专利名称：胰岛素抗性改善剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以可药用的阴离子交换树脂为有效成分的胰岛素抗性改善剂。
背景技术：
关于以考来米得(colestimide)(商品名CHOLEBINE，三菱制药株式会社)为代表的作为降胆固醇制剂而为人们所知的阴离子交换树脂，迄今已有报道指出，当其施用一定时间以后血糖有所降低(非专利文献1)，并有报道指出，其对合并2型糖尿病的高胆固醇血症患者的血糖日变化也具有影响(专利文献1)。但是其作用机制尚未明确。例如，已有报道指出考来烯胺树脂(cholestyramine resin)具有降血糖作用(非专利文献2)，但其机制并非为对胰岛素抗性的改善，而是由于其抑制了由CCK介导的消化道的运动并促进了胰岛素的分泌。
对于胰岛素制剂、硫酰脲类制剂、速效胰岛素分泌促进剂等药剂来说，尽管它们显示出降低血糖的作用，但基本上不具有改善胰岛素抗性的作用。而延迟糖吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物也不过仅仅具有很小的、间接的改善胰岛素抗性的作用，因此，对具有降低血糖作用的药物而言，不能一概而论其具有胰岛素抗性改善作用。由于这些药物是非吸收的，因而无法将其与末梢肌肉等的抵抗性改善和肝脏中的改善联系起来。
目前，作为胰岛素抗性改善剂的代表，已知有格列酮类的抗糖尿病药物，格列酮类药物在机制上具有脂肪细胞的分化诱导作用，由于该作用改善了脂肪细胞的糖吸收能力，因而使血糖降低，但其副作用是导致脂肪组织的增加(肥胖增加)。另外还有报道指出其造成体液储留(浮肿)，因此，对糖尿病患者中的很多心功能低下者必须慎重投药。另外，由于担心其对肝脏的毒性，必须频繁进行肝功能检查。
因此，希望开发出能够改善上述问题的新的药剂，即，希望开发出下述的非吸收性的药物，该药物能改善胰岛素抗性而不伴随体重(脂肪)的增加、并且在使用时可以不必担心浮肿、肝毒性。
就本发明的发明人所知，迄今还没有关于可药用的阴离子交换树脂显示出的对胰岛素抗性的改善作用的任何报道。
专利文献1WO03/011398号公报非专利文献1临床医药，12卷，8期，1996年6月，1641页非专利文献2Ann Intern Med.，1994；121416-422发明内容因此，本发明的目的在于提供一种胰岛素抗性改善剂，该胰岛素抗性改善剂以可药用的阴离子交换树脂为有效成分。
本发明的发明人为了解决上述问题进行了锐意研究，结果发现，以作为降胆固醇剂而被公知的考来米得、盐酸考来维仑(colesevelamhydrocholoride)、以及以作为高磷血症治疗剂而被公知的盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride)显示出明确的胰岛素抗性改善作用，从而完成了本发明。
本发明的要旨如下1、一种胰岛素抗性改善剂，该胰岛素抗性改善剂以可药用的阴离子交换树脂为有效成分。
2、如前述1所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述可药用的阴离子交换树脂具有胆汁酸吸附能力。
3、如前述1或2所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述可药用的阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
4、如前述1或2任一所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为环氧氯丙烷(表氯醇，epichlorohydrin)衍生物和以咪唑衍生物为代表的胺类通过聚合反应而合成的阴离子交换树脂。
5、如前述1至4任一所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为考来米得。
6、如前述1至5任一所述的胰岛素抗性改善剂，其中，同时、独立或相继地使用口服降血糖制剂。
7、如前述6所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述口服降血糖制剂选自由α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍制剂、胰岛素增敏剂、硫酰脲类药物、速效促胰岛素分泌剂、GLP-1及其衍生物组成的医药制剂以及DPP-IV抑制剂。
8、一种对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，该药物以可药用的阴离子交换树脂为有效成分。
9、如前述8所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂具有胆汁酸吸附能力。
10、如前述8或9所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
11、如前述8或9所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为环氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物为代表的胺类通过聚合反应而合成的阴离子交换树脂。
12、如前述8至11任一项所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为考来米得。
13、如前述8至12任一项所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，同时、独立或相继地使用口服降血糖制剂。
14、如前述13所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述口服降血糖制剂选自由α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍制剂、胰岛素增敏剂、硫酰脲类药物、速效促胰岛素分泌剂、GLP-1及其衍生物组成的医药制剂以及DPP-IV抑制剂。
15、一种预防、改善和/或治疗由胰岛素抗性引起的疾病或症状的药物，其中，该药物以可药用的阴离子交换树脂为有效成分。
16、如前述15所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，由胰岛素抗性引起的疾病或症状选自高胰岛素血症、脂质代谢异常、动脉硬化症、血管内皮功能异常、冠状动脉疾病、循环器官疾病、肾功能障碍、高血压、脂肪肝、2型糖尿病、高尿酸血症、多风险因素症候群(multiriskfactor syndrome)以及妊娠性糖尿病。
17、如前述15所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，由胰岛素抗性引起的疾病或症状选自高胰岛素血症、脂质代谢异常、血管内皮功能异常、冠状动脉疾病、循环器官疾病、肾功能障碍、高血压、脂肪肝、2型糖尿病以及高尿酸血症。
18、如前述15所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，由胰岛素抗性引起的疾病或症状选自高胰岛素血症、脂质代谢异常、肾功能障碍、脂肪肝、2型糖尿病以及高尿酸血症。
19、如前述16或17所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述冠状动脉疾病和循环器官疾病为心肌梗塞、脑梗塞和脑卒中。
20、如前述16所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述多风险因素症候群为X综合症、内脏脂肪症候群和代谢综合症。
21、如前述15至20任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂具有胆汁酸吸附能力。
22、如前述15至21任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
23、如前述15至21任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为环氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物为代表的胺类通过聚合反应而合成的阴离子交换树脂。
24、如前述15至23任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为考来米得。
25、如前述15至24任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，同时、独立或相继地使用口服降血糖制剂。
26、如前述25所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述口服降血糖制剂选自由α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍制剂、胰岛素增敏剂、硫酰脲类药物、速效促胰岛素分泌剂、GLP-1及其衍生物组成的医药制剂以及DPP-IV抑制剂。
根据本发明，可以提供一种对就餐量和消化道的糖吸收均无影响的、具有胰岛素抗性改善作用的药剂。
图1为表示实施例1的体重变化的图。
图2为表示实施例1的摄食量变化的图。
图3表示在实施例1的试验期间的1-12周中对照组和考来米得预防组的平均摄食量的比较(图3-1)和在试验期间的12-20周中对照组、考来米得预防组和考来米得治疗组的平均摄食量的比较(图3-2)。
图4表示实施例1的血浆中的血糖值(葡萄糖值)的变化。
图5表示实施例1的血浆中的胰岛素值的变化。
图6表示实施例1的胰岛素敏感性指标(胰岛素抗性的改善作用)。
图7表示与实施例1的抗性改善作用相伴随的末梢组织的糖吸收的变化。
图8表示实施例2中的对照组和考来米得组的空腹血糖值(图8-1)、对照组和考来米得组的空腹胰岛素值(图8-2)、对照组和考来米得组的血糖值AUC值(0-120分钟)(图8-3)。
图9表示实施例3中的对照组和盐酸考来维仑组的空腹血糖值(图9-1)、对照组和盐酸考来维仑组的空腹胰岛素值(图9-2)、对照组和盐酸考来维仑组的血糖值AUC值(0-120分钟)(图9-3)。
图10表示实施例4中的对照组和盐酸司维拉姆组的空腹血糖值(图10-1)、对照组和盐酸司维拉姆组的空腹胰岛素值(图10-2)、对照组和盐酸司维拉姆组的血糖值AUC值(0-120分钟)(图10-3)。
具体实施例方式
下面，进一步详细说明本发明。
本发明中，所谓可药用的阴离子交换树脂是指能够作为药品进行施用的阴离子交换树脂，例如优选为具有胆汁酸吸附能力的阴离子交换树脂。另外，当对以下实施例所示的高脂血症的疾病模型施用该阴离子交换树脂时，只要是显示出胰岛素抗性改善作用的阴离子交换树脂即可，不作特别限定。
作为其最优选的一个示例，可以列举的是考来米得(2-甲基咪唑-环氧氯丙烷共聚物)。考来米得具有组装成的不规则且复杂的立体结构，该物质由下述通式(I)的基本结构表示，而且，该式(I)的结构可部分地由下述通式(II)表示；该物质是由环氧氯丙烷衍生物与以咪唑衍生物为代表的胺的聚合反应而得到的，即，通过日本特开昭60-209523号公报中所述的制造方法制得。
考来米得在JAN登记的通用名是colestimide(考来米得，化学名2-甲基咪唑-环氧氯丙烷共聚物)；在INN登记的通用名是colestilan(考来替兰，化学名1-氯-2，3环氧丙烷与2-甲基咪唑的聚合物)。
其它优选的阴离子交换树脂的例子包括由Sigma公司出售的上述的考来烯胺树脂和考来替泊(加成(氯甲基)环氧乙烷的N-(2-氨乙基)-N’-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-1，2-乙二胺聚合物)。所述考来烯胺树脂是包含加成了季铵基团的苯乙烯-二乙烯苯共聚物的强碱性阴离子交换树脂，其基本结构由以下的式(III)表示。
盐酸司维拉姆的基本结构如下式所示，该物质可通过美国专利第5,496,545号公报中所述的方法或与之相似的方法制得。
盐酸考来维仑的基本结构如下式所示，该物质可由美国专利第5,607,669号公报中所述的方法或与之相似的方法制得。
另外，在不超出本发明要旨的范围内，日本特表平9-504782号、9-500368号、10-501264号、10-501842号、11-507093号、11-512074号和5-512332号公报以及日本特开平8-208750号、9-202732号、10-114661号和11-228449号等公报中所述的阴离子交换树脂也可用于本发明。
本发明的胰岛素抗性改善剂可以使用作为活性成分的上述化合物本身，优选通过采用常规的制剂用添加剂制造成包含上述活性成分的药物组合物进行使用。
所述的这些药物组合物包括片剂、胶囊剂、微粒剂、丸剂、锭剂和液体制剂等，它们用于经口服用(包括舌下服用形式)。
经口服用的药物组合物可通过例如混合、填充或压缩等现有技术广泛使用的方法制得。此外，通过反复的配制操作，该活性成分可分布于应用了大量赋形剂的药物组合物中。例如，优选以单位剂量的形式提供用于经口服用的片剂或胶囊剂，并且它们可包含常用的制剂用载体，例如粘合剂、充填剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香味剂和湿润剂等。可根据本领域公知方法制造片剂，例如采用包衣剂将其制成包衣片剂。
作为优选的充填剂，可列举例如纤维素、甘露醇或乳糖等，可用作制剂用添加剂的还有崩解剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或淀粉乙醇酸钠等淀粉衍生物等；以及润滑剂，如十二烷基硫酸钠等。经口服用的液体形式的药物组合物可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂等药物组合物的形式；或者是可在使用前再溶解于水或适当介质中的干燥的药物组合物的形式。
在液体制剂中，可加入常用的添加剂，例如防沉淀剂，如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯或阿拉伯胶；油性酯，如杏仁油、精制椰子油或甘油酯；非水性介质，如丙二醇或乙醇(可包括食用油)；防腐剂，如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或丙酯，或者山梨酸；如果需要的话，也可以加入常规的香味剂或着色剂。
以上的如片剂、胶囊剂或微粒剂等形式的经口施用的药物组合物通常包含5重量％～95重量％的所述活性成分，优选包含25重量％～90重量％的所述活性成分。
考来米得已由三菱制药株式会社以商品名“cholebine”出售，在本发明中，可以直接使用cholebine。另外，盐酸司维拉姆由中外制药株式会社和Genzyme公司以商品名“renagel”出售，并由麒麟麦酒株式会社以商品名“phosblock”出售，在本发明中，可以直接使用renagel。另外，盐酸考来维仑由三共制药公司以商品名“welchol”市售，在本发明中，也可以直接使用welchol。
可根据所用的活性成分、患者的年龄、健康状态、体重、疾病的严重程度、同时进行的治疗/处置的类型和频率以及所需疗效的性质等因素，适当地确定本发明的胰岛素抗性改善剂的给药量。通常来说，以考来米得为例，成人的每日剂量可在1g至60g活性成分重量的范围内变化，所述药剂可每日一次或每日分多次施用。
在本发明中，可同时、独立或相继地使用上述列举的可药用阴离子交换树脂和其它口服降糖药物。具体来说，分别根据病人的年龄、病情、性别或症状等因素对施用剂量进行适宜的增减，可以基于所确定的剂量，将以上述可药用的阴离子交换树脂作为有效成分的药物和经口施用的降糖药物作为一种药物组合物来施用，也可将其各自作为单独的药物组合物进行施用。在各自作为单独的药物组合物进行施用时，可以分别以相同或不同的施用形式同时进行施用，也可以分别以相同或不同的施用形式同日错开时间进行施用，或者，可根据患者的年龄、病情、性别或症状等因素，在几天内、几个星期内或几个月内每隔一定时间施用所述药物。
本发明中使用的所述口服降血糖制剂包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍制剂、胰岛素增敏剂、硫酰脲类药物、速效促胰岛素分泌剂等，但并不仅限于此。对α-葡萄糖苷酶抑制剂不作特别限定，可列举例如阿卡波糖、伏格列波糖；对双胍制剂也不作特别限定，可列举例如二甲双胍；对胰岛素增敏剂也不作特别限定，例如包括吡格列酮；对硫酰脲类药物不作特别限定，可列举例如格列齐特、格列本脲、格列美脲(グリメピド)等；对胰岛素分泌促进剂也不作特别限定，可列举例如那格列萘等。这些经口服用的降血糖药物可以使用市售的试剂，在已有药品上市的情况下，也可以使用药品。
上述均是围绕作为胰岛素抗性的改善剂的形式为中心进行了记述，但无论是将其作为对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物的形式时，还是作为对由胰岛素抗性引发的疾病或症状进行预防、改善和/或治疗的药物的情况下，都同样可以适用。
胰岛素抗性症候群于1991年由DeFrozo所提出，被认为是糖尿病的发病机制之一。该抗性不仅具有糖尿病的风险，也是高脂血症、高血压的威胁因素；肥胖被认为是该抗性的原因。还认为该抗性是动脉硬化的直接原因。
作为由胰岛素抗性引发的疾病或症状的具体例子，可列举例如高胰岛素血症、脂质代谢异常、动脉硬化症、血管内皮功能异常、冠状动脉疾病、循环器官疾病、肾功能障碍、高血压、脂肪肝、2型糖尿病、高尿酸血症、多风险因素症候群以及妊娠性糖尿病等。其中，冠状动脉疾病和循环器官疾病包括心肌梗塞、脑梗塞和脑卒中等。而多风险因素症候群包括1988年由Reaven提出的X综合症、1987年由松泽等提出的内脏脂肪症候群、1989年由Kaplan提出的死亡四重奏以及2001年在美国胆固醇教育项目(NCEPNATIONAL Cholesterol EducationProgram)ATP-III(Adult Treatment Panel III)中所提出的代谢综合症等。
实施例以下列举实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不仅限于这些实施例。另外，以下使用的考来米得按照特开昭60-209523号公报中记载的方法制造。盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑是将市售的产品进行适当调制而进行使用。
实施例11.试验方法对ApoE3 Leiden小鼠(雄性、TNO Pharma，莱顿，荷兰)(n＝45)饲以三周高脂肪食物(45.4％脂肪)，按体重和血清参数(总胆固醇值(TC)、甘油三酯值(TG)、血糖值(Glc))分为两组，一组(n＝30)继续原样地饲以高脂肪食物(高脂肪食物组)，另一组(n＝15)给予高脂肪食物中含有1.5(w/w)％考来米得的食物(考来米得预防组)。
12周以后，将高脂肪食物组根据前述的体重和血清参数(TC、TG、Glc)再分成2个组，一组为高脂肪食物组(对照组，n＝15)，另一组给予高脂肪食物中含有1.5(w/w)％考来米得的食物(考来米得治疗组，n＝15)。
8周以后，用高胰岛素钳夹法(hyperinsulinemic clamp)测定胰岛素抗性。将动物麻醉(0.5ml/kg的芬太尼和12.5mg/g的midazalom)，向尾静脉插入留置针，输入胰岛素从而成为高胰岛素血状态(hyperinsulinemicstate)。持续注入12.5％的D-葡萄糖溶液并同时调整速度从而将由于输入胰岛素而降低的血糖值控制在7.0mM。
胰岛素敏感性指标采用为了将血糖值保持在7.0mM而所注入的12.5％的D-葡萄糖的必须量(葡萄糖输入速度)来表示，也即，胰岛素敏感性越好，D-葡萄糖的注入量就越高。
胰岛素敏感性指标＝葡萄糖输入速度(mmol葡萄糖/min/kg)。
2、结果(1)体重图1表示对照组(+)、考来米得预防组(○)、考来米得治疗组(▲)的体重变化。考来米得预防组(给药20周)的体重与对照组的体重相比具有显著降低(p＜0.05)。考来米得治疗组(从第12周开始给药8周)的体重与对照组的体重相比通常有降低，但二者没有显著差别。
(2)摄食量图2表示对照组(+)、考来米得预防组(○)、考来米得治疗组(▲)的摄食量的变化。与对照组相比，考来米得预防组的摄食量在给药第1周开始总是以高值推移(p＜0.05)。而与对照组相比，考来米得治疗组的摄食量给药以后的短时间内有所增加，但二者没有显著差异。
图3-1表示试验期间的1-12周的平均摄食量的比较，图3-2表示试验期间的12-20周的平均摄食量的比较。在图3-1的柱形图中，左侧表示对照组，右侧表示考来米得预防组；在图3-2的柱形图中，左侧表示对照组，中间表示考来米得预防组，右侧表示考来米得治疗组。与对照组相比，考来米得预防组和考来米得治疗组的平均摄食量具有明显增加(p＜0.05)。
另外，根据图3-1、3-2及图1的结果可以看出，与对照组相比，考来米得预防组不仅使摄食量增加，并且还使体重显示出降低。
(3)血浆中的血糖值(葡萄糖值)图4表示对照组(+)、考来米得预防组(○)、考来米得治疗组(▲)的血浆中的血糖值(葡萄糖值)的变化。与对照组相比，考来米得预防组从第2周至12周、以及考来米得预防组和考来米得治疗组在16周时的血糖值(葡萄糖值)均具有显著降低(p＜0.05)。
(4)血浆中胰岛素值图5表示对照组(+)、考来米得预防组(○)、考来米得治疗组(▲)的血浆中胰岛素值的变化。在图5的柱形图中，左侧表示对照组，中间表示考来米得预防组，右侧表示考来米得治疗组。对照组的胰岛素值在饲以高脂肪食物16周以后显著增加。这表示小鼠在此时显示具有胰岛素抗性。而考来米得预防组和考来米得治疗组的胰岛素值则均显示出显著降低(p＜0.05)。
(5)胰岛素敏感性指标(胰岛素抗性的改善作用)其结果如图6所示。在图6的柱形图中，左侧表示对照组，中间表示考来米得预防组，右侧表示考来米得治疗组。与对照组相比，考来米得预防组和考来米得治疗组的胰岛素敏感性指标均有显著增加，可以认为是胰岛素敏感性的改善(p＜0.05)。
(6)与胰岛素敏感性的改善相伴随的组织的糖吸收的变化其结果如图7所示。在图7的柱形图中，左侧表示对照组，中间表示考来米得预防组，右侧表示考来米得治疗组。在胰岛素输入前的状态(基础状态，basal)时，几组中组织的糖吸收均没有显著差异。但在高胰岛素状态下，与对照组相比，在考来米得预防组和考来米得治疗组中，末梢组织(骨骼肌)的糖吸收呈显著上升(p＜0.05)。这表示，只有在胰岛素存在的状态下末梢组织的糖吸收才具有上升，可以认为末梢组织的胰岛素敏感性得到改善。
根据以上结果可以看出，考来米得显示出具有对胰岛素抗性的改善作用，而且，其作用并不是因为抑制就餐量和消化道的糖吸收。
实施例21、试验方法使用KKAy小鼠(雄性，日本クレア，n＝8)。对照组饲以高脂肪食物(23.6％脂肪)，考来米得组给予含有2％考来米得的高脂肪食品。在给药后的第2周，按常规的方法进行糖耐受试验。将小鼠绝食一晚，进行葡萄糖耐受前的采血，然后口服给予葡萄糖溶液，测定30、60、90、120分钟后的血糖值。利用得到的血糖值计算出血糖值AUC(0-120分钟)。空腹血糖和空腹胰岛素值采用葡萄糖耐受前的血样进行测定。
2、结果(1)空腹血糖值图8-1表示对照组、考来米得组的空腹血糖值。考来米得组的空腹血糖值比对照组显著降低(p＜0.01)。
(2)胰岛素值图8-2表示对照组、考来米得组的空腹胰岛素值。考来米得组的空腹胰岛素值比对照组显著降低(p＜0.01)。
(3)血糖值AUC(0-120分钟)图8-3表示对照组、考来米得组的血糖值AUC(0-120分钟)。考来米得组的血糖值AUC(0-120分钟)比对照组显著降低(p＜0.01)。
以上结果显示，考来米得具有对胰岛素抗性的改善作用。
实施例31、试验方法使用KKAy小鼠(雄性，日本クレア，n＝8)。对照组饲以高脂肪食物(23.6％脂肪)，盐酸考来维仑组给予含有2％盐酸考来维仑的高脂肪食品。在给药后的第2周，按常规的方法进行糖耐受试验。将小鼠绝食一晚，进行葡萄糖耐受前的采血，然后口服给予葡萄糖溶液，测定30、60、90、120分钟后的血糖值。利用得到的血糖值计算出血糖值AUC(0-120分钟)。空腹血糖和空腹胰岛素值采用葡萄糖耐受前的血样进行测定。
2、结果(1)空腹血糖值图9-1表示对照组、盐酸考来维仑组的空腹血糖值。盐酸考来维仑组的空腹血糖值比对照组显著降低(p＜0.01)。
(2)腹胰岛素值图9-2表示对照组、盐酸考来维仑组的空腹胰岛素值。盐酸考来维仑组的空腹胰岛素值比对照组显著降低(p＜0.01)。
(3)血糖值AUC(0-120分钟)图9-3表示对照组、盐酸考来维仑组的血糖值AUC(0-120分钟)。盐酸考来维仑组的血糖值AUC(0-120分钟)比对照组显著降低(p＜0.01)。
以上结果显示，盐酸考来维仑具有对胰岛素抗性的改善作用。
实施例41、试验方法使用KKAy小鼠(雄性，日本クレア，n＝8)。对照组饲以高脂肪食物(23.6％脂肪)，盐酸司维拉姆组给予含有2％盐酸司维拉姆的高脂肪食品。在给药后的第2周，按常规的方法进行糖耐受试验。将小鼠绝食一晚，进行葡萄糖耐受前的采血，然后口服给予葡萄糖，测定30、60、90、120分钟后的血糖值。利用得到的血糖值计算出血糖值AUC(0-120分钟)。空腹血糖和空腹胰岛素值采用葡萄糖耐受前的血样进行测定。
2、结果(1)空腹血糖值图10-1表示对照组、盐酸司维拉姆组的空腹血糖值。盐酸司维拉姆组的空腹血糖值比对照组显著降低(p＜0.05)。
(2)空腹胰岛素值图10-2表示对照组、盐酸司维拉姆组的空腹胰岛素值。盐酸司维拉姆组的空腹胰岛素值比对照组显著降低(p＜0.01)。
(3)血糖值AUC(0-120分钟)图10-3表示对照组、盐酸司维拉姆组的血糖值AUC(0-120分钟)。盐酸司维拉姆组的血糖值AUC(0-120分钟)比对照组显著降低(p＜0.01)。
以上结果显示，盐酸司维拉姆具有对胰岛素抗性的改善作用。
产业上的可利用性本发明可以提供一种对就餐量和消化道的糖吸收无影响的、具有胰岛素抗性改善作用的药剂。
另外，本申请基于2004年3月26日申请的日本专利申请(特愿2004-091508号)，在此以引用的方式援引其全文。
权利要求
1.一种胰岛素抗性改善剂，该胰岛素抗性改善剂以可药用的阴离子交换树脂为有效成分。
2.如权利要求1所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述可药用的阴离子交换树脂具有胆汁酸吸附能力。
3.如权利要求1或2所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述可药用的阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
4.如权利要求1或2任一项所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为环氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物为代表的胺类通过聚合反应而合成的阴离子交换树脂。
5.如权利要求1至4任一项所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为考来米得。
6.如权利要求1至5任一项所述的胰岛素抗性改善剂，其中，同时、独立或相继地使用口服降血糖制剂。
7.如权利要求6所述的胰岛素抗性改善剂，其中，所述口服降血糖制剂选自α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍制剂、胰岛素增敏剂、硫酰脲类药物、速效促胰岛素分泌剂、GLP-1及其衍生物组成的医药制剂以及DPP-IV抑制剂。
8.一种对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，该药物以可药用的阴离子交换树脂为有效成分。
9.如权利要求8所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂具有胆汁酸吸附能力。
10.如权利要求8或9所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
11.如权利要求8或9所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为环氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物为代表的胺类通过聚合反应而合成的阴离子交换树脂。
12.如权利要求8至11任一项所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为考来米得。
13.如权利要求8至12任一项所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，同时、独立或相继地使用口服降血糖制剂。
14.如权利要求13所述的对胰岛素抗性症候群的发病进行抑制和/或治疗的药物，其中，所述口服降血糖制剂选自α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍制剂、胰岛素增敏剂、硫酰脲类药物、速效促胰岛素分泌剂、GLP-1及其衍生物组成的医药制剂以及DPP-IV抑制剂。
15.一种预防、改善和/或治疗由胰岛素抗性引起的疾病或症状的药物，其中，该药物以可药用的阴离子交换树脂为有效成分。
16.如权利要求15所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述由胰岛素抗性引起的疾病或症状选自高胰岛素血症、脂质代谢异常、动脉硬化症、血管内皮功能异常、冠状动脉疾病、循环器官疾病、肾功能障碍、高血压、脂肪肝、2型糖尿病、高尿酸血症、多风险因素症候群以及妊娠性糖尿病。
17.如权利要求15所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述由胰岛素抗性引起的疾病或症状选自高胰岛素血症、脂质代谢异常、血管内皮功能异常、冠状动脉疾病、循环器官疾病、肾功能障碍、高血压、脂肪肝、2型糖尿病以及高尿酸血症。
18.如权利要求15所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述由胰岛素抗性引起的疾病或症状选自高胰岛素血症、脂质代谢异常、肾功能障碍、脂肪肝、2型糖尿病以及高尿酸血症。
19.如权利要求16或17所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述冠状动脉疾病和循环器官疾病为心肌梗塞、脑梗塞和脑卒中。
20.如权利要求16所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述多风险因素症候群为X综合症、内脏脂肪症候群和代谢综合症。
21.如权利要求15至20任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂具有胆汁酸吸附能力。
22.如权利要求15至21任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
23.如权利要求15至21任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为环氧氯丙烷衍生物和以咪唑衍生物为代表的胺类通过聚合反应而合成的阴离子交换树脂。
24.如权利要求15至23任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述可药用的阴离子交换树脂为考来米得。
25.如权利要求15至24任一项所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，同时、独立或相继地使用口服降血糖制剂。
26.如权利要求25所述的预防、改善和/或治疗的药物，其中，所述口服降血糖制剂选自α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍制剂、胰岛素增敏剂、硫酰脲类药物、速效促胰岛素分泌剂、GLP-1及其衍生物组成的医药制剂以及DPP-IV抑制剂。
全文摘要
本发明提供一种胰岛素抗性改善剂，该胰岛素抗性改善剂以可药用的阴离子交换树脂为有效成分，是一种对就餐量和消化道的糖吸收无影响的、具有胰岛素抗性改善作用的药剂。
文档编号A61P3/00GK1953756SQ20058000972
公开日2007年4月25日 申请日期2005年3月25日 优先权日2004年3月26日
发明者铃木一夫, 中岛成和, 杉本佳奈美 申请人:三菱制药株式会社