可影响人的生活质量。
一般通过身体质量指数(BMI)来定义肥胖和超重，身体质量指数与总身体脂肪相关并且起某些疾病的危险的量度的作用。用以千克计的体重除以以平方米计的身高(kg/m2)计算BMI。超重通常被定义为BMI为25-29.9kg/m2，并且肥胖通常被定义为BMI为30kg/m2或更高。
最近的研究发现，肥胖及其有关健康危险不限于成年人，而且还影响儿童和青少年至令人吃惊的程度。心脏病的危险因素，例如高胆固醇和高血压，与相似年龄的正常体重的受试者相比，在超重的儿童和青少年中发生的频率增加。另外，以前被认为是成人疾病的2型糖尿病在儿童和青少年中戏剧性地增加。
与超重或肥胖有关的健康危险包括高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰腺炎、高脂血症(hyperlipidema)、脂质代谢障碍(dyslipidemia)、2型(非胰岛素依赖型)糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆石、胆膀胱炎(cholescystitis)、胆石病、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题、胆囊疾病、结肠炎、某些形式的癌症(例如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)和心理障碍(例如抑郁症、进食障碍、扭曲的身体形象和低自尊)。
已报道，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)和/或Apo B分泌的抑制剂适用于减少哺乳动物的食物摄取(欧洲专利申请公开No.1 099 438A2)和适用于治疗肥胖和有关疾病。参见，例如，美国专利Nos.5,919,795；6,369,075；6,121,282；5,712,279；5,968,950；6,066,653和6,492,365；PCT专利申请公开Nos.WO 96/40640，WO 97/43257，WO 98/27979，WO 00/05201，WO 02/28835和WO 03/002533；欧洲专利/申请公开Nos.0 584 446B1；0 643 057A1；以及1 099 701A1；Wetterau等人，Science，258，999-1001，(1992)和Wetterau等人，Biochem.Biophys.Acta.，875，610-617(1986)。
尽管研究还在进行中，但对更有效和安全的治疗性处理肥胖和减少或防止体重增加仍然存在需求。
发明概要本发明涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的前药，
其中R1是式R1a或R1b的基团 并且与式(I)的喹啉基团的2或3位连接；m是0至2的整数；n是0至4的整数；p是0至5的整数；q是0至3的整数；r是键或1至3的整数；X是-N-或-C(Ra)-，其中Ra是H或R9；X1是-N-或-C(Rb)-，其中Rb是H或R7；R2、R7、R8和R9各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷硫基-、苄氧基、羟基(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-C(O)N(Rc)(R11)、-N(R11)C(O)R12、-N(R11)CO2R12、-N(R11)S(O)sR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-SO2N(Rc)(R11)和-S(O)vR12；各Rc独立地是H或(C1-C4)烷基；s是整数1或2；v是0至2的整数；R3和R4各自是H或与它们所连接的碳原子结合在一起形成羰基基团；
R5和R10各自独立地选自H、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、具有2至4个碳原子的烷硫基烷基-和-SO2R12；R6是(C1-C10)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中吡啶基和苯基以及苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-、卤素、-OH和-CN，或R6是(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)、-CO2R20或-CH2-W-Y，其中W是-O-或-S-；并且Y选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；各R11独立地选自H、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基-具有3至5个碳原子和(C1-C3)烷硫基(C2-C4)烷基-具有3至5个碳原子；各R12独立地是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，其中(C1-C4)烷基任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷氧基-、卤素、-OH、-CN、-CF3和-OCF3；R13选自(C3-C6)烷基、苯基甲基-、-C(O)R16和-S(O)2R16；R14选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；R15选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12和-SO2R12，其中(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5、-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11)、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3，-OR12、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12；或者R15是-(CH2)tN(R11)(R18，其中t是2至4的整数并且R17和R18与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选被氧取代并任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-；或者R14和R15与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选被氧取代并任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-；R19是H、(C1-C6)烷基或卤素取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4)烷硫基，并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；并且R20选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12。
优选地X是-C(Ra)-并且X1是-N-或-C(Rb)-，更优选地X是-C(Ra)-并且X1是-C(Rb)-。在本发明的其它方面，X和X1都是-N-，或X是-N-并且X1是-C(Rb)-。Ra、Rb和Rc独立优选是H。
在本文中用于鉴别含有X和/或X1环-原子的芳香族环上的取代基的位置的编号系统，其中参照描述这类含有X和/或X1环-原子的芳香族环的结构式，将最高的优先权指定给X和X1环原子，并且因此将它们各编号为“1”，如在式R1a1和R1b1中所示。然而，用于编号其中这类芳香族环是苯基(即，X是-C(Ra)-和/或X1是-C(Rb)-)的本发明具体化合物的编号系统，是用于其中X是-C(Ra)-或X1是-C(Rb)-的环的苯基环的常规编号系统。
在R1中，-C(O)N(R10)-部分优选位于R1中具有R8的苯基或(C4-C7)环烷基的邻位(即，相邻)，并且，当X是-N-时，优选地与R1的吡啶环的2或3位连接。在该实施方案中，具有R8的苯基或(C4-C7)环烷基优选与没有被-C(O)N(R10)-占据的吡啶基环的2或3位连接。在其中X是-N-的优选实施方案中，具有R8的苯基或(C4-C7)环烷基占据吡啶环的2位并且-C(O)N(R10)-占据吡啶环的3位，如在下式(R1a1)和式(R1b1)中所说明的
R1基团优选与式(I)中的喹啉基团的2位连接，即如在下式(IA)和(IB)中所示的喹啉基团的N原子的邻位 其中X、X1、r、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和n如上文和下文所定义，一般地和优选地。
整数r优选是1或2。
式(I)中的各R2，独立地，优选选自F、Cl、-CH3和-CF3，更优选地选自Cl、-CH3和-CF3。整数m优选是0或1，更优选地0。
优选地，各R7独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-和卤素取代的(C1-C4)烷氧基-。更优选地，R7选自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、氟-取代的(C1-C4)烷基-(例如，-CF3、-CHF2、-C2F5)和氟-取代的(C1-C4)烷氧基-(例如，-OCF3)。还更优选地，R7选自Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。最优选地，R7选自Cl、-CH3、-OCH3和-CF3。整数n优选是0或1，更优选地0。当n是1时，R7优选与式(I)中所述环的5或6位连接。
各R8，独立地，优选选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-、苄氧基、(C2-C4)烯基和-S(O)vR12；更优选地选自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、氟-取代的(C1-C4)烷基-和氟-取代的(C1-C4)烷氧基-。还更优选地，R8选自Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。还更优选地，R8选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。最优选地，R8是-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CF3。在进一步的优选实施方案中，R8选自(C1-C4)烷基(特别是支链烷基例如-CH(CH3)2或-C(CH3)3)、(C1-C4)烷氧基-、-CF3，苄基氧基-、(C2-C4)烯基-(例如，-C(CH3)＝CH2)和-S(O)vR12(例如，-S(O)v(C1-C4)烷基例如-SCH3或-S(O)2CH3))。整数p优选是1或2；更优选地，1。当p是1时，R8优选连接在苯基的4位。整数v优选是0或2；更优选地，0。
各R9，独立地，优选选自F、Cl、-CH3和-CF3，更优选地选自Cl、-CH3和-CF3。最优选地，R9是-CH3。整数q优选是0或1；更优选地，0。
R5和R10，独立地，优选是H、(C1-C4)烷基或卤素取代的(C1-C4)烷基；更优选地，H、-CH3或-CF3；最优选地，H或-CH3。
各R11，独立地，优选选自H、(C1-C4)烷基和氟-取代的(C1-C4)烷基-。
各R12，独立地，优选是(C1-C4)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷氧基-和卤素(例如，F或Cl)。在本发明的一个方面，R12(C1-C4)烷基基团是未取代的。
R6优选是(C1-C10)烷基、吡啶基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、-CH2-W-Y、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)或-CO2R20，其中(C1-C10)烷基、吡啶基或苯基基团或部分任选被取代。
更优选地，R6是任选取代的(C1-C10)烷基，任选取代的吡啶基、-CH2-W-Y、-C(O)N(R14)(R15)或-CO2R20。
还更优选地，R6是任选取代的(C1-C10)烷基，任选取代的吡啶基或-C(O)N(R14)(R15)。
还更优选地，R6是任选取代的(C1-C10)烷基或-C(O)N(R14)(R15)。
最优选地，R6是-C(O)N(R14)(R15)。
本发明的许多化合物具有一个或多个手性碳原子。例如，在式(I)的化合物中，与R6连接的碳原子在大多数本发明的化合物中是不对称的。本申请的特定化合物作为“R”或“S”的描述是指与R6连接的碳原子具有指定的构型，即，“R”或“S”，它是按照最初被描述在CahnRS，Ingold C和Prelog V，Angew.Chem.Int.Ed.，5，385(1966)中的顺序规则来确定的。
在本发明的实施方案(其中R6是任选取代的(C1-C10)烷基)中，烷基优选是(C1-C8)烷基。优选地，烷基是未取代的或被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F和-OH。在该实施方案中的取代基R3和R4优选与它们连接的碳原子结合在一起，形成羰基基团。在该实施方案(R6是任选取代的(C1-C10)烷基)中的其它取代基和参数如在本申请中上文所定义，一般地和优选地。
本发明的这种实施方案(其中R6是任选取代的(C1-C10)烷基并且X和X1都是-CH-)的优选化合物包括实施例98，100，101和105的化合物。
本发明的这种实施方案(R6是任选取代的(C1-C10)烷基)的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基-喹啉-6-羧酸(1-对-甲苯基-乙基)-酰胺，(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-苯基-丙基)-酰胺，以及2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-苯基-己基)-酰胺。
本发明的这种实施方案(R6是任选取代的(C1-C10)烷基)的代表性化合物包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，(R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺和2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-吡啶-2-基-己基)-酰胺。
本发明的这种实施方案(R6是任选取代的(C1-C10)烷基)的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(R)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，(R)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺，(R)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺以及2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-吡啶-2-基-己基)-酰胺。
在其中R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-的实施方案中，其中吡啶基或苯基基团或部分任选被取代，取代基优选选自(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-(例如，Cl-或F-取代的烷基-，例如-CH2CH2Cl、-CF3或-CHF2)、(C1-C4)烷氧基-(例如，-OCH3、-OC2H5或-OCH(CH3)2)、卤素(例如，F或Cl)和OH；更优选地，选自(C1-C4)烷基、F-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、F和Cl；并且最优选地，选自(C1-C4)烷基、-CF3、-OCH3、F和Cl。在该实施方案中R6优选是苯基或吡啶基，特别是2-吡啶基。在该实施方案中取代基R3和R4优选与它们连接的碳原子结合在一起，形成羰基基团。该实施方案的其它取代基和参数如在本申请中上文所定义，一般地和优选地。
本发明的这种实施方案(R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，并且X和X1都是-CH-)的优选化合物包括实施例108、111和112的化合物。
本发明的这种实施方案(R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中吡啶基或苯基任选被取代)的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苯基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺(S)-2-{[2-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苯基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苯基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺。
在本发明的其它实施方案中，R6是(C2-C10)烯基或(C2-C10)炔基，优选地(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，更优选地(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，最优选地(C2-C4)烯基(例如，烯丙基)或(C2-C4)炔基(例如，丙炔基)。
在实施方案(其中R6是-CH2-W-Y，W优选是-O-)中，Y优选选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-、苯基和苯基(C1-C4)烷基-；更优选地，选自H、(C1-C6)烷基、苯基和苯基(C1-C4)烷基-；最优选地，选自H、(C1-C6)烷基、苯基和苯基甲基-。
Y的(C1-C6)烷基基团未被取代或被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl、-C(O)R12、-C(O)OR12和-C(O)N(Rc)(R11)。
Y的环烷基烷基基团的环烷基部分未被取代或被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl、氧代和(C1-C4)烷基。
Y的苯基烷基基团的苯基基团和苯基部分是未取代的或被取代的，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、-OH、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；更优选地，选自F、Cl、(C1-C4)烷基和-CF3。
在该实施方案(R6是-CH2-W-Y)中，R3和R4优选与它们连接的碳原子结合在一起，形成羰基基团。其它的取代基和参数如在本申请中上文所定义，一般地和优选地。
这种实施方案(R6是-CH2-W-Y)中的本发明的优选化合物，其中X和X1都是-CH-包括实施例69-71的化合物。
这种实施方案(R6是-CH2-W-Y)的本发明代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-苯基-乙基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丁氧基-1-苯基-乙基)-酰胺。
这种实施方案(R6是-CH2-W-Y)的本发明代表性化合物包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丁氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。
这种实施方案(R6是-CH2-W-Y)中的本发明的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺和(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-丁氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。
在其中R6是-CH2N(Rc)(R13)的实施方案中，R13优选选自苯基甲基-、-C(O)R16和-S(O)2R16。更优选地，R13是-C(O)R16或-S(O)2R16；最优选地，-C(O)R16。
R16优选是(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基-；更优选地(C1-C6)烷基或苯基。
R16的(C1-C6)烷基基团未被取代或被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl和(C1-C4)烷氧基-。
R16的苯基烷基基团的苯基基团和苯基部分未被取代或被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；更优选地，选自Cl、-CH3和-OCH3。在该实施方案中R3和R4优选与它们连接的碳原子结合在一起，形成羰基基团。其它的取代基和参数如在本申请中上文所定义，一般地和优选地。
这种实施方案(R6是-CH2N(Rc)(R13))中的本发明的优选化合物(其中X和X1都是-CH-)包括实施例79、80和82-84化合物。
这种实施方案(R6是-CH2N(Rc)(R13))中的本发明的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-
(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-乙酰氨基-1-苯基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(1-苯基-2-丙酰基氨基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丁酰基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-戊酰基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-苯甲酰基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺。
这种实施方案(R6是-CH2N(Rc)(R13))中的本发明代表性化合物包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-乙酰氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丙酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-丁酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-戊酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-苯甲酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。
这种实施方案(R6是-CH2N(Rc)(R13))中的本发明代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-乙酰氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-丙酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-丁酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-戊酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺和(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-苯甲酰基氨基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺。
其中R6是-C(O)N(R14)(R15)的实施方案是本发明的优选实施方案。
R14优选选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、苯基和苯基(C1-C4)烷基-；更优选地，选自H和(C1-C4)烷基，特别地-CH3或-C2H5。
R14的(C1-C6)烷基基团任选被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl、-OH、-OCF3和-OR12；更优选地，选自F、Cl、-OH和-OCF3。最优选地，任选的取代基是F。
R14的环烷基基团和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中所述取代基独立地选自F、Cl、氧代、(C1-C4)烷基、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；更优选地，选自F、Cl、氧代和(C1-C4)烷基。
苯基和苯基部分的苯基烷基基团的R14任选被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；更优选地，选自F、Cl、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；最优选地，选自Cl、-CH3和-OCH3。
R15优选选自H，或任选取代的(C1-Ca)烷基(特别是正-戊基)、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12、-SO2R12和-(CH2)tN(R17)(R18)；更优选地，选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基和吡啶基(C1-C6)烷基-。还更优选地，R15选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基和吡啶基(C1-C6)烷基-。还更优选地，R15选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、苯基(C1-C4)烷基-和吡啶基(C1-C4)烷基-(例如，吡啶基甲基，例如2-吡啶基甲基)。最优选地，R15是H，任选取代的苯基(C1-C4)烷基-(例如，任选取代的苄基)或任选取代的(C1-C8)烷基。
R15的(C1-C8)烷基基团优选是未取代的或它可被取代，优选被1至3个取代基取代。R15的取代烷基包括，例如，基团例如-(C1-C8)烷基CO2H及其不同的酯(例如.，-(CH2)2CO2CH3)。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl、氧代、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5、-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11)、-C(O)OR12、-OH、-OCF3和-OR12；更优选地，选自F、Cl、氧代、-OH和-OCF3；最优选地，选自F、氧代、-OH和-OCF3。
R15的苯基烷基基团的苯基基团和苯基部分未被取代或被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12，更优选地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12。在优选的实施方案中，R15的苯基烷基基团是未取代的苄基或氟-取代的苄基，特别是4-F-苄基。
当R15是-(CH2)tN(R17)(R18)，并且R17和R18与它们连接的氮原子结合一起形成任选取代的含有5或6环-原子并且任选包括另外的杂原子部分的杂环时，该另外的杂原子部分优选是-O-或-N(R19)-，其中R19优选是(C1-C4)烷基或F-取代的(C1-C4)烷基-(例如，-CF3或-CHF2)；更优选地，是(C1-C4)烷基。
可替换地，在另一个优选的实施方案中，R14和R15与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个(优选地5或6)环原子的杂环，其中含有5或6环-原子的环任选被氧代基取代并任选包括另外的杂原子部分。优选地，该另外的杂原子部分是-O-或-N(R19)-，其中R19优选是(C1-C4)烷基或F-取代的(C1-C4)烷基-(例如，-CF3或-CHF2)；更优选地，(C1-C4)烷基。该另外的杂原子部分是更优选地-O-。
在其中R6是-C(O)N(R14)(R15)的该实施方案中，R3和R4优选与它们连接的碳原子结合在一起形成羰基基团。其它的取代基和参数如在本申请中上文所定义，一般地和优选地。
本发明的这种实施方案的优选化合物(R6是-C(O)N(R14)(R15))，其中X和X1都是-CH-，包括实施例1-7，9-12，16-21，25，26，30-32，34，35，47-55和58-64的化合物以及下面的化合物(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-羟基-戊基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺和(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-氧基-戊基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺。
这种实施方案的特别优选的化合物是(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺。
本发明这种实施方案的代表性化合物，其中R6是-C(O)N(R14)(R15)，包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(甲基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[苯基-(2，2，2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(二乙基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-N-(6-{[(二乙基氨甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，
(S)-N-(6-{[(二乙基氨甲酰基-苯基-甲基)-甲基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-丙基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-丙基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(异丙基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-异丙基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丁基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-N-[6-({[(丁基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-甲基-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(异丁基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-N-(6-{[(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-N-(6-{[甲基-(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(5-羟基-戊基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(己基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(环丙基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苄基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苄基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(苄基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(苄基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺，(S)-N-[6-({[(苄基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[苯基-(2-吡啶-2-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[苯基-(2-吡啶-4-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，
(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-苯基-2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-吗啉-4-基-2-氧基-1-苯基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(4-羟基-戊基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(4-氧基-戊基氨甲酰基)-苯基-甲基]-酰胺。
其中R6是-C(O)N(R14)(R15)的本发明这种实施方案的代表性化合物包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(甲基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[苯基-(2，2，2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(二乙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-N-(6-{[(二乙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-N-(6-{[(二乙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-甲基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-丙基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-丙基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(异丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(乙基-异丙基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(丁基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-N-[6-({[(丁基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-甲基-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(异丁基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，
(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-N-(6-{[(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-N-(6-{[甲基-(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(5-羟基-戊基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(己基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(环丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苄基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(苄基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(苄基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(苄基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-N-[6-({[(苄基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[吡啶-2-基-(2-吡啶-2-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[吡啶-2-基-(2-吡啶-4-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-氧基-2-哌啶-1-基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸(2-吗啉-4-基-2-氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(4-羟基-戊基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺和(S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羧酸[(4-氧基-戊基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺。
其中R6是-C(O)N(R14)(R15)的本发明这种实施方案的代表性化合物包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(甲基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[苯基-(2，2，2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(乙基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(二乙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-甲基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺，
(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(甲基-丙基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(乙基-丙基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(异丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(乙基-异丙基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(丁基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(丁基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[6-({[(丁基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-甲基-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(异丁基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-{[(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-{[甲基-(戊基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(甲基-戊基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(5-羟基-戊基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(己基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(环丙基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(苄基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(苄基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(苄基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(苄基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺，(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸[6-({[(苄基-甲基-氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-氨基}-甲基)-喹啉-2-基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[吡啶-2-基-(2-吡啶-2-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[吡啶-2-基-(2-吡啶-4-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，
(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氧基-1-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氧基-2-哌啶-1-基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-吗啉-4-基-2-氧基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-羟基-戊基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺和(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[(4-氧基-戊基氨甲酰基)-吡啶-2-基-甲基]-酰胺。
其中R6是-CO2R20的实施方案也是本发明的优选实施方案。
R20优选选自(C1-C6)烷基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)环烷基(C1-C4)烷基-、苯基和苯基(C1-C4)烷基-；更优选地，选自(C1-C6)烷基。
R20的(C1-C6)烷基基团未被取代或被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；更优选地，选自卤素、OH、-C(O)R12、-CO2R12和-OC(O)R12；最优选地，选自F、Cl、-OH和-C(O)R12。
R20的环烷基烷基基团的环烷基基团和环烷基部分未被取代或被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C4)烷基、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；更优选地，选自卤素(例如，F或Cl)、氧代、(C1-C4)烷基和-CF3。
R20的苯基烷基基团的苯基基团和苯基部分未被取代或被取代，优选被1至3个取代基取代。在优选的实施方案中，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；更优选地，选自卤素(例如，F或Cl)、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基和-CF3。
该实施方案中的R3和R4优选与它们连接的碳原子结合在一起，形成羰基基团。其它的取代基和参数如在本申请中上文所定义，一般地和优选地。
本发明的这种实施方案(R6是-CO2R20)的代表性化合物，其中X和X1都是-CH-，为实施例113的化合物和对应的乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、异己基、新己基和叔-己基酯；特别是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基酯。
其中R6是-CO2R20的本发明这种实施方案的代表性化合物，包括下面的化合物，其中X是-N-并且X1是-CH-(S)-苯基-[(2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯和对应的乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、异己基、新己基和叔-己基酯；特别是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基酯。
其中R6是-CO2R20的本发明这种实施方案的代表性化合物，包括下面的化合物，其中X和X1都是-N-(S)-吡啶-2-基-[(2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-喹啉-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯和对应的乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、异己基、新己基和叔-己基酯；特别是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基酯。
其中R6是-CO2R20的本发明这种实施方案的代表性化合物，包括下面的化合物，其中X是-CH-并且X1是-N-(S)-吡啶-2-基-({2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羰基}-氨基)-乙酸甲酯和对应的乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、异己基、新己基和叔-己基酯；特别是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基酯。
本发明另外优选的化合物包括实施例39，40，42-46，114，115，117，119-122，124-126，128，130-144，146-150，152，155，157，160-169，171-174，176，177，189-196，198-200，202-208，210，211和213-215的化合物。
本发明的优选实施方案涉及式(IA-1)的化合物。
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10并且n如上文所定义，一般地和优选地。R8取代基优选位于苯基环的C-4。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(IA-1a)的化合物 其中R5、R10、R14和R15如上文所定义，一般地和优选地。
在这些实施方案中，与-C(O)N(R14)(R15)连接的碳原子优选具有(S)构型。R/S混合物，例如，外消旋混合物，也是优选的。
本发明的另外优选的实施方案涉及式(IA-1b)的化合物
其中R5、R10并且R20如上文所定义，一般地和优选地。
本发明的另外优选的实施方案涉及式(IA-1c)的化合物 其中(C1-C10)烷基任选被取代并且R5和R10如上文所定义，一般地和优选地。在这些实施方案中，与(C1-C10)烷基连接的碳原子优选具有(R)构型。R/S混合物，例如、外消旋混合物，也是优选的。
对应于式(IA-1a)、(IA-1b)和(IA-1c)的化合物的化合物，其中R8取代基是(C1-C4)烷基(例如，-C(CH3)3)而不是-CF3，也是优选的实施方案。
本发明还涉及本发明化合物的多晶型；尤其涉及(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的多晶型，它是其中R5、R10，R14是H并且R15是-(CH2)4CH3的式(IA-1a)化合物的(S)异构体。更特别地，本发明提供(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的晶型A和B，它们分别具有如

图1和2中所示实质相同的X-射线粉末衍射图谱。应当理解，一定水平的噪音是衍射图谱产生中固有的，即，按照本领域中熟知的方法，可以在强度上将峰与背景区分。在优选的实施方案中，A型的X-射线粉末衍射图谱与图1中所示图谱实质相同。在更优选的实施方案中，A型的X-射线粉末衍射图谱在图1中所示X-射线粉末衍射图谱中的至少十个最高强度峰的2θ值实质相同的2θ值处具有峰。
本发明的另一方面涉及式(D)、(F)和(D-G)的化合物，其为适用于制备式(I)的化合物的中间体。
式(D-G1)代表优选式(D-G)的亚属。R5、R6、R7、X1和n如上文所定义，一般地和优选地。在优选的实施方案中，R6是(C1-C8)烷基、2-吡啶基或-C(O)N(R14)(R15)，其中R14是H、-CH3或-C2H5)并且R15是(C1-C8)烷基、苄基或氟化苄基例如4-氟苄基。
(F)中的-OR21部分是-OH或任意离去基团，其可用-OH在酸-或碱-催化的水解的常规条件下置换。R21也可以是阳离子，例如碱金属的阳离子，例如K(+)。典型地，R21将是H、烷基基团，优选地是1至4碳原子的烷基基团(例如，-CH3、-CH(CH3)2、-CH2)2CH3或-C(CH3)3)、苯基、1至4个烷基碳原子的苯基烷基基团，例如，苄基，或阳离子。优选地、R21是H、(C1-C4)烷基、苄基或阳离子。R2、R8、R9、R10、X、m、p和q如上文所定义，一般地和优选地。
式(F-1)代表式(F)的优选亚属并且式(F-1’)代表式(F-1)的优选亚属。在优选的实施方案中，(F)，(F-1)，(F-1’)中的R10是H或-CH3；更优选地，是H。在进一步的优选实施方案中，R8是-CF3或(C1-C4)烷基。本发明特别感兴趣的其它中间体包括与式(F)，(F-1)和(F-1’)的化合物相同的化合物，只是它们具有(C4-C7)环烷基，代替具有R8的苯基。

本发明还涉及本发明化合物的盐、溶剂合物和水合物，并涉及化合物的前药。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，它包含式(I)的化合物。在另外的实施方案中，所述组合物还包含至少一种其它的药剂，该药剂优选是抗高血压药、抗炎药、降酯药、降胆固醇药、抗糖尿病药或抗肥胖剂。还提供的是治疗需要该治疗的动物肥胖的方法，它包括给所述动物给予治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或者所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物。在另外的实施方案中，所述方法进一步包括给予与至少一种另外的药剂，优选与另一种抗肥胖剂组合的所述式(I)的化合物、其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物。
还提供的是治疗需要该治疗的动物肥胖的方法，它包括给所述动物给予治疗有效量的式(I)的肠选择性MTP抑制剂物。优选地，式(I)的化合物抑制肠脂肪吸收的ED25比化合物降低血清甘油三酯的ED25低至少5倍。更优选地，式(I)的化合物抑制肠脂肪吸收的ED25比化合物降低血清甘油三酯的ED25低至少10倍。还更优选地，化合物表现出的抑制肠脂肪吸收的ED25比化合物降低血清甘油三酯的ED25低至少50倍。
如在本申请中所使用的，术语“选择性”或“选择的”是指化合物在第一试验中，相比于相同化合物在第二试验中具有更大的效应。在本发明中，第一试验是关于化合物抑制肠脂肪吸收的能力并且第二试验是关于化合物降低血清甘油三酯的能力。在优选的实施方案中，化合物抑制肠脂肪吸收的能力是通过化合物在肠脂肪吸收试验中的ED25进行测定的，这样更大效应的化合物导致观察到更低的绝对(绝对的)ED25值。在另一个优选的实施方案中，化合物降低血清甘油三酯的能力是通过化合物在血清甘油三酯试验中的测定的ED25。此外，化合物在血清甘油三酯降低试验中的更大效应导致观察到更低的绝对(绝对的)ED25值。下文提供了各试验的举例说明性实施例，但应当理解，能够测定化合物在抑制肠脂肪吸收中的有效性，或能够测定化合物在降低血清甘油三酯中的有效性的任何试验，都被本发明覆盖。
在优选的实施方案中，肠选择性MTP抑制剂化合物是式(IA-1a)的化合物，其中R5、R10、R14和R15如上文所定义，一般地和优选地，并且与-C6H5连接的碳原子是具有(S)构型。更优选地，肠选择性MTP抑制剂化合物是(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺。
还提供的是动物中体重控制的方法，它包括给所述动物给予体重控制量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物。式(I)的化合物可以被单独使用或与至少一种其它的药剂，优选与抗肥胖剂组合使用。
本发明还提供减少动物中食物摄取的方法，它包括给所述动物给予食物摄取减少量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物。式(I)的化合物可以单独使用或与至少一种其它的药剂，优选与抗肥胖剂联合使用。
还提供的是引起动物中脂肪吸收减少的方法，它包括给所述动物给予脂肪吸收减少量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物。式(I)的化合物可以单独使用或与至少一种其它的药剂，优选与抗肥胖剂联合使用。
还提供的是(1)通过MTP抑制引起饮食脂肪吸收减少，(2)通过MTP抑制降低甘油三酯或(3)通过MTP抑制降低游离脂肪酸的吸收；治疗需要该治疗的动物中动脉粥样硬化、继发于高甘油三酯血症或高血糖症的胰腺炎的方法，该方法包括给所述动物给予治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物。式(I)的化合物可以单独使用或与至少一种其它的药剂联合使用，优选与适用于治疗动脉粥样硬化、继发于高甘油三酯血症或高血糖症的胰腺炎的药剂联合使用。
还提供的是治疗糖尿病、包括葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、胰岛素依赖性糖尿病(I型)和非-胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型)的方法，该方法包括给所述动物给予治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的溶剂合物或水合物。式(I)的化合物可以单独使用或与至少一种其它的药剂联合使用，优选与适用于治疗糖尿病的药剂联合使用。在优选的实施方案中，糖尿病是II型糖尿病。在另一个优选的实施方案中，动物是人。在进一步的优选实施方案中，动物是猫科动物，优选猫。
本发明的另一方面涉及由消费者用于治疗或预防肥胖、动脉粥样硬化、继发于高甘油三酯血症或高血糖症的胰腺炎的药物试剂盒。所述试剂盒包含(a)含有式(I)化合物的适合剂型；以及(b)描述使用该剂型治疗或预防肥胖、动脉粥样硬化、继发于高甘油三酯血症或高血糖症的胰腺炎的用法说明。
本发明的另一实施方案涉及药物试剂盒，它包含(a)含有式(I)化合物的第一药物组合物，(b)包含适用于治疗或预防肥胖、动脉粥样硬化、继发于高甘油三酯血症或高血糖症的胰腺炎的第二化合物的第二药物组合物；以及(c)用于含有第一和第二组合物的容器。
定义如在本申请中所使用的，术语“烷基”是指通式CnH2n+1的直链或交链烃基。例如，术语″(C1-C6)烷基″是指一价、直链或支链、饱和的脂肪族基团，含有1至6个碳原子(例如，甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。相似地，任意基团的烷基部分，例如，烷氧基、酰基、烷基氨基、二烷基氨基或烷硫基基团，具有如上相同的含义。
“卤素-取代的烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团(例如，-CH2Cl、-CHF2、-CF3、-C2F5等)。同样，“氟-取代的烷基”是指被一个或多个氟原子取代的烷基基团。
术语“酰基”是指烷基-，部分饱和的或完全饱和的环烷基-，部分饱和的或完全饱和的杂环基-，芳基-和杂芳基-取代的羰基基团。例如，酰基包括基团例如(C1-C6)烷酰基、(C3-C6)环烷基羰基，杂环基羰基、芳酰基(例如，苯甲酰基)和杂芳酰基。
如在本申请中用于修饰基团或部分的术语“取代的”，除非另外说明，是指该基团或部分被一个或多个对于该基团或部分的药物化学中通常使用的取代基取代。
术语“卤素”意思是指F、Cl、Br或I。优选地，卤素将为F、Cl或Br；更优选地，为F或Cl。
术语“溶剂合物”是指式(I)表示的化合物(包括前药及其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子络合物。这样的溶剂分子是药学领域中通常使用的那些，已知它们对接受者是无毒的，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的所述络合物。
短语″药学上可接受的″表示，物质或组合物在化学上和/或在毒理学上必须是与其它包含成分的制剂和/或用其治疗的哺乳动物相容的。
术语“保护基”或“PG”是指通常用于在与化合物上的官能团起反应时，阻断或保护特殊的官能的取代基。例如，“氨基-保护基”是与氨基基团连接的取代基，它阻断或保护化合物中的该氨基官能度。适合的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴甲基enoxy羰基(FmOC)。相似地，“羟基-保护基”是指羟基基团的取代基，阻断或保护羟基官能度。适合的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基”是指阻断或保护羧基官能度的取代基，例如酯基团。常用的羧基-保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(p-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦酰)乙基、硝基乙基等。关于保护基和它们的用途的一般描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
短语″治疗有效量″意思是指(i)治疗或预防特殊的疾病、病症或障碍、(ii)减弱、改进或消除一个或多个特殊疾病、病症或障碍的症状、或(iii)预防或延迟本申请描述的一个或多个特殊疾病、病症或障碍的症状的发作的本发明化合物的量。
术语“动物”意思是指人和具有稳态机制的动物王国的所有温血成员，包括哺乳动物(例如，伙伴动物，动物园动物和食物源动物)和禽。伙伴动物的一些实例是犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)和马科动物；食物源动物的一些实例是猪、牛、羊、家禽等。优选地，所述动物是哺乳动物。优选地，哺乳动物是人、伙伴动物或食物源动物。最优选地，所述动物是人。
术语″治疗(treating)″，″治疗(treat)″，或″治疗(treatment)″包括防止，即预防，和治标性治疗二者。
术语“本发明的化合物”(除非另外特别鉴别)是指式(I)的化合物，包括如上一般和优选定义的式(IA)、(IA-1)、(IA-1a)、(IA-1b)和(IA-1c)的化合物；其前药、化合物和/或前药的药学上可接受的盐；化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂合物；以及所有立体异构体、互变异构体和同位素标记的化合物。
附图简要说明图(1)显示了实施例(1)标题化合物晶型A样品的x-射线衍射图谱。该样品按照实施例(1c)中所述进行制备。
图(2)显示了实施例(1)标题化合物晶型B样品的x-射线衍射图谱。该样品按照实施例(1d)中所述进行制备。
在Bruker D5000粉末X-射线衍射仪上收集粉末衍射图谱。D5000装配有铜辐射和Solex固态检测器。D5000使用θ/2θ几何学。用于产生线源的缝隙系统是一个1.0mm缝隙预样品和两个缝隙后样品(1.0和0.6mm)。2θ从3.0至40.0度扫描样品。步尺寸是0.04度并收集各步1秒。
本发明的详细说明在接下来的讨论中，使用了某些常用的化学缩写和词首字母缩略词，它们包括UHP(脲-过氧化氢加合物)、PyBroP(溴代-三-吡咯烷基-膦鎓六氟磷酸盐)、BOC(叔-丁氧基羰基)、EtOAc(乙酸乙酯)、NaH(氢化钠)、NaBH(OAc)3(三乙酰氧基氢硼化钠)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、EDC(1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐)和THF(四氢呋喃)。
可以设想本发明的化合物是由中央喹啉核和左-和右-手附属物组成，它的个体组分分别用化合物D、E和G表示如下 通过合并E和D，然后向E-D添加G，进行本发明化合物的制备。可替换地，可以合并D和G得到D-G，然后将它与E合并。
下面的方案Ia举例说明了制备其中-C(R3)(R4)-是-C(O)-并且R1是R1a的式(I)化合物的一种方法。其中R1是R1b的相应化合物可以在如下所述用R1b代替R1a后，通过在下面方案中模仿化合物(E)进行制备。
方案Ia使用本领域中熟知的标准羧酸保护方法，例如，通过形成相应的酯，保护喹啉羧酸(A)中的羧酸官能度，得到化合物(B)。例如，可以通过用1，1’-羰基二咪唑在室温下在EtOAc中处理化合物(A)的溶液，产生(A)的活化的、咪唑化物(imidazolide)衍生物，然后将苄醇添加到反应混合物中，制备苄酯(在(B)中R21是苄基)。
化合物(B)氧化为相应的N-氧化物，化合物(C)可以通过本领域中熟知的方法进行。例如，(B)的叔丁酯用过氧三氟乙酸(有三氟乙酸酐和UHP产生)处理后，提供(C)的相应的叔丁酯衍生物。相似地，在室温惰性气氛下将(B)的苄酯添加到UHP和邻苯二甲酸酐在二氯甲烷中的混合物中，产生(C)的相应的苄酯。
用磺酰氯，优选对-甲苯磺酰氯处理N-氧化物(C)，产生相应的磺酸酯衍生物，然后用铵源，例如，氢氧化铵水溶液或甲醇中的氨处理反应混合物，产生2-氨基喹啉化合物(D)。可替换地，所述铵可以由铵盐和适合的碱在有机溶剂中原位产生。例如，当R21是苄基时，在惰性气氛下将化合物(C)-磺酰氯反应混合物非常缓慢地添加到氯化铵在二氯甲烷和三乙胺中的悬浮液中，足够冷却以控制产生的放热并且包含在大约25至30℃范围内的温度，产生其中R21是苄基的化合物(D)。
化合物(E)中的基团“L”是-OH或离去基团(“LG”)例如氯原子或N-咪唑基团。活化的羧酸(E)，其中L是LG，可以由相应的羧酸，使用本领域中熟知的材料和方法轻易地制备。例如，酰氯化合物(E)，其中X是-C(Ra)-并且R8是苯基上任选的取代基，可以由相应的羧酸，通过用，例如，草酰氯或磺酰氯处理进行制备。相应的化合物(E)，其中N-咪唑基团中的L可以通过相应的游离酸(E)与1，1’-羰基二咪唑反应进行制备。其中X是-C(Ra)-的(E)的羧酸是商业可获得的(例如，2-联苯基羧酸4’-甲基-2-联苯基羧酸和4’-三氟甲基-2-联苯基羧酸)，是文献中已知的(例如欧洲专利No.EP 0 059 983)，或本领域的普通技术人员使用本领域中熟知的材料和方法可轻易地制备。例如，其中X是-C(Ra)-的酸(E)的一般合成包括芳基硼酸(例如，4-异丙基苯基硼酸)和卤化苯甲酸酯衍生物(例如，乙基-2-碘苯甲酸酯)之间的Suzuki偶联，接着酯官能的水解。Suzuki偶联的条件包括在碱(例如，碳酸铯，2当量)和过渡金属催化剂(例如，四三苯基膦钯(0)，1mol％)的存在下，在溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷中加热硼酸和卤化苯甲酸酯。另外，对应于化合物(E)(除了用(C4-C7)环烷基代替具有R8的苯基以外)的那些酸的酸，例如，2-环己基苯甲酸和2-环戊基苯甲酸，可以按照Knochel等(Tetrahedron 2000，56，4197)所述的方法进行制备，由此将2-碘苯甲酸乙酯与相应的环烷基锌碘化物在镍催化剂(Ni(acac)2)的存在下偶联，产生2-环烷基苯甲酸乙酯，然后可以通过标准水解(例如含水LiOH/MeOH/THF)将该物质转化为相应的酸。
通过使羧酸(E)与氨基化合物(D)偶联，形成其中R10是H的酰胺化合物(F)。该偶联可以使用在化学文献中成熟建立的许多酰胺-键形成方法和试剂来实现。优选的方法包括在过量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和过量的溶解在二氯甲烷中的4-二甲基氨基吡啶存在下，合并(E)的酸和氨基化合物(D)。将(E)的酸与氨基化合物(D)偶联的另一种优选的方法包括(D)和(E)的酰氯之间的反应。在碱(例如，吡啶)存在下使用溶剂例如二氯甲烷进行该反应。制备由E衍生的酰氯的方法和试剂(例如，草酰氯)是本领域的普通技术人员熟知的。
可替换地，偶联步骤和其中由(E)的酸(L是-OH)制备活化的(E)的羧酸(L是LG)的步骤在某些情况下可以相同的罐中进行。例如，以固体的形式，将其中R21是苄基胺(D)添加到由游离(E)的酸与1，1’-羰基二咪唑在THF的反应形成的产物混合物中，并在回流温度下加热反应混合物，产生其中R10是H和R21是苄基化合物(F)。
可以通过皂化脱去化合物(F)中的酯保护基，产生羧酸(F-a)或其盐。例如，用氢氧化钾的水溶液处理其中R21是苄基的化合物(F)在2-丙醇中的混合物，并在回流温度下加热反应混合物，产生其中R10是H化合物(F-a)的钾盐。还可以使用常规氢化方法，通过氢化脱去化合物(F)的苄酯。可替换地，在其中保护基是叔丁酯的实例中，它可用强酸例如三氟乙酸或盐酸的溶液水解。
其中R10是烷基的式(F)或(F-a)的化合物可以通过在标准条件下使化合物(F)或(F-a)烷基化进行制备。例如，其中R10是甲基的化合物(F-a)可以通过用硫酸二甲酯在甲苯中在碳酸钾、氢氧化钾和硫酸四丁铵的存在下处理(F-a)(R10是H)的溶液进行制备，如在制备中间体2-[甲基-(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸的实施例部分中所述。
中间体(F-a)和(G)偶联为终化合物(IA-2)可以使用本领域中熟知的常规酰胺化方法例如，举例来说，在PCT专利申请公开No.WO03/002533中公开的那些方法来进行。在一种方法中，在冷环境下将碱例如二异丙基乙胺添加到化合物s(F-a)、(G)、HOBT和偶联剂例如EDC在有机溶剂例如二氯甲烷中的溶液中，产生终产物酰胺(IA-2)。可替换地，可以将化合物(F-a)的钾盐转化为混合的酸酐，例如在冷环境下通过用氯甲酸异丙酯在甲苯中的溶液处理EtOAc和TEA中的钾盐，接着让反应混合物温至室温。在冷环境下(例如，～-20℃)向该反应混合物中添加化合物(G)在EtOAc中的溶液，产生化合物(IA-2)。关于后处理，在胺碱例如氢氧化铵水溶液的存在下将产物从反应混合物(通过将EtOAc和甲苯与乙醇一起共沸蒸馏，溶剂置换为乙醇以后)中结晶，以除去任何残留化合物(F-a)原料，可能是有利的。
其中与R6连接的碳原子是手性的或外消旋的合适取代的中间体(G)可以本领域中熟知的常规方法进行制备(参见，例如，WO 03/002533上文和美国专利No.6,369,075)。
其中R6是-C(O)N(R14)(R15)，n是0，R5是H或-CH3并且X1是-CH-的化合物(G)(化合物(G-1))可以通过用HN(R14)(R15)和偶联剂例如PyBroP在碱例如二异丙基乙胺的存在下处理，接着按照下面噶关于将(H)转化为(G-1)的反应式中说明的脱去BOC保护基，由商业可得到的BOC-苯基甘氨酸进行常规制备。可以用醛或酮还原剂例如NaBH(OAc)3处理，通过适合的还原氨基化，引入其它的R5取代基。
可以通过用R20OH使取代的(H)适当地酯化并除去BOC保护基，制备其中R6是-CO2R20的化合物(G)。
可以按照下面关于其中W是-O-，n是0，R5是H并且X1是-CH-的化合物(化合物(G-2))的反应式中说明的，制备其中R6是-CH2-W-Y的化合物(G)。用三苯基甲基氯化物在三乙胺的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷中处理商业可得到的化合物(J)，产生胺-保护的化合物(J-1)，然后用Y-卤化物在碱(例如，NaH)的存在下在有机溶剂(例如，THF)中处理该物质，通过用酸(例如，4M HCl/二氧杂环己烷)处理脱去三苯基甲基基团后，产生化合物(G-2)。
可以按照关于其中n是0，R5是H并且X1是-CH-的化合物(化合物(G-4))的反应式中说明的，制备其中R6是-CH2N(Rc)(R13)的化合物(G)。可以用与上述由(H)制备化合物(G-1)的方法类似的方法由化合物(H)制备化合物(J-2b)。通过用例如，在THF中的氢化锂铝处理将化合物(J-2b)还原，脱去BOC保护基后产生胺(G-4)。
制备其中R6是-CH2N(Rc)(R13)的某些式(I)化合物的可替换方法，经由叠氮化物中间体(G-3)进行，该叠氮化物中间体(G-3)可以按照下面反应式中说明的进行制备。在冷环境下用甲磺酰氯处理化合物(J-2)和三乙胺在二氯甲烷中的溶液，产生相应的甲烷磺酸酯(J-2a)，用二甲亚砜中的叠氮化钠处理后，得到叠氮化物(G-3)。

可以将化合物(G-3)与适当取代的喹啉-6-羧酸衍生物(F-a)偶联，产生相应的其中R6是-CH2N3的酰胺加合物。用三苯基膦处理，然后用氢氧化钠(1N溶液)处理，产生相应的-CH2NH2化合物，将该化合物适当衍生得到其中R6是-CH2N(Rc)(R13)的式(I)的化合物(参见，例如，下面的实施例5和6)。
下面的方案Ib说明了制备其中-C(R3)(R4)-是-C(O)-并且R1是R1a的式(I)化合物的可替换方法。如上所述，可以在用R1b替换R1a后，通过模仿下面方案中化合物(E)，相似地制备其中R1是R1b的相应化合物。
方案Ib可以将化合物(D)酸(R21是H)或该酸的盐(例如、R21是阳离子例如K(+))与化合物(G)，在于上面关于方案Ia中化合物(F-a)与(G)偶联所述类似的条件下偶联，得到化合物(D-G)。相似地，然后可以将化合物(D-G)与化合物(E)(L是-OH或LG)在上面关于方案Ia中化合物(D)与(E)偶联所述类似的氨基化条件下偶联，得到产物(IA-2)。
可以按照下面方案II中说明的制备其中R3和R4各自是H的式(I)的化合物。
方案II例如用有机溶剂例如TH中的二异丁基铝氢化物还原化合物(F)中的酯官能度，得到相应的醇(H)，例如用CH2Cl2中的Dess Martinperiodinane氧化醇(H)，得到相应的醛(K)。将醛(K)与中间体(G)在还原剂例如三乙酰氧基氢硼化钠的存在下合并，产生其中R3和R4各自是H的式(I)的化合物，方案II中的化合物(IA-3)。
可以使用本领域的普通技术人员已知的分离和纯化的常规方法和/或技术，分离本发明的化合物，以及制备它的不同中间体。这类技术将是本领域的普通技术人员熟知的并且可包括，例如，所有类型的色谱法(高压液相色谱法(HPLC)、使用普通吸附剂例如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法)、重结晶法和微分(即，液-液)萃取技术。
性质上为碱性的本发明化合物和中间体能够与不同的无机和有机酸形成许多类型的盐。该盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使化合物与适合的有机酸或无机酸单独反应并分离由此形成的盐。
本发明的化合物的代表性药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、六氟磷酸盐、萘甲酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。优选的化合物的盐是盐酸盐。
本发明的某些化合物和中间体在性质上是酸性的并且能够与碱形成盐。该沿可以包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及铵、季铵和1°、2°或3°胺-衍生的阳离子，包括，但不限于，铵、四甲铵和四乙基铵和由甲基胺、乙胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺等衍生的阳离子。参见，例如，Berge，等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。钠和钾盐是优选的。
本发明还包括式(I)化合物的前药。如在本申请中所使用的，术语“前药”意思是指在体内转化产生式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。转化可以通过不同的机制发生，例如通过在血液中水解。T.Higuchi and W.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems，”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；inAdvanced Drug DeliveryReviews，1996，19，115；以及在J.Med.Chem.1996，39，10.提供了前药的用途的讨论。
例如，当本发明的化合物含有羧酸官能团时，前药可以包括通过用下列基团置换该酸基团的氢原子形成的酯，所述基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮亚基、4-巴豆内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉子基(C2-C3)烷基。
相似地，当本发明的化合物含有醇官能团时，可以通过用下列基团置换该醇基团的氢原子形成前药，所述基团例如(C1-C6)烷酰基氧甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基基团形成)。
当本发明的化合物含有胺官能团时，可以通过用下列基团置换该胺基团中的氢原子形成前药，所述基团例如R-羰基-、RO-羰基-、NRR′-羰基-、其中R和R′各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基是天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基-天然的α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY’，其中Y’是H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基并且Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基并且Y3是一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉子基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
许多本发明的化合物含有一个或多个不对称中心或手性中心，因此这类化合物以不同的立体异构体形式存在(例如，对映体和非对映体)。意旨所有立体异构形式的中间体和本发明的化合物及其混合物，包括外消旋混合物，其具有适用于治疗本申请中讨论的病症的性质，或是适用于制备具有这类性质的化合物的中间体，形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何立体异构体和阻转异构体。例如，如果中间体或本发明的化合物含有双键或稠环，那么顺-和反-形式，以及混合物，都被包括在本发明的范围内。
在非对映体混合物的物理化学差别的基础上，通过本领域的技术人员熟知的方法，可以将它们分开成为它们单个的非对映体，例如通过色谱法和/或分级结晶。通过使用手性HPL柱可以分开对映体。通过与适当旋光活性的化合物(例如，手性辅助剂例如手性醇或Mosher’s酰氯)，将对映体混合物转化成非对映混合物，分离非对映体并将单个的非对映体转化(例如，水解)成相应的纯对映体，也可以将它们分开。
本发明的化合物可以以未与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等溶剂合的形式以及与其溶剂合的形式存在。溶剂合和未溶剂合形式二者都被包括在本发明的范围内。
许多本发明的化合物及其中间体存在互变异构并且因此在某些条件下可以不同的互变异构形式存在。所有这类形式(例如，全酮-烯醇和亚胺-烯胺形式)都在本发明的范围内。本申请中任意结构式中的任意特殊互变异构形式的描述不是对该形式的限制，而是指代表整个互变异构组。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式(I)的化合物或其中间体相同，但是一个或多个原子被具有不同于再自然界中通常发现的原子质量或原子序数的原子取代。可以被结合到本发明的中间体或化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫，氟、碘和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
按照与本申请中所述方案和/或实施例中描述的那些类似的方法，通过用同位素标记的试剂取代非-同位素标记的试剂，通常可以制备同位素标记的本发明的化合物。
本发明的化合物抑制MTP/Apo B分泌，并且因此优选适用于治疗或预防其中Apo B、血清胆固醇和/或甘油三酯水平升高的任意疾病状态或病症。这类疾病状态或病症包括肥胖、动脉粥样硬化、胰腺炎、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病。本发明也优选适用于治疗或调理非-肥胖超重状况和正常体重状况，其中期望体重控制或调理以便防止肥胖或超重状况发生，或仅仅保持最佳、健康的体重。另外，本发明的化合物优选适用于治疗或预防为上面提到的疾病或病症的后遗症的疾病和病症。另外，本发明的化合物适用于治疗或预防其中希望减少食物摄取的任意病症。
因此，本发明提供治疗或预防动物中这类疾病状态或病症的方法，它包括给所述动物给予式(I)的化合物，优选其治疗有效的量。优选的本文上面描述的疾病状态或病症的亚属是动脉粥样硬化、肥胖、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病以及非-肥胖超重状况。
本发明的化合物通常将以药物组合物的形式给予。因此，本发明还提供药物组合物，它包含与药学上可接受的载体或稀释剂混合的治疗有效量的式(I)的化合物，以及治疗或预防动物中MTP或Apo-B分泌抑制剂调节的疾病状态或病症的方法，它包括给所述动物给予这类药物组合物。
式(I)的化合物和含有它们的组合物还适用于制备用于本申请中描述的治疗应用的药物。
可以在大约0.1mg至大约3,000mg每天范围内的剂量水平给患者给予本发明的化合物。用于人的剂量是大约1mg至大约1,000mg每天；优选地，大约1mg至大约500mg每天；更优选地，从大约1mg至大约250mg每天；最优选地，从大约1mg至大约100mg每天；通常大约1mg至大约50mg每天。可以使用的具体剂量和剂量范围取决于许多因素，包括患者的年龄和体重、给药模式、被治疗的病症或疾病的严重性和被给予化合物的药理活性。确定用于特殊患者的剂量范围和最佳范围完全在本领域的普通技术人员的能力范围内。
可将本发明的化合物与其它药剂联合用于治疗本申请中描述的疾病状态或病症。因此本发明还提供了包括给予与其它药剂联合的本发明化合物的治疗方法。
可与本发明化合物联合使用的适合的药剂包括其它的抗-肥胖剂例如大麻素-1(CB-1)拮抗剂(例如利莫那班)、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1型)抑制剂、肽YY(PYY)和PYY激动剂(例如PYY3-36或类其似物或衍生物)、MCR-4激动剂、缩胆囊素-(CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂(例如细布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素能激动剂、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭)、促黑激素受体类似物、5HT2c受体激动剂、黑素浓缩拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙素拮抗剂、脂酶抑制剂(例如tetrahydrolipstatin，即奥利司他)、anorectic药剂(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂(例如，NPY Y5受体拮抗剂)、thyromimetic药剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、orexin受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM，可从Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter &Gamble Company，Cincinnati，OH获得)、人刺豚鼠-相关蛋白(AGRP)抑制剂、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U受体激动剂等。
也可以将本发明的化合物与其它药剂(例如，降低LDL-胆固醇的药剂，降低甘油三酯的药剂)联合用于本申请中描述的治疗疾病/病症。例如，可以将本发明的化合物与如下药剂联用HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达的抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、squaline环氧酶抑制剂、squaline环化酶抑制剂、混合的squaline环氧酶/环化酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂例如ZetiaTM(ezetimibe)、CETP抑制剂、PPAR调节剂其它降低胆固醇的药物例如fibrate、阴离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。适用于实践本发明的组合方面中的其它药剂包括胆汁酸重摄取抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压药物(例如Norvasc_)、利尿剂、大蒜提取物制剂、胆汁酸螯合剂、抗生素、抗糖尿病药和抗炎药例如阿司匹林或，优选地，抑制环氧酶-2(Cox-2)在很大程度上大于抑制抑制环氧酶-1(Cox-1)的抗炎药例如塞来考昔(美国专利No.5,466,823)、伐地考昔(美国专利No.5,633,272、帕瑞考昔(美国专利No.5,932,598)、deracoxib(CASRN169590-41-4)、罗非考昔((CASRN 162011-90-7)、艾托考昔(CASRN202409-33-4)或lumiracoxib(CASRN 220991-20-8)。
适用于本发明中的优选的抗高血压药物包括钙通道阻断剂，例如Cardizem_、Adalat_、Calan_、Cardene_、Covera_、Dilacor_、DynaCirc_、Pr℃ardia XL_、Sular_、Tiazac_、Vascor_、Verelan_、Isoptin_、Nimotop_、Norvasc_和Plendil_；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如Accupril_、Altace_、Captopril_、Lotensin_、Mavik_、Monopril_、Prinivil_、Univasc_、Vasotec_和Zestril_。
优选的HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿拖伐他汀或Rivastatin；更优选地，阿拖伐他汀，特别地阿拖伐他汀半钙。
本发明的化合物可以与起降低血浆胆固醇水平的作用的天然存在的物质联合给药。这些天然存在的物质通常被称作营养制品(nutraceuticals)并且包括，例如，大蒜提取物、Hoodia植物提取物和烟酸。
糖尿病(特别是II型)、胰岛素抗性、葡萄糖耐量降低或类似的、任一糖尿病并发症例如神经病、肾病、视网膜病或白内障可以通过给予与优选适用于治疗糖尿病的一个或多个其它药剂联合的治疗有效量的式(I)化合物进行治疗。这样的药剂包括PPARγ激活剂、胰岛素、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖苷酶抑制剂、淀粉酶抑制剂、DPP-IV抑制剂、醛糖还原酶抑制剂(ARI)(例如，唑泊司他)、山梨醇脱氢酶抑制剂(SDI)、双胍类(例如，二甲双胍，pfenformin或丁福明)、胰岛素促分泌素(例如，磺酰脲类和glinides)、glitazones、非-glitazone PPARβ激动剂、PDE5的抑制剂、GSK-3的抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、f-1的抑制剂、6-BPase(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC 2993，也称为exendin-4)、胰岛素模拟物(Merck天然的产物)、PKC-β抑制剂和AGE阻断剂(breakers)。
另外的药剂的剂量通常取决于许多因素，包括被治疗的受试者的健康、期望的治疗的程度、同时治疗的性质和种类(如果有)以及治疗的频率和期望效果的性质。一般地，另外药剂的剂量范围在大约0.001mg至大约100mg每千克个体的体重每天的范围内，优选大约0.1mg至大约10mg每千克个体的体重每天。然而，可能需要一般剂量范围内的一些变异性，这取决于被治疗的受试者的年龄和体重、期望的给药途径、给予的特定的抗-肥胖剂等。测定用于特定患者的剂量范围和最佳剂量也完全本领域的普通技术人员的能力范围内，具有本公开的益处。
按照本发明的治疗的方法，本发明的化合物或本发明的化合物与至少一种其它的药剂的组合(本申请将其称为“组合”)被给予至需要该治疗的受试者，优选以药物组合物的形式。在本发明的组合方面，本发明的化合物和至少一种其它的药剂(例如，另一种抗肥胖剂)可单独被给予或以包含它们二者的药物组合物给予。通常优选的是，这样的给药是口服。当本发明的化合物与至少一种其它的药剂的组合一起被给予时，这样的给药在时间上可以是顺序的或同时。通常优选同时给予药物的组合。对于顺序给药，本发明的化合物和另外的药剂可以按任意次序给药。通常优选的是，这样的给药为口服。特别优选的的是，这样的给药为口服并同时。当本发明的化合物和另外的药剂顺序被给予时，各自可以相同或不同的方法给药。
按照本发明的方法，本发明的化合物或组合优选以药物组合物的形式给予。因此，本发明的化合物或组合可以单独或一起给患者给予，以任意常规经口、直肠、透皮、胃肠外(例如，静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如，粉剂、软膏、霜剂、喷雾剂或洗剂)，颊或鼻的剂型(例如，喷雾剂、滴剂或吸入剂)。
本发明的化合物或组合可以单独被给予，但将通常以与本领域中已知的一种或多种适合的药物赋形剂、佐剂、稀释剂或载体混合的形式给予并根据期望的给药途径和标准药学实践进行选择。可以配制本发明的化合物或组合以提供即时释放、延迟释放、改变释放、持续释放、脉冲释放或控制释放剂型，取决于期望的给药途径和释放特征的特异性，与治疗需求相称。
药物组合物包含本发明的化合物或组合，其量通常在该组合物的大约1％至大约75％、80％、85％、90％或甚至95％(按重量)的范围内，通常在大约1％、2％或3％至大约50％、60％或70％的范围内，更通常在大约1％、2％或3％至小于50％例如大约25％、30％或35％的范围内。
制备具有特定量的活性化合物的不同药物组合物的方法本领域的技术人员已知的。例如，参见RemingtonThe Practice of Pharmacy，Lippincott Williams and Wilkins，Baltimore MD，20thed.2000。
适合于胃肠外注射的组合物通常包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。适合的水性和非水性载体或稀释剂(包括溶剂和媒介物)的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的适合的混合物，包括植物油例如橄榄油在内的甘油三酯，以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。优选的载体是Miglyol_品牌辛酸/癸酸与甘油或丙二醇的酯(例如，Miglyol_812、Miglyol_829、Miglyol_840)，其可从Condea Vista Co.，Cranford，NJ获得。可维持适当的流动性，例如，通过使用包衣例如卵磷脂，在为分散体的情况下通过维持需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂。
用于胃肠外注射的这些组合物还可以含有赋形剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、咀嚼剂、锭剂、丸剂、粉剂和多颗粒制剂(颗粒剂)。在这样的固体剂型中，本发明的化合物或组合与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载体混合。适合的赋形剂、稀释剂或载体包括物质例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)一种或多种填充剂或膨胀剂(例如，微晶纤维素(可作为AvicelTM从FMC Corp.获得)淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、磷酸氢钙、糊精、α-环糊精、β-环糊精、聚乙二醇、中链脂肪酸、氧化钛、氧化镁、氧化铝等)；(b)一种或多种粘合剂(例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉(pullulan)、预明胶化淀粉、琼脂、黄蓍胶、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶(acacia)等)；(C)一种或多种致湿剂(例如，甘油等)；(d)一种或多种崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠、月桂基硫酸钠、淀粉羟乙酸钠(可作为ExplotabTM从EdwardMendell Co.获得)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠A-型(可作为Ac-di-solTM获得)polyacrilin钾(阴离子交换树脂)等)；(e)一种或多种溶液阻滞剂(例如，液体石蜡等)；(f)一种或多种吸收加速剂(例如，季铵化合物等)；(g)一种或多种湿润剂(例如，十六醇、甘油单硬脂酸酯等)；(h)一种或多种吸附剂(例如，高岭土、膨润土等)；和/或(i)一种或多种润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸聚烃氧基酯、鲸蜡醇、滑石粉、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠等)。在胶囊和片剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以被用作软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂，使用这类赋形剂例如乳糖或乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等。
可以制备固体剂型例如片剂、糖锭、胶囊和颗粒剂，具有包衣和壳，例如肠衣和本领域中熟知的其它包衣。它们还可以含有遮光剂，并且可以具有这样的组分，以致它们以延迟的方式释放本发明的化合物和/或另外的药剂。可以使用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡。如果适合，所述药物还可以与一种或多种上述赋形剂一起呈微胶囊化形式。
对于片剂，活性剂将通常占小于制剂的50％(按重量计)，例如小于大约10％例如5％或2.5％按重量计。制剂的主要部分包含填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂并且任选地包含娇味剂。这些赋形剂的组合物是本领域中熟知的。通常，填充剂/稀释剂将包括下面组分中两种或更多种的混合物微晶纤维素、甘露醇、乳糖(所有类型)、淀粉和磷酸二钙。填充剂/稀释剂混合物通常占制剂的小于98％并且优选地小于95％，例如93.5％。优选的崩解剂包括Ac-di-solTM、ExplotabTM、淀粉和月桂基硫酸钠。当存在时，崩解剂通常将占制剂的小于10％或小于5％，例如大约3％。优选的润滑剂是硬脂酸镁。当存在时，润滑剂将通常占制剂的小于5％或小于3％，例如大约1％。
片剂可以通过标准的制片方法进行制备，例如，直接压片法或湿、干燥或熔化制粒法、熔化凝结方法和挤出法。片芯可以是单或多层并且可以用本领域中已知的适合的外衣进行包衣。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、和酏剂。除了本发明的化合物或组合以外，液体剂型可含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉子油、有可食块茎的食物油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)、Miglyol_(可从CONDEA Vista Co.，Cranford，NJ.获得)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这类惰性稀释剂以外，组合物还可以包含赋形剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香味剂。
本发明的化合物或组合的口服液体形式包溶液，其中活性化合物完全溶解。溶剂的实例包括所有药学上在先适合于口服给药的溶剂，特别是其中本发明的化合物具有良好的溶解度的那些，例如，聚乙二醇、聚丙二醇、食用油以及基于甘油基和甘油酯的系统。基于甘油基和甘油酯的系统可以包括，例如，下面的品牌产物(和相应的通用产物)CaptexTM355EP(甘油基三辛酸酯/癸酸酯，来自Abitec，ColumbusOH)、CrodamolTMGTC/C(中链甘油三酯，来自Croda，Cowick Hall，UK)或LabrafacTMCC(中链甘油三酯，来自Gattefosse)、CaptexTM500P(甘油基三乙酸酯即三醋精，来自Abitec)、CapmulTMMCM(中链单-和二甘油酯，来自Abitec)、MigyolTM812(辛酸/癸酸甘油三酯，来自Condea，Cranford NJ)、MigyolTM829(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯，来自Condea)、MigyolTM840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，来自Condea)、LabrafilTMM1944CS(油酰macrogol-6甘油酯，来自Gattefosse)、PeceolTM(单油酸甘油酯，来自Gattefosse)和MaisineTM35-1(单油酸甘油酯，来自Gattefosse)。特别感兴趣的是中链(大约C8至C10)甘油三酯油。这些溶剂通常占组合物大部分，即，大于大约50％，通常大于大约80％，例如大约95％或99％。也可以与溶剂一起包含佐剂和添加剂，主要是作为遮味剂、可口性和娇味剂抗氧化剂、稳定剂、质地和粘度调节剂以及增溶剂。
悬浮液，除了本发明的化合物或组合以外，还可以包含载体例如悬浮剂，例如，乙氧基化的异硬脂酰醇、聚氧化乙烯、山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂、和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地包括栓剂，它可以通过将本发明的化合物或组合与适合的非刺激性赋形剂或载体混合进行制备，例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡，它在常温下是固体，但在体温下是液体，并且因此，在直肠或阴道中溶解，由此释放活性成分。
用于局部给予本发明的化合物或组合的剂型包括软膏、霜剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。将药物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及任意的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂一起混合。
许多本发明的化合物水溶性差，例如，小于大约1μg/mL。因此，在上面讨论的增溶、非-水性溶剂例如中链甘油三酯油中的液体组合物是这些化合物的优选剂型。
对于溶解性差的本发明的化合物，固体非晶形分散体，包括通过喷雾干燥方法形成的分散体，也是优选的剂型。“固体非晶形分散体”是指固体物质，其中至少一部分溶解性差的化合物呈非晶形并且分散在水-溶性聚合物中。“非晶形的”是指溶解性差的化合物不是结晶的。“结晶的”是指化合物表现出在各维上至少100重复单位的长范围三维次序。因此，术语非晶形意欲不但包括基本没有次序的物质，而且包括可能具有一些小程度次序，但该次序少于三维和/或仅仅是短距离的物质。非晶形物质可以通过本领域中已知的技术进行表征，例如粉末x-射线衍射(PXRD)结晶术、固态NMR或热技术例如差示扫描量热法(DSC)。
优选地，在所述固体非晶形分散体中至少主要部分(即，至少大约60wt％)的溶解性差的化合物是非晶形。化合物可以以相对纯的非晶形结构域或区域存在于固体非晶形分散体中，以均匀分布在聚合物中的化合物的固溶体形式或这些状态的任意组合或介于他们之间的那些状态。优选地，固体非晶形分散体是实质上均匀的，以致非晶形化合物尽可能均匀地分散在聚合物中。如在本申请中所使用的，″实质上均匀的″意思是指以相对纯的非晶形结构域或区域存在于固体非晶形分散体的化合物的部分是相对较少，大约小于药物总量的20wt％，优选地小于10wt％。
适用于固体非晶形分散体中的水-溶性聚合物应该是惰性的，在这种意义上说，它们不以不利的方式与所述溶解性差的化合物起化学反应，是药学上可接受的，并且在生理相关pH(例如1-8)下在水性溶液中具有至少一些溶解度。所述聚合物可以是中性的或可电离的，并且在至少一部分1-8的pH范围内应该具有至少0.1mg/mL的水性-溶解度。
适用于本发明的水-溶性聚合物可以是纤维素性的或非-纤维素性。该聚合物在水性溶液中以是中性的或可电离的。在这些聚合物中，可电离的和纤维素性的聚合物是优选的，更优选可电离的纤维素性的聚合物。
示例性的水-溶性聚合物包括羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧基甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO，也被称为泊洛沙姆)，以及它们的混合物。特别优选的聚合物包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、CMEC、CAP、CAT、PVP、泊洛沙姆，以及它们的混合物。最优选的是HPMCAS。参见欧洲专利申请公开No.0 901 786A2，通过参考将其公开的内容并入本申请中。
固体非晶形分散体可以按照用于形成固体非晶形分散体的任意方法进行制备，该方法导致至少主要部分(至少60％)的溶解性差的化合物呈非晶形状态。这样的方法包括机械的，热的和溶剂方法。示例性的机械方法包括研磨和挤压；熔化方法包括高温融合、溶剂-修饰融合和熔化-凝结方法；并且溶剂方法包括非-溶剂沉淀法、喷雾包被和喷雾干燥。参见，例如，下面的美国专利，通过参考将其有关的公开内容并入本申请中Nos.5,456,923和5,939,099，其描述了通过挤压方法形成分散体；Nos.5,340,591和4,673,564，其描述了通过研磨方法形成分散体；以及Nos.5,707,646和4,894,235，其描述了通过熔化-凝结方法形成分散体。在优选的方法中，通过喷雾干燥形成固体非晶形分散体，如在欧洲专利申请公开No.0 901 786A2中所公开的。在这种方法中，将化合物和聚合物溶解在溶剂，例如丙酮或甲醇中，然后通过喷雾干燥从溶液中快速除去溶剂，形成固体非晶形分散体。可以制备固体非晶形分散体以含有直到大约99wt％的化合物，例如，根据需要含有1wt％、5wt％、10wt％、25wt％、50wt％、75wt％、95wt％或98wt％。
固体分散体本身可被用作剂型或它可在制备其它剂型例如胶囊、片剂、溶液或悬浮液中用作制造-使用-产物(MUP)。水性悬浮液的实例是含有2.5mg/mL化合物的1∶1(w/w)化合物/HPMCAS-HF喷雾-干燥的分散体在2％聚山梨酯-80中的水性悬浮液。用于片剂或胶囊的固体分散体将通常与通常在这类剂型中存在的其它赋形剂或佐剂混合。例如，对于胶囊的示例性填充剂含有2∶1(w/w)化合物/HPMCAS-MF喷雾-干燥的分散体(60％)、乳糖(快速流动)(15％)、微晶纤维素(例如，Avicel(R0-102)(15.8％)、淀粉钠(7％)、月桂基硫酸钠(2％)和硬脂酸镁(1％)。
低、中度和高级别的HPMCAS聚合物是适用的，例如分别来自Shin-Etsu Chemical Co.，LTD，Tokyo，Japan的Aqoat(R)-LF、Aqoat(R)-MF和Aqoat(R)-HF。通常优选更高的MF和HF级别。
下面的段落描述了适用于非人动物的示例性制剂、剂量等。本发明的化合物和本发明的化合物与抗-肥胖剂的组合的给药可以通过口服或非口服实施。
给予一定量的本发明的化合物或本发明的化合物与另一种抗肥胖剂的组合，使得接受了有效量。通常，口服给予动物的日剂量在每千克体重大约0.01到大约1,000mg/kg之间，例如，在每千克体重大约0.01到大约300mg/kg之间或在大约0.01到大约100mg/kg之间或在大约0.01到大约50mg/kg之间，或在大约0.01到大约25mg/kg之间，或大约0.01到大约10mg/kg或大约0.01到大约5mg/kg之间。
通常，可以在饮用水中携带本发明的化合物(或组合)，以致可以用日常水供应摄取治疗剂量的化合物。可以直接将化合物计量到饮用水中，优选以液体、水-溶性浓缩物(例如水-溶性盐的水溶液)的形式。
方便地，可以将本发明的化合物(或组合)直接添加到饲料中，作为饲料本身，或以动物饲料补充剂的形式，也被称为预混合物或浓缩物。化合物在赋形剂、稀释剂或载体中的预混合物或浓缩物更通常被用于在饲料中包含药剂。适合的赋形剂、稀释剂或载体是液体或固体，根据需要而定，例如水，不同的粉例如紫花苜蓿粉、大豆粉、面子油粉、亚麻子油粉、玉米芯粉和玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉、以及例如在家禽饲料中通常使用的矿物质混合物。特别有效的赋形剂、稀释剂或载体是各自动物饲料本身；也就是说，小部分这样的饲料。载体促进化合物在成品饲料中的均匀分布，该成品饲料掺合了预混合物。优选地，将化合物充分地掺合到预混合物中并且，随后，掺合到饲料中。在这一方面，可以将化合物分散或溶解在适合的油性媒介物例如大豆油、玉米油、棉子油等中，或分散或溶解在挥发性有机溶剂中并且然后与载体掺合。要理解的是，化合物在浓缩物中的比例能够在大范围内变化，因为可以通过将适当比例的预混合物与饲料掺合以获得期望水平的化合物，来调节化合物在成品饲料中的量。
可以用饲料制造机将高效价的浓缩物与蛋白性载体例如大豆油粉和其它粉掺合，如上所述，产生浓缩的补充剂，它们适合于直接给予动物。在这样的情况下，允许动物消费通常的饮食。可替换地，可以将这类浓缩的补充剂直接添加到饲料中，产生营养平衡的、含有治疗有效水平的本发明化合物的成品饲料。用标准的方法将混合物充分地掺合，例如双壁式搅拌机中，以确保均一性。
如果将补充剂用作饲料的顶部调味料，它同样有助于确保化合物在调味的饲料的顶部中的分布均一性。
通常通过将本发明的化合物与足够量的动物饲料混合，以在饲料或水中提供大约10-3至大约500ppm的化合物，来制备用于增加瘦肉沉积和改进瘦肉与脂肪比例有效的饮用水饲料。
优选的药物化的猪、牛、绵羊和山羊饲料通常每吨饲料含有大约1至大约400克本发明的化合物(或组合)，这些动物的最佳量通常是每吨饲料大约50至大约300克。
优选的家禽和家养宠物饲料通常每吨饲料含有大约1至大约400克并且优选大约10至大约400克本发明的化合物(或组合)。
对于在动物中胃肠外给药，本发明的化合物(或组合)可以糊状物或丸的形式制备并且作为植入物给予，通常在动物的头或耳的皮肤下面，其中寻求增加瘦肉沉积和改进瘦肉与脂肪的比例。
糊剂可以通过将药物分散在药学上可接受的油例如花生油、蓖麻油、玉米油或类似物中进行制备。
含有有效量的本发明的化合物、药物组合物或组合的丸剂可以通过将本发明的化合物或组合与稀释剂例如碳蜡、巴西棕榈蜡混合等进行制备，并且可以添加润滑剂，例如硬脂酸镁或钙以改进制丸过程。
当然应认识到，可以给动物给予一种以上丸剂以获得期望的剂量水平，该剂量水平将提供期望的瘦肉沉积的增加和改进瘦肉与脂肪的比例。此外，在动物治疗期间可以植入植入物以便在动物的体内维持适当的药物水平。
本发明具有多个有利的兽医学特点。对于希望增加瘦度和/或除去宠物动物中不需要的脂肪的宠物主人或兽医来说，本发明提供了方法，通过该方法可以实现这一目的。对于家禽、肉牛和猪饲养者来说，利用本发明的方法得到更瘦的动物，改动物从肉工业中得到更高的价格。
通过下面的实施例举例说明了本发明的实施方案。然而应当理解，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体细节，因为根据本公开，对领域的普通技术人员来说，这些实施例的其它将是已知的或是显而易见的。
实施例除非另外说明，原料一般可从商业来源例如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)、Acros有机s(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)获得，或者可以使用本领域的普通技术人员已知的方法，由可轻易得到的材料制备。
一般实验步骤在室温下分别在400和500MHz1H下在Varian UnityTM400或500(可从Varian Inc.，Palo Alto，CA获得)上记录NMR光谱。用相对于作为内部参考的残留溶剂的每百万之份数表示化学位移。将峰形状表示如下s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽的单峰；v br s，非常宽的单峰；br m，宽的多重峰；2s，2个单峰。在一些情况下只给出代表性的1H NMR峰。
使用正和负常压化学电离(APcI)扫描模式，通过直接流分析记录质谱。使用装备有Gilson 215液体处理系统的Waters APcI/MS型号ZMD质谱仪进行所述实验。
还通过用于色谱分离的RP-HPLC梯度方法获得质谱分析。通过正和负电喷雾电离(ESI)扫描模式记录分子量鉴别。使用装备有Gilson215液体处理系统和HP 1100DAD的Waters/Micromass ESI/MS型号ZMD或LCZ质谱仪进行所述实验。
当描述含氯或溴的离子的强度时，观察预期的强度比(对于含35Cl/37Cl的离子来说，大约3∶1，对于含9Br/81Br的离子来说，1∶1)并只给出低级质谱离子。对所有实施例报告MS。
在所示温度下，使用钠D线(λ＝589nm)在PerkinElmerTM241旋光仪(可从PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA获得)上测定旋光度并报告如下[α]Dtemp、浓度(c＝g/100mL)和溶剂。
在低氮气压下，在玻璃柱或BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)中，用BakerTM硅胶(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅胶50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)进行柱色谱法。
在下文的讨论中，一直使用某些常用的缩写和首字母缩写，它们包括h(小时)，PyBroP(溴代-三-吡咯烷子基-膦鎓六氟磷酸盐)，BOC(叔-丁氧羰基)，DMSO(二甲亚砜)，EtOAc(乙酸乙酯)，HOBT(1-羟基苯并三唑)，EDC(1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐)，LAH(氢化锂铝)，Dess-Martin Periodinane(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮)，DIBAL(氢化二异丁基铝)和THF(四氢呋喃)。
关键中间体的制备中间体喹啉-6-羧酸叔丁酯的制备 向0℃的2-叔丁基-1，3-二异丙基-异脲，按照Mathias，L.J.，Synthesis，1979，561中描述的方法制备的，(115g，575mM，5当量)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加一部分A-1(19.9g，115mM，1当量)。除去冰浴并让混合物温至室温并在该温度下搅拌过夜(16h)。将混合物冷却到0℃并通过过滤除去形成的沉淀。用10％柠檬酸水溶液和NaHCO3水溶液洗涤滤液，用MgSO4干燥、过滤并浓缩得到B-1，为油形式。通过硅胶塞过滤，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，纯化该油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.94(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，8.60(d，J＝1.7Hz，1H)，8.50(d，J＝8.3Hz)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H)，8.25(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.1，8.3Hz，1H)，1.64(s，9H)。MS 231(m+1)。
中间体1-氧基-喹啉-6-羧酸叔丁酯的制备 用20分钟向0℃的喹啉-6-羧酸叔丁酯(B-1，22.0g，95.65mM，1当量)和脲-H2O2络合物(18.0g，191.3mM，2当量)在THF中的溶液中滴加三氟乙酸酐(27.1mL，191.3mM，2当量)。在0℃搅拌混合物1小时。用1M硫代硫酸钠(100mL)猝灭反应并在室温下搅拌混合物15分钟。添加0.5N HCl溶液(200mL)并用CH2Cl2提取混合物3次。用碳酸氢盐水溶液和水洗涤合并的CH2Cl2部分、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到固体物质。在90mL EtOAc/己烷(1∶2)溶液中使固体成浆并搅拌15分钟。过滤收集产物C-1并浓缩母液。用母液重复该步骤两次，每次减少溶剂的体积0.5。总收率23.61g。没有进一步纯化使用产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.79(d，J＝9.1Hz)，8.65(m，2H)，8.27(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，5.8Hz)，1.62(s，9H)
中间体2-氨基-喹啉-6-羧酸叔丁酯的制备 向1-氧基-喹啉-6-羧酸叔丁酯(C-1，12.3g，50mM，1当量)在氯仿(120mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酰氯(12.4g，65mM，1.3当量)。在室温下搅拌混合物30分钟然后冷却到0℃。添加一部分含水10％NH4OH(120mL)并在0℃搅拌混合物10分钟，然后让其温至室温并搅拌3.5小时。将混合物倒到分液漏斗中并分离层。用氯仿提取水部分两次。用水洗涤合并的氯仿部分，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到固体物质。使固体在乙酸乙酯(40mL)中成浆并通过过滤收集产物得到8.5g化合物D-1。浓缩母液一半并收集另一批2.25g产物。总收率10.75g。
1HNMR(400MHz，CDCl3)＝8.30(d，1.67Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.7，1.67Hz，1H)，7.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，1.62(s，9H)。MS 245(M+1)。
中间体喹啉-6-羧酸苄酯的制备 向喹啉-6-羧酸(2.0g，11.6mmol)在EtOAc(30mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(2.15g，13.3mmol)。在室温下搅拌得到的混合物2小时，此时所有固体溶解。添加苄醇(1.4mL)并搅拌反应过夜。然后用1N HCl水溶液(25mL)、NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤混合物。蒸发溶剂得到固体，用冷的1∶1EtOAc/己烷研磨该固体得到标题化合物，为固体形式(1.9g，62％)。1H NMR(选择的信号，CD3OD)δ＝9.00(dd，1H)，8.61(d，1H)，8.34(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.25(d，1H)，5.43(s，2H)。
中间体1-氧基-喹啉-6-羧酸苄酯的制备 向喹啉-6-羧酸苄酯(5g，18.9mmol)和脲-H2O2络合物(3.0g，32mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液中添加邻苯二甲酸酐(4g，26.7mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用1M硫代硫酸钠(25mL)猝灭反应并在室温下搅拌混合物15分钟。添加0.5N HCl溶液(50mL)。分离有机层并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用EtOAc提取合并的水层。浓缩合并的有机层得到固体，用冷的1∶1EtOAc/己烷研磨固体提供标题化合物(4.8g，91％)。1H NMR(选择的信号，CDCl3)δ＝8.79(d，1H)，8.63(d，1H)，8.58(d，1H)，8.35(dd，1H)，7.82(d，1H)，5.43(s，2H)。
中间体2-氨基-喹啉-6-羧酸苄酯的制备 向1-氧基-喹啉-6-羧酸苄酯(10g，35.8mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酰氯(10g，53.6mmol)。在室温下搅拌混合物45分钟。在单独的第二烧瓶中，向NH4Cl(9.7g，178mmol)在CH2Cl2中的悬浮液中添加三乙胺(25mL，178mmol)。搅拌该混合物30分钟，然后缓慢地加到第一反应混合物中。在室温下继续搅拌1小时，然后将反应冷却到5℃。通过过滤收集固体。在室温下用水(100mL)将该固体成浆。通过过滤收集标题化合物(4.8g，48％)，用冷的甲醇洗涤。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(d，1H)，8.03(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.47-7.32(系列m，6H)，6.86(s，2H)，6.78(d，1H)，5.34(s，2H)。
中间体2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸叔丁酯的制备 向2-氨基-喹啉-6-羧酸叔丁酯(D-1，4.68g，19.15mM，1.02当量)和吡啶(4.65mL，57.45mM，3当量)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中滴加酰氯(5.0g，18.78mM，1.0当量)在CH2Cl2(40mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物2小时，转移到分液漏斗中并用1N HCl和水洗涤。干燥(Na2SO4)CH2Cl2部分，过滤和浓缩。通过使用4∶1己烷/乙酸乙酯的柱色谱法纯化粗产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)＝8.51(d，J＝1.7Hz，1H)，8.46(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(d，J＝9Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.40(m，8H)，1.61(s，9H)。MS 493(M+1)。
中间体2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸的制备 将中间体2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸叔丁酯(F-1a1，9.0g)溶解在50mL二氧杂环己烷中的4N HCl中并在室温下搅拌过夜。浓缩溶液得到化合物F-1a2。没有进一步纯化使用化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)＝11.49(s，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.52(d，J＝9.1Hz，1H)，8.14(dd，1H，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74-7.48(m，9H)。MS493(M+1)中间体2-[甲基-(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸的制备 向2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(F-1a2，200mg，0.46mM)在甲苯(3.0mL)中的溶液中添加Bu4NHSO4(15.6mg，0.046mM)和新鲜粉末化的K2CO3(127mg，0.92mM)，以及KOH(128mg，2.28mM)。在室温下搅拌得到的悬浮液1小时。将混合物加热到70℃并且滴加(CH3)2SO4(95uL，1.01mM)。在70℃搅拌混合物2小时。LC/MS分析显示残余物为酸F-1b2和对应的甲酯的混合物。冷却到室温后，浓缩混合物并将残余物溶解在5mL的THF/甲醇/H2O(3∶1∶1)中并搅拌得到的混合物，直到甲酯完全消耗(2h)。用H2O(5mL)稀释混合物并用1N HCl调节pH至2.0。用EtOAc提取混合物3次。干燥(MgSO4)合并的EtOAc部分，过滤并浓缩提供F-1b2(180mg)，为无色固体形式。
中间体4′-叔丁基联苯基-2-羧酸乙酯的制备 向2-碘苯甲酸乙酯(32.3g，117mmol)、4-叔丁基硼酸(25g，140.4mmol)、碳酸铯(91.22g，280mmol)在二甲氧基乙烷(300mL)中的混合物中添加四三苯基膦钯(0)(1.0g)。将反应混合物加热至回流～90小时，然后冷却并溶解在水中。用二乙醚提取混合物三次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并浓缩得到粗标题化合物，为棕色的油(33g)。没有纯化将它直接用于下一步。1H NMR(选择的信号，CDCl3)8.18(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.50(d，1H)，7.41(d，2H)，7.26(d，2H)，4.08(q，2H)，1.36(s，9H)，0.94(t，3H)。
中间体4′-叔丁基联苯基-2-羧酸的制备 将粗4′-叔丁基联苯基-2-羧酸乙酯(33g，～117mmol)溶解在THF(100mL)、甲醇(50mL)和水(40mL)的混合物中。添加氢氧化锂一水合物(7.36g，176mmol)并让反应混合物在室温下搅拌3天。用二乙醚提取混合物三次。然后使用6N HCl水溶液酸化水相并用EtOAc提取三次。用MgSO4干燥合并的EtOAc层、过滤和浓缩。将固体残余物与己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体形式(18.7g，63％)。1H NMR(选择的信号，DMSO-d6)7.66(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.41(d，2H)，7.25(d，2H)，1.29(s，9H)。
中间体2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)氨基]喹啉-6-羧酸苄酯的制备 向2-氨基喹啉-6-羧酸苄酯(25g，100mmol)和4′-叔丁基联苯基-2-羧酸(19.5g，70mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(9.77g，80mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.2g，100mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时然后用用饱和的NaHCO3溶液稀释。分离水相并用CH2Cl2提取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱法分离标题化合物(28.6g，79％)，用在己烷中的5％至30％EtOAc的梯度洗脱。
中间体2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)-氨基l-喹啉-6-羧酸的制备 向溶解在甲醇(220mL)、THF(110mL)和水(83mL)中的2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(28.6g，55.6mmol)的溶液中添加氢氧化锂一水合物(3.5g，83.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解在水中，并用6M HCl酸化。通过过滤收集标题化合物(20.0g，85％)，用Et2O洗涤并干燥。
以与制备中间体2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯类似的方法，由2-氨基喹啉-6-羧酸苄酯制备了下面的中间体2-[(4′-甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-甲基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4′-乙基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-乙基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4′-丙基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-丙基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4′-异丙基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-异丙基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4′-甲氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-甲氧基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4′-乙氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-乙氧基联苯基-2-羧酸偶联)
2-[(4′-异丙氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-异丙氧基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4′-叔-丁氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-叔-丁氧基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4′-甲硫基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-甲硫基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(6，4’-二甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与6，4′-二甲基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4’-异丙基-6-甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-异丙基-6-甲基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4’-叔丁基-6-甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4′-叔丁基-6-甲基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(6-甲基-4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与6-甲基-4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(6，4’-二甲氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与6，4’-二甲氧基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(6-甲氧基-4’-甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与6-甲氧基-4’-甲基联苯基-2-羧酸偶联)2-[(4’-叔丁基-6-甲氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸苄酯(通过与4’-叔丁基-6-甲氧基联苯基-2-羧酸偶联)以与制备中间体2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸相似的方法有相应的苄酯，制备了下面的中间体2-[(4′-甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-乙基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-丙基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-异丙基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-甲氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-乙氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸
2-[(4′-异丙氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-叔-丁氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4′-甲硫基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(6，4’-二甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4’-异丙基-6-甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4’-叔丁基-6-甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(6-甲基-4’-三氟甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(6，4’-二甲氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(6-甲氧基-4’-甲基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸2-[(4’-叔丁基-6-甲氧基联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸实施例1(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸-(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺(a)中间体(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐的制备 将PyBrOP(2.2g，4.78mM)和N-BOC-苯基甘氨酸(H，1.2g，4.78mM)溶解在CH2Cl2(25mL)中并冷却到0℃。添加N-戊胺并用二异丙基乙胺(2.5mL，14.3mM)处理得到的混合物。让混合物温至室温并在该温度下搅拌2小时。用EtOAc稀释混合物并用1N HCl、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分、过滤和浓缩。通过柱色谱法纯化产物，用1∶1EtOAc/己烷洗脱得到1.19g的(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐。
将上述产物溶解在5体积的二氧杂环己烷中的4N HCl中并在室温下搅拌30分钟。浓缩溶液至泡沫并在高真空下干燥过夜。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.48(m，5H)，4.88(s，1H)，3.25(m，1H)，3.15(m，1H)，1.45(m，2H)，1.24(m，2H)，1.17(m，2H)，0.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
(b)(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的制备 将2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(F-1a2，1.2g，2.53mM)、EDC(0.79g，6.34mM)、HOBT(0.86g，6.34mM)和(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(0.78g，3.05mM，)混合并溶解在THF(12.5mL)中。用二异丙基乙胺(2.20mL，13mM)处理混合物并在室温下搅拌16小时。用CH2Cl2稀释混合物并用水洗涤。干燥(Na2SO4)CH2Cl2部分、过滤和浓缩。通过柱色谱法纯化产物，用30％在己烷中的丙酮洗脱，得到1.36g的(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺，为非晶形固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.24(d，J＝[1.4Hz，1H]，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.87(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65-7.33(重叠m，12H)，5.77(t，J＝5.7Hz，1H)，5.63(d，J＝6.5Hz，1H)，3.25(dt，J＝7.1，5.7Hz，2H)，1.449m，2H)，1.25(m，2H)，1.17(m，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，ESMS639(m+1)。
(c)(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的晶型A的制备在加热下将按照实施例1(b)中所述制备的(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺(100mg)溶解在7∶1的乙醇/水的混合物(20mL)中。让混合物冷却到室温并在该室温下搅拌48小时。通过过滤收集固体。收率86mg。
对晶型A的熔化显微术分析显示，在179℃开始熔化。
(d)(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的晶型B的制备在加热下将按照实施例1(b)中所述制备的(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺(100mg)溶解在1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物(10mL)中。让混合物冷却到室温并在该室温下搅拌48小时。通过过滤收集固体。收率78mg。
对晶型B的熔化显微术分析显示，在187℃开始熔化。
(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺可替换的制备(a)中间体1-氧基-喹啉-6-羧酸苄酯的制备 将1，1’-羰基二咪唑(51.56g，0.318摩尔)添加到6-喹啉羧酸(50g，0.289摩尔)在2-甲基四氢呋喃(500mL)中的浆液中。然后加热反应混合物到40℃至45℃并在该温度下保持2至6个小时。然后将反应混合物冷却到20℃至25℃，并且添加苄醇(34.39g，0.318摩尔)。然后在20℃至25℃搅拌反应混合物10至18小时，然后用2N HCl(300mL)、NaHCO3水溶液(300mL)和NaCl水溶液(350mL)连续洗涤。反应溶液具有95％收率(72.23g，0.274摩尔)得到的苄酯产物(B-2)。然后在真空下用1，2-二氯乙烷置换2-甲基四氢呋喃至最后反应体积725mL。然后向反应混合物中添加2-甲基四氢呋喃(1,100mL)、邻苯二甲酸酐(105.76g，0.714摩尔)和脲过氧化氢络合物(44.16g，0.469摩尔)。然后在20℃至25℃搅拌得到的浆液24至36小时。然后向反应混合物中添加硫代硫酸钠水溶液(900mL)和2-甲基四氢呋喃(360mL)，然后在20℃至25℃搅拌全部物质1小时。添加2N HCl水溶液，搅拌反应混合物并分离有机层和水层。然后用NaHCO3水溶液(1,825mL，725mL)洗涤有机层两次并用NaCl水溶液(365mL)洗涤一次。然后真空浓缩有机产物层，并将反应溶剂交换为乙酸乙酯至最终体积260mL。向得到的反应浆液中添加己烷(450mL)并将反应混合物冷却到0℃至5℃，搅拌3至8小时。通过过滤收集产物(C-2)(73.15g，95％收率)。
中间体(B-2)1H NMR(选择的信号，DMSO-d6)δ＝9.00(dd，1H)，8.73(d，1H)，8.60(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.11(d，1H)，5.41(s，2H)产物(C-2)1H NMR(选择的信号，DMSO-d6)δ＝8.79(s，1H)，8.69(d，1H)，8.61(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(d，1H)，5.42(s，2H)。
(b)中间体2-氨基-喹啉-6-羧酸苄酯的制备 向1-氧基-喹啉-6-羧酸苄酯(114.29g，0.409摩尔)在1，2-二氯乙烷(1,368mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酰氯(109.24g，0.573摩尔)。在20℃至25℃搅拌反应混合物1至4个小时。在分开的反应器中，将三乙胺(135.04g，1.334摩尔)添加到氯化铵(65.63g，1.227摩尔)在1，2-二氯乙烷(342mL)中的浆液中。然后将氯化铵浆液冷却到-5℃至-10℃。然后用3至4个小时将对-甲苯磺酰氯溶液添加到氯化铵浆液中，将它维持在-10℃至-5℃。在-10℃至-5℃搅拌反应混合物8至16小时，并通过过滤获得产物。然后在20℃至25℃使产物在水(1,150mL)中成浆8至16小时并通过过滤分离(62.33g，55％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.32(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.48-7.32(m系，6H)，6.87(s，2H)，6.78(d，1H)，5.34(s，2H)(c)中间体2-氨基-喹啉-6-羧酸钾盐的制备 将2-氨基-喹啉-6-羧酸苄酯(15.63g，0.0562摩尔)、2-丙醇(235mL)、水(15.6mL)和氢氧化钾(6.3g，0.112摩尔)的混合物加热至回流，80℃至85℃，2至4小时。然后将反应混合物冷却到20℃至25℃，真空浓缩(160mL的体积)并在20℃至25℃颗粒化8至16小时。通过过滤分离产物(12.08g，0.0534摩尔，95％收率)。
1H NMR(选择的信号，D2O)δ＝7.86(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.20(d，1H)，6.50(d，1H)。
(d)中间体2-氨基-喹啉-6-羧酸戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的制备
通过在真空下浓缩(最终反应体积105mL)，用四氢呋喃(4×100mL)置换2-氨基-喹啉-6-羧酸钾盐(5.0g，0.0221摩尔)中的残留水。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(5.33g，0.0195摩尔)添加到四氢呋喃溶液并且在20℃至25℃搅拌反应浆液15至60分钟。向该反应浆液中添加(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺苯磺酸(7.39g，0.0195摩尔)和(S)-2-氨基-N-戊基-2-苯基-乙酰胺(0.97g，0.0044摩尔)，并且在20℃至25℃搅拌反应混合物12至24小时。通过在真空下浓缩用乙酸乙酯(3×100Ml)置换四氢呋喃。最后浓缩后，得到油，添加足够的乙酸乙酯以获得溶液(最终反应混合物体积260mL)。将碳酸氢钠水溶液(250mL)和活性炭(5.0g，Darco G-60)添加到乙酸乙酯溶液中并在20℃至25℃搅拌整个溶液2至3小时。过滤混合物以除去活性炭并分离水和有机滤液层。用水(2×100mL)洗涤有机层两次。在常压下用乙酸乙酯置换产物溶液中的残留水并分离产物，为乙酸乙酯溶液，具有设想的收率90％(6.86g，0.0176摩尔)。
1H NMR(选择的信号，DMSO-d6)δ＝8.65(d，1H)，8.24(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.49(t，1H)，7.39(t，1H)，7.34-7.23(m系，5H)。
(e)(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺的制备
将4’-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(7.03g，0.0264摩尔)、乙酸乙酯(70mL)和1，1’-羰基二咪唑(4.28g，0.0264摩尔)的混合物加热至75℃至80℃达3至6小时，然后冷却到20℃至25℃并且添加到在上述步骤(d)中获得的2-氨基喹啉衍生物的乙酸乙酯溶液中。将反应混合物加热到75℃至80℃达115至135小时。添加乙酸乙酯(70mL)并用水(3×210ml)洗涤整个物质三次。在常压下用乙酸乙酯置换反应混合物中的残留水，然后用2B乙醇置换乙酸乙酯(最终反应体积100mL)。向该反应浆液中，添加水(10.5mL)，并在20℃至25℃搅拌混合物4至16小时。通过过滤分离产物(6.18g，55％收率)。
1H NMR(选择的信号，DMSO-d6)δ＝11.32(s，1H)，8.95(d，1H)，8.54(d，1H)，8.41(d，1H)，8.28(t，1H)，8.18-8.11(m系，2H)，7.77-7.25(m系，13H)。X-射线粉末衍射和差示扫描量热法显示产物为晶型A。
使用适当取代的原料/中间体，使用与上面关于合成实施例1化合物所描述的方法类似的方法，制备了表1(a)中的化合物，该原料/中间体可在商业上获得、以与上面关于其它中间体所描述的方法类似的方法进行制备，或者使用本领域普通技术人员已知的方法进行制备。
表1(a)
使用与上面关于合成实施例1的化合物所描述的方法类似的方法制备了表(1b)中的化合物，除了用化合物(F-1b2)替代化合物(F-1a2)作为原料以外。
表1(b)
实施例59(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺的制备(a)中间体4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-甲酰基-喹啉-2-基)-酰胺的制备
向0℃的酯(F-1a3，1.04g，2.74mM)在THF(10mL)中的溶液中滴加DIBAL的溶液(1.0M在THF，8mL)。让混合物缓慢地温至室温并在室温下搅拌12小时。用NaHCO3水溶液猝灭反应并用EtOAc提取混合物3次。用盐水洗涤合并的EtOAc部分并干燥(Na2SO4)。过滤混合物并浓缩提供相应的醇，为白色固体形式(0.93g)。在没有进一步纯化的情况下使用该醇。
将来自上述反应的醇产物(0.772g，1.83mM)溶解在CH2Cl2和Dess-Martin periodinane(0.67g，1.83mM)中。在室温下搅拌混合物12小时。用1N Na2S2O3水溶液(10mL)和NaHCO3(10mL)水溶液猝灭反应，并且将得到的非均相混合物剧烈搅拌15分钟。将混合物倒入分液漏斗中并除去CH2Cl2部分。用CH2Cl2提取含水部分。干燥(MgSO4)合并的CH2Cl2部分，过滤，并浓缩得到0.6g相应的醛K。在没有进一步纯化的情况下将产物用于下一步骤中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝10.18(s，1H)，8.51(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，1H)，8.299d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.83-7.47(重叠m，9H)。
(b)(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺的制备
向4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-甲酰基-喹啉-2-基)-酰胺(K，118mg，0.28mM)在二氯乙烷(2.5mL)中的溶液中添加G-1b的胺盐酸盐(0.42mM，1.5当量)，接着添加三乙胺(58uL，0.42mM)。添加三乙酰氧基氢硼化钠并在50℃搅拌混合物16小时。冷却到室温后，将混合物直接应用到小硅胶柱上。用在己烷中的75％EtOAc洗脱产物。HPLC保留时间，1.74分钟；ESMS(M+1)，611；计算的Mw，610。
使用与合成实施例59的化合物的方法类似的方法，由适当的原料制备了表2中的化合物。
表2
实施例64(S)-4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸(6-{[(二乙基氨甲酰基-苯基-甲基)-甲基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-酰胺的制备
向所述胺(0.1mM)在CHCl3(2mL)中的溶液中添加甲酸(0.15mM)和甲醛水溶液(0.3mM)并将混合物加热到60℃达12小时。冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释混合物并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩以提供标题化合物。HPLC保留时间，2.46分钟；ESMS(m+1)，625；计算的Mw，624。
使用与合成实施例55的化合物的方法类似的方法，由适当的原料制备了表3中的化合物。
表3
实施例69(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-苯基-乙基)-酰胺的制备(a)中间体(S)-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-乙醇的制备 向(S)-(+)-苯基甘氨醇(glycinol)(J，1.0g，7.3mM)和三苯基甲基氯化物(2.03g，7.29mM)在二氯甲烷(25mL)中的混合物中添加三乙胺(0.74g，7.29mM)。在室温下搅拌得到的混合物12小时。用乙酸乙酯(75mL)稀释混合物并用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)乙酸乙酯部分，过滤和浓缩。在没有进一步纯化的情况下使用所得固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.53-7.51(m，5H)，7.28-7.159m，15H)，3.81(s，1H)，3.23(m，1H)，2.80(m，1H)。
(b)中间体(S)-2-乙氧基-1-苯基-乙胺盐酸盐的制备 将(S)-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-乙醇(J-1，0.1g，0.26mM)溶解在THF(3mL)中。添加氢化钠(25mg，1.05mM)并在室温下搅拌混合物15分钟。添加乙基溴(0.52mM)并将混合物加热到50℃达4小时。用水猝灭反应并用乙酸乙酯稀释混合物。干燥(MgSO4)乙酸乙酯部分、过滤和浓缩。通过柱色谱法(硅胶)，用EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物。用4M HCl/二氧杂环己烷(2mL)处理来自上面反应的产物。搅拌30分钟后，在室温下浓缩混合物并在高真空下干燥，提供标题化合物。
(c)(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-乙氧基-1-苯基-乙基)-酰胺的制备
以与实施例1(b)中所述的方法类似的方法制备了该化合物。HPLC保留时间，2.21分钟；ESMS(m+1)，584；计算的Mw，583。
使用与实施例(1b)中描述的方法类似的方法，由适当的原料制备了表4中的化合物。
表4
实施例79(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-苯基-2-丙酰基氨基-乙基)-酰胺的制备(a)中间体(S)-甲磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酯的制备 按照Giuseppe A.M.Giardina等人，在J.Med.Chem.1999，42，1053-1065中所述的方法制备了中间体(J-2a)。
(b)中间体(S)-2-叠氮基-1-苯基-乙胺盐酸盐的制备 将(S)-甲磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酯，(J-2a，1.1g，3.48mM)溶解在DMSO(25mL)中并用叠氮化钠(0.45g，7.0mM)处理。将混合物加热到50℃达24小时。冷却到室温后，将混合物倒入冷的水(75mL)中。通过过滤收集固体并在高真空下干燥24小时。在4N HCL/二氧杂环己烷中搅拌固体30分钟，然后浓缩。在没有进一步纯化的情况下使用该固体。
(c)中间体(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-叠氮基-1-苯基-乙基)酰胺的制备
将2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸、(F-1a2，0.78g，1.79mM)、(S)-2-叠氮基-1-苯基-乙胺盐酸盐(0.36g，1.79mM)、EDC(0.41g，2.15mM)和HOBT(10mg，0.075mM)溶解在CH2Cl2(15mL)中并用三乙胺(0.75mL，5.4mM)处理。在室温下搅拌混合物16小时，然后用EtOAc(75mL)稀释并用0.5N HCl(20mL)、NaHCO3(20mL)和盐水洗涤。干燥(MgSO4)EtOAc部分、过滤和浓缩。ESMS(m+1)，581；计算的Mw，580。
(d)中间体(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺的制备 将(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-叠氮基-1-苯基-乙基)酰胺(M，0.722mg，1.22mM)溶解在二氧杂环己烷(10mL)中。添加三苯基膦(0.35g，1.34mM)并在50℃搅拌混合物4小时。将混合物从加热中移开并用NaOH水溶液(1N，5mL)处理。在室温下搅拌得到的混合物2小时。用1N HCl(10mL)处理混合物并搅拌12小时。通过过滤收集沉淀并用乙醚洗涤。在高真空下干燥固体，得到
(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺。ESMS(m+1)，555；计算的Mw，554。
(e)(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-苯基-2-丙酰基氨基-乙基)-酰胺的制备
将(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺(N，30mg，0.05mM)、丙酸(0.075mM)、EDC(14mg，0.075mM)、HOBT(11mg，0.075mM)和三乙胺(0.03mL，0.21mM)溶解在CH2Cl2(1mL)中并在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并通过柱色谱法(硅胶)，用EtOAc/己烷洗脱，来纯化残余物。HPLC保留时间，2.87分钟；ESMS(m+1)，611；计算的Mw，610。
使用与合成实施例79的化合物的方法类似的方法，由适当的原料，制备了表5中的化合物。
表5
实施例91(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-苄基氨基-1-苯基-乙基)-酰胺的制备
将(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(2-氨基-1-苯基-乙基)-酰胺(N，30mg，0.05mM)溶解在1，2-二氯乙烷中。添加苯甲醛(0.15mM)，接着添加三乙酰氧基氢硼化钠(110mg，0.51mM)。在室温下搅拌混合物16小时。浓缩溶液，并通过柱色谱法(硅胶)，用EtOAc/己烷洗脱，来纯化残余物。
HPLC保留时间，2.75分钟；ESMS，645；计算的Mw，644。
使用与合成实施例91的化合物的方法类似的方法，由适当的原料，制备了表6中的化合物。
表6
实施例94(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[2-(苄基-甲基-氨基)-1-苯基-乙基]-酰胺的制备(a)中间体(S)-N2-苄基-N2-甲基-1-苯基-乙烷-1，2-二胺的制备
可以按照PCT专利申请公开No.WO 03/002533中实施例44(e)所述的方法，制备(S)-[(苄基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(J-2b1)。
向(S)-[(苄基-甲基-氨甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(J-2b1，1.0mM)在THF中的溶液中分次添加LAH(0.15g，4mM)。在室温下搅拌混合物2小时。将混合物缓慢地倒到NaOH的水溶液(0.5N，50mL)中。得到的混合物用乙酸乙酯(25mL)提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。用在二氧杂环己烷(4mL)中的4M HCl处理产物。搅拌30分钟后，在室温下浓缩混合物并在高真空下干燥残余物16小时。在没有进一步纯化的情况下使用得到的固体。
(b)(S)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸[2-(苄基-甲基-氨基)-1-苯基-乙基]-酰胺的制备 用与实施例1(b)中描述的方法类似的方法制备了标题化合物。HPLC保留时间，2.65分钟；ESMS(m+1)，660；计算的Mw，659。
使用与实施例(1b)中描述的方法类似的方法，由适当的原料，制备了表7中的化合物。
表7
实施例98(R)-2-[(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(1-对-甲苯基-乙基)-酰胺的制备
用实施例(1b)中描述的方法类似的方法制备了该化合物。HPLC保留时间，3.23分钟；ESMS(m+1)，554；计算的Mw，553。
使用实施例(1b)中描述的方法类似的方法，由适当的原料，制备了表8(a)和8(b)化合物。
表8(a)
表8(b)
实施例113(S)-苯基-({2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羰基}-氨基)-乙酸甲酯 用实施例(1b)中描述的方法类似的方法，制备了该化合物。中间体苯基甘氨酸甲酯可商业获得。HPLC保留时间，2.86分钟；ESMS(m+1)，584；计算的Mw，583。
实施例114(S)-2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)氨基]喹啉-6-羧酸{[4-氟苄基)-甲基氨甲酰基]苯基甲基}酰胺a)中间体N-(4-氟苄基)甲酰胺的制备 将4-氟苄胺(20g，160mmol)在甲酸乙酯中的溶液在回流下加热4小时。冷却后，蒸发溶剂，得到黄色固体。用冷的EtOAc研磨，得到标题化合物，为白色固体形式(17.46g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.25(m，2H)，7.00(m，2H)，5.91(br s，1H)，4.42(d，2H)。
b)中间体(4-氟苄基)甲基胺的制备 将N-(4-氟苄基)甲酰胺(17.46g，114mol)在THF(100mL)中的溶液在冰浴中冷却(0℃)。然后在搅拌下分次小心地添加氢化锂铝(7.2g，190mmol)。除去冷浴并在室温下搅拌反应混合物大约64小时。用二乙醚稀释反应并再次在冰浴中冷却1小时。然后通过小心的滴加1NNaOH水溶液，接着滴加饱和的Na2SO4水溶液，猝灭反应。过滤得到的混合物、用二乙醚洗涤收集的固体。浓缩滤液得到标题化合物，为澄清的油(15.2g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，2H)，7.02(t，2H)，3.73(s，2H)，2.46(s，3H)。
c)中间体(S)-{[4-氟苄基)甲基氨甲酰基]苯基甲基}氨基甲酸叔丁酯的制备 将N-BOC-L-苯基甘氨酸(H，17.2g，68.5mmol)和(4-氟苄基)甲基胺(10.47g，75.3mmol)在CH2Cl2(550mL)中的溶液冷却到0℃。然后有顺序地添加二异丙基乙胺(35.8mL，205mmol)和PyBrOP(38.3g，82.1mmol)。除去冷浴并在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂并通过硅胶色谱法，用在己烷中40％至60％乙酸乙酯的梯度洗脱，分离将标题化合物(24.5g，96％)。1H NMR(选择的信号，CDCl3)δ6.02(d，0.3H)，5.56(d，0.7H)，2.83(s，0.9H)，2.78(s，2.1H)，1.40(s，6.3H，1.39(s，2.7H)。
d)中间体(S)-2-氨基-N-(4-氟苄基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺盐酸盐的制备
将二氧杂环己烷中的HCl溶液(4M，100mL)在冰浴中冷却并添加到(S)-{[(4-氟苄基)甲基氨甲酰基]苯基甲基}氨基甲酸叔丁酯(9.49g，25.5mmol)中。然后搅拌反应混合物5小时，在该段时间内，让温度上升到室温。蒸发挥发性物质，包括HCl和溶剂，得到标题化合物，为白色固体形式(7.9g，100％)。1H NMR(选择的信号，CDCl3)δ8.94(br s，3H)，5.94(br s，0.3H)，5.82(br s，0.7H)，2.66(s，0.9H)，2.64(s，2.1H)。
e)(S)-2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)氨基]喹啉-6-羧酸{[(4-氟苄基)甲基氨甲酰基]苯基甲基}酰胺的制备 在室温下向2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)氨基]-喹啉-6-羧酸(11.0g，26mmol)和(S)-2-氨基-N-(4-氟苄基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(12.04g，39mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加三乙胺(5.4mL，39mmol)和N，N-二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺盐酸盐(7.48g，39mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下蒸发挥发性物质，包括溶剂。通过硅胶色谱法，用己烷中40％至60％乙酸乙酯的梯度洗脱，分离标题化合物，白色非晶形固体(14.4g，82％)。1H NMR(选择的信号，CDCl3)δ6.15(d，0.3H)，6.09(d，0.7H)，2.91(s，0.9H)，2.86(s，2.1H)，1.23(s，9H)。MS m/z 679(M+1)。
使用适当取代的原料/中间体，使用上面关于合成实施例114的化合物所描述的方法类似的方法，制备了表9(a)化合物，该原料/中间体可商业得到用上面关于其它中间体所描述的方法类似的方法制备，或使用本领域普通技术人员已知的方法制备。
表9(a)
固体非晶形分散体制剂MTPI分散体实施例制剂实施例1使用下面的方法形成喷雾-干燥的含有25wt％实施例1的化合物(“化合物1”)和75wt％HPMCAS-HG(羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，AQOAT-HG，可从Shin Etsu，Tokyo，Japan获得)的固体非晶形分散体。首先，如下形成含有1.25wt％化合物1、3.75wt％HPMCAS-HG和95wt％丙酮的喷雾溶液。在容器中将化合物1和丙酮合并并混合大约2小时，让所述化合物溶解。其次，将HPMCAS-HG直接添加到该混合物中，并搅拌混合物另外2小时。然后将该混合物通过具有过筛尺寸为200μm的过滤器，由此形成喷雾溶液。
使用高压泵将喷雾溶液泵送到喷雾干燥器(Niro XP型便携式喷雾干燥器，具有液体进料处理容器(“PSD-1”))，装配有压力喷嘴(喷雾系统压力喷嘴和体)(SK 72-16)。PSD-1装配有9-英寸隔室附加物。将该隔室附加物添加到喷雾干燥器上，以增加干燥器的垂直长度。该喷雾干燥器还装配有316不锈钢圆形扩散器盘，具有1/16-英寸钻孔，具有1％开口面积。该小开口面积引导干燥气体流，使产物在喷雾干燥器内再循环最少。在操作过程中，该喷嘴与扩散器板位于同一平面上。以大约190克/分钟在140psig的压力下，将喷雾溶液输送到喷嘴。泵接着震动抑制器以使在喷嘴处的震动最小。以1800克/分钟的流速和105℃的入口温度将干燥气体(例如，氮气)输送到扩散器盘。蒸发的溶剂和湿干燥气体在45℃的温度下离开喷雾干燥器。在旋风分离器中收集通过这种方法形成的喷雾-干燥的固体非晶形分散体，然后使用Gruenberg单程对流盘架干燥器，在40℃操作4小时进行后干燥。第二次干燥后的分散体的性质如下
制剂表1
制剂实施例2还使用“微型”喷雾-干燥器制备了25wt％实施例1的化合物(“化合物1”)和75wt％HPMCAS-HG的固体非晶形分散体。通过将25mg化合物1和75mg HPMCAS溶解在20g丙酮中，制备了喷雾溶液。微型喷雾-干燥器由在垂直定向的11-cm直径不锈钢管的上盖中的雾化器组成。雾化器是两-流体 喷嘴(Spraying Systems Co.1650流体盖和64空气盖)，其中雾化气体是在70℃和15gm/min的流速下输送到喷嘴的氮气，在室温下和以1.3mL/min的流速，使用注射器泵将要喷雾干燥的溶液输送到喷嘴。将具有支持筛的滤纸夹到所述管的底端，以收集固体喷雾-干燥的物质并允许氮气和蒸发的溶剂逸出。
制剂实施例3使用下面的方法形成喷雾-干燥的固体非晶形分散体，其含有25wt％的实施例135的化合物(“化合物135”)和75wt％HPMCAS-HG。首先，形成含有9.89g化合物135、29.67g HPMCAS-HG和525.58g丙酮的喷雾溶液。将该喷雾溶液添加到箱中并使用压缩的氮气加压，使溶液通过位于喷雾干燥室内的压力回荡雾化器(Schlick #2压力喷嘴)。
喷雾干燥室由三部分组成顶部部分、直边部分和锥体部分。顶部部分具有10.875英寸(27.6cm)的直径，并装配有干燥气体进口和喷雾-溶液进口。顶部部分还含有用于在喷雾干燥室内分散干燥气体的上孔板和下孔板。上孔板横跨顶部部分的直径伸展并形成喷雾干燥室的顶部部分中的上隔室。上孔板含有一致间隔为0.5英寸(1.27-cm)的0.0625-英寸(0.16cm)直径孔。下孔板横跨喷雾干燥室顶部部分的直径延伸并形成喷雾干燥室顶部部分的下隔室。下孔板含有一致间隔为0.25英寸(0.64-cm)的0.0625-英寸(0.16cm)直径孔。干燥气体通过干燥气体进口进入顶部部分中的上隔室和然后通过上孔板中的孔。然后干燥气体进入下隔室并通过下孔板中的孔。然后干燥气体进入喷雾干燥室的直边部分。
通过喷雾-溶液进口将喷雾溶液供给喷雾干燥室。安装压力-回荡雾化器与下孔板的底部齐平。然后将喷雾溶液喷入喷雾干燥室的直边部分。直边部分具有10.5英寸(26.7cm)的直径和31.75英寸(80.6cm)的长度。选择干燥气体和喷雾溶液的流速，这样雾化的喷雾溶液在它到达直边部分的壁的时间是充分干燥的，它不会粘在壁上。
在喷雾干燥室的锥体部分中收集这样形成的固体微粒。锥体部分具有58度的角。锥体部分在顶部的直径是10.5英寸(26.7cm)，并且从锥体部分的顶部到底部的距离是8.625英寸(21.9cm)。在锥体部分的底部是1-英寸(2.54-cm)直径出口孔。
从喷雾干燥室中通过出口孔除去喷雾-干燥的微粒、蒸发的溶剂和干燥气体并送到旋风分离器，其中收集喷雾-干燥的微粒。然后在排放之前将蒸发的溶剂和干燥气体送到用于除去任何余下微粒的过滤器。
为形成喷雾-干燥的分散体，在大约140psi的压力下和以大约37g/分钟的流速，将喷雾溶液输送到喷嘴。干燥气体(氮气)以大约425g/min的流速和大约111℃的进口温度进入喷雾干燥室。蒸发的溶剂和干燥气体在45℃的温度下流出喷雾干燥器。在旋风分离器中收集得到的固体非晶形分散体。
制剂实施例4使用关于制剂实施例2的分散体所述方法(除了下述内容以外)，使用”微型”喷雾-干燥器，还制备了25wt％实施例135的化合物(“化合物135”)和75wt％HPMCAS-HG的固体非晶形分散体。通过将20mg化合物135和60mg HPMCAS溶解在8g的丙酮中，制备了喷雾溶液。雾化气体是氮气，其在70℃下和以大约8gm/min的流速被输送到喷嘴，并在室温下和以0.65mL/min的流速，使用注射器泵将待喷雾干燥的溶液输送到喷嘴。将具有支持筛的滤纸夹到所述管的底端，以收集固体喷雾-干燥的物质并允许氮气和蒸发的溶剂逸出。
制剂实施例5使用在制剂实施例3中概述的方法(除了下述内容以外)，形成了含有25wt％of实施例114的化合物(“化合物114”)和75wt％HPMCAS-HG的喷雾-干燥的固体非晶形分散体。形成了含有10.897g化合物114、32.7g HPMCAS和579.26g丙酮的喷雾溶液。将喷雾溶液添加到箱中并使用压缩的氮气加压，使溶液通过位于喷雾干燥室中的压力回荡雾化器(Schlick #2压力喷嘴)，如上面关于制剂实施例3所述。
为了形成喷雾-干燥的固体非晶形，在大约150psi的压力下和以大约38g/分钟的流速，将喷雾溶液输送到喷嘴。干燥气体(氮气)以大约425g/min的流速和大约115℃的进口温度进入喷雾干燥室。蒸发的溶剂和干燥气体在45℃的温度下流出喷雾干燥器。在旋风分离器中收集得到的固体非晶形分散体。
制剂实施例6使用关于实施例2所概述的方法(除了下述内容以外)，使用”微型”喷雾-干燥器，还制备了25wt％实施例114的化合物(“化合物114”)和75wt％HPMCAS-HG的固体非晶形分散体。通过将20mg化合物114和60mg HPMCAS溶解在8g的丙酮中，制备了喷雾溶液。雾化气体是氮气，其在70℃和以大约8gm/min的流速被输送到喷嘴，并在室温下和以0.65mL/min的流速，使用注射器泵将待喷雾干燥的溶液输送到喷嘴。将具有支持筛的滤纸夹到所述管的底端，以收集固体喷雾-干燥的物质并允许氮气和蒸发的溶剂逸出。
生物测试本发明的化合物作为药物活性剂在治疗动物，特别是哺乳动物(例如人)中的代谢疾病(例如在本申请中详述的)中的效用，通过本发明的化合物在下面描述的常规测试和体外和体内测试中的活性而得到了证实。这类测试还提供了由此可以将本发明的化合物的活性与其它已知化合物的活性进行比较的手段。这些比较的结果适用于确定剂量水平。上面实施例部分中列举的所有化合物在下面描述的Apo-B分泌抑制试验或MTP(犬)抑制试验中进行了测试，并且发现在那些试验的条件下这些化合物的IC50值小于200nM。
食物摄取使用在治疗期开始时体重为13～19kg的健康、年轻的成年(1至3年龄)雄性和雌性比格狗(beagles)(Marshall Farms，NorthRose，New York，NY 14516)作为受试者。
试验化合物以粉末的形式提供。使用Miglyol_/cremaphor/水20/5/75溶液作为试验媒介物，提供通过口服管饲法给予的给药溶液。Miglyol_可从Condea Vista Co.，Cranford，NJ获得。以0.5至2mg/mL活性制备给药溶液，以致以0.25至1mg/kg的剂量，每千克体重递送0.5mL。经过7天的适应期后，进行4-至7-天评价研究。
该研究由三组动物组成，每组动物含有2只雄性和2只雌性狗。将各组4只动物随机指定接受0.25、0.5或1mg/kg试验化合物。在第0至3或6天，每只狗接受经由饲喂管在各给药天在0时以单剂量形式给予的给药溶液。接着用10mL水清洗以确保完全递送给药溶液。在研究期间和给药后大约0.5至1小时，允许各试验动物每天自由获取水和IAMS Mini-Chunks_(The Iams Company，P.O.Box14597，Dayton，OH)干食物。
食物摄取的减少通过在适应期和治疗期期间每天在饲喂前并在每个24-小时消耗期的结束时，称量个体食物碗来进行定量。饲喂前满碗的重量与在24-小时消耗结束时碗的重量和余下的食物的量之间的差别，代表了归因于试验化合物的食物摄取的减少。
Apo B分泌抑制本发明的化合物抑制apo B分泌的能力可以通过使用下面的基于细胞的试验进行测定，该试验测量了apo B在HepG2细胞中的分泌。
在96-孔培养板中，在含有5％二氧化碳的潮湿气氛下，将HepG2细胞(ATCC，HB-8065，Manassas，VA)生长在添加了加10％胎牛血清的Dulbecco’s改进的Eagles培养基(生长培养基；Gibco，GrandIsland，NY)中，直到它们大约70％汇合为止。将试验化合物以10mM溶解在二甲亚砜(DMSO)中。从该原液中，在70％EtOH中制备最初剂量浓度，并在具有DMSO70％的EtOH中进行后续连续稀释，其浓度等于最初稀释度。以100x期望的终浓度制备了试验化合物的稀释液并一式三份加到含有HepG2细胞的96-孔培养板的单独的孔中。40小时后，收集生长培养基并通过对于Apo B特异的酶联免疫吸附测定进行测试。将抑制剂鉴别为减少Apo B分泌到培养基中的化合物。对于Apo B的ELISA测定如下进行抗人Apo B多克隆抗体(Chemicon，Temecula，CA)在碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(Pierce、Rockford，IL)中以1∶1000稀释并且将100μL添加至96-孔板(NUNCMaxisorb、Rochester，NY)的各孔中。在室温下培养5小时后，除去抗体溶液并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)/0.05％Tween_20(Tween_20可从Cayman Chemical Co.，Ann Arbor MI获得)将孔洗涤4次。塑料上的非特异性位点通过在PBS制备的0.5％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.1％Tween_20的溶液中培养孔1至1.5小时进行阻断。将100微升(100μL)来自HepG2细胞的生长培养基的1∶20稀释液(在PBS中的0.004％Tween_20/1％BSA之中制备)添加到各孔并在室温下培养3小时。抽吸孔并在添加100μL第二抗体的1/1000稀释液(～5ug/mL)、小鼠抗人Apo B(Chemicon，Temecula，CA)之前，洗涤4次(PBS中的0.05％Tween_20)。在室温下培养2小时后，吸出该溶液并如上所述将孔再次洗涤4次。然后将100微升(100μL)过氧化物酶缀合的亲和纯的山羊抗小鼠IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories，BarHarbor，ME)的1∶10,000稀释液(在PBS/1％BSA/0.1％Tween_20中)添加到各孔中并在室温下培养1小时。抽吸后，如上所述将孔洗涤4次并将50μl的1-步Ultra TMB(四甲基联苯胺)ELISA试剂(Pierce、Rockford，IL)添加至各孔中并培养5分钟。通过添加50μL的2MH2SO4终止反应并在450nm处读取各孔的吸收度。使用来自媒介物处理的上清液的吸收度减去来自只有培养基的吸收度，作为总的或100％值，计算百分比抑制。将在试验化合物各浓度下的百分比抑制输入GraphPad Prism软件并确定IC50值。
MTP(犬)抑制该试验测定化合物抑制由犬MTP催化的甘油三酯转移的能力。该试验基于测量14C从供体脂质体向接纳体脂质体(其用3H标记)的转移率。
(A)犬肝微粒体分离首先通过在冰上融化的冷冻肝脏并用0.25M蔗糖清洗数次，而从犬肝脏中分离犬微粒体。在0.25M蔗糖中制备50％肝匀浆(w/v)。用0.25M蔗糖1∶1稀释匀浆，并在10,000g和4℃下离心20分钟。保存上清液。将沉淀粒重悬于最少体积的0.25M蔗糖中，并在10,000g和4℃再离心20分钟。合并上清液并在105,000g和4℃离心75分钟。弃去上清液并保存得到的微粒体沉淀粒。将微粒体沉淀粒重悬于最少体积的0.25M蔗糖中并在0.15M Tris-HCl，pH＝8.0中稀释至3mL每克肝重。将得到的悬浮液分成12管并在105,000g离心75分钟。在将微粒体沉淀粒贮存在-80℃下直到需要时。
通过融化微粒体沉淀粒管并将它悬浮在12mL/管的冷50mMTris-HCl、50mM KCl、2mM MgCl pH＝7.4中，并且缓慢地添加1.2mL的0.54％脱氧胆酸盐pH＝7.4溶液，来分离MTP。在冰上在温和的混合下培养30分钟后，溶液在105,000g和4℃离心75分钟。将含有可溶性MTP的上清液透析2-3天，更换5次试验缓冲液(15.0mM Tris-HCl，40mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3pH＝7.4)。
(B)MTP活性测试试剂通过添加447μM卵磷脂酰胆碱(68μl/20mLs)、83μM牛心脏心磷脂(169μl/20mLs)和0.91μM[14C]三油酸甘油酯(110Ci/mol)(20μl/20mLs)产生供体脂质体。脂质适用于氯仿中并首先在氮气下干燥，然后在试验缓冲液中水合至需要的体积。为了产生脂质体，将脂质进行声波处理～7分钟。脂质在105,000g离心2小时，并通过取出顶部～80％的上清液到单独的管中，而收集脂质体。
通过添加1.33mM卵磷脂酰胆碱(404μl/40mLs)、2.6μM三油酸甘油酯(100μl/40mLs)和0.5nM[3H]卵磷脂酰胆碱(50Ci/mol)(10μl/40mLs)产生接纳体脂质体。脂质适用于氯仿中并首先在氮气下干燥，然后在试验缓冲液中水合至需要的体积。为了产生脂质体，将脂质进行声波处理～20分钟。脂质在105,000g离心2小时，并通过取出顶部～80％的上清液到单独的管中而进行收集。
(C)MTP体外脂质转移抑制试验将在100μl含有5％BSA的试验缓冲液中适当稀释的药物或对照样品添加至含有试验缓冲液、50μl供体脂质体、100μl接纳体脂质体和部分纯化的肝MTP的反应管中。将所述管涡旋振荡并在37℃在管振摇仪上培养1小时，以让发生脂质转移反应。通过添加300μl在试验缓冲液中的50％(w/v)DEAE纤维素悬浮液至各管中，沉淀供体脂质体。所述管在～1000Rpm离心至沉淀粒树脂。将400μl上清液转移到含有闪烁液的闪烁瓶中并测定[3H]和[14C]的DPM计数。通过分别比较留在上清液中的[14C]和[3H]的量与原始供体和接纳体脂质体中的[14C]和[3H]的量，计算三油酸甘油酯转移。
％三油酸甘油酯转移＝([14C]上清液/[14C]供体)×([3H]接纳体/[3H]上清液)×100使用标准的方法和一级动力学计算获得IC50值。
脂肪吸收抑制使用到达后体重18-20克的健康雌性CF1小鼠(CharlesRiver)作为受试者。将小鼠以每组10只小鼠养在标准的笼中，并且允许在测试前适应一周。在测试前，小鼠在分开的操作房间中禁食过夜。各处理组通常由5只小鼠组成。
优选以玻璃瓶中的粉末形式提供试验化合物。通过口服管饲法给予的给药溶液(0.10ml/25g体重)由Miglyol_812(20％)、Cremaphor_(5％)和水(75％)的乳液组成。首先将适当体积的Miglyol_(可从Condea Vista Co.，Cranford，NJ获得)添加至试验化合物中，并且涡旋振荡药瓶大约1分钟。然后添加适当体积的Cremaphor，如前述再次涡旋振荡药瓶。添加适当体积的水，并通过涡旋振荡和简短的声波处理形成乳液。
通过向实验室混合器中添加(每10mL需要的)2.5克液体饮食粉末、10mL水和5微居里的甘油-3H-三油酸酯(Amersham TRA191)，制备了仓鼠液体饮食(Bioserve F0739)(给药体积0.5ml/25g体重)。然后以高速混合该混合物大约1分钟。将液体饮食贮藏在4℃直到需要它。称重样品管(Falcon 15ml，聚丙烯，圆锥形的)。向各管中添加三毫升的2.5N KOH。
禁食过夜后，各小鼠被给予(参见上述体积)试验化合物，立即接着给予液体饮食。在各测试中包括阳性(已知的MTP抑制剂)和阴性对照组(媒介物)。为了测定最初的一次性量的活性，每30小鼠假给予一只闪烁瓶。
在给药后2小时，用二氧化碳窒息处死小鼠，打开腹腔，取出小肠并置于KOH圆锥形管中。然后称重各管。然后将含有小肠的管置于75℃水浴中1.5-2小时。皂化后，涡旋振荡所述管并将200μL皂化物(saponate)置于20mL液体闪烁瓶中。通过添加200μL的30％(w/w)过氧化氢将样品脱色(30分钟)。通过添加200μL的3N HCl中和各样品。添加10毫升Ready Safe_(Beckman)液体闪烁液，并且在BeckmanCoulter LS 6500闪烁系统上对样品进行计数。
计算如下进行皂化物的重量＝管的重量(KOH+小肠)-空管的重量皂化物分数＝0.22/皂化物重量(皂化物的密度＝1.1g/mL；因此等分试样的重量等于0.22g)整个小肠的总DPM＝样品的DPM/皂化物分数通过将来自假给药闪烁瓶的计数进行平均，来计算最初的一次性量(bolus)DPM。
从小肠回收的一次性量的分数(百分比回收)＝总DPM/一次性量计数。
各试验组的百分比回收＝各小鼠百分比回收的平均值。
结果的解释为了比较试验化合物的功效，计算了小肠脂肪吸收的ED25。调节媒介物对照组的(平均)百分比甘油三酯回收(未吸收的和留在小肠中的百分比)至等于0％，并调节化合物对照组的(平均)百分比回收至等于100％。将相同的计算应用至关于试验化合物获得的百分比回收值并获得调节的百分比回收(试验样品的％回收-媒介物对照组的％回收/(阳性对照组的％回收-媒介物对照组的％回收))。然后通过将化合物浓度对经调节的百分比回收作图，计算ED25。
血清甘油三酯降低使用到达后体重18-20克的健康雌性CF1小鼠(CharlesRiver)作为受试者。将小鼠以每组10只小鼠养在标准的笼中，并允许它们在测试前适应一周。在测试前，小鼠在分开的操作房间中禁食过夜。各处理组通常由10只小鼠组成。
试验化合物优选以玻璃瓶中的粉末提供。通过口服管饲法给予的给药溶液(0.250mL/25g体重)由Miglyol_812(40％)、Cremaphor_(10％)和水(50％)的乳液组成。首先将适当体积的Miglyol_(可从CondeaVista Co.，Cranford，NJ获得)添加至试验化合物中，并涡旋振荡药瓶大约1分钟。随后，添加适当体积的Cremaphor，并如前述再次涡旋振荡药瓶。然后添加适当体积的水并通过涡旋振荡和简短的声波处理形成乳液。
禁食过夜后，各小鼠给予(参见上述体积)试验化合物。在给药后1-小时，用二氧化碳窒息处死小鼠并收集血液，用于甘油三酯定量。
使用比色终点分析(Wako甘油三酯E试剂盒#432-4021)，在Spectra Max 250板读数器上，用Softmax Pro软件对血清甘油三酯值进行定量。一式两份运行所有样品。
为了比较甘油三酯值，计算了来自对照的百分比变化。试验化合物组的平均甘油三酯值除以媒介物组的平均甘油三酯值，乘以100，然后从100％中减去。然后通过将化合物浓度对来自对照的百分比变化作图，计算ED25值。
使用甘油三酯降低的ED25和抑制肠脂肪吸收的ED25的相对值，作为比较试验化合物的选择性的手段。
权利要求
1.式(I)的化合物、其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的前药 其中R1是式R1a或R1b的基团 并且与式(I)的喹啉基团的2或3位连接；m是0至2的整数；n是0至4的整数；p是0至5的整数；q是0至3的整数；r是键或1至3的整数；X是-N-或C(Ra)-，其中Ra是H或R9；X1是-N-或-C(Rb)-，其中Rb是H或R7；R2、R7、R8和R9各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷硫基-羟基(C1-C4)烷基-、苄基氧基-、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-C(O)N(Rc)(R11)、-N(R11)C(O)R12、-N(R11)CO2R12、-N(R11)S(O)sR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-SO2N(Rc)(R11)和-S(O)vR12；各Rc独立地是H或(C1-C4)烷基；s是整数1或2；v是0至2的整数；R3和R4各自是H或与它们所连接的碳原子结合在一起形成羰基基团；R5和R10各自独立地选自H、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、具有2至4个碳原子的烷硫基烷基-和-SO2R12；R6是(C1-C10)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中吡啶基和苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-、卤素、-OH和-CN，或R6是(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)、-CO2R20或-CH2-W-Y，其中W是-O-或-S-；并且Y选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；各R11独立地选自H、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、具有3至5个碳原子的(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基-和具有3至5个碳原子的(C1-C3)烷硫基(C2-C4)烷基-；各R12独立地是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，其中(C1-C4)烷基任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷氧基-、卤素、-OH、-CN、-CF3和-OCF3；R13选自(C3-C6)烷基、苯基甲基-、-C(O)R16和-S(O)2R16；R14选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；R15选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12和-SO2R12，其中(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5、-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11)、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R12)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12；或者R15是-(CH2)tN(R17)(R18，其中t是2至4的整数并且R17和R18与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选被氧代基取代并且任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-；或者R14和R15与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选被氧代基取代并且任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-；R19是H、(C1-C6)烷基或卤素取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4)烷硫基，并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；并且R20选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12。
2.式(I)的化合物、其药学上可接受的盐，或者所述化合物或所述盐的前药， 其中R1是下式的基团 并且与式(I)的喹啉基团的2或3位连接；m是0至2的整数；n是0至4的整数；p是1至5的整数；q是0至3的整数；X是-N-或-C(Ra)-，其中Ra是H或R9；X1是-N-或-C(Rb)-，其中Rb是H或R7；R2、R7、R8和R9各自独立地选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷硫基-羟基(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、-C(O)N(Rc)(R11)、-N(R11)C(O)R12、-N(R11)CO2R12、-N(R11)S(O)sR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12和-SO2N(Rc)(R11)，各Rc独立地是H或(C1-C4)烷基；s是整数1或2；v是0至2的整数；R3和R4各自是H或与它们所连接的碳原子结合在一起形成羰基基团；R5和R10各自独立地选自H、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、-C(O)R12、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、具有2至4个碳原子的烷硫基烷基-和-SO2R12；R6是(C1-C10)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中吡啶基和苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、卤素取代的(C1-C4)烷氧基-、卤素、-OH和-CN，或R6是(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)、-CO2R20或-CH2-W-Y，其中W是-O-或-S-；并且Y选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OR12和-OR12；各R11独立地选自H、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、具有3至5个碳原子的(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷基-和具有3至5个碳原子的(C1-C3)烷硫基(C2-C4)烷基-；各R12独立地是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基，其中(C1-C4)烷基任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷氧基-、卤素、-OH、-CN、-CF3和-OCF3；R13选自(C3-C6)烷基、苯基甲基-、-C(O)R16和-S(O)2R16；R14选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；R15选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12和-SO2R12，其中(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；或者R15是-(CH2)tN(R17)(R18)，其中t是2至4的整数并且R17和R18与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选被氧代基取代并且任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-；或者R14和R15与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选被氧代基取代并且任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-；R19是H、(C1-C6)烷基或卤素取代的(C1-C6)烷基；R16是(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4)烷硫基，并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基-；并且R20选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-C(O)R12、-CO2R12、-C(O)R12、-N(R11)C(O)R12和-C(O)N(Rc)(R11)；(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代基、(C1-C6)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12；并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3和-OR12。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是-C(Ra)-并且X1是-C(Rb)-；R1与喹啉基团的2位连接；Ra和Rb各自是H，R1中的-C(O)N(R10)-部分与R1的2或3位连接；并且与R1的2或3位连接的具有R8的苯基或(C4-C7)环烷基不被-C(O)N(R10)-占据。
4.权利要求1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R11独立地选自H、(C1-C4)烷基和氟-取代的(C1-C4)烷基-；并且各R12独立地是(C1-C4)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷氧基-和卤素。
5.权利要求1、3和4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是1或2；m是0或1，q是0或1并且n是0或1；R1中的-C(O)N(R10)-部分与R1的3位连接，并且具有R8的苯基或(C4-C7)环烷基与R1的2位连接；并且，其中m是1，R2选自F、Cl、-CH3和-CF3；其中q是1，R9选自F、Cl、-CH3和-CF3；其中n是1，R7选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-和卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-；R8选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-、苄基氧基-、(C2-C4)烯基和-S(O)vR12；R5和R10独立地选自H、(C1-C4)烷基和卤素-取代的(C1-C4)烷基-；并且R6是(C1-C10)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-，卤素、-OH和-CN，或R6是-CH2-W-Y、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)或-CO2R20，其中R13是苯基甲基-、-C(O)R16或-S(O)2R16。
6.权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是1或2；m是0或1，q是0或1并且n是0或1；R1是R1a，R1中的-C(O)N(R10)-部分与R1的3位连接，并且具有R8的苯基与R1的2位连接；并且，其中m是1，R2选自F、Cl、-CH3和-CF3；其中q是1，R9选自F、Cl、-CH3和-CF3；其中n是1，R7选自卤素、-OH、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-和卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-；R8选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷氧基-；R5和R10独立地选自H、(C1-C4)烷基和卤素-取代的(C1-C4)烷基-；并且R6是(C1-C10)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-OH和-CN，或R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤素、-OH和-CN，或R6是-CH2-W-Y、-CH2N(Rc)(R13)、-C(O)N(R14)(R15)或-CO2R20，其中R13是苯基甲基-、-C(O)R16或-S(O)2R16。
7.权利要求1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0或1，并且其中n是1，R7选自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、氟-取代的(C1-C4)烷基-和氟-取代的(C1-C4)烷氧基-；并且R8选自F、Cl、Br、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、氟-取代的(C1-C4)烷基-和氟-取代的(C1-C4)烷氧基-。
8.式(IA)的权利要求1至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R5和R10独立地是H或-CH3；n是0或1并且，其中n是1，R7选自Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3；R8选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3并且与式(IA)中苯基环的4位连接。
9.权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是(C1-C8)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素和-OH，并且R3和R4与它们连接的碳原子结合在一起形成羰基基团；n是0或1，并且，其中n是1，R7选自Cl、-CF3、-CH3和-OCH3并且与式(IA)中具有X1的环的5或6位连接；并且R8选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。
10.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是(C1-C8)烷基并且n是0。
11.权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是吡啶基、苯基或苯基(C1-C6)烷基-，其中苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-和卤素，并且R3和R4与它们连接的碳原子结合在一起形成羰基基团；n是0并且R8选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3。
12.权利要求1至8和11任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是吡啶基。
13.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH2N(Rc)(R13)、-CH2-W-Y或-CO2R20；R13是-C(O)R16；R3和R4与它们连接的碳原子结合在一起形成羰基基团；n是0；R8是-CF3或(C1-C4)烷基并与苯基环的4位连接；R16是(C1-C6)烷基；W是O；Y选自H、(C1-C6)烷基、苯基和苯基甲基-，其中Y苯基和苯甲基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基和-CF3；并且R20是(C1-C6)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、-OH和-C(O)R12。
14.权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-C(O)N(R14)(R15)；并且R3和R4与它们连接的碳原子结合在一起形成羰基基团。
15.权利要求1至8和14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0；R14选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基和苯基(C1-C6)烷基-，其中R14(C1-C6)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、-OH、-OCF3和-OR12；R14(C3-C7)环烷基和环烷基烷基基团的环烷基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、氧代、(C1-C4)烷基、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；并且R14苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3和-OR12；R15选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基、吡啶基(C1-C6)烷基-、-C(O)R12和-SO2R12，其中R15(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、氧代、-OH、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5、-C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11)、-C(O)OR12和-OR12；并且R15苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12；或者R15是-(CH2)tN(R17)(R18)，其中t是2至4的整数并且R17和R18与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选被氧代基取代并且任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-；或者R14和R15与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选被氧代基取代并且任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-；并且R19是H、(C1-C6)烷基或卤素取代的(C1-C6)烷基-。
16.权利要求1至8、14和15任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0；R8选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-和-CF3；R14是H或(C1-C4)烷基，它任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F和Cl；R15选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基和吡啶基(C1-C6)烷基-，其中(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、氧代、-OH、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12并且苯基和苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12；或者R14和R15与它们连接的氮原子结合在一起形成含有3至6个环原子的杂环，其中含有5或6个环原子的环任选包括另外的杂原子部分，它选自-O-、-S-和-N(R19)-，其中R19是(C1-C4)烷基或F-取代的(C1-C4)烷基-。
17.权利要求1至8和14至16任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是H或任选被1至3个F原子取代的(C1-C4)烷基；R15选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-、苯基(C1-C6)烷基-、吡啶基和吡啶基(C1-C6)烷基-，其中R15(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、氧代、-OH、-OCF3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12并且R15苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12。
18.权利要求1至8和14至17任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14是H或(C1-C4)烷基；R15选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、苯基(C1-C4)烷基-和吡啶基(C1-C4)烷基-，其中R15(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、氧代、-OH和-C(O)OR12并且R15苯基烷基基团的苯基部分任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F、Cl、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、-OH、-CF3、-OCF3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)OR12。
19.式(IA-1aa)的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R8选自-CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苄氧基、(C2-C4)烯基和-S(O)vR12，其中v是0或2并且R12是(C1-C4)烷基；R5和R10独立地是H或-CH3；R14是H、-CH3或-C2H5并且R15是H、(C1-C8)烷基、苄基或4-F-苄基-，其中R15(C1-C8)烷基基团任选被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自F和-C(O)OR12，其中R12是(C1-C4)烷基。
20.权利要求19的式(IA-1a)的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R15是H或(C1-C6)烷基。
21.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
22.化合物(S)-2-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
23.下式的化合物或其药学上可接受的盐，
24.化合物(S)-2-[(4′-叔丁基联苯基-2-羰基)氨基]喹啉-6-羧酸{[(4-氟苄基)甲基氨甲酰基]苯基甲基}酰胺或其药学上可接受的盐。
25.药物组合物，它包含权利要求1至24任一项的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
26.权利要求25的组合物，它进一步包含至少一种其它的药剂，其中所述其它的药剂是抗高血压药、抗炎药、降酯药、降胆固醇药、抗糖尿病药或抗肥胖剂。
27.治疗动物肥胖的方法，它包括给需要该治疗的动物给予治疗有效量的权利要求1至24任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
28.治疗动物肥胖的方法，它包括给需要该治疗的动物给予治疗有效量的下式的化合物 或其药学上可接受的盐。
29.治疗动物肥胖的方法，它包括给需要该治疗的动物给予治疗有效量的下式的化合物 或其药学上可接受的盐。
30.权利要求27、28或29的方法，其中所述化合物或药学上可接受的盐与至少一种其它的药剂一起被给予。
31.权利要求30的方法，其中所述另外的药剂是抗肥胖剂。
32.式(F-1)的化合物 其中R2、R8、R9、R10、X、m、p和q如在权利要求1中所定义并且-OR21是离去基团，它可在酸-或碱-催化水解的条件下用-OH置换或-OR21是-OH；或者其中-OR21是-OH的化合物的盐；或式(D)的化合物 或式(D-G)的化合物 其中R5、R6、R7、X1和n如在权利要求1中所定义。
33.式(F-1’)的权利要求32的化合物 其中R8是-CF3或(C1-C4)烷基并且R21是H、(C1-C4)烷基或苄基或R21是H；或者其中R21是H的化合物的盐；或式(D)的化合物 或式(D-G1)的化合物 其中R6是(C1-C8)烷基、2-吡啶基或-C(O)N(R14)(R15)，其中R14是H、-CH3或-(C2H5)并且R15是(C1-C8)烷基、苄基或4-氟苄基。
全文摘要
本发明涉及式(I)的MTP/Apo－B分泌抑制剂其中R
文档编号A61P9/00GK1914195SQ200580004041
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月24日 优先权日2004年2月4日
发明者P·贝尔蒂内托, M·A·库蒂里耶, E·S·哈曼纳卡, M·D·尤因, R·P·小罗宾逊, D·L·蒂克纳 申请人:辉瑞产品公司