专利名称：喜树碱衍生物以固定给药方案治疗增生性疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及拓扑异构酶I抑制剂特别是gimatecan用于治疗增生性疾病患者的改进的施用方案。根据本发明的方案，拓扑异构酶I抑制剂可以以固定剂量每三天一次施用，该方案调整了gimatecan的长末期半衰期，目的是保持药效，并且与频繁的每日一次给药比较，该方案具有减小药物积累导致的毒性的潜力。备选地，本发明包含一种治疗方案，其中拓扑异构酶I抑制剂以0.5mg至2.0mg的剂量范围每三天一次施用。本发明的给药方案提供足够水平的药物暴露量，例如高于约200-400ng*hr/ml，其低于可能发生有害的副作用的范围。将该方案连续施用以致肿瘤细胞处于相对恒定的药物暴露量以下。
喜树碱衍生物为拓扑异构酶I的选择性抑制剂，其药物剂型及制备此类化合物的方法在例如美国专利6,242,457中描述，将其在此引入作为参考。此类化合物曾经被报导具有抗肿瘤活性，且在治疗增生性疾病中是有效的。在本发明的给药方案中，喜树碱衍生物为7-(叔丁氧基)亚氨基甲基喜树碱或gimatecan。
确定抗癌剂剂量的常规方法是基于体表面积和发现最大耐受剂量(MTD)。使用固定剂量方法，这是因为gimatecan的清除不能通过体表面积预测，这是在完整的I期试验中对接受不同给药方案的gimatecan的78名患者中测定的。同样，因为它的半衰期，喜树碱衍生物gimatecan的每日给药导致药物毒性水平在身体中积累。已经发现从推定的药物暴露量范围确定的固定剂量，比通过常规的MTD方法确定的剂量可以提供更安全和更有效的剂量。另外固定剂量方法减少了施用相关的误差，给患者提供容易的药物施用方法。这个给药策略的基本原理是利用了该药物的抗血管生成作用、药物的细胞毒性作用机制、同时调整了gimatecan的临床药理特征(例如长末期半衰期)。由于减小了毒性，根据本发明给药方案施用gimatecan虑及了与其它抗癌剂的改进的组合治疗。
Gimatecan的最佳剂量和给药方案主要来自推定的治疗窗口，该治疗窗口从完整的I期临床试验数据的PK/PD分析鉴定。选择累积gimatecan循环暴露量的目标范围(AUC＝5,000-10,000(ng)(hr)/mL)，因为它产生部分响应，然而该暴露量处于III/IV级嗜中性白细胞减少症和血小板减少事件变得明显的暴露量之下(
图1)。利用每日给药方案，预计的日暴露量上限粗略地对D5，AUC＝2,000(ng)(hr)/mL，对D10，AUC＝1,000(ng)(hr)/mL以及对D15，AUC＝666(ng)(hr)/mL，它们全部超过所鉴定的推定的有效日暴露量(AUC＝200-400(ng)(hr)/mL)(图2)，也称作治疗窗口。这可能解释为什么在三个给药方案中不能区分毒性；所有的三个给药方案均超过推定的有效日暴露量并处于潜在毒性范围。由此提出最佳的剂量和给药方案应当采用最小有效剂量，其目标是在连续药物暴露的目标下，日暴露量不大于400(ng)(hr)/mL，同时考虑了gimatecan的86小时的末期半衰期。每个第三天一次或每三天一次或每72小时一次或在每个半衰期一次施用固定剂量(flat dose)避免了潜在的累积。起始剂量选择针对全身暴露量200-400(ng)(hr)/mL(“治疗窗口”)，每三天一次。
优选固定剂量，因为在拓扑异构酶I抑制剂gimatecan的情况下，根据患者体表面积提供对患者的剂量的原理不成立，并且固定剂量虑及了施用的容易性和减少了施用相关的误差，当必须计算和舍入剂量时，可以产生施用相关的误差。
非常希望以固定剂量，优选经口剂量提供细胞毒性剂如拓扑异构酶I抑制剂的给药方案。根据本发明还发现细胞毒性剂例如拓扑异构酶I抑制剂可以以固定剂量每3天的给药方案施用，连续施用而没有周期差异。
发明概述因此，本发明涉及对患者施用喜树碱衍生物例如gimatecan的方法，其包括对患者以每三天一次的给药方案，连续进行而没有周期差异地施用固定剂量的药学有效量的喜树碱衍生物或可其可药用盐。该剂量是基于治疗窗口而不是基于最大耐受剂量(MTD)确定的。
附图描述图1显示gimatecan推定的有效日暴露量为200至400(ng)(hr)/mL。
图2显示以累积暴露量定义的gimatecan的推定的治疗窗口为5,000至10,000(ng)(hr)/mL。
图3显示使用四个不同的给药方案，gimatecan的处置(disposition)。将Gimatecan浓度与时间比较。
图4显示在体表面积和gimatecan口服清除率之间没有相关性。Gimatecan口服清除率与体表面积(BSA)进行比较。
发明详述本发明涉及对患者施用喜树碱衍生物的方法，其包括对患者以每三天一次(或每72小时一次)的给药方案，连续而没有周期差异地施用固定剂量的药学有效量的喜树碱衍生物或可其可药用盐。
或者，本发明涉及对患者施用喜树碱衍生物的方法，其包括对患者以每三天一次的给药方案，连续而没有周期差异地施用0.5mg至2.0mg范围，特别地0.5mg至1.5mg剂量范围的固定剂量的喜树碱衍生物或其可药用盐。在优选的实施方案中，剂量可以为每三天0.5、1.0、1.5或2mg。
在进一步的实施方案中，本发明涉及对患者施用喜树碱衍生物的方法，其包括对患者以每三天一次连续施用0.5mg至2.0mg范围的固定剂量的喜树碱衍生物或其可药用盐。该剂量可以每72小时或每三天一次以固定剂量施用，使用负载并保持的方法，或均匀分布的剂量，使得施用的总剂量提供400(ng)(hr)/mL的最大全身暴露量。
每三天一次施用的剂量包括每72小时一次施用的剂量，例如在星期一和星期四，然后在下周重复。为了患者的依从性，在剩余的天里可以服用安慰剂。例如对于如上述星期一/星期四给药方案，在剩余的天即星期二、星期三、星期五、星期六和星期日中可以服用安慰剂。
本发明进一步涉及对患者治疗增生性疾病的方法，其包含对患者以每三天一次的给药方案，连续而没有周期差异地施用药学有效量的喜树碱衍生物或其可药用盐。
更进一步，本发明提供了喜树碱衍生物制备药物的用途，所述药物用于治疗增生性疾病，并被设计为以每三天一次的固定剂量施用喜树碱。
另外，本发明提供了根据以上所述的用途，其中日剂量为0.5mg至2.0mg。
另外，本发明提供了根据以上所述的用途，其中使用每72小时负载并保持的方法，或均匀分布的剂量施用固定剂量。
本发明还提供了根据以上所述的用途，其中喜树碱衍生物为gimatecan。
此外，本发明提供了根据任何如上所述的用途，其中增生性疾病是实体瘤癌症。
本发明还提供了根据以上所述的用途，其中日剂量为0.5mg。
另外，本发明还提供了根据以上所述的用途，其中固定剂量将提供AUC＝200-400(ng)(hr)/mL)的日全身暴露量。
术语“增生性疾病”尤其包括实体瘤和顽固性实体瘤。
Gimatecan特别可用于抑制癌症的转移生长。因此，本发明进一步涉及抑制癌症患者中转移生长的方法，其包括对患者以每三天一次的给药方案施用固定剂量的药学有效量的gimatecan或其可药用盐。或者，本发明进一步涉及抑制癌症患者中转移生长的方法，其包括对患者以每三天一次的给药方案，以每三天一次0.5mg至2.0mg的剂量，特别地以每三天一次0.5mg至1.5mg的剂量施用药学有效量的gimatecan或其可药用盐。
本发明还提供了根据以上所述的用途，其中疾病为转移性肿瘤。
根据本发明的一个方面，在连续的基础上每三天一次施用gimatecan，其单独或与其它细胞毒性药物组合，或在其它治疗例如化疗期间或随后施用。口服施用0.5mg至2.0mg范围内的固定量范围在每三天一次方案中被认为是药学有效量。施用的剂量可以以一个剂量强度即单个胶囊剂或片剂施用，或作为分离的剂量强度即两个或更多分离的胶囊剂或片剂施用，以致施用的总剂量提供400(ng)(hr)/mL的最大全身暴露量。
将Gimatecan单独施用或与其它治疗剂例如化疗组合施用。作为组合治疗，它按照本文所述每三天一次施用，任何一种或多种其它治疗剂根据其确立的施用方案施用。
实施例1参加I期剂量寻找研究中的顽固性实体瘤患者接受0.5至2mg范围的固定gimatecan剂量，从完整的I期PK/PD数据分析确定产生不超过400的全身暴露量。患者接受该固定剂量，使用负载并保持方法，或用每72小时均匀分布的剂量。测定了gimatecan的安全性和耐受性、患者间变异性、暴露量与血浆循环生物标记的相关性，和/或临床的响应(疗效和毒性)。
实施例2在患有顽固性恶性肿瘤的患者中评价口服gimatecan的处置，以每日给药方案连续施用5、10或15天，或每周给药方案施用28天周期的3周。使用这四种给药方案，gimatecan的处置在图3(a-d)中描述。在每日给药的第一周期的第一天和最后一天评价临床药代动力学。Gimatecan具有长的末期，从接受每周给药方案的10名患者中估计末期调和(harmonic)平均半衰期为86小时。在每周和每日给药方案中都观察到药物积累，这与该药物的长的末期半衰期是一致的。Gimatecan的表观口服清除率独立于剂量，提示为线性动力学，在接受四个给药方案的78名患者中体表面积不是gimatecan清除率的好的预测因子(图4)。但是，患者基于他们的体表面积给药。对gimatecan响应的患者服用0.45mg、0.9mg、1.1mg或1.6mg的gimatecan，使得难以挑选有效剂量。
权利要求
1.喜树碱衍生物用于生产治疗增生性疾病的药物的用途，所述药物被设计为每三天一次以固定剂量施用喜树碱衍生物。
2.权利要求1的用途，其中使用每72小时负载并保持的方法或均匀分布的剂量施用所述固定剂量。
3.权利要求1或2的用途，其中喜树碱衍生物为gimatecan。
4.权利要求1-3任意一项的用途，其中增生性疾病为实体瘤癌症。
5.权利要求1-3任意一项的用途，其中所述疾病为转移的肿瘤。
6.权利要求1-5任意一项的用途，其中所述固定剂量将提供AUC＝200-400(ng)(hr)/mL)的日全身暴露量。
7.权利要求1-5任意一项的用途，其中日剂量为0.5mg至2.0mg。
8.权利要求7的用途，其中日剂量为0.5mg。
9.对患者施用喜树碱衍生物的方法，其包括对患者每三天一次以固定剂量施用药学有效量的喜树碱衍生物。
10.权利要求9的方法，其中将日剂量为0.5mg至2.0mg的喜树碱衍生物每三天一次施用于患者。
11.权利要求9的方法，其中使用每72小时负载并保持的方法或均匀分布的剂量施用所述固定剂量。
12.权利要求9的方法，其中喜树碱衍生物为gimatecan。
13.治疗患者中增生性疾病的方法，其包括对患者以每三天一次的给药方案施用药学有效量的喜树碱衍生物。
14.权利要求13的方法，其中增生性疾病为实体瘤癌症。
15.权利要求14的方法，其中将固定剂量为0.5mg至2.0mg的喜树碱衍生物每三天一次施用于患者。
16.权利要求15的方法，其中使用每72小时负载并保持的方法或均匀分布的剂量施用所述固定剂量。
17.治疗患者中实体瘤或顽固性实体瘤的方法，其包括每三天一次以0.5至2.0mg的固定剂量施用药学有效量的喜树碱衍生物。
18.对患者施用喜树碱衍生物的方法，其包括以每三天一次的方案将0.5mg至2.0mg的固定剂量的喜树碱衍生物施用于患者。
19.权利要求18的方法，其中一次日剂量为0.5mg。
20.通过施用固定剂量对患者施用喜树碱衍生物的方法，其中该方法提供了AUC＝200-400(ng)(hr)/mL)的日全身暴露量。
21.治疗增生性疾病的方法，其包括以固定剂量施用喜树碱衍生物，该方法提供了AUC＝200-400(ng)(hr)/mL)的日全身暴露量。
全文摘要
根据每三天一次的固定给药方案施用拓扑异构酶I抑制剂，优选喜树碱衍生物gimatecan以治疗增生性疾病。此外，本发明提供了拓扑异构酶抑制剂制备药物的用途，所述药物可以以固定剂量治疗方案用于治疗增生性疾病。
文档编号A61P35/04GK1929842SQ200580008170
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月24日 优先权日2004年3月26日
发明者H·F·施兰, M·M·伍 申请人:诺瓦提斯公司