专利名称：含有骨化三醇和丙酸氯倍他索的药物组合物在治疗牛皮癣中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有在药物可接受介质中的骨化三醇和丙酸氯倍他索(propionate de clobétasol)的药物组合物，还涉及这种组合物在制备用于治疗牛皮癣的药品中的用途。
牛皮癣是一种皮肤慢性发炎疾病，它牵涉约3％法国人。这种疾病表现在被从皮肤脱落的微白色鳞屑覆盖的红斑。牛皮癣斑往往位于肘部、膝盖、头皮和下背，但可以到达身体的任何其它部位，例如脸、手、脚、折缝、指甲。任何年龄的人都可能患牛皮癣，但是首要的通常是二、三十岁的人。正是慢性疾病，其发展是不可预见的复发期后接症状缓解期。如果这种疾病很少对人的生命造成危险，则它对其生活质量产生很大的影响，因为其外表不美，患病时间又慢长。在牛皮癣中，某些人在身体非常确切的部位患有单一牛皮癣斑，而另外一些人患的牛皮癣散布到整个身体。
更特别地，本发明涉及含有确定比例的骨化三醇和丙酸氯倍他索的药物组合物，从而在治疗牛皮癣中观察到两种主要活性组分之间有协同作用。
多种活性组分并用可能显示是有利的，因为它能够降低用药活性组分的剂量，因此降低这些活性组分的副作用。但是，由于在同一配方中这些并用活性组分之间有化学稳定性和相互作用的问题，所以在治疗皮肤病学的疾病中通常不采用这样一些并用方式。
骨化三醇是维生素D的活性天然形态。它特别用于钙缺乏症，调节其生物的体内平衡。
丙酸氯倍他索或17-丙酸氯倍他索是皮质类固醇。皮质类固醇的作用机制归因于它们抑制发炎过程(Lange K等人，《Skin Pharmacol ApplSkin Physiol》，13(2)93-103(2000))。在下面的说明中，毫无差别地使用丙酸氯倍他索和17-丙酸氯倍他索。
文件US 4 610 978描述了局部涂敷治疗皮肤病学疾病的含有骨化三醇的组合物，所述的疾病例如像牛皮癣。这些组合物还可以含有皮质类固醇，例如像氢化可的松或地塞米松。
文件WO 00/64450描述了皮肤用途的含有维生素D类似物和皮质类固醇的药物组合物。给出的这些实施例更特别地涉及含有骨化三醇(维生素D类似物)和倍他米松(皮质类固醇)的组合物。含有单一骨化三醇、单一倍他米松或这两种活性组分并用的组合物对患有牛皮癣病人治疗效率测量结果比较表明，并用达到的效果相应于一种加和效果。因此，按照这份文件，本技术领域的技术人员根本不可能想象到，维生素D类似物与皮质类固醇并用会具有协同作用。另外，这份文件没有特别描述丙酸氯倍他索和骨化三醇的并用。
在文件FR 2 848 454中，本申请人发现了骨化三醇与丙酸氯倍他索并用在治疗某些皮肤病学疾病中能够获得协同作用，例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和脂溢性皮炎。
本申请人现在令人惊奇地发现，特定量的丙酸氯倍他索和骨化三醇在治疗牛皮癣方面能够获得特别有意义的协同作用，从而只是在患有牛皮癣的这个或这些皮肤部位每天涂敷一次含有所述化合物的药物组合物。同时往它们的作用部位涂敷两种活性组分就能获得这种有利的效果。
因此，本发明的目的是一种用于治疗牛皮癣的药物组合物，其特征在于它含有在患有牛皮癣的这个或这些皮肤部位每天涂敷一次适当量的丙酸氯倍他索和骨化三醇。
根据本发明的有利实施方式，更特别地，该组合物的特征在于它含有每克组合物为100-700μg丙酸氯倍他索，更特别地，每克组合物为150-500μg丙酸氯倍他索，优选地每克组合物250μg丙酸氯倍他索。
根据本发明另一个有利的实施方式，更特别地，该组合物的特征在于它含有每克组合物为0.5-10μg骨化三醇，更特别地，每克组合物为1.5-9μg骨化三醇，优选地，每克组合物为3μg骨化三醇。
因此，本发明的优选组合物含有每克组合物为3μg骨化三醇和每克组合物为250μg丙酸氯倍他索。
本发明的组合物还含有适合于局部涂敷的一种或多种药物赋形剂。
根据有利的实施方式，本发明的组合物呈凝胶、膏、软膏、洗剂或溶液剂型。
优选地，可以使用矿物油混合物，或即刻乳化的蜂蜡与水混合物配制这些膏，其中添加已溶于少量油(例如杏仁油)的骨化三醇和丙酸氯倍他索。
优选地，将骨化三醇和丙酸氯倍他索溶于高分子量醇(例如聚乙二醇)中可以制备这些洗剂。
骨化三醇和丙酸氯倍他索在油(例如在加热石蜡中的杏仁油)中进行混合，然后冷却其混合物，这样可以配制这些软膏。
优选地，将适当比例的骨化三醇和丙酸氯倍他索分散或溶于卡波姆，泊洛沙姆或纤维素类凝胶中，可以制备这些凝胶。
还可以往局部涂敷组合物添加其它的组分，例如防腐剂，像DL-α-维生素E，或必要时，香料。
本发明还涉及并用丙酸氯倍他索和骨化三醇在生产用于治疗牛皮癣的药品中的用途，所述的药品含有适当量的丙酸氯倍他索和骨化三醇，以便在患有牛皮癣的这个或这些皮肤部位每天涂敷一次其药品。
丙酸氯倍他索和骨化三醇各自量是如前面定义的量。另外，该药品含有一种或多种适合局部涂敷的药物赋形剂，并且呈凝胶、膏、软膏、洗剂或溶液剂型。
图1和2表示TSS平均值随下面实施例1描述七个试验组合物的时间的变化。
图3和4表示治愈受到损伤病人数随下面实施例1描述七个试验组合物的时间的变化。
下面的实施例说明本发明，它绝不限制其发明。
实施例1通过“改进的Dumas-Schoitz试验牛皮癣微区治疗”评价四个本发明不同组合物的效率为了通过与三个非本发明目的的组合物比较，评价四个含有不同浓度丙酸氯倍他索和骨化三醇的本发明目的的组合物的效率和局部耐受性，进行了下面描述的比较研究″单中心的、随机的、掩蔽调查人内个体，以及活性比较器控制″。
四个本发明目的的组合物如下-每克组合物分别含有250μg丙酸氯倍他索和9μg骨化三醇的组合物，即更特别地含有250μg/g丙酸氯倍他索与含有9μg/g骨化三醇的软膏剂并用的膏；
-每克组合物分别含有250μg丙酸氯倍他索和3μg骨化三醇的组合物，即更特别地含有250μg/g丙酸氯倍他索和含有3μg骨化三醇的软膏剂并用的膏(Silkis)；-每克组合物分别含有500μg丙酸氯倍他索和9μg骨化三醇的组合物，即更特别地含有500μg/g丙酸氯倍他索(Dermoval)和含有9μg/g骨化三醇的软膏剂并用的膏。
-每克组合物分别含有500μg丙酸氯倍他索和3μg骨化三醇的组合物，即更特别地含有500μg/g丙酸氯倍他索(Dermoval)和含有3μg/g骨化三醇(Silkis)的软膏剂并用的膏。
三个非本发明目的的组合物如下-以商品名(Daivobet)销售的组合物，它是由500μg/g二丙酸倍他米松(皮质类固醇)和50μg/g骨化三醇作为活性物质组合的软膏剂组成的；-含有每克组合物为250μg丙酸氯倍他索与Silkis赋形剂(凡士林和石蜡油并用软膏剂)并用的组合物；-含有每克组合物为500μg丙酸氯倍他索(Dermoval)与Silkis赋形剂(凡士林和石蜡油并用软膏剂)并用的组合物。
研究对象是确定和选择骨化三醇和丙酸氯倍他索的浓度，在29个患牛皮癣的病人(65.5％男和34.5％女)治疗涂敷21天后，它们的效率曲线高于Daivobet组合物和只是含有丙酸氯倍他索的组合物，所述的丙酸氯倍他索具有与含有并用丙酸氯倍他索和骨化三醇的组合物的同样浓度。
方法学将七个试验组合物随机地涂敷在腿(胫骨前面除外)、躯干或手臂上的一个或多个相同严重程度牛皮癣斑的七个点。
在标准使用条件下涂敷了不同的组合物，即没有闭合时，每天仅一次，星期天除外，总共18次(即实验21天)。
以下述方式涂敷组合物首先只是涂敷丙酸氯倍他索，它完全渗透后，在同样条件下涂敷骨化三醇或Silkis赋形剂，在这两次涂敷之间没有等待时间。
在选择病人时，在它们的包含物(基线)以及在研究的第4、8、11、15、18和22天进行了临床评价(红斑、浸润、脱屑和愈合分)。还记录不理想的情况。
测量的主要标准是根据TSS，计算从第1天到第22天(最后评价)的曲线下的面积(AUC)。
采用包括“患者”、“带”和“处理”的方差分析，接着多次对比的Tukey检验，这样进行统计分析。
图1和2表示TSS(总分＝红斑、浸润、脱屑单分之和)平均值随这个实施例描述的七个本发明目的或非本发明目的不同组合物的时间的变化。
在图1中，用黑色菱形连成的曲线相应于用″Daivobet″组合物治疗。
用深灰色方块连成的曲线相应于用含有每克组合物为250μg丙酸氯倍他索的组合物治疗。
用白色三角形连成的曲线相应于用含有每克组合物分别为250μg丙酸氯倍他索和3μg骨化三醇的本发明组合物治疗。
用黑色十字连成的曲线相应于用含有每克组合物分别为250μg丙酸氯倍他索和9μg骨化三醇的本发明组合物治疗。
在图2中，用黑色菱形连成的曲线相应于用″Daivobet″组合物治疗。
用深灰色方块连成的曲线相应于用含有每克组合物为500μg丙酸氯倍他索的组合物治疗。
用白色三角形连成的曲线相应于用含有每克组合物分别为500μg丙酸氯倍他索和3μg骨化三醇的本发明组合物治疗。
用黑色十字连成的曲线相应于用含有每克组合物分别为500μg丙酸氯倍他索和9μg骨化三醇的本发明组合物治疗。
图3和4表示表示治愈受到损伤病人数随这个实施例描述七个本发明或非本发明不同组合物的时间的变化。
在图3中，用黑色菱形连成的曲线相应于用″Daivobet″组合物治疗。
用深灰色方块连成的曲线相应于用含有每克组合物为250μg丙酸氯倍他索的组合物治疗。
用白色三角形连成的曲线相应于用含有每克组合物分别为250μg丙酸氯倍他索和3μg骨化三醇的本发明组合物治疗。
用黑色十字连成的曲线相应于用含有每克组合物分别为250μg丙酸氯倍他索和9μg骨化三醇的本发明组合物治疗。
在图4中，用黑色菱形连成的曲线相应于用″Daivobet″组合物治疗。
用深灰色方块连成的曲线相应于用含有每克组合物为500μg丙酸氯倍他索的组合物治疗。
用白色三角形连成的曲线相应于用含有每克组合物分别为500μg丙酸氯倍他索和3μg骨化三醇的本发明组合物治疗。
用黑色十字连成的曲线相应于用含有每克组合物分别为500μg丙酸氯倍他索和9μg骨化三醇的本发明组合物治疗。
结果在该研究中包括随机抽取总共29个患者。他们中没有任何人排斥在外。效率下表1说明了TSS的AUC。
表1
结论对于含有250μg/g丙酸氯倍他索和3μg/g骨化三醇的组合物，根据TSS的AUC(主要标准)得到的结果(AUC＝66.96)，在统计上高于下述组合物的结果-含有250μg/g丙酸氯倍他索和赋形剂的组合物(AUC＝82.65)以及-Daivobet组合物(AUC＝84.20)。
对于浸润平均AUC，观察到同样的结果。采用其它的标准，观察到同样的趋势，没有获得统计的意义。无毒性报告了十四个不希望的事件，其中没有任何事件是与治疗相关的或导致试验过早结束。
在这些研究条件下，含有250μg/g丙酸氯倍他索和3μg/g骨化三醇的组合物表明，效率方面的结果比仅仅250μg/g丙酸氯倍他索和Daivobet好得多。另外，这种并用表明，效率结果类似于仅500μg/g丙酸氯倍他索(图1和2)。
500μg/g丙酸氯倍他索与骨化三醇(3μg/g和9μg/g)并用表明，与仅500μg/g丙酸氯倍他索相比(见图2)在效率方面没有显著的差别。
对全部七个试验组合物的耐受性都很好。
含有250μg/g丙酸氯倍他索和3μg/g骨化三醇的组合物表明，按照愈合其结果相对于下述组合物要好(见图3和4)-仅丙酸氯倍他索(250μg/g)，-250μg/g丙酸氯倍他索和9μg/g骨化三醇并用，以及-Daivobet(图3)。
分别含有下述并用的这些组合物-500μg/g丙酸氯倍他索和3μg/g骨化三醇以及，-500μg/g丙酸氯倍他索和9μg/g骨化三醇，能够得到与用仅500μg/g丙酸氯倍他索所得到的基本类似的结果，而好于用Daivobet得到的结果(图4)。
权利要求
1.用于治疗牛皮癣的药物组合物，其特征在于它含有在患有牛皮癣的这个或这些皮肤部位每天涂敷一次的适当量的丙酸氯倍他索和骨化三醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于它含有每克组合物为100-700μg丙酸氯倍他索，更特别地每克组合物为150-500μg丙酸氯倍他索，优选地每克组合物250μg丙酸氯倍他索。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于它含有每克组合物为0.5-10μg骨化三醇，更特别地每克组合物为1.5-9μg骨化三醇，优选地每克组合物为3μg骨化三醇。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它含有一种或多种适合于局部涂敷的药物赋形剂。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的组合物，其特征在于它呈凝胶、膏、软膏、洗剂或溶液形式。
6.丙酸氯倍他索和骨化三醇联合使用在生产用于治疗牛皮癣的药品中的用途，所述的药品含有在患有牛皮癣的这个或这些皮肤部位每天涂敷一次的适当量的丙酸氯倍他索和骨化三醇。
7.根据权利要求6所述的用途，其中丙酸氯倍他索的量是每克药品为100-700μg，更特别地每克药品为150-500μg，优选地是每克药品为250μg丙酸氯倍他索。
8.根据权利要求6所述的用途，其中骨化三醇的量是每克药品为0.5-10μg，更特别地每克药品为1.5-9μg，优选地是每克药品为3μg骨化三醇。
9.根据权利要求6-8中任一项权利要求所述的用途，其中该药品含有一种或多种适合于局部涂敷的药物赋形剂。
10.根据权利要求6-9中任一项权利要求所述的用途，其中该药品呈凝胶、膏、软膏、洗剂或溶液形式。
全文摘要
本发明的目的是用于治疗牛皮癣的药物组合物，其特征在于它含有在患有牛皮癣的这个或这些皮肤部位每天涂敷一次的适当量的丙酸氯倍他索和骨化三醇。
文档编号A61K31/59GK1968702SQ200580020038
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月1日 优先权日2004年6月17日
发明者P·安德雷斯 申请人:盖尔德玛公司