专利名称：9－(s)－红霉胺的结晶形式的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年5月6日提交的美国专利序列号60/568,638和2004年12月16日提交的60/636,452的优先权，这两篇专利的内容通过引用全部包括在此。
发明领域 本发明涉及大环内酯类抗生素9-(S)-红霉胺的结晶形式，其组合物，及其制备方法。
背景技术：
9-(S)-红霉胺属于大环内酯类抗生素家族，普遍知道其对大多数革兰氏阳性菌，尤其是链球菌具有抑菌和杀菌活性，且对呼吸道感染病原体具有优良活性。已证明这类大环内酯对许多呼吸道感染安全和有效，可用于青霉素过敏的患者。
可利用文献资料充足的半合成方法，通过将红霉素的9-氧代部分转化为9-氨基部分，从红霉素制备9-(S)-红霉胺。例如，制备9-(S)-和9-(R)-红霉胺的方法如Massey等，Tetrahedron Letters，157(1970)；Wildsmith，Tetrahedron Letters，29(1972)；和Massey等，J.Med.Chem.，17 105-107(1974)所述。9-(S)-红霉胺的结构如下所示。
9-(S)-红霉胺 众所周知，特定药物的结晶形式常常是药物制备容易性、稳定性、溶解性、储存稳定性、配制容易性和体内药理学的重要决定因素。当相同组成的物质以不同的晶格排列结晶时产生结晶形式，导致具体结晶形式所特有的不同的热力学性质和稳定性。在确定优选哪种结晶形式时，比较各种晶形的众多性质，并基于许多物理性质变量选择优选形式。完全可能当某些方面如制备容易性、稳定性等被认为是关键时，在某些情况下优选一种晶形。而在其它情况下，为了较大的溶解性和/或优异的药动学性质优选另一种晶形。
因为一直以来都在寻求例如具有更好的生物利用度或更好的稳定性的改善的药物制剂，所以仍然需要现有药物分子新的或更纯的多晶型物。本文所述9-(S)-红霉胺的结晶形式有助于符合这些或其它需要。
发明概述 本发明提供晶形A的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供晶形A，其粉末X-射线衍射图谱的2θ特征峰在约17.7°和约19.1°。
本发明还提供晶形A，其中，粉末X-射线衍射图谱包括至少5个2θ特征峰，选自约8.8°、约10.7°、约11.4°、约12.9°、约14.1°、约15.6°、约16.2°、约16.6°、约17.7°、约19.1°、约20.3°、约21.0°、约21.9°、约22.4°、约24.0°、约24.5°、约24.8°和约26.0°。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图l所示的晶形A。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约190-200℃处有吸热峰的晶形A。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图2所示的晶形A。
本发明还提供包含晶形A的组合物。
本发明还提供包含晶形A的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)红霉胺的至少约50重量％以晶形A存在。
本发明还提供包含晶形A的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约70重量％以晶形A存在。
本发明还提供包含晶形A的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约80重量％以晶形A存在。
本发明还提供包含晶形A的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形A存在。
本发明还提供包含晶形A的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形A存在。
本发明还提供包含晶形A的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约97重量％以晶形A存在。
本发明还提供包含晶形A的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约98重量％以晶形A存在。
本发明还提供包含晶形A的组合物，其中，所述组合物中全部红霉胺的至少约99重量％以晶形A存在。
本发明还提供包含晶形A和制药学上可接受的载体的组合物。
本发明还提供适于吸入的包含晶形A的组合物。
本发明还提供基本上由9-(S)-红霉胺组成的组合物，其中，所述组合物中至少95重量％的所述9-(S)-红霉胺以晶形A存在。
本发明还提供基本上由9-(S)-红霉胺组成的组合物，其中，所述组合物中至少97重量％的所述9-(S)-红霉胺以晶形A存在。
本发明还提供基本上由9-(S)-红霉胺组成的组合物，其中，所述组合物中至少98重量％的所述9-(S)-红霉胺以晶形A存在。
本发明还提供基本上由9-(S)-红霉胺组成的组合物，其中，所述组合物中至少99重量％的所述9-(S)-红霉胺以如权利要求1所述的结晶形式存在。
本发明还提供制备晶形A的方法，所述方法包括在适于形成晶形A的持续时间和条件下加热固体9-(S)-红霉胺。
本发明还提供制备晶形A的方法，所述方法包括在适于形成晶形A的持续时间和条件下加热固体9-(S)-红霉胺，其中，所述固体9-(S)-红霉胺包含无定形9-(S)-红霉胺。可将固体9-(S)-红霉胺加热至约100-200℃。可将固体9-(S)-红霉胺加热至约170℃，持续约10-30分钟。可将固体9-(S)-红霉胺加热至约170-190℃，持续约5分钟到约2小时。
本发明还提供制备品形A的方法，所述方法包括在适于形成晶形A的持续时间和条件下加热固体9-(S)-红霉胺，其中，所述固体9-(S)-红霉胺包含除晶形A以外的9-(S)-红霉胺结晶形式。
在一些实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至约100-200℃。在一些实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至至少约160℃，持续约10-30分钟。在一些实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至至少约170℃，持续约10-30分钟。在一些实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至约160-200℃，持续约5分钟到约2小时。在一些实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至约170-190℃，持续约5分钟到约2小时。
本发明还提供制备晶形A的方法，所述方法包括通过添加反溶剂，在升高的温度下从高沸点溶剂中诱导晶形A的沉淀。在一些实施方式中，升高的温度是大于约80℃且约小于所述结晶形式的熔点。在一些实施方式中，升高的温度约为80-180℃。
本发明还提供制备晶形A的方法，所述方法包括通过蒸发所述高沸点溶剂，在升高的温度下从高沸点溶剂中诱导晶形A的沉淀。在一些实施方式中，升高的温度是大于约80℃且约小于所述结晶形式的熔点。在一些实施方式中，升高的温度约为80-180℃。
本发明还提供制备晶形A的方法，所述方法包括通过冷却所述高沸点溶剂，在升高的温度下从高沸点溶剂中诱导晶形A的沉淀。在一些实施方式中，将高沸点溶剂从约180-200℃的高温冷却至约80-180℃的降低的温度。
本发明还提供由上述任一种方法制备的结晶形式。
本发明还提供晶形B的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供XRPD图谱基本上如
图11所示的晶形B的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约110-120℃处有宽吸热峰的晶形B。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约114-118℃处有宽吸热峰和在约295-305℃处有宽吸热峰的晶形B。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图9所示的晶形B。
本发明还提供包含晶形B的组合物。
本发明还提供包含晶形B的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形B存在。
本发明还提供制备晶形B的方法，所述方法包括在适于形成晶形B的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在水性溶剂中。在一些实施方式中，将水性溶剂加热至约50-200℃。
本发明还提供制备晶形B的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发溶液，从所述溶液中诱导晶形B的沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括将基本上纯的晶形B的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供晶形C的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约70-80℃处有宽吸热峰的晶形C。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约70-80℃处有宽吸热峰和在约110-115℃处有小吸热峰的晶形C。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图3所示的晶形C。
本发明还提供晶形C的组合物。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形C存在。
本发明还提供制备晶形C的方法，所述方法包括在适于形成晶形C的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在包括乙醇、异丙醇、乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶液中。
本发明还提供制备晶形C的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发所述溶液，从包括乙醇、异丙醇、乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶液中诱导晶形C的沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括将基本上纯的晶形C的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供包含晶形A和晶形C的组合物。
本发明还提供晶形D的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约75-85℃处有宽吸热峰以及在约105和约110℃处有两个尖吸热峰的晶形D。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约75-85℃处有宽吸热峰，在约105和约110℃处有两个尖吸热峰，以及在约180-190℃处有小放热峰的晶形D。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图4所示的晶形D。
本发明还提供包含晶形D的组合物。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形D存在。
本发明还提供制备晶形D的方法，所述方法包括在适于形成晶形D的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在包括异丙醇、二氯甲烷/异丙醇或甲苯/异丙醇或其混合物的溶剂中。
本发明还提供制备晶形D的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发所述溶液，从包括异丙醇、二氯甲烷/异丙醇或甲苯/异丙醇或其混合物的溶液中诱导晶形D的沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括将基本上纯的晶形D的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供晶形D，其X-射线粉末衍射图谱包括至少3个2θ特征峰，选自约5.0°、约5.6°、约11.1°、约14.9°和约17.7°。
本发明还提供晶形E的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约62-72℃处有宽吸热峰以及在约100-110℃处有吸热峰的晶形E。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图5所示的晶形E。
本发明还提供包含晶形E的组合物。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形E存在。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形E存在。
本发明还提供制备晶形E的方法，所述方法包括在适于形成晶形E的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在包括乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶剂中。
本发明还提供制备晶形E的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发所述溶液，从包括乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶剂中诱导晶形E的沉淀。在一些实施方式中，该方法还包括将基本上纯的晶形E的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供晶形E，其粉末X-射线衍射图谱包括至少3个2θ特征峰，选自约5.6°、约10.1°、约10.9°、约11.1°、约17.5°和约17.7°。
本发明还提供晶形F的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供晶形F，其粉末X-射线衍射图谱包括约11.5°处的2θ主峰。
本发明还提供晶形F，其粉末X-射线衍射图谱包括约5.5°、约7.0°和约11.5°处的2θ特征峰。
本发明还提供包含晶形F的组合物。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约40重量％以晶形F存在。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形F存在。
本发明还提供制备晶形F的方法，所述方法包括在适于形成晶形F的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在包括乙醇或丙酮/己烷或其混合物的溶剂中。
本发明还提供制备晶形F的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发所述溶液，从包括乙醇或丙酮/己烷或其混合物的溶液中诱导晶形F的沉淀。在一些实施方式中，该方法还包括将基本上纯的晶形F的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供晶形G的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约100-110℃处有吸热峰的晶形G。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图6所示的晶形G。
本发明还提供包含晶形G的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形G存在。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形G存在。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形G存在。
本发明还提供制备晶形G的方法，所述方法包括在适于形成晶形G的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在包括乙腈的溶液中。
本发明还提供制备晶形G的方法，所述方法包括通过蒸发所述溶液，从包括乙腈的溶液中诱导晶形G的沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括将基本上纯的晶形G的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供晶形G，其粉末X-射线衍射图谱具有约9.3°处的2θ主峰。
本发明还提供晶形H的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约100-110℃处有吸热峰的晶形H。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图7所示的晶形H。
本发明还提供包含晶形H的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形H存在。
本发明还提供包含晶形H的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形H存在。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形H存在。
本发明还提供制备晶形H的方法，所述方法包括在适于形成晶形H的条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在包括乙腈的溶液中。
本发明还提供制备晶形H的方法，所述方法包括通过冷却所述溶液，从所述溶液诱导晶形H的沉淀。在一些实施方式中，所述方法包括将基本上纯的晶形H的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供晶形H，其粉末X-射线衍射图谱具有约9.5°处的2θ主峰。
本发明还提供晶形I的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供晶形I，其粉末X-射线衍射图谱包括约8.5°和10.6°处的2θ特征峰。
本发明还提供晶形I，其粉末X-射线衍射图谱包括至少5个2θ特征峰，选自约8.5°、约10.6°、约10.9°、约17.8°、约19.4°和约21.8°。
本发明还提供包含晶形I的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形I存在。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形I存在。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形I存在。
本发明还提供制备晶形I的方法，所述方法包括在适于形成晶形I的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在包括甲醇/乙腈的溶液中。
本发明还提供制备晶形I的方法，所述方法包括通过粉碎沉淀，从包含乙醇或甲醇/乙腈或其混合物的溶液中诱导晶形I的沉淀。在一些实施方式中，该方法还包括将基本上纯的晶形I的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供包含晶形I和晶形A的药物组合物。
本发明还提供晶形J的9-(S)-红霉胺的结晶形式。
本发明还提供晶形J，其粉末X-射线衍射图谱包括约17.1°和21.8°处的2θ特征峰。
本发明还提供晶形J，其粉末X-射线衍射图谱包括在约17.1°、约19.5°、约21.8°、约22.6°、约23.1°和约23.5°处的2θ特征峰。
本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图8所示的晶形J。
本发明还提供包含晶形J的组合物，其中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形J存在。在一些实施方式中，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形J存在。
本发明还提供制备晶形J的方法，所述方法包括在适于形成晶形J的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺悬浮在包括水/异丙醇的溶液中。在一些实施方式中，将溶液加热至约40℃。
本发明还提供制备晶形J的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发所述溶液，从包括水/异丙醇的溶液诱导晶形J的沉淀。在一些实施方式中，所述方法还包括将基本上纯的晶形J的离析物加入到所述溶液中。
本发明还提供包含至少两种选自下组的9-(S)-红霉胺结晶形式的组合物晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I和晶形J。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形C。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形D。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形E。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形F。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形G。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形H。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形I。
本发明还提供治疗患者细菌感染或原虫感染的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的本文所述任一种或多种结晶形式或其组合物。本发明还提供治疗患者细菌感染或原虫感染的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的包含本文所述任一种或多种结晶形式或其组合物的9-(S)-红霉胺。在一些实施方式中，所述结晶形式是晶形A。在一些实施方式中，所述细菌感染或原虫感染是呼吸道感染如严重慢性支气管炎。
附图简要说明 图1显示了与晶形A一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2显示了与晶形A一致的差示扫描量热法(DSC)温度记录图，在约192℃处有尖吸热峰。
图3显示了与本发明晶形C一致的差示扫描量热法温度记录图，在约74℃处有宽吸热峰，然后在113℃处有小吸热峰。
图4显示了与本发明晶形D一致的差示扫描量热法温度记录图，在约80℃处有宽吸热峰，然后在105℃和110℃处有两个较尖的吸热峰。
图5显示了与本发明晶形E一致的差示扫描量热法温度记录图，在约67℃处有宽吸热峰，然后在105℃处有另一个吸热峰。
图6显示了与本发明晶形G一致的差示扫描量热法温度记录图，在约106℃处有尖吸热峰。
图7显示了与本发明晶形H一致的差示扫描量热法温度记录图，在约106℃处有尖吸热峰。
图8显示了与本发明晶形J一致的X-射线粉末衍射图谱，在约17.1°、约19.5°、约21.8°、约22.6°、约23.1°和约23.5°处有峰。
图9显示了与本发明晶形B一致的差示扫描量热法温度记录图，在约116℃处有尖吸热峰。
图10显示了与晶形C、D、E、F、G、H和I一致的七种X-射线粉末衍射图谱。
图11显示了与无定形物质(上方)、晶形A加无定形物质(中间)以及晶形B加无定形物质(下方)一致的X-射线粉末衍射图谱。
发明详述 本发明提供大环内酯类抗生素9-(S)-红霉胺的无水、非溶剂化结晶形式，在这里称为晶形A，可通过一种或多种固相分析法鉴定。术语“结晶形式”指9-(S)-红霉胺的结晶多晶型物，包括无水形式以及溶剂化物和水合物。可通过其粉末X-射线衍射(XRPD)图谱鉴定晶形A，如图1所示。在一些实施方式中，本发明结晶形式具有基本上如图1所示的XRPD图谱，其中，术语“基本上”在这里表示，各峰的2θ值可变化约±0.2°，各峰的强度可变化约±50CPS。下面的表1提供了与晶形A一致的粉末X-射线衍射数据。峰的相对强度可根据样品制备技术、样品安放过程和所采用的具体设备而变化。而且，设备变量和其它因素也可影响2θ值。因此，峰的分布可增加或减少约0.2°。
表1 可通过具有一个或多个标1所列的峰的XRPD图谱鉴定本发明结晶形式A。在一些实施方式中，XRPD图谱显示2、3、4、5或更多个表1所列的峰。
还可通过差示扫描量热法(DSC)鉴定本发明结晶形式A，在约190-200℃处有特征性熔化吸热峰。在一些实施方式中，特征性熔化吸热峰在约192℃处。图2提供了含有基本上纯的晶形A的样品的典型DSC温度记录图。在一些实施方式中，本发明结晶形式具有基本上如图2所示的DSC记录图形，其中，术语“基本上”在这里表示，特征如吸热、放热、基线漂移等可变化约±4℃。对于DSC，已知观察到的温度将取决于温度变化速率以及样品制备技术和所采用的具体设备。因此，本文记录的关于DSC温度记录图的值可增加或减少约4℃。
还论证晶形A的特征是无水、非溶剂化结晶物质，如下述实施例4中提供的热重分析所证明。
例如下述实施例5所提供的吸附/解吸附数据进一步证明，晶形A的特征是弱吸湿性物质。
如本文所证明，晶形A具有区别于无定形物质或其它结晶形式的可辨别的物理和分光特征。物理和分光特征进一步提示，晶形A是热力学稳定的结晶形式。暴露于高温的无定形制剂9-(S)-红霉胺转化为晶形A。而且，已显示，高温下9-(S)-红霉胺的其它结晶形式可转化为晶形A。
晶形A的热力学稳定性在药物及其它化学方面具有许多优点。例如，与包含无定形、溶剂化、水合或其它结晶形式的组合物相比，包含晶形A的制剂和配方具有较长的储存期，对湿度和高温的耐受性增加。热力学稳定性也有利于用作活性药物成分(API)的基本上纯的晶形A的制造。
可通过能够形成所需结晶形式的任何合适的方法来制备晶形A。在一些实施方式中，可以从例如包含无定形物质或其它结晶形式如水合物和溶剂化物的固体9-(S)-红霉胺来制备晶形A。在其它实施方式中，可通过蒸发或反溶剂法，从高沸点溶剂重结晶制备晶形A。可通过XRPD、DSC或任何其它合适的技术来监测晶形A产物的形成和数量。
例如，通过在能够形成晶形A的持续时间和条件下，加热固体9-(S)-红霉胺，进行固相制备。例如，将固体9-(S)-红霉胺加热至玻璃化转变温度以上，直到产生晶形A。在一些实施方式中，将温度升高至约100-200℃。在其它实施方式中，可将温度升高至约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190或约200℃。可将该升高的温度维持足以产生晶形A的任何时间长度。在一些实施方式中，可将升高的温度维持约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、或约0.5、约1、约2、约5、约12、约24、约36、约48小时或更多小时。在一些实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至至少约130℃，持续合适的时间。在一些实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至至少约160℃，持续约10-30分钟。在一些实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至至少约170℃，持续约10-30分钟。在其它实施方式中，可将固体9-(S)-红霉胺加热至约160-200℃或约170-190℃，持续约5分钟到2小时。
在一些实施方式中，通过将含固体9-(S)-红霉胺的样品加热至约150℃持续约10-30分钟来制备晶形A，其中，样品中至少一些9-(S)-红霉胺以除晶形A以外的形式存在。在另一个实施方式中，通过将含固体9-(S)-红霉胺的样品加热至约130-140℃(例如约134℃)持续约0.5-2小时来制备晶形A，其中，样品中至少一些9-(S)-红霉胺以除晶形A以外的形式存在。样品可包含无定形9-(S)-红霉胺、其它结晶形式、溶剂化物、水合物等以及它们的混合物。样品可还包含晶形A。因此，本文所述固相方法包括在包含晶形A和一种或多种其它9-(S)-红霉胺晶形的混合物的9-(S)-红霉胺样品中增加晶形A的比例。在一些实施方式中，样品主要包含无定形9-(S)-红霉胺，主要包含无定形9-(S)-红霉胺和晶形A的混合物，主要包含除晶形A以外的结晶形式，或主要包含无定形9-(S)-红霉胺和除晶形A以外的结晶形式的混合物。
从溶液制备晶形A的过程如下例如通过将9-(S)-红霉胺溶解在高沸点溶剂中，并在升高的温度下，例如在溶剂沸点温度或该温度附近，通过加入反溶剂来诱导晶形A的结晶。合适的高沸点溶剂包括能至少部分溶解9-(S)-红霉胺，且沸点高于约80、高于约90、高于约100、高于约110、高于约120、高于约130、高于约140、高于约150、高于约160或高于约170、高于约180、高于约190或高于约200℃的任何溶剂。高沸点溶剂的一些例子包括油、二醇(例如，乙二醇、丙二醇等)、甘油、碳酸丙烯酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、酞酸二乙酯、超临界流体、它们的混合物等。合适的反溶剂包括9-(S)-红霉胺在其中不能大量溶解(substantially soluble)且与高沸点溶剂至少部分混溶的任何溶剂。合适的反溶剂的特征也可以是弱极性或非极性的，且具有高沸点，例如具有与高沸点溶剂相同或更高的沸点。反溶剂的一些例子包括苯、甲苯、其混合物等。可通过加入反溶剂来诱导结晶的温度包括高沸点溶剂的沸点温度或高于约80℃且约小于晶形A的熔点的任何温度(例如，约80-180℃)。
从溶液制备晶形A的过程也可如下例如，通过将9-(S)-红霉胺溶解在高沸点溶剂中，并在升高的温度下采用蒸发方法产生过饱和溶液，晶形A从该溶液沉淀出来。适用于蒸发法的合适的高沸点溶剂包括任何上文已列出的溶剂。可通过任何合适的方式进行蒸发，包括减压蒸发或通过暴露于气流(例如空气或氮气)的蒸发。晶形A从过饱和溶液中沉淀的温度约为80-180℃。
从溶液制备晶形A的过程也可如下例如，通过将9-(S)-红霉胺溶解在高沸点溶剂中，并在升高的温度下，采用冷却法来产生过饱和溶液，晶形A从该溶液沉淀出来。适用于冷却法的合适的高沸点溶剂包括任何上文已列出的溶剂。该方法包括将溶解有晶形A的高沸点溶剂加热至约等于9-(S)-红霉胺的熔点的温度(例如约180-200℃)，然后冷却至约80-180℃的温度。
制备晶形A的方法还包括用从上述制备获得的晶形A的晶种对溶液进行种晶的步骤。
本文所述制备晶形A的方法可产生基本上纯的晶形A(例如，包含小于约20重量％、约10重量％、约5重量％或约3重量％的杂质、无定形物质和/或其它结晶形式的组合物)以及富含晶形A的混合物(例如，相对于杂质、无定形物质或其它结晶形式，包含大于约50重量％晶形A的混合物)。因此，本发明还提供包含晶形A的组合物。在一些实施方式中，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、至少约98重量％或至少约99重量％以晶形A存在。在其它实施方式中，本发明组合物基本上由9-(S)-红霉胺组成，组合物中至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的9-(S)-红霉胺以晶形A存在。在其它实施方式中，本发明组合物基本上由9-(S)-红霉胺组成，组合物中至少约98.0％、至少约98.1％、至少约98.2％、至少约98.3％、至少约98.4％、至少约98.5％、至少约98.6％、至少约98.7％、至少约98.8％、至少约98.9％、至少约99.0％、至少约99.1％、至少约99.2％、至少约99.3％、至少约99.4％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％、至少约99.9％的9-(S)-红霉胺以晶形A存在。在一些实施方式中，9-(S)-红霉胺的其余部分以无定形9-(S)-红霉胺或一种或多种其他结晶形式(包括溶剂化物和水合物)存在。组合物中不同结晶形式的9-(S)-红霉胺的量可通过常规分光方法如X-射线粉末衍射或DSC来测定。
本发明还提供晶形B的9-(S)-红霉胺结晶形式。本发明的实施方式提供了差示扫描量热法记录图形显示在约110-120℃处有宽吸热峰的晶形B。本发明的其它实施方式提供了差示扫描量热法记录图形显示在约114-118℃处有宽吸热峰和在约295-305℃处有宽吸热峰的晶形B。本发明的其它实施方式提供了差示扫描量热法记录图形基本上如图9所示的晶形B。本发明的其它实施方式提供了XRPD图谱基本上如图11(下方)所示的晶形B。
在一些实施方式中，本发明提供组合物，其中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形B存在。其它实施方式提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形B存在。本发明的其它实施方式提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形B存在。
本发明还提供了制备晶形B的方法，所述方法包括在适于形成结晶形式的条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在水溶液中。制备晶形B的方法包括将溶液加热至约50-200℃。在其它实施方式中，本发明提供制备晶形B的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发，从溶液中诱导结晶形式的沉淀。制备晶形B的方法还包括通过将基本上纯的晶形B的离析物加入到溶液中，从溶液诱导结晶沉淀。
本发明还提供晶形C的9-(S)-红霉胺的结晶形式。在一些实施方式中，晶形C的特征是，差示扫描量热法记录图形显示在约70-80℃处有宽吸热峰。在其它实施方式中，晶形C的差示扫描量热法记录图形显示在约70-80℃处有宽吸热峰和在约110-115℃处有小吸热峰。在其它实施方式中，晶形C的差示扫描量热法记录图形基本上如图3所示。
本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形C存在。在其它实施方式中，本发明提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形C存在。
本发明还提供制备晶形C的方法，所述方法包括在适于形成晶形C的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在例如包括乙醇、异丙醇、乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶液中。在一些实施方式中，制备晶形C的方法包括通过冷却或蒸发溶液，从例如包括乙醇、异丙醇、乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶液中诱导晶形C的沉淀。在其它实施方式中，本发明提供制备晶形C的方法，所述方法包括通过将基本上纯的晶形C的离析物加入到溶液中，从例如包括乙醇、异丙醇、乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶液中诱导晶形C的沉淀。在其它实施方式中，提供包含晶形A和晶形C的组合物，例如用于治疗细菌感染。
本发明的另一方面，提供了晶形D的9-(S)-红霉胺的结晶形式。在一些实施方式中，晶形D的差示扫描量热法记录图形显示在约75-85℃处有宽吸热峰以及在约105℃和110℃处有两个尖吸热峰。在其它实施方式中，晶形D的差示扫描量热法记录图形显示在约75-85℃处有宽吸热峰，在约105℃和约110℃处有两个尖吸热峰以及在约180-190℃处有小吸热峰。在其它实施方式中，晶形D的差示扫描量热法记录图形基本上如图4所示。一个更具体的本发明实施方式提供了组合物，其粉末X-射线衍射图谱包括至少3个2θ特征峰，选自约5.0°、约5.6°、约11.1°、约14.9°和约17.7°。
本发明还提供组合物，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形D存在。本发明还提供组合物，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形D存在。
在其它实施方式中，本发明提供制备晶形D的方法，所述方法包括在适于形成晶形D的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在例如包括异丙醇、二氯甲烷/异丙醇或甲苯/异丙醇或其混合物的溶液中。其它实施方式提供制备晶形D的方法，所述方法包括通过冷却和蒸发溶液，从例如包括异丙醇、二氯甲烷/异丙醇或甲苯/异丙醇或其混合物的溶液中诱导晶形D的沉淀。其它实施方式提供制备晶形D的方法，所述方法包括通过将基本上纯的晶形D的离析物加入到溶液中，从例如包括乙醇、异丙醇、乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶液中诱导晶形D的沉淀。
本发明还提供晶形E的9-(S)-红霉胺的结晶形式。本发明还提供差示扫描量热法记录图形显示在约62-72℃处有宽吸热峰以及在约100-110℃处有吸热峰的晶形E。本发明还提供差示扫描量热法记录图形基本上如图5所示的晶形E。
在其它实施方式中，本发明提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形E存在。本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形E存在。本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形E存在。
本发明还提供制备晶形E的方法，所述方法包括在适于形成晶形E的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在包含例如乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物等合适的溶剂的溶液中。本发明还提供制备晶形E的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发溶液，从包含例如乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶液中诱导晶形E的沉淀。本发明还提供制备晶形E的方法，所述方法包括通过将基本上纯的晶形E的离析物加入到溶液中，从包含例如乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇或其混合物的溶液中诱导晶形E的沉淀。
在一些实施方式中，本发明提供晶形E，其粉末X-射线衍射图谱包括至少3、4或5个2θ特征峰，选自约5.6°、约10.1°、约10.9°、约11.1°、约17.5°和约17.7°。
本发明还提供晶形F的9-(S)-红霉胺结晶形式。本发明提供晶形F，其粉末X-射线衍射图谱包括在约11.5°处的2θ主峰。在一些实施方式中，晶形F的粉末X-射线衍射图谱包括在约5.5°、约7.0°和约11.5°处的2θ特征峰。在其它实施方式中，晶形F的差示扫描量热法记录图形基本上如图5所示。
本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形F存在。本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形F存在。本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形F存在。
本发明还提供制备晶形F的方法，所述方法包括在适于形成晶形F的持续时间和条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在包含例如乙醇或丙酮/己烷或其混合物的溶液中。本发明还提供制备晶形F的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发溶液，从包含乙醇或丙酮/己烷或其混合物的溶液诱导晶形F的沉淀。本发明还提供制备晶形F的方法，所述方法包括通过将基本上纯的晶形F的离析物加入到溶液中，从包含乙醇或丙酮/己烷或其混合物的溶液诱导晶形F的沉淀。
本发明还提供晶形G的9-(S)-红霉胺结晶形式。在一些实施方式中，晶形G的差示扫描量热法记录图形显示在约100-110℃处有吸热峰。在其它实施方式中，晶形G的差示扫描量热法记录图形基本上如图6所示。
本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形G存在。本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形G存在。本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形G存在。
本发明还提供制备晶形G的方法，所述方法包括在适于形成晶形G的条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在包含例如乙腈的溶液中。本发明还提供制备晶形G的方法，所述方法包括通过蒸发溶液，从包含例如乙腈的溶液诱导晶形G的沉淀。本发明还提供制备晶形G的方法，所述方法包括通过将基本上纯的晶形G的离析物加入到溶液中，从包含例如乙腈的溶液沉淀晶形G。
本发明还提供晶形G，其粉末X-射线衍射图谱具有在约9.3°处的2θ主峰。
本发明还提供晶形H的9-(S)-红霉胺结晶形式。在一些实施方式中，晶形H的差示扫描量热法记录图形显示在约100-110℃处有吸热峰。在其它实施方式中，晶形H的差示扫描量热法记录图形基本上如图7所示。
本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形H存在。本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形H存在。本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形H存在。
本发明还提供制备晶形H的方法，所述方法包括在适于形成晶形H的条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在例如乙腈的合适溶剂中。本发明还提供制备晶形H的方法，所述方法包括通过冷却溶液，从包含例如乙腈的溶液诱导晶形H的沉淀。本发明还提供制备晶形H的方法，所述方法包括通过将基本上纯的晶形H的离析物加入到溶液中，从包含例如乙腈的溶液诱导晶形H的沉淀。
本发明还提供晶形H，其粉末X-射线衍射图谱具有在约9.5°处的2θ主峰。
本发明还提供晶形I的9-(S)-红霉胺结晶形式。晶形I的特征是，其粉末X-射线衍射图谱包括在约8.5°和约10.6°处的2θ特征峰。在一些实施方式中，晶形I的粉末X-射线衍射图谱包括至少5个2θ特征峰，选自约8.5°、约10.6°、约10.9°、约17.8°、约19.4°和约21.8°。
本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形I存在。其它实施方式提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形I存在。其它实施方式提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形I存在。
本发明还提供制备晶形I的方法，所述方法包括在适于形成晶形I的条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在例如甲醇/乙腈的合适溶剂中。本发明还提供制备晶形I的方法，所述方法包括从包含例如乙醇或甲醇/乙腈等合适溶剂的溶液诱导晶形I的沉淀(例如粉碎沉淀)。其它实施方式提供制备晶形I的方法，所述方法包括通过将基本上纯的晶形I的离析物加入到溶液中，从包含例如甲醇/乙腈的溶液诱导晶形I的沉淀。
本发明还提供一种药物组合物，所述组合物包含晶形A和晶形I的9-(S)-红霉胺的组合。
本发明还提供9-(S)-红霉胺的结晶形式(晶形J)。晶形J的特征是，其粉末X-射线衍射图谱包括在约17.1°和约21.8°处的2θ特征峰。在一些实施方式中，晶形J的粉末X-射线衍射图谱包括至少3个2θ特征峰，选自约17.1°、约19.5°、约21.8°、约22.6°、约23.1°和约23.5°。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图8所示的晶形J。
本发明还提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以晶形J存在。其它实施方式提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以晶形J存在。其它实施方式提供组合物，组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以晶形J存在。
本发明还提供制备晶形J的方法，所述方法包括在适于形成晶形J的条件下，将固体9-(S)-红霉胺溶解和/或悬浮在例如水/异丙醇的合适溶剂中。本发明还提供制备晶形J的方法，所述方法包括将在含水/异丙醇的溶液中的固体9-(S)-红霉胺加热至约40℃。本发明还提供制备晶形J的方法，所述方法包括通过冷却或蒸发溶液，从水/异丙醇溶液诱导晶形J的沉淀。本发明还提供制备晶形J的方法，所述方法包括通过将基本上纯的晶形J的离析物加入到溶液中，从乙醇或水/异丙醇溶液诱导晶形J的沉淀。
本发明还提供组合物，组合物中包含至少两种选自下组结晶形式的9-(S)-红霉胺晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I和晶形J。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形C。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形D。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形E。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形F。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形G。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形H。
本发明还提供粉末X-射线衍射图谱基本上如图10所示的晶形I。
本发明还提供治疗患者细菌感染或原虫感染的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的选自晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I和晶形J的结晶形式的9-(S)-红霉胺。本发明还提供治疗患者细菌感染或原虫感染的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的包含以晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I或晶形J存在的9-(S)-红霉胺的组合物。在其它实施方式中，所述细菌感染或原虫感染是呼吸道感染。在一个更具体的实施方式中，细菌感染或原虫感染是呼吸道感染。在一个更具体的实施方式中，呼吸道感染是严重慢性支气管炎。
本发明还提供包含晶形A、晶形B、晶形C、晶形D、晶形E、晶形F、晶形G、晶形H、晶形I或晶形J的9-(S)-红霉胺的药物组合物。
本发明结晶形式具有抗菌活性，可用于个体(例如患者)细菌感染或原虫感染的治疗方法(包括预防)中，所述方法包括给予个体治疗有效量或剂量的本发明结晶形式或其药物组合物。细菌感染或原虫感染可以是局部或全身性的。在一些实施方式中，细菌感染或原虫感染可以是呼吸道感染如严重慢性支气管炎。
如本文所用，术语“细菌感染”和“原虫感染”包括在哺乳动物、鱼类和鸟类中发生的细菌感染和原虫感染，以及可通过抗生素如本发明结晶形式治疗或预防的涉及细菌感染和原虫感染的失调。这些细菌感染和原虫感染以及涉及这种感染的失调包括涉及肺炎葡萄球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属感染的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎(包括严重慢性支气管炎)、扁桃体炎和乳突炎；涉及例如酿脓链球菌、C型和G型链球菌、白喉梭菌(Clostridium diphtheriae)或溶血性放线杆菌感染的咽炎(pharynigis)、风湿热和肾小球肾炎；涉及肺炎支原体、嗜肺性军团病杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染的呼吸道感染；涉及例如金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、酿脓葡萄球菌、无乳链球菌、链球菌C-F型(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、微小棒状杆菌、梭菌属或汉氏巴尔通氏体感染的非并发性皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及产褥热；涉及例如腐生性葡萄球菌或肠球菌属感染的非并发性急性尿道感染；尿道炎和宫颈炎；以及涉及例如，沙眼衣原体、杜氏嗜血杆菌、苍白密螺旋体、解脲支原体或淋病奈瑟氏菌感染的性传播疾病；涉及金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合征)、或A型、B型和C型链球菌的中毒性疾病；涉及幽门螺旋杆菌感染的溃疡；涉及例如回归热疏螺旋体感染的全身发热综合征；涉及博氏疏螺旋体感染的莱姆病；涉及例如沙眼衣原体、淋病奈瑟氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、酿脓葡萄球菌、流感嗜血杆菌或李斯特菌属感染的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；涉及鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染的播散性鸟分枝杆菌综合(MAC)疾病；涉及空肠弯曲杆菌感染的肠胃炎，涉及隐孢子虫属感染的肠内原虫感染；涉及草绿色链球菌感染的牙源性感染；涉及百日咳杆菌感染的持续性咳嗽；涉及产气荚膜梭菌或拟杆菌属感染的气性坏疽；和涉及幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染的动脉粥样硬化。
细菌感染和原虫感染以及在动物中可治疗或预防的涉及这些感染的失调包括涉及溶血性巴斯德菌(P.haem.)、多杀巴斯德菌(P.multocida)、牛支原体或博德特氏菌属感染的牛呼吸系统疾病；涉及大肠杆菌或原虫(即球虫、隐孢子虫等)感染的母牛肠病；涉及金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷白氏杆菌属、棒状杆菌或肠球菌属感染的奶牛乳腺炎；涉及A.pleuro.，多杀巴斯德菌或支原体属感染的猪呼吸系统疾病；涉及大肠杆菌、细胞内劳氏菌(Lawsonia intracellularis)、沙门氏菌或猪痢疾小蛇菌感染的猪肠病；涉及梭菌属感染的母牛腐蹄病；涉及大肠杆菌感染的母牛子宫炎；涉及坏死梭菌或节瘤拟杆菌感染的母牛多毛疣；涉及牛莫拉氏杆菌感染的母牛红眼；涉及原虫(即neosporium)感染的母牛先兆流产；涉及大肠杆菌感染的狗和猫尿道感染；涉及表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀巴斯德菌感染的狗和猫皮肤和软组织感染；以及涉及产碱杆菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠道细菌属、真细菌属、消化链球菌属、真菌属或普雷沃氏菌感染的狗和猫牙齿或口腔感染。其它细菌感染和原虫感染以及可根据本发明方法治疗或预防的涉及这些感染的失调参见Sanford，J.P.等，″The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy，″第27版(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
如本文所用，术语“个体”或“患者”可互换使用，指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长动物，最优选人。
如本文所用，术语“治疗有效量”指研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所寻找的在组织、系统、动物、个体或人中诱导生物或医学响应的活性化合物或药剂的量，包括以下一种或多种的量 (1)预防疾病；例如，在易于发生疾病、病症或失调但还没有发生或显示疾病病理或症状的个体中预防疾病、病症或失调； (2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病症或失调病理或症状的个体中抑制疾病、病症或失调(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；和 (3)缓解疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病症或失调病理或症状的个体中缓解疾病、病症或失调(即逆转病理和/或症状)。
当作为药物应用时，以药物组合物的形式给予本发明结晶形式。可通过许多途径给予组合物，包括口服、通过直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻腔内，并且可以制药领域所公知的方式制备这些组合物。
本发明还包括药物组合物，该组合物包含作为活性成分的本发明结晶形式与一种或多种制药上可接受的载体。在制造本发明组合物的过程中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或包封在以下形式的载体中例如胶囊、小囊、纸或其它容器。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作活性成分的运载体、载体或介质。这样，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、小囊、扁胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、例如含高达10重量％活性化合物的软膏剂、软胶囊和硬胶囊、栓剂、无菌注射用溶液剂、和无均包封粉末。
虽然本发明化合物可作为单一活性药剂给药，它们也可与一种或多种用于治疗失调的其它药剂联合给药。与本发明化合物联用的用于治疗细菌感染和/或原虫感染的代表性药物包括，例如抗生素。
当额外的活性剂与本发明9-(S)-红霉胺结晶形式联用时，额外的活性剂通常采用内科医生案头参考(PHYSICIANS′DESK REFERENCE(PDR))第53版(1999)(其内容被纳入本文作为参考)所指出的治疗剂量，或本领域技术人员已知的治疗有效量。
制备制剂时，在与其它成分混合之前研磨活性化合物以提供合适的粒径。当活性化合物基本上不溶时，可研磨至粒度小于200目。当活性化合物基本上溶于水时，通过研磨调节粒度，从而在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可还包含润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如苯甲酸甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；和芳香剂。可配制本发明组合物，从而在采用本领域已知方法给予患者之后提供活性成分的快速、持久或延迟的释放。
组合物可配制成单位剂量形式，每个剂量包含约5-100毫克，更优选约10-30毫克的活性成分。术语“剂量单位形式”指适合作为单一剂量给予人和其它哺乳动物的物理单位，每个单位包含经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。
活性化合物在宽泛的剂量范围内有效，并且通常给予药物有效量。但是应理解，化合物的实际给予量通常由医生根据相关情况，包括需治疗的病症、所选给药途径、所给予的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等来确定。
为制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合，形成包含本发明化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。将预制剂组合物描述为均质的，是指活性成分大致均匀地分散在整个组合物中，使得可容易地将组合物再等分为有效单位剂量形式如片剂、丸剂和胶囊。然后，将固体预制剂再分成包含例如约0.1-500毫克本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。
可将本发明片剂或丸剂包衣或制成复方，以提供具有延迟作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内剂量和外剂量组分，后者以外壳的形式包裹前者。两种组分被肠溶层隔离，肠溶层用于防止在胃内崩解，并允许内组分完整地通过十二指肠或延迟释放。许多物质可用作肠溶层或包衣，这些物质包括许多聚合物酸及聚合物酸与虫胶、十六醇和醋酸纤维素等物质的混合物。
可口服或注射给予的包含本发明化合物和组合物的液体剂型包括水溶液，合适香味的糖浆剂，水性或油性混悬剂，含食用油如棉子油、芝麻油、椰子油、花生油的芳香乳剂，以及酏剂和类似的药物运载体。
吸入或吹入的组合物包括在制药上可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，及粉末。液体或固体组合物可包含合适的制药上可接受的赋形剂，如上所述。在一些实施方式中，口服或鼻腔吸入途径给予组合物，用于局部或全身作用。用惰性气体使组合物形成喷雾。可从喷雾装置直接吸入喷雾溶液，或者，喷雾装置可连接面罩塞条、或间歇性正压呼吸机。可口服或从以适当方式递送制剂的装置来鼻腔给予溶液剂、混悬剂或粉末组合物。在一些实施方式中，组合物包含干粉，质量中位直径主要在1到5微米之间，以有效给予肺部如非支气管内腔，包括肺泡。
给予患者的化合物或组合物的量可根据所给予的物质，给药目的例如预防或治疗，患者状态，给药方式等变化。在治疗性应用中，给予已患疾病的患者一定量的组合物，该量足以治愈或至少部分地阻止疾病症状及其并发症。有效剂量取决于需治疗的疾病病症以及主治医师根据例如疾病严重性、患者年龄、体重和总体状态等因素的判断。
组合物可以如上所述药物组合物的形式给予患者。可通过常规灭菌技术，或通过过滤除菌对组合物进行灭菌。包装产品可以是水溶液或冻干制剂，在给药之前将冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常约为3-11，更有效5-9，最有效7-8。应理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药物盐。
例如根据特定治疗用途，给予化合物的方式、患者的健康和状况，处方医生的判断，来确定本发明化合物的治疗剂量。药物组合物中本发明化合物的比例或浓度可根据各种因素而不同，这些因素包括剂型、化学特征(例如疏水性)和给药途径。例如，本发明化合物可以是包含约0.1-10％(w/v)化合物的水性生理缓冲溶液形式，用于胃肠外给药。一些典型的剂量范围约为1微克/千克体重/天到约1克/千克体重/天。在一些实施方式中，剂量范围约为0.01毫克/千克体重/天到约100毫克/千克体重/天。剂量可能取决于以下变量疾病或失调的进行类型和程度，特定患者的总体健康状态、药物相对生物学效力、赋形剂配方以及给药途径。可根据来自体外模型和动物模型试验系统的剂量-响应曲线来推断有效剂量。
为了更加有效地理解本发明的内容，提出了以下实施例。应理解，这些实施例仅仅是示例性的目的，而不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例 实施例1固相制备晶形A的9-(S)-红霉胺 制备过程A 将开口玻璃容器中的四种不同的市售9-(S)-红霉胺样品置于烘箱中，在15分钟的时间内逐渐加热至约150℃(49-53毫克)，或在1小时(约100毫克)的时间内加热至约134℃。根据基本上如实施例2和3所述的DSC和XRPD测定，起始物质的表征提供在下表II中。
表II 通过基本上如实施例3所述的DSC，获得经过热处理的样品的温度记录图。在两种条件下对所有样品进行热处理，导致晶形A的量增加(在所有样品中观察到190到200℃之间的尖吸热峰幅度增加)。发现热处理之后，原来几乎或根本不含晶形A的样品1、3和4主要包含晶形A。对于包含晶形A与无定形物质的混合物的样品2来说，产物中晶形A的量增加，无定形物质的量降低，如XRPD所证实。
制备过程B 将开口玻璃容器中的固体9-(S)-红霉胺样品置于烘箱中，加热至至少170℃持续10分钟以上(10-100毫克)，或加热至190℃持续5分钟以上(约10-100毫克)。这样，样品将包含更大百分比的结晶形式A。
制备过程C 将开口玻璃容器中的三个无定形固体9-(S)-红霉胺的样品(每个约100毫克)置于烘箱中。将一个样品加热至150℃持续15分钟，一个样品加热至160℃持续15分钟，一个样品加热至170℃持续15分钟。根据XRPD分析，加热至150℃的样品仍然大部分为无定形，而加热至160℃和170℃的样品显示符合晶形A的结晶性。
实施例2X-射线粉末衍射 采用Shimadzu XRD-6000 X-射线粉末衍射仪，用Cu Kα辐射，进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。装置配备有细焦X-射线管。将管的电压数和安培数分别设置为40kV和40mA。发散和散射狭缝设置为1°，接收狭缝设置为0.15mm。用NaI闪烁探测器检测衍射辐射。以3°/分钟(0.4秒/0.02°步)，从2.5到40°2θ，进行θ-2θ连续扫描。测定硅标准品以检查装置的校准。采集数据，使用XRD-6000v.4.1进行分析。将样品置于硅样品容器或含硅插入物的铝容器中，制备用于分析的样品。
实施例3差示扫描量热法 采用TA Instruments的2920型差示扫描量热仪，进行差示扫描量热法(DSC)分析。将样品置于铝DSC盘中，记录重量。将盘盖上盖子，使不起皱。25℃下平衡样品池，氮气吹扫下以10℃/分钟的速率加热至最终温度350℃。用金属铟作为校准标准。
图2提供了一个例子的与晶形A一致的DSC温度记录图。温度记录图的特征是具有在对应于熔点的约192℃处的尖吸热峰。温度记录图还显示在约296℃处的第二吸热峰和在约111℃处的轻微基线位移。
实施例4热重分析 采用TA Instruments的2950型和2050型热量分析仪进行热重(TG)分析。将每个样品置于铝样品盘中，放入TG烘箱中。先在25℃下平衡样品，然后在氮气下以10℃/分钟的速率加热至最终温度350℃。使用镍和AlumelTM(一种合金)作为校准标准。
晶形A的TG数据分析显示一直到190℃的0.4％的重量损失，与非溶剂化的物质相一致。
实施例5水分吸附/解吸附 在VTI SGA-100水汽吸附分析仪上采集水分吸附/解吸附数据。在氮气吹扫下，以10％RH的间隔，在5％-95％相对湿度(RH)范围内采集吸附和解吸附数据。分析前不进行样品干燥。用于分析的平衡标准在5分钟内的重量变化小于0.0100％，如果不符合重量标准，最长平衡时间为3小时。没有根据样品的起始水分含量对数据进行校正。使用NaCl和PVP作为校准标准。
晶形A的样品显示5％RH下平衡后的最小重量损失，95％RH下平衡后的重量增加2.2％。5％RH下再次平衡后，大部分增加的重量又损失。因此，确定晶形A具有轻微吸湿性。
实施例6制备/表征晶形B 在各种温度下，从9-(S)-红霉胺的水性浆液和混合的有机/水性溶剂，制备晶形B 温度记录曲线显示在约66℃处有宽吸热峰，可能是由于去溶剂化，然后是在116℃处的尖吸热峰(见图9)。195℃处还有一个非常小的吸热峰，如图9所示。对该批的调制DSC实验显示DSC曲线在约116℃处的吸热峰是由于玻璃化转变而产生的，提示一旦去溶剂化后，样品变成无定形。对该批样品进行TG-IR实验。实验显示一直到150℃样品损失0.8％的重量，存在的溶剂是水。通过XRPD分析TG-IR实验后所得物质，发现为无定形，这一发现获得热数据支持。晶形B的XRPD图谱如图11所示。
基于上述特征性数据，，晶形B可能是水合物，脱水后形成无定形物质。
实施例7制备/表征晶形C 将9-(S)-红霉胺的乙醇或异丙醇溶液蒸发，从9-(S)-红霉胺的乙醇浆液，或从乙腈/异丙醇和甲醇/异丙醇进行反溶剂结晶，制备晶形C。代表性的XRPD图谱如图10所示。样品显示一直到200℃的1.1％的重量损失。DSC显示在74℃处有宽吸热峰，然后是在113℃处的小吸热峰，以及在163℃处的非常小而且宽的放热峰。高温显微镜显示，约104℃处的峰对应于样品双折射的降低和样品的软化。高于123℃时固体开始熔化。对从无定形物质的乙醇浆液制备的晶形C样品进行的8天TG-IR实验显示较大的重量损失(一直到120℃损失6.9％)，该实验显示存在的溶剂是乙醇。由于溶剂损失在室温下开始，表明该物质是略微溶剂化的。TG-IR实验后物质的XRPD图谱显示其为无定形，提示去溶剂化后样品变成无定形。基于特征性数据，晶形C是结晶溶剂化物质，可能以一系列同构(iso-structural)溶剂化物形式存在。
实施例8制备晶形D 从9-(S)-红霉胺的异丙醇溶液，或使用二氯甲烷/异丙醇或甲苯/异丙醇进行反溶剂结晶，制备晶形D。代表性的XRPD图谱如图10所示。样品显示一直到200℃的3.9％的重量损失，提示物质是溶剂化的。图4的DSC显示在80℃处有宽吸热峰，然后是在105和110℃处的两个较尖的吸热峰，以及在185℃处的小而且宽的放热峰。高温显微镜显示，在约110℃处双折射损失，固体在约123℃时开始熔化，类似于上述晶形C的行为。基于特征性数据，，晶形D是结晶物质，可能是异丙醇溶剂化物。
实施例9制备晶形E 蒸发9-(S)-红霉胺的异丙醇溶液，或用乙腈/异丙醇或甲醇/异丙醇进行反溶剂结晶，制备晶形E。代表性的XRPD图谱如图10所示。样品显示一直到200℃的4.5％的重量损失，提示物质是溶剂化的。图5的DSC显示在67℃处有宽吸热峰，然后是在105℃处的另一个吸热峰以及在约140、158和203℃处的较小峰。对由快速蒸发无水异丙醇制备的晶形E样品的TG-IR实验显示较大的重量损失(一直到140℃损失6.9％)，存在的溶剂是异丙醇。TG-IR实验后物质的XRPD图谱显示其为无定形，提示去溶剂化后样品变成无定形。基于特征性数据，晶形E是结晶物质，可能是异丙醇溶剂化物。
实施例10制备晶形F 蒸发9-(S)-红霉胺的乙醇溶液，或用丙酮/己烷进行反溶剂结晶，制备晶形F。样品显示一直到200℃的1.9％的重量损失，提示物质可能是溶剂化的。
实施例11制备晶形G 最初由蒸发9-(S)-红霉胺的乙腈溶液来制备晶形G。代表性的XRPD图谱如图10所示。图6的DSC曲线显示，在106℃处有大而宽的吸热峰，然后是以296℃为中心的较宽的吸热峰，这可能是由于分解造成的，也可在一些温度下，从9-(S)-红霉胺的水性浆液和混合的有机/水性溶剂来制备晶形G。晶形G的TG-IR实验显示物质是水合物。样品显示一直到70℃的8.2％的重量损失，提示样品包含多份结晶水。样品显示5％RH下平衡后重量损失8.4％，95％RH下平衡后重量增加7.8％。5％RH下再次平衡后，大部分增加的重量又发生损失。基于特征性数据，晶形G是略微水合的结晶水合物。
实施例12制备晶形H 缓慢冷却9-(S)-红霉胺的乙腈溶液，制备晶形H。代表性的XRPD图谱如图10所示。晶形H的热数据如图7所示。DSC曲线显示在106℃处有大而宽的吸热峰，然后是以298℃为中心的较宽的吸热峰，这可能是由于分解造成的。
实施例13制备晶形I 用甲醇/乙腈对9-(S)-红霉胺的结晶进行粉碎沉淀，制备晶形I。代表性的XRPD图谱如图10所示。此XRPD图谱类似于，但不等同于晶形A的图谱，提示是一种新的晶形或两种晶形的混合物。
实施例14制备晶形J 40℃下，从9-(S)-红霉胺的水/异丙醇浆液制备晶形J。代表性的XRPD图谱如图8所示。
除本文所述内容外，由上述说明，本发明的各种改进对本领域技术人员是显而易见的。这些改进也落在所附权利要求书的范围内。本申请所引用的所有文献的全部内容都被纳入本文作为参考。
权利要求
1.9-(S)-红霉胺的一种结晶形式，其粉末X-射线衍射图谱包括在约17.7°和约19.1°处的2θ特征峰(晶形A)。
2.如权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，所述粉末X-射线衍射图谱包括至少5个选自下组的2θ特征峰约8.8°、约10.7°、约11.4°、约12.9°、约14.1°、约15.6°、约16.2°、约16.6°、约17.7°、约19.1°、约20.3°、约21.0°、约21.9°、约22.4°、约24.0°、约24.5°、约24.8°和约26.0°。
3.如权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，其粉末X-射线衍射图谱基本上如图1所示。
4.如权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，其差示扫描量热法记录图形显示在约190-200℃之间的吸热峰。
5.如权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，其差示扫描量热法记录图形基本上如图2所示。
6.包含如权利要求1所述的结晶形式的组合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约50重量％以所述结晶形式存在。
8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约70重量％以所述结晶形式存在。
9.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约80重量％以所述结晶形式存在。
10.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约90重量％以所述结晶形式存在。
11.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约95重量％以所述结晶形式存在。
12.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约97重量％以所述结晶形式存在。
13.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中全部9-(S)-红霉胺的至少约98重量％以所述结晶形式存在。
14.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物中全部红霉胺的至少约99重量％以所述结晶形式存在。
15.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，还包含制药上可接受的载体。
16.适于吸入的如权利要求15所述的组合物。
17.基本上由9-(S)-红霉胺构成的组合物，其特征在于，所述组合物中至少95重量％的所述9-(S)-红霉胺以如权利要求1所述的结晶形式存在。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述组合物中至少97重量％的所述9-(S)-红霉胺以如权利要求1所述的结晶形式存在。
19.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述组合物中至少98重量％的所述9-(S)-红霉胺以如权利要求1所述的结晶形式存在。
20.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述组合物中至少99重量％的所述9-(S)-红霉胺以如权利要求1所述的结晶形式存在。
21.一种制备如权利要求1所述的结晶形式的方法，所述方法包括加热固体9-(S)-红霉胺，持续的时间和条件适于形成所述结晶形式。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述固体9-(S)-红霉胺包含无定形9-(S)-红霉胺。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，将所述固体9-(S)-红霉胺加热至约100-200℃。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，将所述固体9-(S)-红霉胺加热至约170℃持续约10-30分钟。
25.如权利要求21所述的方法，其特征在于，将所述固体9-(S)-红霉胺加热至约170-190℃持续约5分钟到约2小时。
26.一种制备如权利要求1所述的结晶形式的方法，所述方法包括加热固体9-(S)-红霉胺，持续的时间和条件适于形成晶形A，其中，所述固体9-(S)-红霉胺包含除晶形A以外的9-(S)-红霉胺结晶形式。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，将所述固体9-(S)-红霉胺加热至约100-200℃。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，将所述固体9-(S)-红霉胺加热至至少约160℃，持续约10-30分钟。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，将所述固体9-(S)-红霉胺加热至至少约170℃，持续约10-30分钟。
30.如权利要求26所述的方法，其特征在于，将所述固体9-(S)-红霉胺加热至约160-200℃，持续约5分钟到约2小时。
31.如权利要求26所述的方法，其特征在于，将所述固体9-(S)-红霉胺加热至约170-190℃，持续约5分钟到约2小时。
32.一种制备如权利要求1所述的结晶形式的方法，所述方法包括通过加入反溶剂，在升高的温度下诱导所述结晶形式从高沸点溶剂中沉淀。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述升高的温度高于约80℃且约小于所述结晶形式的熔点。
34.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述升高的温度约为80-180℃。
35.一种制备如权利要求1所述的结晶形式的方法，所述方法包括通过蒸发高沸点溶剂，在升高的温度下诱导所述结晶形式从所述高沸点溶剂中沉淀。
36.一种制备如权利要求1所述的结晶形式的方法，所述方法包括通过冷却高沸点溶剂，在升高的温度下诱导晶形A从所述高沸点溶剂中沉淀。
37.一种治疗患者细菌感染或原虫感染的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的包含如权利要求1所述的结晶形式的9-(S)-红霉胺。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述细菌感染或原虫感染是呼吸道感染，例如严重慢性支气管炎。
全文摘要
本发明提供大环内酯类抗生素9－(S)－红霉胺的新结晶形式，制备方法及其使用方法。
文档编号A61K31/7048GK1950391SQ20058001439
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月6日 优先权日2004年5月6日
发明者K·L·林, A·O·奥克哈马菲, P·费瑞奇 申请人:希龙公司