专利名称：用于医疗用具的生物活性的涂料组合物的制作方法
技术领域：
在一方面，本发明涉及采用涂料组合物处理可植入医疗用具以提供在生理条件下生物活性(如药物)剂从用具表面的受控释放的方法。在另一方面，本发明涉及涂料组合物自身。在仍然另一方面，本发明涉及由这样组合物涂覆的用具或表面。在仍然另一方面，本发明涉及为防止和治疗疾病，如血管和眼科疾病，生物活性剂的局部给药。
背景技术：
许多外科手术要求医疗用具向身体中的放置。通常要求这样用具一种流行外科手术是经皮冠状动脉内成形术(“PTCA”)。许多人患上有由血管的渐进堵塞引起的循环系统疾病，其经常导致高血压、局部缺血损伤，中风，或心肌梗塞。经皮冠状动脉内成形术是进行以增加通过受损害的动脉的血流的医疗过程和现在是用于冠状血管狭窄的主要治疗。此过程的增加使用可归于它的相对高成功率和与冠状动脉架桥外科相比它的最小侵入性。与PTCA相关的限制是血管的突然闭合，它可以在血管成形术之后立即出现。与全身药理治疗相比，称为支架的小螺簧状医疗用具向这样受损害血管的插入证明是保持血管开启的较好方案。
尽管对于治疗各种医疗状况是必须和有益的，在身体中放置之后，金属或聚合物用具(如支架，导管…)可引起许多生理学并发症。这些并发症的一些包括增加的感染危险；导致炎症和纤维性包囊的异物响应的起始；和导致增生和再狭窄的有害创伤愈合响应的起始。在血管成形术之后，这些问题由支架在受损害动脉中的放置而成为特别急性的。
一种有希望的方案是提供具有在植入物附近输送生物活性剂的能力的用具。通过这样做，可以减少与医疗用具的植入相关的一些有害效果。因此例如，可以从用具表面释放抗生素以最小化感染的可能性，和可以释放抗增殖药物以抑制增生。生物活性剂的局部释放的另一个益处是当在足够高剂量下全身给予以在需要它们的部位达到治疗浓度时，避免遇到的药物毒性浓度。
尽管使用这样的释放生物活性剂的医疗用具的潜在益处极大，这样医疗用具的开发却缓慢。进展由许多挑战阻碍，包括1)在一些情况下，要求生物活性剂的长期(即至少几周)释放；2)需要生物兼容性，非炎性用具表面；3)需求特别地采用当在身体中植入或使用时经历屈曲和/或膨胀的用具显著的耐用性(和特别地，抗分层和开裂性)；4)关于要采用经济可行和可再现方式制造的用具的能力的关注；和5)要求完成的用具可以使用常规方法消毒。
描述了能够从疏水性聚合物涂料输送医疗剂的可植入医疗用具。参见例如，U.S.专利No.6214901，U.S.专利No.6344035，U.S.出版物No.2002-0032434，U.S.出版物No.2002-0188037，U.S.出版物No.2003-0031780，U.S.出版物No.2003-0232087，U.S.出版物No.2003-0232122，PCT出版物No.WO99/55396，PCT出版物No.WO03/105920，PCT出版物No.WO03/105918，PCT出版物No.WO03/105919，该文献一起尤其公开了用于涂覆用具表面以控制和/或改进它们在含水体系中释放生物活性剂的能力的涂料组合物，该涂料组合物含有与聚合物组分如聚(甲基)丙烯酸烷基酯和芳族聚(甲基)丙烯酸酯和另一种聚合物组分如聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)结合的生物活性剂。
发明内容
本发明提供涂料组合物，和制备和使用该涂料组合物以涂覆含有生物活性剂表面，例如采用当体内植入时允许表面随时间释放生物活性剂的方式涂覆可植入医疗用具的表面的相关方法。
本发明的涂料组合物包括与多种聚合物结合的一种或多种生物活性剂，该聚合物包括(a)包括选自如下的聚合物的第一聚合物组分(i)含有其它烯烃的乙烯共聚物、(ii)聚丁烯、(iii)含芳族基团的共聚物、(iv)含环氧氯丙烷的聚合物、(v)聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)和(vi)二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物；和(b)包括选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的一种或多种聚合物的第二聚合物组分，其中“(甲基)”由本领域技术人员理解为包括以丙烯酸类和/或甲基丙烯酸类形式的这样分子(分别对应于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯)。
申请人发现当与一种或多种第二聚合物结合使用时，第一聚合物的组可每种满足或超过本发明的组合物要求的标准变化，包括它的配制，输送，和/或涂覆的特性方面。
在各种实施方案中，关于它的配制，本发明的涂料组合物可以采用真实溶液的形式通过使用一种或多种溶剂提供。这样的溶剂依次与分散体或乳液相比，不仅仅能够在溶液中溶解聚合物和生物活性剂，它们也是足够挥发性的以允许组合物有效施加到表面(如由喷涂)和快速脱除(如由干燥)以提供稳定和所需的涂覆组合物。依次，涂覆的组合物自身是均匀的，及第一和第二聚合物有效地用作彼此的助溶剂，和生物活性剂基本同等地在它们两者中螯合。
在一些实施方案中，当考虑潜在显著数量的生物活性剂与聚合物共混物的包含物时，需要使用要求的聚合物组合以形成真实溶液的能力。在本发明的各种实施方案中，涂料组合物不仅仅为真实溶液形式，而且是其中生物活性剂在饱儿或超饱和水平下存在的真实溶液。不希望由理论约束，显现的是由于达到这样溶液的能力，从涂覆组合物释放生物活性剂得到最好完成和促进。依次，看来是生物活性剂从这样体系的释放至少部分是由于它在涂覆组合物自身中的固有不稳定性，及它对于周围组织和流体的物理/化学优选。依次，本领域技术人员认识到其中可以调节本发明的组合物中各种成分和数量以提供所需释放动力学和对于任何特定的生物活性剂，溶剂和聚合物组合的方式。
关于它的输送，包括本发明的组合物的各种实施方案满足或超过它如下能力中的进一步标准被消毒，贮存，和采用保存它的所需特性还使用常规输送措施的方式输送到表面，如喷涂。在一些实施方案中，这样的输送包括采用避免或最小化聚合物组分相分离的方式喷涂组合物到用具表面上。
最后，和关于它的涂覆特性，本发明的组合物允许采用不仅仅提供属性如生物兼容性，耐用性，和生物活性剂释放动力学的最优组合，而且在一些实施方案中提供均匀，和因此在显微镜检查时光学透明的涂覆组合物的方式改变聚合物比例。甚至更令人惊奇地，在一些实施方案中，本发明的组合物提供这些和其它特征，采用或不采用金属表面的任选预处理。达到或超过任何这些标准的能力不是预料得到的，不管大多数如果不是全部它们的话。
依次，本发明的组合物提供与采用先前聚合物共混物组合物获得的那些可比或更好的性能。这依次提供各种新的和进一步机会，包括关于可以涂覆的生物活性剂的类型和浓度两者，以及医疗用具的种类，和表面，它们自身。依次，本发明也提供包括由本发明的组合物涂覆的医疗用具的组合，以及制备和使用这样组合的方法。
图1描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例1中所述。
图2描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例2中所述。
图3描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例3中所述。
图4描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例4中所述。
图5描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例5中所述。
图6描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例6中所述。
图7描述说明用于根据本发明的涂料组合物的第一聚合物组分的应力/应变测量的图，如在实施例8中所述。
图8描述通过测量根据本发明的涂料组合物在2900cm-1下的拉曼强度取得的100微米宽和10微米深拉曼图像。
图9描述对于图9中所示的支架涂料的相同区域通过测量在1630cm-1下的拉曼强度取得的100微米宽和10微米深拉曼图像。
图10描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例10中所述。
图10A描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明耐用性情况的条形图，如在实施例10中所述。
图11描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例11中所述。
图12描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例12中所述。
图13描述在常规卷边和气球膨胀过程之后包括根据本发明的涂料组合物的涂覆支架的扫描电镜图像。
图14描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例15中所述。
图15描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例15中所述。
图16描述对于施加到支架的根据本发明的涂料组合物和外膜，说明累积生物活性剂释放情况的图，如在实施例16中所述。
图17显示实施例17中描述的医疗用具。
图18显示实施例17中描述的医疗用具。
图19A显示实施例17中描述的数据的图。
图19B显示采用倾斜和曲率校正的图19A的图。
图20A显示实施例17中描述的粗糙度测试的表面图。
图20B显示图20A的3D图像。
图21A显示实施例17中描述的粗糙度测试的表面图。
图21B显示图21A的3D图像。
具体实施例方式
不希望由理论约束，看来是用于本发明的组合物的合适第一聚合物提供性能如玻璃化转变温度(Tg)和对于特定选择的生物活性剂的扩散常数的最优组合。与熔融温度(Tm)一起，(Tg)是给定聚合物(包括共聚物)，和特别地是无定形聚合物的重要参数，它们可用于在宽温度范围内表征它的性能。聚合物典型地在低于它的Tg的温度下是脆性的，和在该温度以上是柔性的。Tm和Tg两者可以由情况如聚合物结构和主链柔韧性，分子量，吸引力和压力影响。对于无规共聚物和兼容性聚合物共混物，仅观察到单一Tg，通常位于对应纯均聚物的Tg之间。对于不兼容聚合物共混物显示不同的Tg’s，和在具有相互不兼容嵌段的嵌段共聚物的微域之间。Tg可以由任何合适的技术，如膨胀法，折光率，差示扫描量热法，动态机械测量，和介电测量而测量。
本组合物的各种第二聚合物(如聚(甲基丙烯酸正丁酯))通常提供从室温到体温(如约20℃-约40℃)的Tg，和因此倾向于在一定程度上是更硬的聚合物，依次提供对于许多生物活性剂的更缓慢扩散常数。申请人发现其中某些新聚合物可以用作第一聚合物组分以基本平衡，或调和第二聚合物所需性能的方式。这样的第一聚合物通常提供更低的玻璃化转变温度(如小于室温，和在一些实施方案中约0℃或更小)，以及生物活性剂的相对高扩散常数。通过适当地结合两种聚合物与生物活性剂，本领域技术人员在得到本描述的情况下，能够改变第一和第二聚合物的选择和比例两者，以确定最好配合它们特定需求的物理和机械性能的最优组合，包括生物活性剂扩散和释放动力学，以及在特定表面上涂料自身的耐用性和韧性。
因此本发明的第一聚合物的实施方案通常提供如下性能的最优组合玻璃化转变温度(如在或低于第二聚合物的玻璃化转变温度)，与选择的生物活性剂的兼容性，在选择的溶剂中可接受的溶解度，以及商业可获得性和成本。
在此使用的术语“涂料组合物”表示用于采用生物活性剂，第一聚合物组分和/或第二聚合物组分，单独或以任何合适的组合而有效涂覆表面的一个或多个载体(如溶液、混合物、乳液、分散体、共混物等)。
术语“涂覆的组合物”表示在用具表面上，生物活性剂，第一聚合物组分和第二聚合物组分的有效组合，而不管由于一种或多种涂料载体或在一个或多个层和/或步骤中形成。
除非另外定义，术语“涂料”表示生物活性剂，第一聚合物组分和第二聚合物组分的有效组合，独立于用具表面，和不管由于一种或多种涂料载体或在一个或多个层中形成。
除非另外指示，在此描述的术语“分子量”和所有聚合物分子量是“重均”(weight average)分子量(“Mw”)。在此使用的“重均分子量”或Mw是测量分子量的绝对方法和特别用于测量聚合物制剂的分子量。
重均分子量(Mw)可以由如下公式定义MV=ΣiNiMi2ΣiNiMi]]>其中N表示样品中质量为M的聚合物的摩尔数，和∑i是制剂中所有NiMi(种类)的总和。Mw可以使用常规技术，如光散射或超离心测量。用于定义聚合物制剂的分子量的Mw和其它术语的讨论可以例如发现于，Allcock，H.R.和Lampe，F.W，Contemporary Polymer Chemistry；pg271(1990)。
如在此所述和例示，可以使用多个单一步骤或层涂覆获得的组合物，包括例如，仅含有生物活性剂(或生物活性剂与一种或两种聚合物组分)的初始层，在其上涂覆包含生物活性剂，第一聚合物组分和/或第二聚合物组分的合适组合的一个或多个另外层，其组合的结果是提供本发明的涂覆的组合物。依次，和在各种实施方案中，本发明进一步提供可再现地控制生物活性剂从体内植入的医疗用具表面的释放(如洗脱)的方法。本领域技术人员认识到其中可以使用和优化这些各个层的结合效果以在体内达到各种效果的方式。此外，将组合物施加到其上的表面自身可以采用足以改进组合物到下面(如金属)表面的连接的方式预处理。这样预处理的例子包括使用组合物如ParyleneTM涂料，如在此所述。这样预处理的另外例子包括硅烷偶合剂、光接枝(photografte)的聚合物、环氧底料、聚羧基化物树脂、和表面的物理粗糙化。进一步注意到预处理组合物可以彼此结合使用或可以在单独的层中施加以在医疗用具的表面上形成预处理涂料。
尽管不希望由理论约束，认为生物活性剂的体内释放动力学通常包括短期(“突发”)释放组分，在植入之后几分钟到几小时内，和长期释放组分，它可以为数小时到数天或甚至数月或数年的有用释放。
另外，采用本发明的方式涂覆用具的能力在各种涂料层的组合物中提供更大的范围，如允许更多或更少的第二聚合物组分(即聚((甲基)丙烯酸烷基酯))和/或聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)在用于形成不同层(如作为顶涂层)的涂料组合物中使用。因此依次，提供进一步控制生物活性剂从总体涂料的释放和洗脱的可能性。
涂料组合物和方法可用于控制从可植入医疗用具的一个或多个表面的生物活性剂(如药物)释放的数量和速率。在各种实施方案中，方法采用与一种或多种生物活性剂，如药剂结合的疏水性聚合物的混合物，使得可以控制药剂从医疗用具的释放的数量和速率，如通过调节混合物中疏水性聚合物的相对类型和/或浓度。例如对于聚合物的给定组合，此方案允许通过简单地调节涂料混合物中聚合物的相对浓度调节和控制释放速率。除改变涂覆的组合物中生物活性剂浓度的常规方案以外，这提供控制生物活性剂释放速率的另外措施。
本发明的一些实施方案包括涂覆用具的方法，该方法包括如下步骤在受控相对湿度下(在给定温度下)，例如在与环境湿度相比增加或降低的相对湿度下，施加组合物到用具表面。湿度可以采用任何合适的方式“控制”，包括在制备和/或使用(如通过施加)组合物时，例如通过在适于提供与环境条件不同的相对湿度的限定腔或区域中涂覆表面，和/或通过调节涂料或涂覆的组合物自身中的水含量。不希望由理论约束，看来是当相对湿度增加时，生物活性剂从涂料组合物的洗脱速率通常增加。
在各种实施方案中，本发明的涂料组合物包括具有补充物理特性的两种或多种聚合物，和可适于可植入医疗用具表面的生物活性剂的混合物。用具可具有任何合适的类型或构型，和在一些实施方案中，是植入或使用时经历屈曲和/或膨胀的用具，如采用支架或导管的方式。固化(如由溶剂蒸发)施加的涂料组合物以在医疗用具的表面上提供坚韧和柔性生物活性释放组合物。这样的涂料组合物特别适于自身足够小的用具，或含有足够小部分的用具(如在可膨胀支架的压杆或眼科线圈的扭转中)，以允许涂覆的组合物形成连续，如圆周，涂料，因此进一步改进涂料保持完整的能力(如避免分层)。
选择补充聚合物使得可以使用宽范围的相对聚合物浓度而没有不利地影响聚合物的所需物理特性。通过使用本发明的聚合物组合(包括混合物和共混物)，从涂覆的医疗用具的生物活性释放速率可以通过调节聚合物的相对浓度而调整。
在另外的实施方案中，本发明涉及涂料组合物和涂覆在植入时经历屈曲和/或膨胀的可植入医疗用具的相关方法。然而注意到涂料组合物也可与经历最小或不经历屈曲和/或膨胀的医疗用具一起使用。下面用具的结构和组成可以为任何合适的，和医疗可接受的，设计和可以由与涂料自身兼容的任何材料制成。向医疗用具的自然或预处理表面提供包含一种或多种生物活性剂的涂料。
本发明的第一聚合物组分提供相似性能的最优组合，和特别地当用于与第二聚合物组分的混合物时。在一些实施方案中，第一聚合物是选自如下的聚合物(i)含有其它烯烃的乙烯共聚物、(ii)聚丁烯、(iii)含芳族基团的共聚物、(iv)含环氧氯丙烷的聚合物、(v)聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)、和(vi)二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物。
合适第一聚合物的例子购自来源如Sigma-Aldrich。
第一聚合物组分可以选自一种或多种含有其它烯烃的乙烯共聚物。用于本发明的第一聚合物包括含有其它烯烃的乙烯共聚物，它依次可包括直链和支化烯烃，以及取代或未取代烯烃。例子包括从包括3-8个支化或线性碳原子(包括性的)的烯烃制备的共聚物，该烯烃在各种实施方案中包括3-4个支化或线性碳原子(包括性的)的烯烃，和在各种实施方案中包括3个支化或线性碳原子的烯烃基团(如丙烯)。在一些实施方案中，其它烯烃是直链烯烃(1-烯烃)。
此类型的各种共聚物可包括约20％-约90％(基于摩尔数)乙烯，和在一些实施方案中约35％-约80％(摩尔)乙烯。这样的共聚物的分子量为约30千道尔顿-约500千道尔顿。这样共聚物的例子选自聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)和/或聚(乙烯-共-1-辛烯)。
特定共聚物的例子包括聚(乙烯-共-丙烯)无规共聚物，其中共聚物包含约35％-约65％(摩尔)乙烯；和在一些实施方案中约55％-约65％(摩尔)乙烯，和共聚物的分子量为约50千道尔顿-约250千道尔顿，在一些实施方案中约100千道尔顿-约200千道尔顿。
此类型的共聚物可任选地采用无规三元共聚物的形式提供，该三元共聚物由如下物质的聚合制备乙烯和丙烯两者与任选地一种或多种另外的二烯烃单体，如选自亚乙基降冰片烯(ethylidene nordorane)、二环戊二烯和/或己二烯的那些。此类型的各种三元共聚物可包括至多约5％(摩尔)第三二烯烃单体。
此类型的合适共聚物的其它例子从来源如Sigma-Aldrich购得和包括如下产品。例如，此类型的合适共聚物和它们的相关描述可以发现于2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment，该文献的整个内容在此引入作为参考。这样共聚物的例子包括，但不限于聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)、聚(乙烯-共-1-辛烯)和聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亚甲基-2-降冰片烯(norborene))。
或者，第一聚合物组分可以选自一种或多种聚丁烯。适用于本发明的“聚丁烯”包括衍生自均聚或无规互聚的异丁烯、1-丁烯和/或2-丁烯的聚合物。聚丁烯可以是任何异构体的均聚物或它可以是任何单体以任何比例的共聚物或三元共聚物。在各种实施方案中，聚丁烯包含至少约90％(wt)异丁烯或1-丁烯，和在一些实施方案中，聚丁烯包含至少约90％(wt)异丁烯。聚丁烯可包含非干扰数量的其它成分或添加剂，例如它可包含至多1000ppm的抗氧剂(如2，6-二-叔丁基-甲基苯酚)。
在各种实施方案中，聚丁烯的分子量为约100千道尔顿-约1000千道尔顿，在一些实施方案中约150千道尔顿-约600千道尔顿，和在一些实施方案中约150千道尔顿-约250千道尔顿。在其它实施方案中，聚丁烯的分子量为约150千道尔顿-约1000千道尔顿，任选地约200千道尔顿-约600千道尔顿，和进一步任选地约350千道尔顿-约500千道尔顿。分子量大于约600千道尔顿，包括大于1000千道尔顿的聚丁烯可获得但预期更难以加工。此类型的合适共聚物的其它例子购自来源如Sigma-Aldrich。
另外的替代第一聚合物包括含芳族基团的共聚物，包括无规共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物。在各种实施方案中，通过苯乙烯的聚合将芳族基团引入共聚物中，和在一些实施方案中，无规共聚物是衍生自苯乙烯单体和一种或多种选自如下的单体的共聚化的共聚物丁二烯、异戊二烯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯(如甲基丙烯酸甲酯)和/或丁烯(如异丁烯)。有用的嵌段共聚物包括含有如下嵌段的共聚物(a)聚苯乙烯嵌段，(b)选自聚丁二烯、聚异戊二烯和/或聚丁烯的聚烯烃嵌段，和(c)任选地在聚烯烃嵌段中共聚的第三单体(如乙烯)。
含芳族基团的共聚物可包含约10％-约50％(wt)聚合的芳族单体和共聚物的分子量可以为约50千道尔顿-约500千道尔顿。在一些实施方案中，共聚物的分子量为约300千道尔顿-约500千道尔顿。在其它实施方案中，共聚物的分子量为约100千道尔顿-约300千道尔顿。
此类型的合适共聚物的其它例子购自来源如Sigma-Aldrich和包括，但不限于聚(苯乙烯-共-丁二烯)(无规)、聚苯乙烯-嵌段-聚丁二烯、聚苯乙烯-嵌段-聚丁二烯-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚(乙烯-ran-丁烯)-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚异戊二烯-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚异丁烯-嵌段-聚苯乙烯、聚(苯乙烯-共-丙烯腈)、聚(苯乙烯-共-丁二烯-共-丙烯腈)和聚(苯乙烯-共-丁二烯-共-甲基丙烯酸甲酯)。
另外的替代第一聚合物包括环氧氯丙烷均聚物和聚(环氧氯丙烷-共-烯化氧)共聚物。在一些实施方案中，在共聚物的情况下，共聚化的烯氧化物是环氧乙烷。在多种实施方案中，含环氧氯丙烷的聚和物的环氧氯丙烷含量为约30％-100％(wt)，和在一些实施方案中约50％-100％(wt)。在一些实施方案中，含环氧氯丙烷的聚合物的Mw为约100千道尔顿-约300千道尔顿。
此类型的合适共聚物的其它例子购自来源如Sigma-Aldrich和包括，但不限于聚环氧氯丙烷和聚(环氧氯丙烷-共-环氧乙烷)。
作为另一个例子，第一聚合物组分可以选自一种或多种聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)。各种聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)包括那些共聚物，其中烷基是线性或支化的，和由非干扰基团或原子取代或未取代。在各种实施方案中，这样的烷基包括1-8个碳原子(包括性的)，在一些实施方案中包括1-4个碳原子(包括性的)。在一个例子中，烷基是甲基。
在各种实施方案中，包括这样烷基的共聚物包括约15％-约80％(wt)丙烯酸烷基酯。当烷基是甲基时，聚合物可包含约20％-约40％丙烯酸甲酯，和在一些实施方案中约25％-约30％丙烯酸甲酯。当烷基是乙基时，聚合物在一些实施方案中包含约15％-约40％丙烯酸乙酯，和当烷基是丁基时，聚合物在一些实施方案中包含约20％-约40％丙烯酸丁酯。
烯烃选自乙烯和/或丙烯，和更在各种实施方案中，烯烃是乙烯。在各种实施方案中，(甲基)丙烯酸酯包括丙烯酸酯(即丙烯酸酯基团上无甲基取代)。各种共聚物提供约50千道尔顿-约500千道尔顿的分子量(Mw)，在一些实施方案中，Mw为约50千道尔顿-约200千道尔顿。
这些共聚物的玻璃化转变温度随乙烯含量，(甲基)丙烯酸酯上的烷基长度和第一共聚物是丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯而变化。在更高乙烯含量下，玻璃化转变温度倾向于更低，和接近纯聚乙烯的玻璃化转变温度(-120℃)。越长的烷基链也降低玻璃化转变温度。丙烯酸甲酯均聚物的玻璃化转变温度为约10℃，而丙烯酸丁酯均聚物的玻璃化转变温度为约-54℃。
共聚物如聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)和聚(乙烯-共-丙烯酸2-乙基己酯)共聚物购自来源如Atofina Chemicals，Inc.，Philadelphia，PA和可以使用各自领域技术人员可得到的方法制备。
此类型的合适共聚物的其它例子购自来源如Sigma-Aldrich和包括，但不限于聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯)和聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)。
第一聚合物也可以包括二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物，包括那些，其中用于制备聚合物或共聚物的二烯烃单体选自丁二烯(CH2＝CH-CH＝CH2)和/或异戊二烯(CH2＝CH-C(CH3)＝CH2)。丁二烯聚合物可包括一个或多个丁二烯单体单元，它可选自单体单元结构(a)、(b)、或(c) 异戊二烯聚合物可包括一个或多个异戊二烯单体单元，它可选自单体单元结构(d)、(e)、(f)或(g)
在一些实施方案中，聚合物是衍生自二烯烃单体的均聚物或是二烯烃单体与非芳族单烯烃单体的共聚物，和任选地，均聚物或共聚物可以是部分氢化的。这样的聚合物可以选自包含聚合的顺式-，反式-和/或1，2-单体单元，和在一些实施方案中，所有三种共聚的单体单元的混合物的聚丁二烯，和包含聚合的顺式1，4-和/或反式-1，4-单体单元，聚合的1，2-乙烯基单体单元，聚合的3，4-乙烯基单体单元和/或如下文献中所述的其它单元的聚异戊二烯Encyclopedia of ChemicalTechnology，Vol.8,915页(1993)，该文献的整个内容由此引入作为参考。
或者，第一聚合物是共聚物，包括接枝共聚物，和基于非芳族单烯烃共聚单体如丙烯腈、(甲基)丙烯酸烷基酯和/或异丁烯的无规共聚物。在各种实施方案中，当单烯烃单体是丙烯腈时，互聚的丙烯腈存在的数量为至多约50wt％；和当单烯烃共聚单体是异丁烯时，二烯烃单体是异戊二烯(如以形成商业上称为“丁基橡胶”的物质)。在一些实施方案中，聚合物和共聚物的Mw为约50千道尔顿-约1000千道尔顿。在其它实施方案中，聚合物和共聚物的Mw为约100千道尔顿-约450千道尔顿。在仍然一些实施方案中，聚合物和共聚物的Mw为约150千道尔顿-约1000千道尔顿，和任选地约200千道尔顿-约600千道尔顿。
此类型的合适第一共聚物的其它例子购自来源如Sigma-Aldrich和包括，但不限于聚丁二烯、聚(丁二烯-共-丙烯腈)、聚丁二烯-嵌段-聚异戊二烯、聚丁二烯-接枝聚(丙烯酸甲酯-共-丙烯腈)、聚异戊二烯、和部分氢化聚异戊二烯。
本发明的第二聚合物组分提供各种结构/功能性能的最优组合，该性能包括疏水性，耐用性，生物活性剂释放特性，生物兼容性，分子量，和可获得性。在一个这样的实施方案中，组合物包括选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的至少一种第二聚合物组分。
在各种实施方案中，第二聚合物组分是聚甲基丙烯酸(烷基)酯，即甲基丙烯酸的酯。合适聚((甲基)丙烯酸烷基酯)的例子包括烷基链长度为2-8个碳原子(包括性的)，和分子量为约50千道尔顿-约900千道尔顿的那些。在各种实施方案中，聚合物混合物包括分子量为约100千道尔顿-约1000千道尔顿，在一些实施方案中，约150千道尔顿-约500千道尔顿，和在一些实施方案中约200千道尔顿-约400千道尔顿的聚((甲基)丙烯酸烷基酯)。特定第二聚合物的例子是聚(甲基丙烯酸正丁酯)。其它聚合物的例子是单体比例为3∶1的聚(甲基丙烯酸正丁酯-共-甲基丙烯酸甲酯，单体比例为1∶1的聚(甲基丙烯酸正丁酯-共-甲基丙烯酸异丁酯和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)。这样的聚合物是商购的(如购自Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI)及分子量为约150千道尔顿-约350千道尔顿，和具有变化的特性粘度，溶解度和形式(如作为板，颗粒，珠粒，晶体或粉末)。
合适聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的例子包括聚((甲基)丙烯酸芳基酯)、聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)、聚((甲基)丙烯酸烷芳基酯)、聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)、和聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳基酯)。这样的术语用于描述聚合物结构，其中至少一个碳链和至少一个芳族环与(甲基)丙烯酸类基团，典型地与酯结合，以提供本发明的组合物。例如，和更具体地，聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)可以从芳族酯制备，该芳族酯衍生自也包含芳族部分的醇，如苄醇。相似地，聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)可以从芳族酯制备，该芳族酯衍生自芳族醇如对苯甲醚。合适的聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)包括6-16个碳原子的芳基和分子量为约50-约900千道尔顿。合适聚((甲基)丙烯酸芳基酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸9-蒽基酯)、聚(丙烯酸氯苯基酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(丙烯酸萘基酯)、聚(甲基丙烯酸萘基酯)、聚-4-硝基苯基丙烯酸酯、聚(五氯(溴，氟)丙烯酸酯)和甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸苯酯)和聚(甲基丙烯酸苯酯)。合适聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)的例子包括聚(丙烯酸苄酯)、聚(甲基丙烯酸苄酯)、聚(丙烯酸2-苯乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-苯乙酯)和聚(甲基丙烯酸1-芘基甲酯)。合适聚((甲基)丙烯酸烷芳基酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸4-仲丁基苯酯)、聚(丙烯酸3-乙基苯酯)、和聚(甲基丙烯酸2-甲基-1-萘基酯)。合适聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)的例子包括聚(丙烯酸苯氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸苯氧基乙酯)、和具有变化聚乙二醇分子量的聚(聚乙二醇苯基醚丙烯酸酯)和聚(聚乙二醇苯基醚甲基丙烯酸酯)。合适聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳基酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸4-甲氧基苯酯)、聚(丙烯酸2-乙氧基苯酯)和聚(丙烯酸2-甲氧基萘基酯)。
丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体或聚合物和/或它们的母醇购自Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)或Polysciences，Inc，(Warrington，PA)。
任选地，涂料组合物可包括与第一和第二聚合物组分结合的一种或多种另外聚合物，另外的聚合物是例如，选自(i)聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)、(ii)含有其它烯烃的乙烯共聚物、(iii)聚丁烯、(iv)二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物、(v)含芳族基团的共聚物、(vi)含环氧氯丙烷的聚合物、包括如以上在描述第一聚合物的部分中公开和描述的每种，和(vii)聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)。通常，如果包括一种或多种另外的聚合物，一种或多种另外的聚合物不同于用于涂料组合物的第一聚合物组分。在一些实施方案中，另外的聚合物可取代至多约25％的第一聚合物。在其它实施方案中，另外的聚合物可取代至多约50％的第一聚合物。
如上所述，可用于本发明的涂料组合物的合适的另外聚合物包括聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(pEVA)。此类型的合适聚合物的例子是市售的和包括醋酸乙烯酯浓度为约8％-约90％，在一些实施方案中，约20-约40wt％和在一些实施方案中，约30-约34wt％的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)。通常以珠粒、粒料、颗粒等的形式发现这样的聚合物。通常发现醋酸乙烯酯百分比更低的pEVA共聚物在典型溶剂中渐增地不溶解。
在一些实施方案中，用于本发明的涂料组合物包括在此所述的第一和第二聚合物组分的混合物。任选地，对于这样的用途精制第一和第二聚合物组分到所需程度和/或以适于体内使用的形式提供。另外，生物兼容性添加剂可以加入，如染料和颜料(如二氧化钛、溶剂红24、氧化铁、和群青蓝)；增滑剂(如酰胺如油基棕榈酰胺、N,N’-亚乙基双油酰胺、芥酰胺、硬脂酰胺、和油酰胺)；抗氧剂(如丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素E(生育酚)、BNXTM、硫代二丙酸二月桂酯(DLTDP)、IrganoxTM系列、酚类和受阻酚类抗氧剂、有机亚磷酸酯(如三壬基苯基亚磷酸酯、IrgafosTM168)、内酯(如取代苯并呋喃酮)、羟基胺、和MEHQ(对苯二酚的单甲基醚))；表面活性剂(如阴离子脂肪酸表面活性剂(如月桂基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钠、和棕榈酸钠)，阳离子表面活性剂(如季铵盐和胺盐)、和非离子乙氧基化表面活性剂(如乙氧基化对辛基苯酚))；和可浸提材料(即渗透增强剂)(如亲水性聚合物(如聚(乙二醇)、聚乙烯基吡咯烷酮、和聚(乙烯醇)和亲水性小分子(如氯化钠、葡萄糖))。此外，可以由本领域技术人可利用的常规方法脱除任何杂质。
在各种实施方案中，聚合物混合物包括如下物质包括一种或多种选自(i)含有其它烯烃的乙烯共聚物、(ii)聚丁烯、(iii)含芳族基团的共聚物、(iv)含环氧氯丙烷的聚合物、(v)聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)、和(vi)二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物的聚合物的第一聚合物组分；和包括选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的第二聚合物组分和分子量为约150千道尔顿-约500千道尔顿，在一些实施方案中约200千道尔顿-约400千道尔顿。
聚合物的这些混合物证明由如下绝对聚合物浓度(即涂料组合物中两种聚合物的结合浓度)使用约0.1-约50％(按重量)，和在一些实施方案中约0.1-约35％(按重量)。各种聚合物混合物包含至少约10wt％第一聚合物或第二聚合物。
在一些实施方案中，聚合物组合物可包括基于第一和第二聚合物的总重量约5％-约95％第一和/或第二聚合物。在另一组实施方案中，组合物可包括约15％-约85％第一和/或第二聚合物。在一些实施方案中，组合物可包括约25％-约75％第一和/或第二聚合物。
在各种实施方案中，生物活性剂可包括约1％-约75％第一聚合物，第二聚合物，和生物活性剂混合物(即排除溶剂和其它添加剂)。在一些实施方案中，生物活性剂可构成约5％-约60％的这样混合物。在一些实施方案中，生物活性剂可构成约25％-约45％的这样混合物。在涂料混合物中溶解或悬浮的生物活性剂的浓度可以为基于最终涂料组合物的重量约0.01-约90wt％，和在一些实施方案中，约0.1-约50wt％。
在此使用的术语“生物活性剂”和“活性剂”表示可以引入本发明的涂料组合物的宽范围的生物活性材料或药物。在本发明的一些实施方案中，要引入的生物活性剂不与涂料组合物在制造期间或在生物活性剂释放过程期间发生化学相互作用。在此所述的生物活性剂也可以包括在一个或多个另外层或涂料，例如预处理涂料和/或保护涂料中。在这样提供的实施方案中，涂料组合物中的生物活性剂可以与预处理涂料和/或保护涂料中包括的生物活性剂相同或不同。此外，这样的生物活性剂可有时在此称为“预处理涂料生物活性剂”或“保护涂料生物活性剂”。
可以对用具施加一定数量的生物活性剂以向接收涂覆用具的患者提供治疗有效量的药剂。特别有用的药剂包括影响心血管功能的那些或可用于治疗心血管相关病症的那些。在实施方案中，活性剂包括雌二醇。在实施方案中，活性剂包括雷帕霉素。在实施方案中，活性剂包括紫杉醇。
用于本发明的活性剂可包括许多类型的治疗剂，该治疗剂包括凝血酶抑制剂、抗血栓形成剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、抗凝血剂、抗血小板剂、血管痉挛抑制剂、钙信道阻滞剂、类固醇、血管扩张药、抗高血压药、抗微生物剂、抗生素、抗菌剂、杀寄生虫药和/或抗原虫药(antiprotozoal solutes)、防腐剂、抗真菌剂、生血管剂、抗血管形成剂、表面糖蛋白受体的抑制剂、抗有丝分裂剂、微管抑制剂、抗分泌剂、肌动蛋白抑制剂、再塑抑制剂、反义核苷酸、抗代谢药、缩瞳药、抗增殖药、抗癌化学疗法药、抗瘤剂、抗聚合酶、抗病毒剂、抗AIDS药物、抗炎性类固醇或非类固醇抗炎剂、止痛剂、解热药、免疫抑制剂、免疫调节剂、生长激素拮抗剂、生长因子、放射治疗剂、肽、蛋白质、酶、细胞外基质组分、ACE抑制剂、自由基清除剂、螯合剂、抗氧剂、光动力治疗剂、基因治疗剂、麻醉剂、免疫毒素、神经毒素、阿片样物质、多巴胺激动药、催眠剂、抗组胺剂、利眠宁、抗惊厥剂、肌肉松弛药和抗帕金森病药物、镇痉药和肌肉收缩剂、抗胆碱能药、眼科药、抗青光眼溶质、前列腺素、抗抑郁药、抗紧张药、神经递质、止吐药、显像剂、特异性靶向剂、和细胞响应改进剂。
更具体地，在实施方案中活性剂可包括肝素、共价肝素、合成肝素盐、或另一种凝血酶抑制剂；水蛭素、二价水蛭素、阿加曲班、D-苯丙氨酰基-L-聚-L-精氨酰基氯甲基酮、或另一种抗血栓形成剂；尿激酶、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、或另一种血栓溶解剂；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；钙信道阻滞剂、硝酸盐、氧化亚氮、氧化亚氮促进剂、氧化亚氮给体、潘生丁、或另一种血管扩张药；HYTRIN或其它抗高血压药；糖蛋白IIb/IIIa抑制剂(阿昔单抗)或另一种表面糖蛋白受体抑制剂；阿斯匹林、抵克立得、氯吡格雷或另一种抗血小板剂；秋水仙素或另一种抗有丝分裂剂；或另一种微管抑制剂；二甲亚砜(DMSO)、类维生素A、或另一种抑制分泌剂；松胞菌素或另一种肌动蛋白抑制剂；细胞周期抑制剂；再塑抑制剂；脱氧核糖核酸、反义核苷酸、或另一种分子遗传干涉剂；氨甲蝶呤、或另一种抗代谢药或抗增殖剂；枸橼酸他莫昔芬、TAXOL、紫杉醇、或其衍生物、雷帕霉素(或其它雷帕类似物)、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、鬼臼乙叉苷、tenopiside、更生霉素(放线菌素D)、红比霉素、阿霉素、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、光神霉素(光辉霉素)、丝裂霉素、氮芥、环磷酰胺和它的类似物、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基蜜胺、烷基磺酸酯(如白消安)、亚硝基脲(双氯乙基亚硝脲等)、链唑霉素、氨甲喋啶(用于许多适应症)、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、2-氯脱氧腺苷、顺铂、卡铂、甲基苄肼、羟基脲、吗啉代偶磷二酰胺酸酯低聚物或其它抗癌化学治疗剂；环孢菌素、他克莫司(FK-506)、吡美莫司、硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯、mTOR抑制剂、或另一种免疫抑制剂；考的松、可的松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、乙酸地塞米松、地塞米松衍生物、倍他米松、氟氢可的松、泼尼松、氢化泼尼松、6U-甲基氢化泼尼松、去炎松(如乙酸去炎松)、或另一种甾族药剂；曲匹地尔(PDGF拮抗剂)、血管肽素(生长激素拮抗剂)、血管生成因子、生长因子(如血管内皮细胞生长因子(VEGF))、或抗生长因子抗体(如ranibizumab，它以商品名LUCENTIS销售)、或另一种生长因子拮抗剂或激动药；多巴胺、甲磺酸溴麦角环肽、甲磺酸硫丙麦角林、或另一种多巴胺激动药；60Co(5.3年半寿期)、192Ir(73.8天)、32P(14.3天)、111In(68小时)、90y(64小时)、99Tc(6小时)、或另一种放射治疗剂；含碘化合物、含钡化合物、金、钽、铂、钨或用作造影剂的另一种重金属；肽、蛋白质、细胞外基质组分、细胞组分或另一种生物制剂；甲巯丙脯酸、依那普利拉或另一种血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻滞剂；酶抑制剂(包括生长因子信号转导激酶抑制剂)；抗坏血酸、α生育酚、超氧化物歧化酶、去铁胺、21-氨基类固醇(lasaroid)或另一种自由基清除剂；铁螯合剂或抗氧剂；14C-，3H-，13H-，32P-或36S-放射性标记形式或任何以上物质的其它放射标记形式；雌激素(如雌二醇、雌三醇、雌酮等)或另一种性激素；AZT或其它抗聚合酶；无环鸟苷、famciclovir、盐酸金刚乙胺、更(甘)昔洛韦钠、Norvir、Crixivan、或其它抗病毒剂；5-氨基乙酰丙酸、间四羟基苯基二氢卟酚、十六氟锌酞菁、四甲基血卟啉、罗丹明123或其它光动力治疗剂；抗绿脓杆菌外毒素A和与A431表皮样癌细胞反应的IgG2 Kappa抗体、抗共轭到皂草素的去甲肾上腺素能酶多巴胺β-羟化酶的单克隆抗体、或其它抗体靶向治疗剂；基因治疗剂；依那普利拉和其它药物前体；PROSCAR、HYTRIN或治疗良性前列腺增生的其它药剂；米托坦、氨鲁米特、breveldin、对乙酰氨基酚、依托度酸、托美丁、酮咯酸、布洛芬和衍生物、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟保泰松、金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、任何这些物质的混合物、或任何这些物质的衍生物。
也可以包括在涂料组合物中的其它生物有用化合物包括，但不限于激素、(3-阻滞剂、抗心绞痛药、心肌收缩药、皮质类固醇、止痛剂、抗炎剂、抗心律不齐药、免疫抑制剂、抗菌剂、抗高血压药、抗疟药、抗肿瘤药、抗原虫药、抗甲状腺剂、抑制性毒物、安眠药和神经安定药、利尿药、抗帕金森病药、胃肠药剂、抗病毒剂、抗抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌剂、组胺H-受体拮抗剂、调血脂药、肌肉松弛剂、营养剂如维生素和矿物质、刺激剂、核酸、多肽、和疫苗。
抗生素是抑制微生物生长或杀死微生物的物质。抗生素可以合成或由微生物产生。抗生素的例子包括青霉素、四环素、氯霉素、二甲胺四环素、脱氧土霉素、万古霉素、杆菌肽、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素、格尔德霉素、格尔德霉素类似物、头孢菌素等。头孢菌素的例子包括先锋霉素、头孢匹林、头孢唑林、头孢氨苄、头孢霉定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢呋辛、头孢尼西、头孢雷特、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢唑肟、头孢曲松、和头孢哌酮。
防腐剂确定为防止或阻止微生物生长或作用的物质，通常以非特异方式，如通过抑制它们的活性或破坏它们。防腐剂的例子包括磺胺嘧啶银、氯己定、戊二醛、过乙酸、次氯酸钠、苯酚、酚类化合物、载碘化合物、季铵化合物、和氯化合物。
抗病毒剂是能够破坏或抑制病毒复制的物质。抗病毒剂的例子包括a-甲基-金刚烷甲胺、羟基-乙氧基甲基胍、金刚烷胺、5-碘-2’-脱氧尿苷、三氟胸苷、干扰素、和阿糖腺苷。
酶抑制剂是抑制酶反应的物质。酶抑制剂的例子包括二甲基乙基-(3-羟苯基)氯化铵、N-甲基毒扁豆碱、溴化新斯的明、硫酸毒扁豆碱、盐酸他克林、他克林、1-羟基马来酸酯、碘杀结核菌素、对溴四咪唑、10-(a-二乙基氨基丙酰基)-吩嗪嗪盐酸盐、盐酸卡米达佐、密胆碱-3，3，5-二硝基儿茶酚、二酰基甘油激酶抑制剂I、二酰基甘油激酶抑制剂II、3-苯基炔丙基胺、乙酸N-单甲基-L-精氨酸、甲基多巴肼、3-羟基苄基肼HCl、肼HCl、氯杰兰HCl、丙炔苯丙胺HClL(-)、丙炔苯丙胺HClD(+)、羟基胺HCl、磷酸异丙异烟肼、6-MeO-四氢-9H-吡啶并-吲哚、烟肼酰胺、帕吉林HCl、米帕林HCl、氨基脲HCl、反苯环丙胺HCl、N,N-二乙基氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯盐酸盐、3-异丁基-1-甲基苍耳烷、罂粟碱HCl、吲哚美辛、2-环辛基-2-羟基乙基胺盐酸盐、2，3-二氯-a-甲基苄基胺(DCMB)、8，9-二氯-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并二氮杂卓盐酸盐、对氨基苯乙哌啶酮、对氨基苯乙哌啶酮酒石酸盐R(+)、对氨基苯乙哌啶酮酒石酸盐S(-)、3-碘酪氨酸、α-甲基酪氨酸L(-)、α甲基酪氨酸D(-)、乙酰唑胺、二氯磺胺、6-羟基-2-苯并噻唑磺酰胺、和别嘌醇。
解热药是能够缓解或降低发热的物质。抗炎剂是能够对抗或抑制炎症的物质。这样药剂的例子包括阿斯匹林(水杨酸)、吲哚美辛、吲哚美辛钠三水合物、水杨酰胺、甲氧萘丙酸、秋水仙素、非诺洛芬、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬和水杨酰胺钠。
局部麻醉药是在局部区域具有麻醉效果的物质。这样麻醉药的例子包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和狄布卡因。
显像剂是能够体内将所需部位，如肿瘤成像的试剂。显像剂的例子包括含有可以体内检测的标签的物质，如连接到荧光标记的抗体。术语抗体包括整个抗体或其片段。
细胞响应改进剂是趋化因子如血小板衍生的生长因子(PDGF)。其它趋化因子包括中性白细胞活化蛋白质、单核细胞化学引诱物蛋白质、巨噬细胞炎性蛋白质、SIS(分泌的小可诱导物)、血小板因子、血小板碱性蛋白、黑素瘤生长刺激活性、表皮生长因子、转化生长因子α、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的内皮细胞生长因子、胰岛素状生长因子、神经生长因子、骨生长/软骨诱导因子(α和β)、和基质金属蛋白酶抑制剂。其它细胞响应改进剂是白细胞介素、白细胞介素受体、白细胞介素抑制剂、干扰素，包括α，β，和γ；生血因子包括促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；肿瘤坏死因子α和β；转化生长因子(β)，包括β3-1，β-2，β3-3、抑制素、激活素、和编码任何这些蛋白质产生的DNA、反义分子、雄性素类受体阻滞剂和抑制素剂。
在实施方案中，活性剂可以在微粒子中。在实施方案中，微粒子可以在底物表面上分散。
可归于活性剂的涂料的重量可以在对于给定应用中给定活性剂所需的任何范围中。在一些实施方案中，可归于活性剂的涂料的重量为约1微克-约10毫克活性剂每cm2用具的有效表面积。“有效”表面积表示可由组合物自身涂覆的表面。对于平，非多孔表面，例如这通常为宏观表面积自身，而对于相当更多孔或卷曲(如波状，褶状或纤维状)表面，有效表面积可显著大于对应的宏观表面积。在实施方案中，可归于活性剂的涂料的重量为约0.01mg-约0.5mg活性剂每cm2用具的总表面积。在实施方案中，可归于活性剂的涂料的重量大于约0.01mg。
在一些实施方案中，多于一种活性剂可用于涂料。具体地，可以使用助药剂或助药物。助药剂或助药物可以与第一药剂或药物起不同作用。助药剂或助药物的洗脱情况可不同于第一药剂或药物。
在一些实施方案中，活性剂可以是亲水性的。在实施方案中，活性剂的分子量可以小于1500道尔顿和在25℃下的水溶解度大于10mg/mL。在一些实施方案中，活性剂可以是疏水性的。在实施方案中，活性剂在25℃下的水溶解度可小于10mg/mL。
本发明的一些实施方案包括由涂料组合物涂覆的支架，该组合物包括第一聚合物，第二聚合物，和选自类固醇和抗增殖药的至少一种生物活性剂。在一些实施方案中，本发明包括由涂料组合物涂覆的创伤敷料，该组合物包括第一聚合物，第二聚合物，和选自麻醉药，如普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和/或狄布卡因的至少一种生物活性剂。
生物活性剂的广泛列举可以发现于默克索引，第13版，Merck&Co.(2001)，该文献的整个内容在此引入作为参考。生物活性剂购自Sigma Aldrich(如硫酸长春新碱)。在涂料混合物中溶解或悬浮的生物活性剂的浓度可以为约0.01-约90wt％，基于最终涂覆的组合物的重量。添加剂如无机盐、BSA(牛血清白蛋白)，和惰性有机化合物可用于改变生物活性剂的释放情况，如本领域技术人员已知的那样。
在一些实施方案中，为提供本发明的涂料，制备涂料组合物以包括一种或多种溶剂，溶于溶剂的补充聚合物的组合，和在聚合物/溶剂混合物中分散的生物活性剂。在一些实施方案中，溶剂是其中聚合物形成真实溶液的溶剂。药剂自身可溶于溶剂或在整个溶剂中形成分散体。合适的溶剂包括，但不限于醇(如甲醇、丁醇、丙醇和异丙醇)、烷烃(如卤代或未卤代烷烃如己烷、环己烷、二氯甲烷和氯仿)、酰胺(如二甲基甲酰胺)、醚(如四氢呋喃(THF)、二氧戊环和二恶烷)、酮(如甲乙酮)、芳族化合物(如甲苯和二甲苯)、腈(如乙腈)和酯(如乙酸乙酯)。在一些实施方案中，由于它们对于本发明的各种聚合物和生物活性剂的优异溶解性，发现THF和氯仿是有效溶剂。
本发明的涂料组合物可用于涂覆各种用具的表面，和特别用于与含水体系接触的那些表面。采用适于以延长和受控方式释放生物活性剂的涂料组合物涂覆这样的用具，通常由用具表面和它的含水环境之间的初始接触开始。
涂覆的组合物提供从各种生物材料表面输送生物活性剂的措施。各种生物材料包括由合成聚合物形成的那些，该合成聚合物包括来自加聚或缩聚的低聚物、均聚物、和共聚物。合适加聚物的例子包括，但不限于丙烯酸类如从丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酰胺、和丙烯酰胺聚合的那些；乙烯基类，如从乙烯、丙烯、苯乙烯、氯乙烯、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、和偏二氟乙烯聚合的那些。缩聚物的例子包括，但不限于尼龙如聚己内酰胺、聚(月桂基内酰胺)、聚(六亚甲基己二酰胺)、和聚(六亚甲基十二烷二酰胺)，和同样聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚二甲基硅氧烷、聚醚醚酮、聚(对苯二甲酸丁二醇酯)、聚(对苯二甲酸丁二醇酯-共-聚乙二醇对苯二甲酸酯)、具有含磷键的酯、非肽聚氨基酸聚合物、聚亚氨基碳酸酯、氨基酸衍生的聚碳酸酯和聚丙烯酸酯、和聚环氧乙烷与氨基酸或肽序列的共聚物。
某些天然材料也是合适的生物材料，包括人体组织如骨头、软骨、皮肤和牙齿；和其它有机材料如木材、纤维素、压缩碳和橡胶。其它合适的生物材料包括但不限于金属和陶瓷。金属包括，但不限于钛、不锈钢、和钴、铬。第二类金属包括贵金属如金、银、铜、和铂。金属的合金，如镍钛记忆合金(如MP35)也可适于生物材料。陶瓷包括，但不限于氮化硅、碳化硅、二氧化锆和氧化铝，以及玻璃、二氧化硅、和蓝宝石。仍然其它合适的生物材料包括陶瓷和金属的组合，以及本质上是纤维性或多孔的生物材料。
任选地，可以预处理一些生物材料的表面(如在一个或多个层中采用硅烷和/或ParyleneTM涂料组合物)以改变生物材料的表面性能。例如，在本发明的各种实施方案中，可以将硅烷层施加到生物材料的表面，随后是ParyleneTM层。ParyleneTMC是对氯苯二甲基的低分子量二聚体的聚合物形式。可以将硅烷和/或ParyleneTMC(由Specialty CoatingSystems(Indianapolis)提供的材料)在各种医疗用具部件上沉积为连续涂料，以提供均匀分布，透明层。在一个实施方案中，由称为气相沉积聚合的方法完成ParyleneTM的沉积，其中将二聚体ParyleneTMC在真空下在150℃下蒸发，在680℃下热解以形成反应性单体，然后泵送入包含要在25℃下涂覆的组件的腔室。在低腔室温度下，将单体苯二甲基在部件上沉积，其中它立即通过自由基工艺聚合。聚合物涂料达到大约500千道尔顿的分子量。
苯二甲基单体的沉积仅在适当真空(0.1托)中进行和不在视线范围(line-of-sight)中。即，单体具有围绕要涂覆的部件所有侧面的机会，渗透入裂缝或管子和涂覆尖的点和边缘，产生称为“形状完全如实的(conformal)”的涂料。采用合适的工艺控制，可以沉积无针孔，隔热涂料，该涂料提供非常低的水分渗透性和对腐蚀性生物流体的高度部件保护。
粘合是要涂覆的表面的化学本质的函数。例如已经报导可以将钽和硅表面采用二氧化硅过度涂覆，然后采用等离子体聚合的甲烷过度涂覆和最终采用ParyleneTMC过度涂覆以达到令人满意的粘合。
ParyleneTMC涂料在医疗用具工业中的大多数应用是用于保护敏感组件以免腐蚀性体液的影响或用于提供润滑性到表面。典型的防腐蚀应用包括血压传感器、心脏协助用具、假体组件、骨钉、电子电路、超声传感器、骨生长刺激剂和脑探针。促进润滑性的应用包括轴柄、注射针、插管和导管。
同样如以上先前所述，可以将向其施加组合物的表面自身采用足以改进组合物到下面(如金属)表面的连接的其它方式预处理。这样预处理的另外例子包括光接枝的聚合物、环氧底料、聚羧基化物树脂、和表面的物理粗糙化。进一步注意到预处理组合物和/或技术可以彼此结合或可以单独的层中应用以在医疗用具的表面上形成预处理涂料。
如上所述，可以粗糙化医疗用具的表面以增加涂料组合物到医疗用具的粘合和/或改变洗脱情况。不希望由理论约束，表面的粗糙化提供在涂料组合物和医疗用具表面之间的更大表面积，它可增加粘合。此外，在采用相对攻击性粗糙化和/中相对薄涂料的实施方案中，粗糙化表面的凸处和凹处可通过涂料组合物传递，因此增加涂料的表面积。这样增加的表面积可改变生物活性剂原位释放情况。
医疗用具的表面可以由任何合适的方法粗糙化。在一些实施方案中，可以通过在表面投射二氧化硅粒子而粗糙化医疗用具的表面。粗糙化的程度可以由凸处到凹处的距离表征。例如，粗糙化的程度可以由十个最高凸处和十个最低凹处理之间的平均距离表征。在一些实施方案中，粗糙化程度可以为约2μm-约20μm。任选地，粗糙化程度可以为约5μm-约15μm。在一些实施方案中，粗糙化程度可以为约6.5μm-约12μm。
在一些实施方案中，关联(tie-in)层可用于促进在层之间的一个或多个物理和/或共价键。例如，预处理层可包括多界面系统以相对于在每个层界面布置的不同材料，促进粘合和内聚相互作用。例如，对金属表面的Parylene预处理的施加可以由反应性有机硅烷试剂的第一施加协助。当它们从蒸气相在表面上沉积时，包含不饱和侧基的反应性有机硅烷试剂能够参与Parylene自由基。在清洁金属表面之后，可以将具有不饱和侧基的有机硅烷试剂施加到金属基质上的金属氧化物表面。不希望由理论约束，看来是有机硅烷试剂中的硅共价偶合到金属氧化物，连接有机硅烷基团到表面。然后可以将基质放入Parylene反应器和曝露于蒸气相Parylene工艺。在此工艺期间，有机硅烷处理的表面上的不饱和侧基可以与从蒸气相沉积的Parylene自由基反应。这在Parylene和有机硅烷层之间形成共价连接。Parylene也当它沉积时与自身形成共价键。因此，此工艺得到覆层表面，其中层彼此共价键合。这在Parylene和金属表面之间形成非常强烈的键合，导致对机械挑战的高耐用性。此外，在一些实施方案中，Parylene可以与生物活性剂的输送涂料的物理键合或可包括反应性丙烯酸酯基团，该丙烯酸酯基团与生物活性剂输送涂料的反应以改进对机械挑战的高耐用性。
本发明的涂料组合物可以与各种用具结合使用，该用具包括临时、瞬时或永久和/或在身体内使用的那些。
本发明的组合物可用于涂覆各种可植入用具的表面，例如输送药物的心血管支架(如典型地从镍钛记忆合金制备的自膨胀支架，典型地从不锈钢制备的气球膨胀的支架)；其它心血管用具(如移植物、导管、瓣膜、人造心脏、心脏辅助用具)；可植入除纤颤器；血液生氧用具(如管材，隔膜)；手术用具(如缝线，肘钉，吻合用具，脊骨盘，骨钉，缝合锚，止血屏蔽，夹子，螺钉，板，小夹，心血管植入物，组织粘合剂和密封剂，组织支架)；隔膜；细胞培养用具；色谱支撑材料；生物传感器；用于脑积水的分流器；创伤处置用具；内窥用具；感染控制用具；矫形用具(如用于结合植入物，断裂恢复)；牙科用具(如牙科植入物，断裂恢复用具)；泌尿学用具(如阴茎，括约肌，尿道，膀胱和肾脏用具，和导管)；结肠造口术袋连接用具；眼科用具(如眼科线圈)；青光眼引流分流器；合成假体(如乳房)；眼内透镜；呼吸道、心血管周围、脊柱、神经学、牙科、耳朵/鼻子/喉(如耳引流管)；肾脏用具和透析(如管材，隔膜，移植物)。
有用用具的例子包括泌尿导管(如由抗菌剂如万古霉素或氟哌酸涂覆表面)，静脉导管(如由抗凝血剂(如肝素、水蛭素、香豆定)处理)，小直径移植物，血管移植物，人造肺导管，心房中隔缺损闭合物，用于心律管理的电刺激接头(如起搏器接头)，葡萄糖传感器(长期和短期)，可降解冠状支架(如可降解，不可降解，周围)，血压和支架移植物导管，节育用具，良性前列腺和前列腺癌植入物，骨恢复/增大用具，乳房植入物，软骨恢复用具，牙科植入物，植入的药物输液管，玻璃体内药物输送用具，神经再生导管，肿瘤学植入物，电刺激接头，疼痛处置植入物，脊柱/矫形恢复用具，创伤敷料，栓子保护过滤器，腹主动脉瘤植入物，心瓣膜(如机械，聚合物，组织，经皮，碳，缝纫套囊)，瓣膜成形术用具，二尖瓣恢复用具，血管介入用具，左心室协助用具，神经动脉瘤治疗线圈，神经学导管，左心耳过滤器，血液透析用具，导管套囊，吻合闭合物，血管接入导管，心脏传感器，子宫出血贴剂，泌尿外科导管/支架/植入物，体内诊断，动脉瘤排除用具，和神经贴剂。
其它合适用具的例子包括，但不限于腔静脉过滤器，泌尿扩张器，内窥手术组织提取器，经皮腔内斑块旋切术导管，凝块提取导管，经皮经腔血管成形术导管，PTCA导管，口针(血管或非心管)，冠状导线，药物输注导管，食管支架，循环支撑系统，心管造影导管，过渡护套和扩张器，冠状和周围导线，血液透析导管，神经心血管气球导管，鼓膜造孔术静脉管，大脑-脊柱流体分流器，除纤颤器接头，经皮闭合用具，引流管，胸腔吸入引流导管，电生理学导管，中风治疗导管，脓肿引流导管，胆汁引流产品，透析导管，中心静脉接入导管，和亲本进食导管。
适于本发明的医疗用具的例子包括，但不限于导管，可植入心管接入口，血液贮存袋，心管支架，血管，动脉导管，心管移植物，主动脉内气囊搏动，心血管缝线，总人造心脏和心室协助搏动，体外用具如血管充氧器，血液过滤器，血液透析单元，血液灌注单元，血浆取出单元，混合人造器官如胰腺或肝和人造肺，以及适用于血管以捕集栓子的过滤器(也已知为“远程保护用具”)。
组合物特别适于与含水体系，如体液接触的那些用具。采用适于以延长和受控方式释放生物活性剂的涂料组合物涂覆这样的用具，通常由用具表面和它的含水环境之间的初始接触开始。重要的是注意到利用任何数目的医疗用具，生物活性剂的组合的局部输送可用于治疗很多种状况，或提高用具的功能和/或寿命。基本上，任何类型的医疗用具可以采用一些方式由一种或多种生物活性剂涂覆，相对于用具或生物活性剂的单独使用，这样会提高治疗。
在各种实施方案中，涂料组合物可用于涂覆支架，如典型地从镍钛记忆合金制备的自膨胀支架，或典型地从不锈钢制备的气球膨胀的支架。其它支架材料，如钴铬合金也可以由涂料组合物涂覆。
特别合适的用具包括血管支架如自膨胀支架和气球膨胀的支架。用于本发明的自膨胀支架的例子说明于Wallsten的U.S.Pat.Nos.4655771和4954126和Wallsten等人的5061275。合适气球膨胀的支架的例子显示于Palmaz的U.S.Pat.No.4733665，Gianturco的U.S.Pat.No.4800882和Wiktor的U.S.Pat.No.4886062。
在其它实施方案中，涂料组合物也可用于涂覆眼科用具，如眼科线圈。特别适于输送治疗剂到有限进入区域，如眼睛的玻璃体腔和内耳的治疗剂输送用具描述于U.S.专利号6719750和U.S.专利申请出版No.2005/0019371A1。
可以将获得的涂料组合物采用任何合适的方式施加到用具(如由浸渍、喷涂、超声沉积、或使用任何其它常规技术，涂料组合物可以直接施加到医疗用具的表面，或者，施加到表面改性的医疗用具的表面)。给出本发明，涂料组合物在特定材料上使用的合适性，和依次，涂覆的组合物的合适性可以由本领域技术人员评价。例如在一个这样的实施方案中，涂料包括它们不同的至少两个层。例如，可以单独，或与一种或多种聚合物组分一起或不一起施加含有生物活性剂的基底层，其后涂覆一个或多个顶涂层，每个具有在此所述的第一和/或第二聚合物，或具有或不具有生物活性剂。这些不同的层依次，可在获得的复合涂料中配合以提供具有某些所需特性的总的释放情况，和在一些实施方案中，与高分子量的生物活性剂一起使用。在一些实施方案中，将组合物在单一组合物的一次或多次施加中涂覆到用具表面上，该组合物包括第一和第二聚合物，以及生物活性剂。然而如先前提出的那样，可以首先施加预处理层到用具表面，其中可以进行采用组合物的随后涂覆到预处理的层上。施加涂料组合物到用具的方法典型地由用具的几何尺寸和其它工艺考虑支配。随后通过蒸发溶剂固化涂料。固化工艺可以在室温下或在高温度下进行，和任选地采用真空和/或受控湿度的协助。
也注意到可以将一个或多个另外的层施加到包括生物活性剂的涂料层。这样的层或顶涂层可用于提供许多益处，如生物相容性增强，分层保护，耐用性增强，生物活性剂释放控制，仅提及一些。在一个实施方案中，顶涂层可包括一种或多种如下物质在此所述的第一，第二，和/或另外的聚合物而不包括生物活性剂。在各种实施方案中，顶涂层包括是聚((甲基)丙烯酸烷基酯)的第二聚合物。一个实施方案的例子中，聚((甲基)丙烯酸烷基酯)包括聚(乙-丁甲基丙烯酸酯)在另一个实施方案中，第一或第二聚合物可进一步包括官能团(如羟基、巯基、羟甲基、氨基、和胺反应性官能团如异氰酸酯、硫代异氰酸酯、羧酸、酰卤、环氧化物、醛、烷基卤、和磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和tresylate)，它可用于结合顶涂层到邻近的涂料组合物。在本发明的另一个实施方案中，一种或多种预处理材料(如ParyleneTM)可以施加为顶涂层。另外，可以将生物相容性顶涂层(如肝素、胶原、细胞外基质、细胞受体...)施加到本发明的涂料组合物。通过采用本领域已知的光化学或热化学技术，这样的生物相容性顶涂层可以结合到本发明的涂料组合物。另外，可以将脱除层施加到本发明的涂料组合物为摩擦屏蔽层或用于保护抗分层的层。可以使用的生物相容性顶涂层的例子包括在U.S.专利No.4979959和5744515中公开的那些。
任选地，可以提供亲水性顶涂层。这样的顶涂层可提供几个优点，包括提供相对光滑表面以协助原位施加医疗用具，也可以进一步增加在一项应用中的生物兼容性。可适用于本发明的顶涂层的亲水性试剂的例子包括聚丙烯酰胺(36％)共-甲基丙烯酸(MA)-(10％)共-甲氧基PEG1000MA-(4％)共-BBA-APMA化合物如在US专利申请出版No.2002/0041899的实施例4中描述的那些、如在US专利No.5563056的实施例4中描述的光肝素、和在US专利No.6706408的实施例1中描述的光衍生涂覆剂，每篇文献的内容在此引入作为参考。
在一些实施方案中，顶涂层可用于控制生物活性剂从医疗用具表面的洗脱速率。例如，顶涂层可以描述为相对于下面含生物活性剂的层的重量的顶涂层的重量。例如，顶涂层可以为约1wt％-约50wt％，相对于下面的层。在一些实施方案中，顶涂层可以为相对于下面的层约2wt％-约25wt％。任选地在一些实施方案中，顶涂层可以为约5wt％-约12wt％，相对于下面的层。
申请人发现与下面的层相比提供相对薄的顶涂层可显著降低初始药物洗脱速率以提供更长的洗脱时间。例如，提供重约5％下面的层的顶涂层可降低初始洗脱速率(如小于20小时)大于约50％。
在一些实施方案中，顶涂层包括也包括在下面层中的聚合物(如以上所述的第一，第二，和/或另外的聚合物)。这样的顶涂层可提供在顶涂层和下面层之间的优异粘合。
此外在一些实施方案中，可以在顶涂层中提供一种或多种生物活性剂(有时在此称为顶涂层生物活性剂)。顶涂层生物活性剂可以与下面层中包括的生物活性剂相同或相区别。在顶涂层中提供生物活性剂允许生物活性剂与周围组织原位接触同时提供与没有顶涂层提供的涂料组合物相比更长的释放情况。这样的顶涂层也可用于进一步控制生物活性剂从医疗用具表面的洗脱速率，如通过改变顶涂层中生物活性剂的数量。包含生物活性剂的顶涂层影响的程度依赖于顶涂层中的具体生物活性剂以及顶涂层中生物活性剂的浓度。
可以在顶涂层中包括任何合适数量的生物活性剂。例如，顶涂层中生物活性剂数量的上限可以仅由顶涂层保持另外生物活性剂的能力限制。在一些实施方案中，生物活性剂可构成约1-约75％顶涂层。任选地，生物活性剂可构成约5-约50％顶涂层。在仍然另一个实施方案中，生物活性剂可构成约10-约40％顶涂层。
用于本发明的聚合物组合物通常是生物相容性的，以便使得当植入时它不导致炎症或刺激的显著诱导。此外，聚合物组合通常在聚合物的宽范围的绝对浓度和相对浓度两者整个内使用。这意味着涂料的物理特性，如韧性，耐用性，柔韧性和膨胀性典型地在宽范围的聚合物浓度下是适当的。依次，涂料控制各种生物活性剂释放速率的能力可以通过改变聚合物的绝对和相对浓度而完成。
另外，本发明的涂料通常是疏水性的和限制含水流体的吸入。例如，本发明的许多实施方案是包括两种或多种疏水性聚合物的涂料组合物，其中获得的涂料显示当曝露于水时＜10％(wt)重量变化，和在一些实施方案中当曝露于水时＜5％(wt)重量变化。
可以任何合适的形式，如采用真实溶液、或流体或糊剂状乳液、混合物、分散体或共混物的形式提供涂料组合物。在一些实施方案中，本发明的聚合物组合能够以真实溶液的形式提供，依次，可用于提供既是光学透明(在显微镜检查时)，同时也包含显著数量生物活性剂的涂料。依次，涂覆的组合物通常来自溶剂或其它挥发性组分的脱除和/或在表面上影响涂覆的组合物的其它物理化学作用(如加热或照明)。
涂料组合物实施方案的进一步例子可包括在内部基质结构中一种或多种生物活性剂的配置，例如在可降解包囊基质中或由半渗透细胞和/或可降解聚合物形成的微粒子结构中或从可降解包囊基质或由半渗透细胞和/或可降解聚合物形成的微粒子结构输送的生物活性剂。一种或多种内部基质可以在涂料组合物中的一个或多个位置和在相对于底物的一个或多个位置放置。内部基质，例如由半渗透细胞和/或可降解聚合物形成的可降解包囊基质的例子公开于和/或提出于U.S.出版No.20030129130，2004年5月12日提交的U.S.专利申请No.60/570344，2004年8月23日提交的U.S.专利申请No.60/603707，2003年4月10日提交的U.S.出版No.20040203075，2003年4月10日提交的U.S.出版No.20040202774，和2003年11月26日提交的U.S.专利申请系列No.10/723505，该文献的整个内容在此引入作为参考。
表面上涂料的总重量可以依赖于应用而变化。然而在一些实施方案中，可归于生物活性剂的涂料的重量为约1微克-约10毫克(mg)生物活性剂每cm2用具的有效表面积。“有效”表面积表示可由组合物自身涂覆的表面。对于平，非多孔表面，例如这通常是宏观表面积自身，而对于相当更多孔或卷曲(如波状，褶状或纤维状)表面，有效表面积可显著大于对应的宏观表面积。在实施方案中，可归于生物活性剂的涂料的重量为约0.005mg-约10mg，和在一些实施方案中约0.01mg-约1mg活性剂每cm2用具的总表面积。通常要求生物活性剂的此数量以在生理条件下提供所需的活性。
依次，在各种实施方案中，涂覆的组合物质最终涂料厚度典型地为约0.1微米-约100微米，和在一些实施方案中，约0.5微米-约25微米。通常要求涂料厚度的此水平以提供药物的适当浓度以在生理条件下提供所需的活性。
进一步参考以下非限制性实施例描述本发明。对本领域技术人员显然的是可以在所述的实施方案中进行许多变化而不背离本发明的范围。因此本发明的范围应当不限于本申请中描述的实施方案，但仅由权利要求的文字描述的实施方案和那些实施方案的同等物限制。除非另外指示，所有百分比按重量计。
实施例测试过程特定涂覆的组合物对于体内使用的潜在合适性可以由各种筛选方法确定，在此描述每种方法的例子。不是所有这些使用的测试过程与包括在本申请中的实施例相关，但在此描述它们以能够实现根据本发明的涂料的一致比较。
样品制备过程用于如下实施例的不锈钢支架由Laserage Technology Corporation，Waukegan，IL制造。在一些情况下，支架的金属表面可以涂覆而没有除洗涤之外的任何预处理。在其它情况下，可以通过首先采用含水碱清洁支架，然后采用硅烷预处理随后ParyleneTM聚合物的气相沉积，将底料施加到支架。使用的硅烷可以是[3-(甲基丙烯酰氧基)丙基]三甲氧基硅烷，从Sigma-Aldrich Fine Chemical以产品No.44，015-9购得。通过在50/50(vol)异丙醇/水中在低浓度下混合硅烷，在含水硅烷溶液中浸泡支架足够长的时间以允许水将硅烷水解和产生一些交联，洗涤掉残余硅烷，然后在100℃下焙烧硅烷处理的支架常规时间，而将硅烷作为基本单层施加。在硅烷处理之后，ParyleneTMC涂料(购自Union CarbideCorporation，Danbury，CT)可以在约1mm的厚度下气相沉积。在涂覆之前，应当在微天平上将支架称重以确定皮重。
可以在适当溶剂(典型地四氢呋喃或氯仿)中，采用在此所述的方式制备生物活性剂/聚合物溶液的多种浓度。在所有情况下由喷涂将涂料组合物施加到支架，和允许溶剂在环境条件下蒸发。然后将涂覆的支架再称重以确定涂料的质量和因此聚合物和生物活性剂的重量。
雷帕霉素释放测定过程在此描述的雷帕霉素释放测定过程用于确定例示生物活性剂，雷帕霉素在体外洗脱条件下的释放程度和速率。将使用样品制备过程制备的喷涂支架放入10毫升SotaxTM溶解体系(包含2％(wt)表面活性剂/水溶液的洗脱介质，购自Sotax Corporation，Horsham，PA)的样品架上。在几天期间内由UV光谱监测生物活性剂的洗脱数量。洗脱介质保持在37℃。在洗脱测量之后，将支架取出，清洗，干燥和称重以比较测量的生物活性剂洗脱和称重的质量损失。
地塞米松释放测定过程在此描述的地塞米松释放测定过程用于确定，地塞米松在体外条件下的释放程度和速率。将使用样品制备过程制备的喷涂支架放入在琥珀色小瓶中包含的10毫升pH7磷酸缓冲液(“PBS”)中。向小瓶加入磁力搅拌棒，将小瓶与它的内容物放入37℃水浴。在样品间隔之后，将支架取出和放入包含在新小瓶中的新缓冲液。使用紫外光谱测量缓冲液中的地塞米松浓度和将浓度转化成从涂料释放的生物活性剂质量。在试验之后，将支架干燥和称重使半实际质量损失与由洗脱试验测量的损失关联。
耐用性测试过程可以由如下方式测定涂覆的组合物的耐用性。为模拟涂覆用具的使用，将涂覆的支架在样品血管成形术气球上放置。然后使用实验室测试卷曲器(购自Machine Solutions，Brooklyn，NY)将支架卷缩到气球上。然后将支架和气球放入pH为7.4和温度为37℃的磷酸缓冲浴。在浸泡5分钟之后，使用空气在5个大气压(3800托)压力下膨胀气球。然后将气球放气，和取出支架。
然后由光学和扫描电镜检查支架以确定由开裂和/或分层引起的涂料损害数量和可以给出等级。具有广泛损害的涂料对于商业医疗用具认为是不可接受的。“等级”是根据由有经验涂料工程师的光学显微镜检查，用于描述来自支架卷缩和膨胀过程的涂料损害数量。低等级指示开裂，涂污，和/或从表面分层的涂料的大百分比。例如，等级为十的涂料不显示损害而等级为1的涂料显示涂料损害到其中可能减少临床效率的点。商业有吸引力的涂料典型地具有九或更高的等级。
应力-应变测量测试过程可以通过在100℃下在恒定制膜机成套工具中热压挤聚合物珠粒到大约0.5mm的厚度制备聚合物膜。使用剃刀片将获得的膜切割成条。Q800动态机械分析仪(购自Texas Instruments，Dallas，TX)可以装配膜拉伸夹子。在应变样品之前将每个样品在35℃下平衡五分钟。然后将样品装入夹子使得样品长度为5-7mm长度。在整个测量中对每个样品施加0.01N的静态力。同时，对样品施加0.5N/min的力量直到可移动的夹子达到它的最大位置。在恒定应力伸长的膜和平均拉伸模量(即以MPa计应力-应变曲线的初始斜率)可以确定。
实施例1雷帕霉素从聚(乙烯-共-丙烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。溶液包括如下物质的混合物聚(乙烯-共-丙烯)(“PEPP”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical，Milwaukee，WI，以产品No.18,962-6购得，包含60％(摩尔)乙烯，Mw为大约170千道尔顿)，“PBMA”和“RAPA”(“PBMA”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical以产品No.18，152-8购得，重均分子量(Mw)为大约337千道尔顿)，和溶于THF的雷帕霉素(“RAPA”，购自LC Laboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液包括以在每毫升THF的所述重量下如下成分1)16mg/ml PEPP/4mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA2)10mg/ml PEPP/10mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA3)4mg/ml PEPP/16mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用雷帕霉素释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图1中提供的结果展示通过改变在此所述的聚合物混合物中PEPP和PBMA的相对浓度，控制雷帕霉素，药剂从涂覆支架的表面洗脱速率的能力。
实施例2雷帕霉素从聚(环氧氯丙烷)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。溶液包括如下物质的混合物聚(环氧氯丙烷)(“PECH”，从Scientific Polymer Products以Catalog#127，CAS#24969-06-0购得，Mw为大约700千道尔顿)，聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical以产品No.18，152-8购得，重均分子量(Mw)为大约337千道尔顿)，和溶于四氢呋喃(THF)的雷帕霉素(“RAPA”，购自LC Laboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液以在如每毫升THF的所述重量下包括如下成分1)16mg/ml PECH/4mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA2)10mg/ml PECH/10mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA3)4mg/ml PECH/16mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用雷帕霉素释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图2中提供的结果展示通过改变在此所述的聚合物混合物中PECH和PBMA的相对浓度，控制雷帕霉素，药剂从涂覆支架的表面洗脱速率的能力。
实施例3雷帕霉素从聚(异丁烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。溶液包括如下物质的混合物聚(异丁烯)(“PIB”，从 Scientific Polymer Products 以 Catalog#681，CAS#9003-27-4购得，Mw为大约85千道尔顿)，(“PBMA”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical以产品No.18，152-8购得，重均分子量(Mw)为大约337千道尔顿)，和溶于THF的雷帕霉素(“RAPA”，购自LCLaboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液包括以在每毫升THF的所述重量下如下成分
1)16mg/ml PIB/4mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA2)10mg/ml PIB/10mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA3)4mg/ml PIB/16mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用雷帕霉素释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图3中提供的结果展示通过改变在此所述的聚合物混合物中PIB和PBMA的相对浓度，控制雷帕霉素，药剂从涂覆支架的表面洗脱速率的能力。
实施例4雷帕霉素从聚(苯乙烯-共-丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。溶液包括如下物质的混合物聚(苯乙烯-共-丁二烯)共聚物(“SBR”，从Scientific Polymer Products公司以Catalog#100购得，包含23％(wt)苯乙烯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical以产品No.18，152-8购得，重均分子量(Mw)为大约337千道尔顿)，和溶于THF的雷帕霉素(“RAPA”，购自LCLaboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液包括以在每毫升THF的所述重量下如下成分1)16mg/ml SBR/4mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA2)10mg/ml SBR/10mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA3)4mg/ml SBR/16mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用雷帕霉素释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图4中提供的结果展示通过改变在此所述的聚合物混合物中SBR和PBMA的相对浓度，控制雷帕霉素，药剂从涂覆支架的表面洗脱速率的能力。
实施例5雷帕霉素从聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。溶液包括如下物质的混合物聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”，从Focus Chemical Corp.Portsmouth，NH，购得，包含28％(wt)丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical以产品No.18，152-8购得，重均分子量(Mw)为大约337千道尔顿)，和溶于THF的雷帕霉素(“RAPA”，购自LCLaboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液包括以在每毫升THF的所述重量下如下成分1)16mg/ml PEMA/4mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA2)10mg/ml PEMA/10mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA3)4mg/ml PEMA/16mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用雷帕霉素释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图5中提供的结果展示通过改变在此所述的聚合物混合物中PEMA和PBMA的相对浓度，控制雷帕霉素，药剂从涂覆支架的表面洗脱速率的能力。图5和相似图中的线分别按照涂覆的组合物中第一和第二聚合物的重量百分比表达。这可以与以上提供的数量比较，它按照施加到支架上的涂料组合物自身中各自聚合物的“mg/ml”说明，。因此“54/13”对应于来自使用以上第一涂料组合物的涂覆的组合物，它在脱除溶剂时提供分别含有54wt％PEMA和13wt％PBMA的涂覆组合物。或者，溶液如以上的第二溶液，如它们包括同等数量(按重量)成分，或者在此称为“33/33/33”，表示成分对彼此的重量比。
实施例6地塞米松从聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。所有三个溶液包括如下物质的混合物聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”)，聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”)，和溶于THF的地塞米松(“DEXA”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical以产品No.86，187-1购得)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液包括以在每毫升THF的所述重量下如下成分1)20mg/ml PEMA/0mg/ml PBMA/10mg/ml DEXA2)10mg/ml PEMA/10mg/ml PBMA/10mg/ml DEXA3)0mg/ml PEMA/20mg/ml PBMA/10mg/ml DEXA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用地塞米松释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图6中提供的结果展示通过改变聚合物混合物中PEMA和PBMA的相对浓度，控制地塞米松，药剂从涂覆支架的洗脱速率的能力。
实施例7在卷缩和膨胀之后涂覆支架的表面表征使用样品制备过程，采用在在每种10mg/m THF下33/33/33的重量比下混合的第二聚合物/聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”)/雷帕霉素(“RAPA”)的涂料喷涂支架。第一聚合物是聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”，从Focus Chemical Corp.Portsmouth，NH，购得，包含28％(wt)丙烯酸甲酯)。使用的第二聚合物是PBMA，从Sigma-AldrichFine Chemical以产品No.18，152-8购得，重均分子量(Mw)为大约337千道尔顿。支架或接受那样使用(即未涂覆金属)，采用硅烷/ParyleneTM底料使用样品制备过程中的底料过程预处理，不由底料预处理但使用样品制备过程中描述的喷涂工艺给出随后的PBMA顶涂层，或给予硅烷/ParyleneTM预处理底料和随后PBMA顶涂层两者。
在制备涂覆的支架和允许所有溶剂在环境条件下干燥之后，采用光学显微镜在“亮场”和“暗场”两个条件下检查支架。所有涂料是光学透明的(即清楚，不显示混浊)。对施加到纯金属支架，作为第一聚合物的PEMA的涂覆支架进行的拉曼显微镜检查指示药物和聚合物混合的高均匀性程度。
将涂覆的支架卷缩到气球上和遵循耐用性测试过程膨胀，它显示总体是所有的涂料保持完整(即涂料不剥或层状脱落等)，及仅有局部部位，其中产生从金属支架层脱。当使用底料涂料时，基本上没有明显的层脱和裂缝都宽度小于约10微米上。几乎所有的支架具有在支柱中弯曲周围一些程度涂料开裂，以及由处理或气球膨胀引起的一些机械损害。在卷缩和膨胀之后增加PBMA顶涂层没有不利地影响支架上涂料的机械整体性，如可以由总体更厚的支架涂料预期的那样。
根据药物洗脱测试结果和机械测试结果两者，包含引入PBMA和作为第一聚合物的PEMA的共混物中的生物活性剂的涂料是药物洗脱支架商业应用中的有效侯选和预期特别有效最小化在支架植入之后再狭窄的开始。
实施例8和对比例C1第一和/或另外聚合物的应力-应变测量测试本发明的各种第一聚合物和另外聚合物的拉伸性能和使用应力-应变测量测试过程计算平均拉伸模量。评价的第一和/或另外聚合物是聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”，与用于实施例5的相同)，聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)(“PEBA”，包含35％(wt)丙烯酸丁酯，从Focus ChemicalCorp.Portsmouth，NH，购得)，聚(丁二烯)(“PBD”，从Scientific PolymerProducts，Inc.，Ontario，NY以Catalog#688，CAS#3 1567-90-5购得，7％顺式1，4，93％乙烯基1，2，Mw为大约100千道尔顿)和聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(“PEVA”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical以产品No.34，691-8购得)。PEVA作为对比例进行。
应力-应变曲线见图7。每种测试的聚合物的计算的平均拉伸模量见表1。
表1
表1的数据显示当与PEVA比较时，每种第一聚合物显示更高的平均拉伸模量。PBD的平均拉伸模量显著高于任何其它聚合物。
实施例9拉曼显微镜检查拉曼测量采用WITee CRM200扫描同焦点拉曼显微镜进行。拉曼显微镜可光学解剖支架上的涂料的层，探视到涂料中和将薄涂料中涂料组合物成分的分布成像。由于从空气和钢材料不获得拉曼信号，涂料表面以上的空气是黑色的，如同当其上沉积涂料被破坏的钢基材。
图8显示通过测量具有33/33/33 PEMA/PBMA/雷帕霉素涂料的支架在2900cm-1下的拉曼强度取得的100微米宽和10微米深拉曼图像(包括用于比例尺在左下角的10毫米条)。由于每种组合物成分，包括第一和第二聚合物以及生物活性剂，在此波长下呈现信号，获得的图像是整体涂料的图像。图9显示对于图8所示的支架涂料的相同区域在1630cm-1下的拉曼强度。当在1630cm-1下测量拉曼强度时，仅测量生物活性剂的强度(第一和第二聚合物不在此波长下发射)，因此获得生物活性剂在涂料中分布的图像(图9)。
图8和9的比较指示生物活性剂在整个涂料中均匀分布，这是由于药剂的拉曼信号的强度仅从一个涂料区域到另一个精细变化。采用本发明的其它组合物看到相似的结果。
实施例10雷帕霉素从聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。溶液包括如下物质的混合物聚(1,2-聚丁二烯)(“PBD”，从Scientific Polymer Products，Inc.，Ontario，NY以Catalog#688，CAS#31567-90-5购得，7％顺式1，4，93％乙烯基1，2，Mw为大约100千道尔顿)，聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，从Sigma-AldrichFine Chemical以产品No.18，152-8购得，重均分子量(Mw)为大约337千道尔顿)，和溶于THF的雷帕霉素(“RAPA”，购自LC Laboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液包括以在每毫升THF的所述重量下如下成分1)16mg/ml PBD/4mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA2)10mg/ml PBD/10mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA3)4mg/ml PBD/16mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用雷帕霉素释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图10中提供的结果展示通过改变在此所述的聚合物混合物中PBD和PBMA的相对浓度，控制雷帕霉素，药剂从涂覆支架的表面洗脱速率的能力。图10和相似图中的线分别按照涂覆的组合物中第一和第二聚合物的重量百分比表达。这可以与以上提供的数量比较，它按照涂料组合物自身中各自聚合物的“mg/ml”说明，将它们施加到支架。因此“54/13”对应于来自使用以上第一涂料组合物的涂覆的组合物，它在脱除溶剂时提供分别含有54％PBD和13％PBMA的涂覆组合物。或者，溶液如以上的第二溶液，如它们包括同等数量(按重量)成分，或者在此称为“33/33/33”，表示成分对彼此的重量比。
另外，也分析PBD/PBMA涂料的耐用性。将支架采用PBD和PBMA以上述过程涂覆但没有任何生物活性剂。根据耐用性测试过程部分中描述的方法测试支架。结果见图10A。PBD/PBMA涂料显示形式为一些小裂缝的非常少的损害，它不显现以达到支架表面。将这些涂料施加到在环氧乙烷消毒(“消毒”)之前的纯金属支架，在消毒之前的ParyleneTM涂覆的支架，和在消毒之后的ParyleneTM涂覆的支架。这些在图10A中分别标记为“纯金属，在消毒之前”，“Parylene，在消毒之前”和“Parylene，在消毒之后”。ParyleneTM处理和消毒对PBD/PBMA涂料的额外耐用性具有较少影响。
实施例11雷帕霉素从聚(丁二烯-共-丙烯腈)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。溶液包括如下物质的混合物溶于THF的聚(聚丁二烯-共-丙烯腈)(“PBDA”，从Scientific Polymer Products，Inc.，以Catalog#533购得，包含41％(wt)丙烯腈)，“PBMA”和“RAPA”(“PBMA”和“RAPA”如实施例1中所述获得和使用)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液包括在每毫升THF的所述重量下如下成分1)16mg/ml PBDA/4mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA2)10mg/ml PBDA/10mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA3)4mg/ml PBDA/16mg/ml PBMA/10mg/ml RAPA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用雷帕霉素释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图11中提供的结果展示通过改变在此所述的聚合物混合物中PBDA和PBMA的相对浓度，控制雷帕霉素，药剂从涂覆支架的表面洗脱速率的能力。
实施例12地塞米松从聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆支架制备三个溶液。溶液包括如下物质的混合物聚(1，2-丁二烯)(“PBD”)，聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”)，和溶于THF的地塞米松(“DEXA”)以形成均匀溶液。未对支架进行底料预处理。
制备溶液包括以在每毫升THF的所述重量下如下成分1)20mg/ml PBD/0mg/ml PBMA/10mg/ml DEXA2)10mg/ml PBD/10mg/ml PBMA/10mg/ml DEXA3)0mg/ml PBD/20mg/ml PBMA/10mg/ml DEXA使用样品制备过程，使用每种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发脱除溶剂之后，使用地塞米松释放测定过程监测每个涂覆的支架的药物洗脱。
在图12中提供的结果展示通过改变在此所述的聚合物混合物中PBD和PBMA的相对浓度，控制地塞米松，药剂从涂覆支架的表面洗脱速率的能力。
实施例13在卷缩和膨胀之后涂覆支架的表面表征使用样品制备过程，采用在每种10mg/m THF下在33/33/33的重量比下混合的第二聚合物/聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”)/雷帕霉素(“RAPA”)的涂料喷涂支架。第一聚合物是聚丁二烯(“PBD”，从Scientific Polymer Products，Inc.，Ontario，NY 以 Catalog#688，CAS#31567-90-5购得，7％顺式1，4，93％乙烯基1，2，Mw为大约100千道尔顿)，和来自另外聚合物类别的聚合物是聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”，从Focus Chemical Corp.Portsmouth,NH，购得，包含28％(wt)丙烯酸甲酯)。使用的第二聚合物是PBMA，从Sigma-AldrichFine Chemical以产品No.18，152-8购得，重均分子量(Mw)为大约337千道尔顿。支架或如标准的那样使用(即未涂覆金属)，采用硅烷/ParyleneTM底料使用样品制备过程中的底料过程预处理，不由底料预处理但使用样品制备过程中描述的喷涂工艺给出随后的PBMA顶涂层，或给予硅烷/ParyleneTM预处理底料和随后PBMA顶涂层两者。
在制备涂覆的支架和允许所有溶剂在环境条件下干燥之后，采用光学显微镜在“亮场”和“暗场”两个条件下检查支架。所有涂料是光学透明的(即清楚，不显示混浊)。对(施加到纯金属支架，作为另外聚合物的PEMA)和(施加到纯金属支架，作为第一聚合物的PBD)的涂覆支架进行的拉曼显微镜检查指示药物和聚合物混合的高均匀性程度。
将涂覆的支架卷缩到气球上和遵循耐用性测试过程膨胀，它显示总体是所有的涂料保持完整(即涂料不剥或层状脱落等)，及仅有局部部位，其从金属支架层脱。当使用底料涂料时，基本上没有明显的层脱和裂缝都小于约10微米宽度。几乎所有的支架具有在支柱中弯曲周围一些涂料开裂程度，以及由处理或气球膨胀引起的一些机械损害。在卷缩和膨胀之后增加PBMA顶涂层没有不利地影响支架上涂料的机械整体性，如可以由总体更厚的支架涂料预期的那样。
根据药物洗脱测试结果和机械测试结果两者，包含引入PBMA和作为其它聚合物的PEMA或PBD的共混物中的生物活性剂的涂料是药物洗脱支架中商业应用的有效侯选和预期特别有效最小化在支架植入之后再狭窄的开始。
实施例14扫描电镜扫描电镜可用于在它们制造或使用中的任何点观察支架上涂料质量和均匀性。使用扫描电镜(SEM)在150X-5000X的放大率下以细的显微镜详细情况检查卷缩和膨胀支架的涂料故障。
各种涂料缺陷倾向于影响目前商业使用中大多数聚合物涂覆的支架的制造和使用，包括涂料中裂缝或撕裂的出现，涂料的污污或移位，以及涂料整体或部分的潜在甚至脱层。这样的缺陷可在涂料自身的形成时出现，或更通常地，在它的进一步制造过程中出现，在膨胀气球上卷缩支架，或在手术使用中，它可包括调节支架和膨胀气球以在体内布置支架。
图13显示在常规卷边和气球膨胀过程之后，支架上的33/33/33PBD/PBMA/雷帕霉素涂料来自LEO Supra-35 VP在250X下的扫描电镜图像。图像显示涂覆的组合物在膨胀之后保持整体性，不显示脱层或开裂的证据。
当由SEM观察时，许多其它组合物倾向于显示裂缝，然而典型地为确定地与目前商业使用中那些等价的类型和数目，和倾向于较好地在可接受的范围内，特别地考虑既不是涂料组合物，也不是施加特定组合物的方式对于表面，聚合物，生物活性剂的任何特定组合进行优化。裂缝典型地是几微米宽度，及聚合物的条在裂缝边缘之间伸展。然而总体上，涂料看起来平滑，均匀，和处于良好的状态。
几乎所有的支架具有在支柱中弯曲周围一些涂料开裂程度，以及由处理或气球膨胀引起的一些机械损害。更令人惊奇地，含聚丁二烯的涂料显示较少的开裂和在一种情况下无开裂，和当出现开裂时，它们与在含PEMA或PEVA的涂料中发现的裂缝相比尺寸更小。为比较，在ParyleneTM底料产不存在下在包含PEMA和PEVA的涂料中发现从金属支架表面开始和层脱的裂缝。没有ParyleneTM底料而含聚丁二烯的涂料，以及具有ParyleneTM底料的含对比PEMA(或对比PEVA)的涂料显示倾向于不导致层脱的裂缝。
实施例15雷帕霉素从具有顶涂层的聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放为涂覆含有底料层的未消毒，非采用，自膨胀镍钛合冠状支架制备几个溶液。溶液包括如下物质的混合物聚(1，2-丁二烯)(“PBD”，从Scientific Polymer Products，Inc.，Ontario，NY购得)，聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，从Sigma-Aldrich Fine Chemical购得)，和溶解的雷帕霉素(“RAPA”，购自LC Laboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。此外，也将PBMA的顶涂层制备和施加到一些支架上的涂料组合物，和确定进入Sotax USP IV Apparatus上2％SLS缓冲剂中的释放速率情况。
在图14中提供的结果展示通过采用和不采用顶涂层，改变雷帕霉素，PBD和PBMA的相对浓度，雷帕霉素，药剂从涂覆支架的表面的一些洗脱速率的能力。此外，图15展示通过改变相对于涂料组合物提供的顶涂层数量控制生物活性剂洗脱速率的能力。
图14和图15中的线分别按照涂覆的组合物中雷帕霉素，PBD和PBMA的重量百分比表达。因此“40/30/30”对应于来自使用分别40wt％雷帕霉素，30wt％PBD和30wt％PBMA的涂覆的组合物。在图15中，显示相对于涂料组合物重量的顶涂层重量。例如，6％顶涂层对应于总量为6wt％涂料组合物重量的顶涂层数量。
实施例16西罗莫司从具有聚(甲基丙烯酸丁酯)和西罗莫司顶涂层的聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)的释放由Cordis Corporation，Miami Lakes，FL制造的不锈钢BX速度支架用于如下实施例。将支架在涂覆之前进行Parylene处理和称重。
在适当溶剂听浓度下，采用此处所述的方式制备生物一定浓度范围的活性剂/聚合物溶液。由喷涂过程使用在U.S.公开申请2004/0062875(Chappa等人)中，和在2005年4月8日提交和标题为“医疗用具及其生产方法”的U.S.申请系列No.11/102,465中描述的超声喷涂器，将涂料溶液施加到各自的支架。在生物活性剂/聚合物溶液的喷涂施加之后，允许溶剂蒸发。将涂覆的支架称重以确定涂料质量和因此聚合物和生物活性剂的质量。可以使用任何合适的措施，如光学干涉量度分析法测量涂料厚度。
在此所述的生物活性剂释放测定用于测定体外条件下药物释放的程度和速率。采用Sotax溶解系统(Sotax Corporation，Horsham，PA)。系统使用2wt％表面活性剂/水溶液作为洗脱介质。将涂覆的支架放入样品框，和在几天过程内由UV光谱监测药物洗脱。洗脱介质保持在37℃。在洗脱测量之后，将支架取出，清洗，干燥和称重以比较测量的药物洗脱和质量损失。
为涂覆支架制备一种基础涂层溶液。溶液包括如下物质的混合物“PBD”聚(丁二烯)，“PBMA”聚(甲基丙烯酸丁酯)，和溶于四氢呋喃(THF)的西罗莫司。基础涂层溶液包含6mg/ml PBD，6mg/ml PBMA，和6mg/ml西罗莫司，整个“固体”浓度为18mg/ml。采用大约435微克总涂料涂覆支架。在施加顶涂层之前允许基础涂层干燥。
如下THF溶液用于顶涂层1)18mg/ml PBMA和2mg/ml西罗莫司1)12mg/ml PBMA和8mg/ml西罗莫司1)20mg/ml PBMA平均顶涂层重量是121微克，和使用每种溶液喷涂两个支架。
在由蒸发脱除溶剂之后，通过以上所述的生物活性剂释放测定测试药物洗脱。在图16中提供结果，其中曲线1仅是基础涂层，曲线2是使用涂料溶液1施加的顶涂层，曲线3是使用涂料溶液2施加的顶涂层，和曲线4是使用涂料溶液3施加的顶涂层。这些曲线展示通过改变顶涂层中生物活性剂的数量，控制生物活性剂从医疗用具表面的洗脱速率的能力。
实施例17由粗糙化预处理医疗用具的表面通过在高压力和速度下在线圈表面上喷50μm二氧化硅粒子粗糙化眼线圈。采用光学干涉仪的VSI(垂直扫描干涉量度分析法)模式测量线圈表面的粗糙度，特别是凸处到凹处的距离。
在线圈中每个转弯的顶部上大约155μm×120μm的区域内进行粗糙度测试，如图17和18所示。在线圈一侧上进行三个粗糙度测试，然后将线圈旋转180°和在线圈的另一侧进行三个另外测试。
光学干涉仪的VSI模式用于在大约155μm×120μm的区域内察看未涂覆眼线圈的表面形态(topograph)。在每个线圈的两侧上对每个线圈测量三个单独的区域，以得到每个的平均值。每次测量包括30μm扫描以获得原始数据，其后计算Ra，Rt和Rz粗糙度参数。Ra，粗糙度平均值是从平面的表面背离绝对数值的算术平均值。Rt，最大高度(凸处到凹处距离)是在整个数据组(最高和最低单像素)中在最高和最低点之间的垂直距离，Rz，平均最大高度(平均凸处到凹处距离)是数据组中十个最高和十个最低点的查分平均值(10个最高和10个最低像素彼此侧向至少间隔4.6μm)。Rz数值测量从多个位置的平均凸处到凹处距离以防止由是随机噪声的单一数据像素引起的数据误表达，或不通常的表面特征如擦划或凹坑。如以下图19A和B所示，除去表面的倾斜和曲率以比较每个线圈的相对表面光洁度。表2显示线圈1的粗糙度统计，和表3显示线圈2的粗糙度统计。图20A显示线圈1的测试A-2的表面图，和图20B显示图20A的3D图像。图21A显示线圈2的测试A-2的表面图，和图21B显示图21A的3D图像。
表1-线圈#1粗糙度统计
表3-线圈#2粗糙度统计
在考虑此处公开的本发明的此说明书或从本发明的实施，本发明的其它实施方案对本领域技术人员是显然的。对在此所述的原则和实施方案的各种省略，改进，和变化可以由本领域技术人员时行而不背离本发明的真实范围和精神，它由如下权利要求指示。在此引用的所有专利，专利文献，和出版物由此引入作为参考如同单独引入的那样。
权利要求
1.采用当体内植入时允许涂覆的表面随时间释放生物活性剂的方式，用于涂覆医疗用具表面的含有生物活性剂组合物，组合物包括与多种聚合物结合的生物活性剂，该聚合物包括第一聚合物组分和第二聚合物组分，和进一步包括与组合物并列的顶涂层，顶涂层包括组合物中第二聚合物组分的聚合物和顶涂层生物活性剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的生物活性剂能够与顶涂层生物活性剂区分。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述的第一聚合物组分包括选自如下的至少一种聚合物含有其它烯烃的乙烯共聚物、聚丁烯、含芳族基团的共聚物、含环氧氯丙烷的聚合物、聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)和二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述的第二聚合物组分包括选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)或聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物。
5.根据权利要求1的组合物，进一步包括医疗用具，该医疗用具具有粗糙表面以增加涂料组合物对医疗用具的粘合和/或改变生物活性剂的洗脱速率。
6.根据权利要求1的组合物，进一步包括另外的聚合物。
7.采用当体内植入时允许涂覆的表面随时间释放生物活性剂的方式，用于涂覆医疗用具表面的含有生物活性剂的组合物，该组合物包括与多种聚合物结合的生物活性剂，该聚合物包括第一聚合物组分和第二聚合物组分，和进一步包括与组合物并列的顶涂层，该第一聚合物组分包括选自如下的至少一种聚合物含有其它烯烃的乙烯共聚物、聚丁烯、含芳族基团的共聚物、含环氧氯丙烷的聚合物、聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)、和二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物，该第二聚合物组分包括选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)或聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物，该顶涂层包括组合物中第二聚合物组分的聚合物和顶涂层生物活性剂。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述的生物活性剂能够与顶涂层生物活性剂区分。
9.根据权利要求7的组合物，进一步包括医疗用具，该医疗用具具有粗糙表面以增加涂料组合物对医疗用具的粘合和/或改变生物活性剂的洗脱速率。
10.采用当体内植入时允许涂覆的表面随时间释放生物活性剂的方式，用于涂覆医疗用具表面的含有生物活性剂的组合物，该组合物包括与多种聚合物结合的生物活性剂，该聚合物包括第一聚合物组分和第二聚合物组分，和进一步包括与该组合物并列的顶涂层，该顶涂层包括顶涂层生物活性剂，该顶涂层降低生物活性剂从医疗用具表面的洗脱速率。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述的顶涂层与组合物相比相对薄。
12.根据权利要求10的组合物，其中所述的顶涂层降低生物活性剂洗脱速率。
13.根据权利要求10的组合物，其中所述的顶涂层重量小于约5％的组合物和与没有顶涂层的组合物相比，在至少约20小时降低洗脱速率约50％以上。
14.根据权利要求10的组合物，其中所述的第一聚合物组分包括选自如下的至少一种聚合物含有其它烯烃的乙烯共聚物、聚丁烯、含芳族基团的共聚物、含环氧氯丙烷的聚合物、聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)和二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物。
15.根据权利要求10的组合物，其中所述的第二聚合物组分包括选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)或聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物。
16.根据权利要求10的组合物，进一步包括医疗用具，该医疗用具具有粗糙表面以增加涂料组合物对医疗用具的粘合和/或改变生物活性剂的洗脱速率。
17.采用当体内植入时允许涂覆的表面随时间释放生物活性剂的方式，用于涂覆医疗用具表面的含有生物活性剂的组合物，组合物包括与多种聚合物结合的生物活性剂，该聚合物包括疏水性第一聚合物组分和疏水性第二聚合物组分，和进一步包括亲水性顶涂层。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述的亲水性顶涂层包括选自如下的试剂聚丙烯酰胺(36％)共-甲基丙烯酸(MA)-(10％)共-甲氧基PEG1000MA-(4％)共-BBA-APMA、光肝素和光衍生涂覆剂。
19.根据权利要求17的组合物，其中所述的疏水性第一聚合物组分包括选自如下的至少一种聚合物含有其它烯烃的乙烯共聚物、聚丁烯、含芳族基团的共聚物、含环氧氯丙烷的聚合物、聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)和二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物。
20.根据权利要求17的组合物，其中所述的疏水性第二聚合物组分包括选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)或聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物。
21.控制一种或多种生物活性剂从医疗用具的涂覆表面的洗脱速率的方法，包括向表面给予包含组合物的生物活性剂涂料，该组合物包括与多种聚合物结合的生物活性剂，该聚合物包括第一聚合物组分和第二聚合物组分；和在生物活性剂涂料以上给予顶涂层，该顶涂层包括一种或多种生物活性剂。
22.根据权利要求21的控制一种或多种生物活性剂从医疗用具的涂覆表面的洗脱速率的方法，其中所述的顶涂层包括选自如下的一种或多种材料第一聚合物组分、第二聚合物组分、Parylene、光化学材料、热化学材料和亲水性材料。
23.根据权利要求22的控制一种或多种生物活性剂从医疗用具的涂覆表面的洗脱速率的方法，其中所述的顶涂层包括选自一种或多种聚(甲基)丙烯酸烷基酯的第二聚合物组分。
24.根据权利要求22的控制一种或多种生物活性剂从医疗用具的涂覆表面的洗脱速率的方法，其中所述的顶涂层包括选自光肝素或光胶原的一种或多种光化学或热化学材料。
25.根据权利要求22的控制一种或多种生物活性剂从医疗用具的涂覆表面的洗脱速率的方法，其中所述的顶涂层包括选自聚丙烯酰胺(36％)共-甲基丙烯酸(MA)-(10％)共-甲氧基PEG1000MA-(4％)共-BBA-APMA或光肝素的亲水性材料。
26.包括医疗用具和组合物的组合，用于采用当体内植入时允许涂覆的表面随时间释放生物活性剂的方式，含有生物活性剂的该组合物涂覆医疗用具表面，该组合物包括与多种聚合物结合的生物活性剂，该聚合物包括第一聚合物组分和第二聚合物组分，该医疗用具具有粗糙表面以增加涂料组合物对医疗用具的粘合和/或改变该生物活性剂的洗脱速率。
27.根据权利要求26的组合，其中所述的第一聚合物组分包括选自如下的至少一种聚合物含有其它烯烃的乙烯共聚物、聚丁烯、含芳族基团的共聚物、含环氧氯丙烷的聚合物、聚(烯烃-共-(甲基)丙烯酸烷基酯)、和二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物。
28.根据权利要求26的组合，其中所述的第二聚合物组分包括选自聚((甲基)丙烯酸烷基酯)或聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物。
29.根据权利要求26的组合，其中所述的粗糙化程度为约2μm-约20μm。
30.根据权利要求26的组合，其中所述的医疗用具包括眼科线圈。
全文摘要
用于采用允许生物活性剂体内从涂料释放的方式，施加生物活性剂到表面的涂料组合物和相关方法。该组合物特别较适于涂覆可植入医疗用具，如支架或导管的表面，以允许用具随时间释放生物活性剂到周围组织。组合物包括具有不同性能的多种兼容性聚合物，该聚合物可允许它们结合在一起以提供性能如耐用性，生物兼容性，和释放动力学的最优组合。
文档编号A61L31/16GK1964750SQ200580018410
公开日2007年5月16日 申请日期2005年10月6日 优先权日2005年4月6日
发明者D·M·德威特, M·J·芬利, L·R·拉维恩 申请人:苏莫迪克斯公司