专利名称：：用于治疗阿尔茨海默氏病和抑制β淀粉样肽生成的化合物的制作方法用于治疗阿尔茨海默氏病和抑制(3淀粉样肽生成的化合物相关申请的交叉引用本申请要求2004年4月28日递交的美国非临时申请10/834,773的优先权，其引入本文作为参考。政府利益声明本发明部分地由政府NIH基金R01NS43467支持。因此，美国政府对本发明可以拥有某些权利。
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：阿尔茨海默氏病(AD)是一种神经变性疾病，其特征为认知功能进行性、不可抗拒的丧失(Francis等，NeuregulinsandErbBreceptorsinculturedneonatalastrocytes.JNeurosci.Res.,57:487-94,1999)，最终导致不能维持正常的社会和/或职业行为表现。阿尔茨海默氏病是最常见类型的年龄相关痴呆，并且在美国是最严重的健康问题。约有4百万美国人患有阿尔茨海默氏病，每年至少花费1000亿美元，这使阿尔茨海默氏病成为年老疾病中花费最高的疾病。阿尔茨海默氏病通常在女性中为男性中的约两倍，占老年痴呆的65%以上。阿尔茨海默氏病在美国是第四位致死原因。迄今为止尚不能治愈阿尔茨海默氏病，认知下降不可避免。虽然该疾病能够持续20年，但AD患者在诊断患有该疾病后通常平均生存8-10年。AD的发病机理与大脑皮层中过量的神经原纤维缠结(由成对螺旋丝和Tau蛋白组成)和神经炎斑或老年斑(由淀粉样核周围的轴突、星形细胞和神经胶质细胞组成)有关。虽然老年斑和神经原纤维缠结随正常衰老而发生，但在患有阿尔茨海默氏病的人群中它们却普遍得多。具体而言，AD的特征为卩淀粉样肽(AP)在大脑中的淀粉样斑中沉禾只(Selkoe等，(2001)Alzheimer'sdisease:genes,proteins,andtherapy.PhysiolRev.81,741-66;Hardy禾卩Selkoe(2002),TheamyloidhypothesisofAlzheimer'sdisease:progressandproblemsontheroadtotherapeutics.Science297,2209)。A卩由一组称为卩和y分泌酶的膜结合蛋白酶对淀粉样前体蛋白(APP)连续蛋白水解裂解而生成(Vassar禾口Citron(2000)Abeta-generatingenzymes:recentadvancesinbeta-andgamma-secretaseresearch.Neuron27,419-422;John等，(2003)Humanbeta-secretase(BACE)andBACEinhibitors.JMedChem.46,4625-4630;Selkoe禾口Kopan(2003)NotchandPresennilin:regulatedintramenmbraneproteolysislinksdevelopmentanddegeneration.AnnuRevNeurosci.26，565-597;Medina禾卩Dotti(2003)rippedoutbypresenilin-dependentgamma-secretase.CellSignal15,829-841)。(3分泌酶在Ap的C末端的异质裂解产生两个主要A(3亚型A(340和Ap42。虽然A卩40是主要的裂解产物，但是认为不太丰富、高度成淀粉样的(amyloidogenic)A|342是AD发病的关键物质之一(Selkoe(2001)Alzheimer'sdisease:genes,proteins,andtherapy.PhysiolRev.81，741-66)，大脑皮层中增加的A(342与AD相关的突触/神经元功能障碍密切相关(Selkoe，Alzheimer'sdiseaseisasynapticfailure,Science298，789-791(2002))。早老素是包括(3淀粉样前体蛋白(APP)在内的选择的I型膜蛋白的膜内蛋白水解以产生卩淀粉样蛋白所必须的(DeStrooper等，Deficiencyofpresenilin-1inhibitsthenormalcleavageofamyloidprecursorprotein.Nature391:387-90，1998;Steiner禾卩Haass,Intramembraneproteolysisbypresenilins,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.1:217-24，2000;Ebinu禾卩Yankner，Ariptideinneuronalsignaltransduction.Neuron34:499-502，2002;DeStrooper禾口A膽ert，Presenilinsandtheintrmembraneproteolysisofproteins:factsandfiction.Nat.Cell.Biol.3:E221-25,2001;Sisodia和George-Hyslop,y-Secretase,Notch,a-(3andAlzheimer'sdisease:wheredothepresenilinsfitinNat.Rev.Neurosd.3:281-90,2002)。所述蛋白水解可以由早老素依赖性卩分泌酶体系所介导，已知其在包括线虫、两翼昆虫和哺乳动物在内的物禾中间高度保守(L，Hernault禾口Arduengo,MutationofaputativespermmembraneproteininCaenorhabditiseleganspreventsspermdifferentiationbutnotitsassociatedmeioticdivisions.J.Cell.Biol.119:55-58，1992;Levitan禾卩Greenwald，Facilitationoflin-12-mediatedsignalingbysel-12,aCaenorhabditiselegansSI82Alzheimer'sdiseasegene.Nature377:351-54,1999;Li禾卩Greenwald,HOP-1,aCaenorhabditiseleganspresenilin,appearstobefUnctionallyredundantwithSEL-12presenilinandtofacilitateLIN-12andGLP-1signaling.Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:12204-209,1997;Steiner禾卩Haass,Intramembraneproteolysisbypresenilins.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.1:217-24，2000;Sisodia禾卩George-Hyslop,y-secretase,Notch,a陽betaandAlzheimer'sdisease:wheredothepresenilinsfitinNat.Rev.Neurosci.3:281-90,2002)。Y分泌酶是一种含有早老素异二聚体和nicastrin的高分子量多蛋白复合物，其介导阿尔茨海默氏病中A(3产生的最后一步(Li等，Presenilin1islinkedwith(3-secretaseactivityinthedetergentsolubilizedstate.Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:6138-43,2000;Esler等，Activity-dependentisolationofthepresenilin-y-secretasecomplexrevealsnicastrinandagammasubstrate.Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:2720-25,2002)。早老素异二聚体以及其它组成未确定的(undefmed)核心组分的稳定化(从短寿群(short-livedpool)向长寿群(long-livepool)转化)看起来对Y分泌酶是关键的(Thinakaran等，Evidencethatlevelsofpresenilins(PS1andPS2)arecoordinatelyregulatedbycompetitionforlimitingcellularfactors,J,Biol.Chem.272:28415-422,1997;Tomita等，thefirstprolineofPALPmotifattheCterminusofpresenilinsisobligatoryforstabilization,complexformation,andgamma-secretaseactivitiesofpresenilins.J.Biol.Chem.276:33273-281,2001)。y分泌酶活性在跨膜裂解靶点附近表现很低的序列特异性，并已表明其介导包括Notch在内的其它非APPI型膜底物的膜内裂解(Schroeter,E.H.等，(1998)Notch-1signalingrequiresligand-inducedproteolyticreleaseofintracellulardomain.Nature393,382-386;DeStrooper等，(1999)Presenilin-l-dependentgamma-secretase-likeproteasemediatesreleaseofNotchintracellulardomain.Nature398:518-522)，ErbB4(Lee等，(2002)Presenilin-dependentgamma-secretase-likeintramembmnecleavageofErbB4.J.Biol.Chem.277,6318-6323;Ni等，(2001)Gamma-SecretasecleavageandnuclearlocalizationofErbB-4-receptortyrosinekinsae.Science294,2179-2181)andp75neurotrophinreceptor(p75NTR)(Jung等，(2003)Regulatedintramembraneproteolysisofthep75neurotrophinreceptormodulatesitsassociationwiththeTrkAreceptor.JBiolChem.278,42161-42169)。预测对P分泌酶活性的一般性阻断不仅将消除A卩的产生，而且还抑制细胞中其它卩分泌酶底物的正常加工，这些加工是这些底物的相关细胞功能所必须的。因此，Y分泌酶活性的完全抑制将可能导致严重的副作用(Deorfler等，LinksFreeinPMCPresenilin-dependentgamma-secretaseactivitymodulatesthymocytedevelopment.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA98，9312-9317;Hadland等，Gamma-secretaseinhibitorsrepressthymocytedevelopment.Proc.Natl.Acad.Sci.USA98,7487-7491)。理想中更安全的方法是使用能够选择性降低A(342生成而不影响其它Y分泌酶底物的膜内蛋白水解的试剂。例如已表明非甾族抗炎药(NSAID)中的一个亚组使A(342的生成降低(Weggen等，(2001)AsubsetofNSAIDsloweramyloidogenicAbeta42independentlyofcyclooxygenaseactivity.Nature414，212-216)，而不显著影响y分泌酶介导的ErbB4裂解(Weggen等，(2003)Abeta42-loweringnonsteroidalanti-inflammatorydrugspreserveintramembranecleavageoftheamyloidprecursorprotein(APP)andErbB-4receptorandsignalingthroughtheAPPintracellulardomain.J.Biol.Chem.278，30748-30754)。因此，能够选择性降低A卩42生成(而不影响其它Y分泌酶底物裂解)的小分子有吸引力且有希望作为治疗AD的治疗剂。早发家族性阿尔茨海默氏病(FAD)中多数病例由两种编码早老素蛋白PS1和PS2的相关基因突变引起(Tranzi等，ThegenedefectsresponsibleforfamilialAlzheimer'sdisease.Neurobiol.Dis.3:159-68,1996;Hardy,J.，Amyloid,thepresenilinsandAlzheimer'sdisease.TrendsNeurosci.20:154-59,1997;Selkoe，D丄,Alzheimer'sdesease:genes,proteins,andtherapy.Physiol.Rev.81:741-66,2001)。早老素中FAD相关突变引起较长的(42个氨基酸残基)、更成淀粉样形式的|3淀粉样蛋白(Ap42)的生成增加。破解与早老素有关的病理为阐明阿尔茨海默氏病的分子基础提供独特的机会。认为过量的(3淀粉样蛋白生成引起了作为AD特征性痴呆的基础的神经变性。人参是人参属植物干根的通用名，其几千年来在亚洲广泛地用作一般性健康补品和用于治疗一系列疾病的药物(Cho等，(1995)PharmacologicalactionofKoreanginseng.IntheSocietyforKoreanGinseng(eds):UnderstandingKoreanGinseng,Seoul:HanlimPublishers,pp35-54;ShibataS.(2001)Chemistryandcancerpreventingactivitiesofginsengsaponinsandsomerelatedtriterpenoidcompounds.JKoreanMedSci.16Suppl:S28-37;Attele等，(1999);Ginsengpharmacology:multipleconstituentsandmultipleactions.BiochemPharmacol.58:1685-1693;Coleman等，(2003)TheeffectsofPanaxginsengonqualityoflife.J.Clin.Pharm.Ther.28,5-15;Coon禾卩Ernst(2002)Panaxginseng:asystemicreviewofadverseeffectsanddruginteractions.DrugSaf.25:323-44)。人参属包括约六个原产于东亚的种和两个原产于北美东部的种。人参属人参(亚洲人参)和人参属西洋参(北美人参)是最常用于营养和药物组合物中的两种人参。根及其萃取物中含有包括皂苷在内的多种物质。众所周知人参具有特定的药理学作用，包括改善肝功能和增强免疫，以及抗动脉硬化、抗血栓、抗应激、抗糖尿病、抗高血压和抗肿瘤作用。从人参根中分离的几类化合物中，已知人参皂苷是产生其药理作用的化学成分。这些化合物是三萜苷类化合物，命名为人参皂苷Rx(x是从a至k的取决其极性的指数)。极性由它们在薄层色谱板上的迁移率确定，是分子的糖链中单糖残基数的函数。迄今为止，从白人参和红人参中已分离出至少31种人参皂苷。所有人参皂苷可根据其糖苷配基分为三组原人参二醇型人参皂苷(如Rbl、Rb2、Rc、Rd、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rh2)、原人参三醇型人参皂苷(如Re、Rf、Rgl、Rg2、Rhl)和齐墩果酸型人参皂苷(如Ro)。原人参二醇型和原人参三醇型人参皂苷均具有三萜骨架结构，称为达玛焼(Attele等，(1999)Geisengpharmacology:multipleconstituentsandmultipleactions.BiochemPharmacol58:1685-1693)。Rkl、Rg5(20R)Rg3和(20S)Rg3是热处理的人参中几乎独有的人参皂苷，而在未处理的人参中连微量都没有(Kwon等，(2001)Liquidchromatographicdeterminationoflesspolarginsenosidesinprocessedginseng.J.Chromatogr.A.921;335-339;Park等，(2002);Cytotoxicdammaraneglaycosidefromprocessedginseng.Chem.Pharm.Bui.50，538-540;Park等，(2002);Threenewdammaraneglycosidesfromheat-processedginseng.Arch.Pharm.Res.25，428-432;Kim等，(2000);Steamingofginsengathightemperatureenhancesbiologicalactivity.J.Nat.Prod.63:1702-1702)。包括吡喃葡糖基、吡喃阿拉伯糖基、呋喃阿拉伯糖基、吡喃鼠李糖基在内的碳水化合物也可以与特定的人参皂苷在化学上组合。用蒸气在高温下对人参进行处理进一步增加这些独特的人参皂苷Rkl、Rg5、(20R)Rg3禾卩(20S)Rg3的含量，这些人参皂苷似乎具有新的药理学活性。至少人参的一些有益性质可以归因于它的三萜苷含量，即统称为人参皂苷的糖苷混合物的含量。美国专利5,776,460公开了具有增强的药理学活性的加工的人参产品。这一商业上称为"生晒人参(sunginseng)"的人参产品由于在高温下将人参热处理一段特定的时间，所以它含有水平增加的有效药理学组分。如美国专利5，776，460中具体公开的，人参热处理可以在120。C-18(TC下进行0.5-20小时，优选在120-14(TC下进行2-5小时。加热时间随加热温度而变化，较低温度需要较长的加热时间，而较高加热温度需要较短加热时间。美国专利5,776,460还公开了加工的人参产品具有特别是包括抗氧化活性和血管扩张活性在内的药理学活性。本发明第一次证明美国专利5,776,460中公开的热处理人参产品中的独特组分显著降低细胞中A(342的生成。这些独特的组分包括人参皂苷(20S)Rg3、(20R)Rg3、Rg5和Rkl以及它们的类似物。
发明内容本发明提供用于预防和治疗阿尔茨海默氏病的组合物和方法。本发明的发明人已经鉴定出了通过调节ai342生成而用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物，所述阿尔茨海默氏病包括与阿尔茨海默氏病有关的痴呆。具体而言，本发明的发明人发现了称为"生晒人参"的热处理人参中的至少三种独特组分人参皂苷Rkl、(20S)Rg3和Rg5以及作为(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5和Rkl的混合物的Rgk351降低哺乳动物细胞中ap42生成。此外还证明Rkl在使用部分纯化的y分泌酶复合物的无细胞测定中抑制A{342生成，表明Rkl调节y分泌酶的特异性和/或活性。此外，一些被发现在体外没有降低AP42活性的人参皂苷在体内有效地降低A(342活性。例如，(20S)原人参三醇(PPT)组人参皂苷中的一些如Rgl在口服摄入后可转化为PPT。因此，尽管Rgl通常在体外不具有降低淀粉样蛋白活性，但Rgl可以被转化为活性化合物PPT。因此，本发明提供分离的达玛垸和人参皂苷以及其类似物和同系物，其用于调节细胞中p淀粉样蛋白生成。本发明的人参皂苷类似物和同系物具有通式结构I和II。人参皂苷类似物可以是天然人参皂苷或有机合成制备的化合物的代谢物。通式结构I包括其中Rl可以是H或含有一个或多个糖例如Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl或这些糖的酰化衍生物的碳水化合物；R2可以是H、OH或含有一个或多个糖例如Glc、Ara(pyr)、Ara(for)、Rha、Xyl或这些糖的酰化衍生物的碳水化合物；且R3可以是H或含有一个或多个糖例如Glc、Ara(pyr)、Ara(fur)、Rha、Xyl或这些糖的酰化衍生物的碳水化合物。通式结构II包括其中Rl可以是H或含有一个或多个糖例如Glc、Ara(pyr)、Ara(fur)、Rha、Xyl或这些糖的酰化衍生物的碳水化合物；R2可以是H、OH或含有一个或多个糖例如Glc、Am(pyr)、Ara(fur)、Rha、Xyl或这些糖的酰化衍生物的碳水化合物；且R3可以是可以含有羟基或环氧基的烷基或烯基。例如，羟基或环氧基可以包括但不限于以下结构本发明的人参皂苷和人参皂苷组合物包括但不限于人参皂苷Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。优选所述人参皂苷或人参皂苷化合物选自Rgk351、(20S)Rg3、Rkl和Rg5。本发明还提供通过给予个体分离的人参皂苷化合物而用于治疗或预防有此治疗需要的个体中神经变性的方法。本发明的人参皂苷或人参皂苷组合物包括但不限于Ral、Ra2、Ra3、RM、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。优选所述人参皂苷或人参皂苷化合物选自Rgk351、(20S)Rg3、Rkl和Rg5。本发明还提供用于治疗或预防有此治疗需要的个体阿尔茨海默氏病的人参皂苷。虽然所述人参皂苷或人参皂苷组合物可以包括Rai、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物，但是所述人参皂苷或人参皂苷化合物优选选自Rgk351、Rkl和Rg5。本发明还提供调节和/或降低细胞中(3淀粉样蛋白生成或治疗或预防阿尔茨海默氏病的某些化合物。一种所述化合物包括通式其中Rl可以是Glc-Glc或H，R2可以是-O-Glc-Rha、-O-Glc、-OH或H。这些化合物中的另一个包括通式其中Rl可以是Glc-Glc、H或Glc，且R2可以是-O-Glc、-OH或H。本发明提供的其它化合物包括通式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Rl可以是Glc-Glc、Glc或H，且R2可以是-O-Glc-Rha、-O-Glc、-OH或H。这些化合物以及它们的类似物或同系物中的每一个都可以与包括但不限于吡喃葡糖基、吡喃阿拉伯糖基、呋喃阿拉伯糖基、吡喃鼠李糖基在内的碳水化合物在化学上组合。本发明还提供用于调节和/或降低个体中卩淀粉样蛋白生成和治疗或预防阿尔茨海默氏病的药物组合物，其含有药学可接受的载体和人参皂苷化合物。在一个实施方案中，所述人参皂苷是(20S)Rg3或其衍生物。在另一个实施方案中，所述人参皂苷是Rkl或其衍生物。在另一个实施方案中，所述人参皂苷是Rg5或其衍生物。在另一个实施方案中，所述人参皂苷组合物是为(20S)Rg3、(20R)Rg3、Rg5和Rkl的混合物的Rgk351。本发明还提供用于调节细胞中卩淀粉样蛋白生成、治疗或预防阿尔茨海默氏病以及治疗或预防神经变性的人参皂苷组合物，其含有分离的或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物，其中所述人参皂苷中的一种或多种选自Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。在本发明的一个实施方案中，所述人参皂苷组合物是Rgk351。此外，本发明还提供调节细胞中(3淀粉样蛋白生成的方法，其包括使所述细胞与有效量的人参皂苷化合物接触。所述人参皂苷或人参皂苷组合物可以是Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物，但优选选自Rgk351、(20S)Rg3、Rkl禾QRg5或其类似物或同系物。本发明还提供通过给予个体分离的人参皂苷化合物或人参皂苷的组合而在有此治疗需要的个体中治疗或预防神经变性或阿尔茨海默氏病的方法。本发明的人参皂苷或人参皂苷组合物包括但不限于Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。优选所述人参皂苷或人参皂苷组合物选自Rgk351、(20S)Rg3、Rkl和Rg5。此外，本发明提供调节细胞中P淀粉样蛋白生成以及治疗或预防阿尔茨海默氏病的试剂盒，其包括特定的人参皂苷化合物或人参皂苷化合物的组合。本发明的其它方面基于以下的描述将是清楚的。附图简述图1描述由P和y分泌酶介导的(3淀粉样前体蛋白(APP)的连续蛋白水解加工。图2显示(a)白人参；(b)红人参；(C)生晒人参(热处理人参)的HPLC图。图3例示(a)Rg3;(b)Rkl禾口(c)Rg5的化学通式。图4显示Rgk351、(20R)Rg3、Rkl和Rg5降低人APP695稳定转染的CHO细胞中A(342的产生。CHO细胞用所示化合物(50吗/ml)处理8小时。培养基中A(342水平用ELISA测定并以细胞内全长APP标准化。图5显示用Rgk351、Rkl和Rg5处理以剂量依赖性方式降低表达人APP的CHO细胞的培养基中的A(342。图6显示Rgk351、Rkl和Rg5处理以剂量依赖性方式优先降低表达人APP的CHO细胞的培养基中的AP42(与AP40相比)。A卩和AP42的相对水平以从未处理的细胞和载体处理的细胞获得的值标准化。使用Neuro2a-sw(表达APPSwedish家族性阿尔茨海默氏病突变形式的小鼠Neuro2a细胞)和表达人APP的293细胞获得相似的数据。图7描述细胞裂解物的分析，显示Rgk351、Rkl和Rg5引起APPC末端片段(y分泌酶底物)累积增加，而全长的全APP(holoAPP)水平未受影响。图8显示Rgk351和Rkl处理降低共表达人APP和野生型早老素1或家族性阿尔茨海默氏病相关的早老素1突变形式(AE9adL286V)的CHO细胞中A卩42水平。与Rgk351禾卩Rkl相比，Rg5对A卩42生成的影响小得多。图9显示Rkl(Rl)和Rg5(R5)对AJ342特异性Y分泌酶活性的影响。平行测定萘普生(NP)和舒林酸硫化物(sulindacsulfide)(SS)。图10描述天然人参皂苷对A(342生成的影响。研究的七种标准人参皂苷(RM、Rb2、Rc、Rd、Re、Rgl和Rg2)的结构见表1。使用稳定转染人APP695和PS1野生形式的CHO细胞(A,CHO-APP/PS1细胞)或稳定转染人APP695和PS1的AE9FAD突变形式的CHO细胞(B,CH0-APP/AE9PS1细胞)。用所示化合物(50fig)处理细胞8小时。用ELISA测定培养基中分泌的A(340和A(342的水平，并以细胞内全长APP标准化。在CH0-APP/PS1细胞中，对照样品中平均A(3量为A(340320pM和A(34279pM。A卩和A(342的相对水平以从未处理细胞和载体处理细胞获得的值标准化，表示作对照的。/。士s.d.。显示三个代表性实验中的一个。图11显示几种来源于热或蒸气处理人参的人参皂苷的降低A卩42活性。用50所示化合物处理CH0-APP/PS1细胞(A)和CHO-APP/AE9PS1细胞(B)8小时，并如图1所述测定分泌的A(340和A(342的水平。注意降低AP42活性的效力的顺序为Rkl>/=(20S)Rg3>Rg5>(20R)Rg3，Rhl和Rg6的作用没有显著性。虽然在以50吗处理时细胞存活力部分地受到影响，但是Rh2也显示出降低Ap42作用(数据未显示)。PS1-AE9FAD突变减弱A(342对Rkl处理的反应(B)。图12显示Rgk351、Rkl和Rg5处理以剂量依赖性方式降低在CHO-APP细胞培养基中AP42的水平。(A)Rkl和Rg5降低A卩42活性的剂量反应。Rkl的IC50为约20(iM。(B)Rkl在培养的CHO-APP细胞中优先降低A卩42(与A(340相比)，且Rkl的A(342抑制模式与舒林酸硫化物(SS)相似。AP40和A{342的相对水平以从未处理的细胞和载体处理的细胞获得的值标准化。使用Neuro2a-sw(表达APPSwedish家族性阿尔茨海默氏病突变形式的小鼠Neuro2a细胞)和表达人APP的293细胞获得相似的数据(数据未显示)。与Rgk351和Rkl相比，Rg5对AP42生成的影响小得多。图13描述Rkl处理后APP加工的分析。使用抗Rl抗体经蛋白质印迹检测全长APP和APPC末端片段(APP-CTF)的稳态水平。Rgk351(Rg3、Rg5和Rkl的混合物)、Rkl和Rg5处理使得CHO-APP细胞和稳定表达APPSwedishFAD突变(KM670/671NL)形式(APPsw)的小鼠神经母细胞瘤neuro2a细胞中APPC末端片段(y分泌酶底物)的累积增加。每个样品的相关AP42水平显示在下部的图中。图14显示降低A|342的人参皂苷Rkl没有显著地影响APP细胞内结构域(ICD)(A，AICD)、Notchl细胞内结构域(B，NICD)或p75神经营养因子受体细胞内结构域(p75NTR，p75-ICD)的生成。将从过表达APP(A)、Notch-AE(B)或p75-AE(C)的293细胞中分离的膜部分在所示化合物化合物E(CpdE，一般Y分泌酶抑制剂)、Rgk351、Rkl和舒林酸硫化物(SS)存在下培养。在对照样品(-培养)或用Dp犯处理的样品中检测到非常低量的AICD、NICD和p75-ICD，但在与Rgk351、Rkl和SS—起培养的样品中产生了大量的AICD、NICD和p75-ICD。图15显示降低A卩42的人参皂苷Rkl禾卩(20S)Rg3在无细胞y分泌酶测定中抑制A(3的产生。(A)将CHAPSO溶解的膜部分与重組y分泌酶底物和所示化合物(100(iM)—起培养，如(27-29)所示用ELISA测定a卩40和a卩42水平。(B)在无细胞y分泌酶测定中Rkl和(20S)Rg3的降低A(340和A(342活性的剂量反应。Rkl对A(340的IC50为27±3|iM，对A卩42的IC50为32士5jaM。(20S)Rg3对A卩40的IC50为27±4pM，对AP42的IC50为26±7(iM。图16描述包括20(S)原人参三醇(PPT)和(20S)原人参二醇(PPD)在内的人参皂苷两种主要代谢物对A|342产生的影响。(20S)人参三醇和(20S)人参二醇(PD)分别是PPT禾卩PPD的人工衍生物。在表达人APPSwedish突变形式的Neuro2a细胞(Neuro2a-SW,下部的图)以及表达野生型人APP的CHO细胞(数据未显示)中，用PPT或PT处理均降低A|342的生成而未影响A(342的水平。PPD和PD对Ap42或AP40没有产生任何抑制作用。图17显示用DMSO(载体)、Rkl或(20S)Rg3处理的CHO-APP细胞生成的A|3种类的质谱分析。注意该处理导致AP42种类(1-42)的降低，A(337(l-37)和Ap38(l-38)的升高。Ap种类的质谱分析如以前所述进行(WangR，SweenyD,GandySE，SisodiaSS.Theprofileofsolubleamyloid(3-proteininculturedcellmedia.J.Bio.Chem.1996;271:31894-31卯2)。图18描述用DMSO(对照1)、萘普生(对照2)、Rkl或(20S)Rg3处理CHO-APP细胞后对分泌的A卩水平的分析。用4G8抗体(购自Senetek)免疫沉淀A(3，用Tricine/尿素凝胶对其进行SDS-PAGE(实验方案由UniversityofTokyo的Y.Ihara博士提供)，并用6E10抗体(Senetek)进行蛋白质印迹分析。使用合成的Ap40和A(342肽鉴定相应的A卩种类。图19显示在来自Tg2576转基因小鼠的原代胚胎皮质神经元中人参皂苷Rkl和(20S)Rg3对A卩40禾PA(342分泌的影响。用Rkl禾口(20S)Rg3处理降低分泌的A(340和A卩42的水平。基于以下的描述本发明的其它方面将是清楚的。具体实施方式本发明提供用于治疗阿尔茨海默氏病、神经变性以及用于调节卩淀粉样蛋白(A(3)生成的化合物和方法。如本文所公开的，所述化合物是达玛烷，特别是人参皂苷及其类似物。本文使用的术语"人参皂苷"是指三萜糖苷类，其可以包括特定的化合物Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。本发明的人参皂苷可以与包括但不限于吡喃葡糖基、吡喃阿拉伯糖基、呋喃阿拉伯糖基和吡喃鼠李糖基在内的碳水化合物在化学上组合。本发明的人参皂苷可以是分离的人参皂苷化合物或分离并进一步合成的人参皂苷。本发明的分离的人参皂苷可以使用包括但不必限于热、光、化学、酶或本领域技术人员通常己知的其它合成方法进一步合成。此外，本发明提供用于调节细胞中P淀粉样蛋白生成、治疗或预防阿尔茨海默氏病以及治疗或预防神经变性的人参皂苷组合物，其含有分离的人参皂苷或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物，其中所述人参皂苷中的一种或多种选自Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。在本发明的一个实施方案中，所述人参皂苷组合物是Rgk351。本发明提供用于降低(3淀粉样蛋白生成的方法和药物组合物，其包括使用药学可接受的载体和人参皂苷化合物。可接受的药物载体、该药物组合物的制剂以及制备该制剂的方法的实例在本文中描述。如本文所公开的，所述药物组合物可用于给予个体本发明的达玛垸和人参皂苷化合物以治疗各种病症，包括神经变性和/或其相关症状。所述人参皂苷化合物以在给予该药物组合物的个体中有效治疗该病症(例如祌经变性)的量提供。如上所述，本领域技术人员可以容易地确定该量。本发明还提供治疗有治疗需要的个体中神经变性的方法，其通过使所述个体的细胞(优选CNS细胞)与有效降低所述细胞中P淀粉样蛋白生成的量的人参皂苷化合物或组合物接触从而治疗神经变性。可以用本发明的方法治疗的神经变性的实例包括但不限于阿尔茨海默氏病、肌萎縮性侧索硬化(LouGehrig氏病)、宾斯旺格氏病、皮质基底节变性(CBD)、缺乏显著组织病理学特征的痴呆(DLDH)、额颞叶痴呆(FTD)、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症、重症肌无力、帕金森氏病、皮克氏病和进行性核上性麻痹(PSP)。在本发明的优选实施方案中，神经变性是阿尔茨海默氏病(AD)或偶发性AD。在本发明的另一个优选实施方案中，阿尔茨海默氏病是早发家族性阿尔茨海默氏病(FAD)。本领域技术人员能够容易地确定神经变性的临床症状已得到缓解或被降至最低的时间。本发明还提供用于治疗或预防有治疗需要的个体中神经变性的方法，其包括给予所述个体一种或多种有效治疗神经变性的量的人参皂苷化合物。本文使用的短语"有效治疗神经变性"是指有效使神经变性的临床损害或症状得到缓解或降至最低。例如，若祌经变性是阿尔茨海默氏病，则神经变性的临床损害或症状可以通过降低卩淀粉样蛋白以及老年斑块和神经原纤维缠结的生成而缓解或降至最低，从而使认知功能的进行性丧失降至最低或减轻。有效治疗有治疗需要的个体中神经变性的抑制剂的量将随每个病例的具体因素包括神经变性的类型、神经变性的阶段、个体的体重、个体病症的严重程度以及给药方法的不同而变化。本领域技术人员可以容易地确定该量。在本发明的一个实施方案中，通过给予个体有效治疗阿尔茨海默氏病的治疗有效量的人参皂苷组合物、人参皂苷或其类似物或同系物治疗有治疗需要的个体的阿尔茨海默氏病。优选该个体是哺乳动物(如人、家养动物、商业动物，包括奶牛、狗、猴、小鼠、猪和大鼠)，最优选人。本发明中使用的术语类似物是指结构上与另一种化合物相似且理论上可以从其衍生而来但是在组成上稍有差异的化合物。例如人参皂苷(20S)Rg3的类似物是与(20S)Rg3稍有差异(如用不同元素的原子代替另一原子或特定的官能团的存在)且可能从(20S)Rg3衍生而来的化合物。本发明中使用的术语同系物是指一系列化合物成员，其中每个成员与其它成员的差异为恒定的化学单位。本发明使用的术语合成是指利用本领域已知的合成方法从特定化合物的组成部分形成该特定化合物。所述合成方法包括例如使用光、热、化学、酶或其它手段形成特定的化学组成。本文使用的术语"治疗有效量"或"有效量"是指以单剂量或多剂量预防、治愈、缓解阿尔茨海默氏病相关临床损害、症状或并发症或至少使其降至最低所需要的本发明的组合物的量。有效治疗阿尔茨海默氏病的人参皂苷的量将随每个病例的具体因素包括阿尔茨海默氏病的阶段或严重程度、个体的体重、个体的病症以及给药方法的不同而变化。本领域技术人员可以容易地确定这些量。例如阿尔茨海默氏病的临床损害或症状可以通过减轻个体患有的任何痴呆或其它不适、通过使个体的生存期延长至超过没有所述治疗时所预期的时间或通过抑制或防止阿尔茨海默氏病的进展而缓解或降至最低。本文使用的治疗阿尔茨海默氏病是指治疗阿尔茨海默氏病的一种或多种病症，包括但不限于神经变性、老年斑块、神经原纤维缠结、神经递质缺乏、痴呆和衰老。本文使用的预防阿尔茨海默氏病包括防止阿尔茨海默氏病的始发、延迟阿尔茨海默氏病的始发、防止阿尔茨海默氏病的进展或发展、延缓阿尔茨海默氏病的进展或发展以及延迟阿尔茨海默氏病的进展或发展。在本发明之前，达玛垸和人参皂苷对卩淀粉样蛋白的作用是未知的。本发明确立了诸如(20S)Rg3、Rkl禾卩Rg5或其类似物或同系物的人参皂苷还可用于预防和治疗阿尔茨海默氏病患者。该新的治疗通过调节Ap42的生成而提供一种治疗和预防与阿尔茨海默氏病有关的神经变性和痴呆的独特策略。此外，使用本发明的人参皂苷调节A(342的生成也可以治疗或预防与阿尔茨海默氏病无关的神经变性和痴呆。本发明的人参皂苷包括具有人参皂苷生物活性的天然或合成功能性变体以及具有人参皂苷生物活性的人参皂苷片段。此外，本文使用的术语"人参皂苷生物活性"是指调节高度成淀粉样的AP42((3淀粉样肽的42氨基酸同工型)的活性。在本发明的一个实施方案中，人参皂苷降低个体的细胞中的AP42的生成。通常已知的人参皂苷和人参皂苷组合物包括但不限于Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、RM、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、Rgk351、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。在本发明的一个实施方案中，所述人参皂苷是Rkl。在本发明的另一个实施方案中，所述人参皂苷是(20S)Rg3。在另一个实施方案中，所述人参皂苷是Rg5。在另一个实施方案中，所述人参皂苷组合物是(20S)Rg3、Rg5和Rkl的混合物Rgk351。制备人参皂苷诸如Rkl、(20S)Rg3和Rg5以及它们的类似物和同系物的方法在本领域中是熟知的。例如美国专利5,776,440描述了制备处理的人参产品，其中人参皂苷(Rg3+Rg5)与(Rc+Rd十RM+Rb2)的比例在10以上，该文献以其全部内容引入本文作为参考。美国专利5，776，440中公开的处理的产品通过在120-18(TC高温下热处理人参0.5-20小时制备。本发明的人参皂苷可以是分离的人参皂苷化合物或分离并进一步合成的人参皂苷化合物。本发明的分离的人参皂苷可以使用包括但不限于热、光、化学、酶或本领域技术人员通常已知的其它合成方法进一步合成。在本发明的方法中，所述人参皂苷化合物与一种或多种不同的人参皂苷化合物组合给予个体。人参皂苷化合物与一种或多种不同的人参皂苷化合物"组合"给予是指治疗活性剂(therapeuticagent)的联合给予。联合给予可以同时、依次或交替发生。同时联合给予是指在基本相同的时间给予不同的人参皂苷化合物。对于同时联合给予，用两种或多种人参皂苷治疗时程可以同时进行。例如，可以将含有彼此物理上组合的一些量的特定人参皂苷化合物和一些量的另一种不同的人参皂苷化合物的单一组合制剂给予所述个体。单一组合制剂可以是含有两种一些量的人参皂苷化合物的口服制剂，其可以口服给予所述个体，也可以是含有两种一些量的人参皂苷化合物的液体混合物，其可以注射于个体。本发明的范围还包括一些量的一种特定人参皂苷化合物与一些量的一种或多种不同的人参皂苷化合物以单独的单个制剂同时给予个体。因此，本发明的方法不限于同时联合给予彼此物理上结合的不同人参皂苷化合物。在本发明的方法中，所述人参皂苷化合物还可以以单独的单个制剂间隔一段时间联合给予个体，以便获得联合的最大效力。每一治疗活性剂的给予持续时间可以是简短、快速的给予至持续灌注给予。间隔一段时间时，人参皂苷化合物的联合给予可以是依次或交替联合给予。对于依次联合给予，一种治疗活性剂先单独给予，然后给予另一种治疗活性剂。例如，可以完成Rg5衍生物治疗的全部疗程，然后是Rkl衍生物治疗的全部疗程。或者，对于依次给予，可以完成Rkl衍生物治疗的全部疗程，然后是Rg5衍生物治疗的全部疗程。对于交替联合给予，Rkl衍生物治疗的部分疗程可以与Rg5衍生物治疗的部分疗程交替进行，直至给予的每种治疗活性剂的疗程全部完成。本发明的治疗活性剂(即人参皂苷及其类似物和同系物)可以通过已知方法包括但不限于口服给药、肠胃外给药(即肌内、腹膜内、血管内、静脉内或皮下给药)和经皮给药方法给予人或动物个体。优选本发明的治疗活性剂经口服或静脉内给药。对于口服给药而言，人参皂苷的制剂可以作为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或混悬剂提供。所述制剂可以含有常规添加剂如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉。所述制剂还可以与粘合剂如微晶纤维素、纤维素类似物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶一起提供。此外，所述制剂还可以与崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠一起提供。所述制剂还可以与无水磷酸氢钙或羟基乙酸淀粉钠一起提供。最后，所述制剂还可以与润滑剂如滑石或硬脂酸镁一起提供。对于肠胃外给药，所述人参皂苷制剂可以与无菌水溶液组合，所述无菌水溶液优选与个体血液等渗。所述制剂可以通过将固体活性成分溶于含有生理学相容的物质如氯化钠、甘氨酸等且具有与生理条件相容的缓冲pH的水中来制备水溶液然后使所述溶液灭菌来制备。所述制剂可以在单位容器或多剂量容器如密封安瓿或小瓶中提供。此外，所述制剂可以以任何注射方式，包括但不限于筋膜外(epifasdal)、囊内、皮内、肌内、眼眶内、腹膜内(特别是局部区域治疗情况下)、脊柱内、胸骨内、血管内、静脉内、实质内或皮下方式递送。对于经皮给药，所述人参皂苷制剂可以与增加皮肤对治疗活性剂的渗透性并使治疗活性剂渗透过皮肤进入血液的皮肤渗透增强剂如丙二醇、聚乙二醇、异丙醇、乙醇、油酸、N-甲基吡咯垸酮等组合。治疗活性剂/渗透增强剂组合物还可以进一步与聚合物如乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯/乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮等组合，以提供凝胶形式的组合物，其可溶于诸如二氯甲垸等溶剂中，蒸发至期望的粘度，然后施用于支持材料上以制备贴剂。本发明的人参皂苷的剂量可以用微型渗透泵释放或递送。基本的微型渗透泵的释放速率可以由置于释放孔中的快速反应微孔凝胶来调节。微型渗透泵可用于治疗活性剂的控释和靶向递送。本发明的范围内还包括所述人参皂苷制剂可以进一步与药学可接受的载体组合，从而组成药物组合物。所述药学可接受的载体必须在与组合物中其它成分相容且对它的接受者无害的意义上是"可接受的"。可接受的药物载体的实例包括但不限于羧甲基纤维素、微晶纤维素、甘油、阿拉伯树胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素粉末、盐水、藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水等。所述药物组合物制剂可以方便地以单位剂量提供。本发明的制剂可以通过药学领域熟知的方法制备。例如，所述活性化合物可以与载体或稀释剂组合，作为混悬剂或溶液剂。任选可以加入一种或多种辅助成分(如缓冲剂、调味剂、表明活性剂等)。载体的选择将取决于给药途径。所述药物组合物将用于将本发明的治疗活性剂(即人参皂苷及其类似物和同系物，以单独的单个制剂或以单一组合制剂的形式)给予个体以治疗阿尔茨海默氏病。所述治疗活性剂以有效治疗或预防所述个体阿尔茨海默氏病的量提供。本领域技术人员可以容易地确定这些量。所述人参皂苷的治疗有效量将随每个病例的具体因素包括阿尔茨海默氏病的阶段、个体的体重、个体病症的严重程度以及给药方法的不同而变化。例如，(20S)Rg3的给药剂量可以是约5jig/日-1500mg/日。优选(20S)Rg3的给药剂量是约lmg/日-1000mg/日。Rg5的给药剂量可以为约5吗/日-1500mg/日，但优选为约lmg/日-1000mg/日。Rkl的给药剂量可以为约5吗/日-1500mg/日，但优选给药剂量为约1mg/日-1000mg/日。此外，人参皂苷组合物Rgk351的给药剂量可以为5吗/日-1500mg/日，但优选给药剂量为约1mg/日-難mg/日。根据每个病例的具体因素，本领域技术人员能够容易地确定所列范围内的任何具体人参皂苷化合物的适当治疗有效量。此外，本发明还包括预防具有前驱阿尔茨海默氏病病症的个体中的阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予个体治疗有效量的人参皂苷化合物。本文使用的术语"前驱阿尔茨海默氏病病症"是指在阿尔茨海默氏病之前的病症。具有前驱阿尔茨海默氏病病症的个体尚未被诊断为患有阿尔茨海默氏病，但可能表现出阿尔茨海默氏病的一些典型症状和/或具有可能增加该个体发生阿尔茨海默氏病的风险的病史。本发明还提供治疗或预防个体阿尔茨海默氏病的方法，包括给予所述个体治疗有效量的人参皂苷化合物。以下实施例例示本发明，旨在帮助理解本发明，不应理解为以任何方式限制在所附的权利要求书中定义的本发明的范围。本发明的发明人意料不到地发现至少三种人参皂苷化合物Rkl、(20S)Rg3和Rg5以及混合物Rgk351降低细胞中A(342的生成，因此治疗AD和非AD相关的神经病发生和/或预防AD和非AD相关神经病发生的进展。Rgk351和Rkl降低Ap42水平最为有效。此外，使用部分纯化的Y分泌酶复合物进行的无细胞测定中Rkl还显示能够抑制Af342生成，表明Rkl调节Y分泌酶的特异性和/或活性。实施例1检测人参皂苷及其类似物在治疗AD中的可能作用。首先，根据对A(3生成的影响对多种人参皂苷进行筛选。将表达人APP的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CHO-APP细胞)与每种从未处理的人参(称为白人参)中纯化出来的人参皂苷一起培养，初步评价各种人参皂苷对Ap(如A卩40和A(342)生成的影响。这些代表性的人参皂苷包括Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re、Re、Rgl禾卩Rg2，它们的侧链和糖基不同。表l-3研究中使用的人参皂苷的结构以及它们对A(342生成的影响。它们的不同在于与称为达玛烷的共同三萜骨架连接的两个或三个侧链。每组人参皂苷的共同结构骨架见上部的图。具有降低AP42活性的人参皂苷标示于在该表最右列降低A(342活性("是")、无显著影响("否")和未检测到(ND)。影响细胞存活力的人参皂苷标示为"细胞毒的"。碳水化合物的縮写如下Glc，D-吡喃葡糖基；Ara(pyr),L-吡喃阿拉伯糖基；Ara(for)，L-呋喃阿拉伯糖基；Rha，L-吡喃鼠李糖基。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>培养8小时后，收集培养基，用ELISA测定分泌的AP40和A卩42(图10)。来自Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re、Re、Rgl和Rg2—组的人参皂苷没有一个表现出对A卩40和Ap42生成有抑制作用。在高温下用蒸汽处理人参得到其它的药理学活性增强的人参皂苷，包括(20S)Rg3、Rkl和Rg5(22-25)。然后，测试这些热处理得到的人参皂苷(如(20S)Rg3、Rhl、Rh2、Rkl、Rg6、Rg5)对A卩40和Af342生成的影响。初步筛选鉴定出三种结构相关的人参皂苷RJd、(20S)Rg3禾BRg5，它们选择性地降低A(342的分泌(图11)。相反，(20R)Rg3、Rhl和Rg6没有影响A(342水平。用这些测试的人参皂苷中的任何一种处理都没有影响A(340水平。Rkl禾口(20S)Rg3降低Ap42活性的效力最强。与Rkl或(20S)Rg3相比，Rg5是不太有效的降低A(342的试剂(图2)。用Rkl处理只有非常高浓度(100^M)才影响A卩40分泌，在这些条件(达到100^M，8小时处理)下用Rkl处理未影响细胞存活力(数据未显示)。有趣的是，与表达野生型PS1的细胞(图11A)相比，PS1AE9FAD突变降低了对(20S)Rg3、Rkl和Rg5处理的反应的A(342降低(图IIB)。进一步分析表明Rkl和Rg5以剂量依赖性方式降低A(342。用Rgk351、Rkl和Rg5处理过夜也降低CHO-APP细胞中A(342生成(图12B)。Rkl的降低Ap42活性与一种已知的降低Ap42的NSAID舒林酸硫化物的相似。在过夜处理中，Rkl或舒林酸硫化物处理也轻微影响AP40的生成(图12B)。这些研究提供了人参皂苷的化学结构与降低AP42活性之间的结构活性关系，进一步为设计其它降低A(342的类似物以及定义一类具有降低AP42活性的化合物提供了基础。Rkl在CHO-APP细胞和Neuro2a-APPsw细胞中都没有影响全长APP的稳态水平(图13)，表明AP42的降低可能是因为APP的翻译后加工的变化。与全长形式相比，用Rkl处理上调APPC末端片段的稳态水平(图13)。这些数据表明如一般y分泌酶抑制剂化合物e所显示的，Rkl可能影响y分泌酶裂解步骤(如Ap42裂解)，因此引起APPC末端片段的累积。每个相应的样品的培养基中AJ342水平显示在下部的图中。由于在基于细胞的测定中Rkl的作用对A(342(而不是A(340)具有相当的选择性，所以对Rkl是否影响其它Y分泌酶介导的裂解事件包括在APP远端Ap40或A(342位点的跨膜裂解导致的AICD生成的问题以及由y分泌酶介导的Notchl或p75神经营养因子(p75NTR)的膜内裂解生成Notchl或p75NTR细胞内结构域(分别为NICD或p75-ICD)的问题进行测试。与Rgk351或Rkl—起培养没有影响无细胞的AICD、NICD和p75-ICD的生成(图5)。在这些条件下，化合物e有效地抑制了无细胞的ICD的生成，而舒林酸硫化物没有影响从APP、Notchl或p75NTR的ICD的生成。这些数据表明Rkl不是Y分泌酶裂解的一般抑制剂，不影响其它y分泌酶底物如Notchl或p75NTR的膜内裂解。然后研究了在体外Y分泌酶测定中Rkl禾口(20S)Rg3对A卩生成的抑制作用。Rkl和舒林酸硫化物都强力地抑制了A(342的体外生成(图15)。相反，无A(342降低活性的NSAID萘普生对Ap42生成没有影响(图15A)。与降低A|342的NSAID的相关报道(Weggen等，Evidencethatnonsteroidalanti-inflammatorydrugsdecreaseamyloidbeta42productionbydirectmodulationofgamma-secretaseactivity,J.Biol.Chem,278:3183-3187(2003))相似，尽管Rkl禾口(20S)Rg3化合物在细胞测定中主要影响A|342，但降低AP42水平的人参皂苷(如Rkl和(20S)Rg3)在无细胞y分泌酶测定中以相似的效力抑制A|340和a|342(图15B)。在口服给予人参提取物后人参皂苷由人肠道细菌代谢(KobayashiK.等，Metabolismofgensenosidebyhumanintestinalbacteria[II]GinsengReview1994;18:10-14;HasegawaH.等，Mainginsengsaponinmetabolitesformedbyintestinalbacteria.PlantaMed1996;62:453-457)。因此，测试了包括20(S)原人参三醇(PPT)和20(S)原人参二醇(PPD)在内的人参皂苷两种主要代谢物对AP42生成的影响。20(S)人参三醇(PT)和20(S)人参二醇(PD)分别是PPT和PPD的人工衍生物。在表达人APPSwedish突变形式的Neuro2a细胞(Neuro2a-SW)以及表达野生型人APP的CHO细胞中，用PPT或PT处理均降低Ap42的生成而未影响A|342的水平(图16)。PPD和PD对A{340和A(342的生成没有任何抑制作用。总之，本发明鉴定了来源于热处理人参的降低A(342的天然化合物。包括Rkl和(20S)Rg3的降低A{342的人参皂苷看起来特异性地调节涉及a(342生成的y分泌酶的活性。结构-活性定义了一类可以作为开发有效治疗AD的活性剂的基础的化合物。人参皂苷用于治疗AD相关神经变性的治疗益处可以在鼠科动物AD模型中证明。具体而言，人参皂苷化合物(20S)Rg3、Rkl、Rg5和Rgk351可用于治疗患有AD相关神经变性的小鼠。表达人APP的小鼠以及表达APPSwedish家族性AD突变形式的小鼠从JacksonLaboratory,600MainStreet,BarHarbor,Maine04609获得。然后可研究四组小鼠(1)APP小鼠，不用人参皂苷处实施例2理(安慰剂)；(2)Swedish小鼠，不用人参皂苷处理(安慰剂)；(3)APP小鼠+Rg5(100吗/|11/日)；禾口(4)Swedish小鼠+Rg5(100吗4d/日)。进行约16周的注射治疗之后，测定小鼠血清中A|342的量。预期该研究的结果将证明人参皂苷治疗对于治疗AD相关神经变性的一般性益处。与接受人参皂苷处理的APP小鼠和Swedish小鼠相比，未用人参皂苷处理的APP小鼠禾卩Swedish小鼠应具有显著高水平的血清A(342水平并表现出神经变性的行为特征。本文引用的全部出版物以其全部内容引入本文作为参考。虽然以上的发明为清楚和理解的目的描述了一些细节，但是从阅读本发明的公开内容本领域技术人员应理解在不偏离本发明所附权利要求书的真正范围的前提下，可以作出形式和细节上的各种变化。权利要求1.一种分离的或分离并进一步合成的达玛烷，其用于调节细胞中β淀粉样蛋白生成。2.—种分离的或分离并进一步合成的人参皂苷，其用于调节细胞中(3淀粉样蛋白生成。3.权利要求2的人参皂苷，其中所述人参皂苷是Rg3。4.权利要求2的人参皂苷，其中所述人参皂苷是Rkl。5.权利要求2的人参皂苷，其中所述人参皂苷是Rg5。6.—种用于调节细胞中(3淀粉样蛋白生成的人参皂苷组合物，其含有分离的或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物，其中所述人参皂苷中的一种或多种选自Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。7.权利要求6的人参皂苷组合物，其中所述组合物是Rgk351。8.权利要求2的人参皂苷，其具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物。9.权利要求2的人参皂苷，其具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是可以含有羟基或环氧基的垸基或烯基。10.权利要求2的人参皂苷，其具有通式其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。11.权利要求2的人参皂苷，其具有通式:其中Rl是H或Glc-Glc;R2是H或-OH;且R3是H。12.权利要求2的人参皂苷，其具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。13.权利要求l的达玛垸，其中所述P淀粉样蛋白是AP42。14.权利要求2的人参皂苷，其中所述(3淀粉样蛋白是A卩42。15.—种分离的或分离并进一步合成的达玛烷，其用于治疗或预防神经变性。16.—种分离的或分离并进一步合成的人参皂苷，其用于治疗或预防神经变性。17.权利要求16的人参皂苷，其中所述人参皂苷是Rg3。18.权利要求16的人参皂苷，其中所述人参皂苷是Rkl。19.权利要求16的人参皂苷，其中所述人参皂苷是Rg5。20.—种用于治疗或预防神经变性的人参皂苷组合物，其含有分离的或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物，其中所述人参皂苷中的一种或多种选自Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。21.权利要求20的人参皂苷组合物，其中所述人参皂苷是Rgk351。22.权利要求16的人参皂苷，其具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rlia、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Gk、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物。23.权利要求16的分离的人参皂苷，其具有通式其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是可以含有羟基或环氧基的烷基或烯基。24.权利要求16的人参皂苷，其具有通式其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。25.权利要求16的人参皂苷，其具有通式:其中Rl是H或Glc-GIc;R2是H或-OH;且R3是H。26.权利要求16的人参皂苷，其具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1是Glc-Glc，且R2是H。27.—种分离的或分离并进一步合成的达玛烷，其用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。28.—种分离的或分离并进一步合成的人参皂苷，其用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。29.权利要求28的人参皂苷组合物，其中所述人参皂苷是Rg3。30.权利要求28的人参皂苷，其中所述人参皂苷是Rkl。31.权利要求28的人参皂苷，其中所述人参皂苷是Rg5。32.—种用于治疗或预防阿尔茨海默氏病的人参皂苷组合物，其含有分离的或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物，其中所述人参皂苷中的一种或多种选自Rai、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。33.权利要求32的人参皂苷组合物，其中所述人参皂苷是Rgk351。34.权利要求28的人参皂苷，其具有通式:其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物。35.权利要求28的人参皂苷，其具有通式其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是可以含有羟基或环氧基的垸基或烯基。36.权利要求28的人参皂苷，其具有通式其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。37.权利要求28的人参皂苷，其具有通式-其中Rl是H或Glc-Glc;R2是H或-OH;且R3是H。38.权利要求28的人参皂苷，其具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。39.—种用于降低细胞中(3淀粉样蛋白生成的药物组合物，其包含药学可接受的载体和分离的或分离并进一步合成的达玛垸。40.—种用于降低细胞中(3淀粉样蛋白生成的药物组合物，其包含药学可接受的载体和分离的或分离并进一步合成的人参皂苷。41.权利要求40的药物组合物，其中所述人参皂苷是Rg3。42.权利要求40的药物，其中所述人参皂苷是Rkl。43.权利要求40的药物，其中所述人参皂苷是Rg5。44.一种用于降低细胞中P淀粉样蛋白生成的药物组合物，其包含药学可接受的载体和含有分离的或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物的人参皂苷组合物，其中所述人参皂苷中的一种或多种选自Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rh1、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。45.权利要求44的药物组合物，其中所述人参皂苷组合物是Rgl(351。46.权利要求40的药物组合物，其中所述人参皂苷具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物。47.权利要求40的药物组合物，其中所述人参皂苷具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是可以含有羟基或环氧基的烷基或烯基。48.权利要求40的药物组合物，其中所述人参皂苷具有通式其中R1是Glc-Glc，且R2是H。49.权利要求40的药物组合物，其中所述人参皂苷具有通式:其中Rl是H或Glc-Glc;R2是H或-0H;且R3是H。50.权利要求40的药物组合物，其中所述人参皂苷具有通式:其中R1是Glc-Glc，且R2是H。51.—种调节细胞中(3淀粉样蛋白生成的方法，其包括使所述细胞与有效量的分离的或分离并进一步合成的达玛烷接触。52.—种调节细胞中(3淀粉样蛋白生成的方法，其包括使所述细胞与有效量的分离的或分离并进一步合成的人参皂苷接触。53.权利要求52的方法，其中所述人参皂苷是Rg3。54.权利要求52的方法，其中所述人参皂苷是Rkl。55.权利要求52的方法，其中所述人参皂苷是Rg5。56.—种调节细胞中(3淀粉样蛋白生成的方法，其包括使所述细胞与有效量的含有分离的或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物的人参皂苷组合物接触，其中所述人参皂苷中的一种或多种选自Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-1、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。57.权利要求56的方法，其中所述人参皂苷组合物是Rgk351。58.权利要求52的方法，其中所述人参皂苷具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Am(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物。59.权利要求52的方法，其中所述人参皂苷具有通式其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是可以含有羟基或环氧基的烷基或烯基。60.权利要求52的方法，其中所述人参皂苷具有通式其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。61.权利要求52的方法，其中所述人参皂苷具有通式:其中Rl是H或Glc-Glc;R2是H或-OH;且R3是H。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>62.权利要求52的方法，其中所述人参皂苷具有通式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。63.权利要求51的方法，其中所述P淀粉样蛋白是A(342。64.权利要求52的方法，其中所述(3淀粉样蛋白是AP42。65.—种治疗有此治疗需要的个体阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的分离的或分离并进一步合成的达玛烷。66.权利要求65的方法，其中所述达玛垸是人参皂苷。67.权利要求66的方法，其中所述人参皂苷是Rg3。68.权利要求66的方法，其中所述人参皂苷是Rkl。69.权利要求66的方法，其中所述人参皂苷是Rg5。70.—种治疗有此治疗需要的个体阿尔茨海默氏病的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的用于调节细胞中P淀粉样蛋白生成的人参皂苷组合物，所述人参皂苷组合物含有分离的或分离并进一步合成的人参皂苷的混合物，其中所述人参皂苷中的一种或多种选自Ral、Ra2、Ra3、Rbl、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、(20R)Rg2、(20S)Rg2、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rg5、Rg6、Rhl、(20R)Rh2、(20S)Rh2、Rh3、Rh4、(20R)Rg3、(20S)Rg3、Rkl、Rk2、Rk3、Rsl、Rs2、Rs3、Rs4、Rs5、Rs6、Rs7、F4、原人参二醇(PPD)、原人参三醇(PPT)、DHPPD-I、DHPPD-II、DHPPT-I、DHPPT-II、生晒人参、白人参或红人参的丁醇可溶部分或其类似物或同系物。71.权利要求70的方法，其中所述人参皂苷组合物是Rgk351。72.权利要求66的方法，其中所述人参皂苷具有通式其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物。73.权利要求66的方法，其中所述人参皂苷具有通式其中Rl是H或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；R2是H、OH或含有一个或多个选自Glc、Ara(Pyr)、Ara(Fur)、Rha、Xyl的糖或其酰化衍生物的碳水化合物；且R3是可以含有羟基或环氧基的垸基或烯基。74.权利要求66的方法，其中所述人参皂苷具有通式其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。75.权利要求66的方法，其中所述人参皂苷具有通式:其中Rl是H或Glc-Glc;R2是H或-OH;且R3是H。76.权利要求66的方法，其中所述人参皂苷具有通式:其中Rl是Glc-Glc，且R2是H。77.—种用于降低细胞中p淀粉样蛋白生成的试剂盒，其包括含有一种或多种分离的或分离并进一步合成的人参皂苷化合物的药物组合物。78.—种用于预防或治疗神经变性的试剂盒，其包括含有一种或多种分离的或分离并进一步合成的人参皂苷化合物的药物组合物。79.—种用于预防或治疗阿尔茨海默氏病的试剂盒，其包括含有一种或多种分离的或分离并进一步合成的人参皂苷化合物的药物组合物。全文摘要本发明提供用于治疗和预防阿尔茨海默氏病的组合物和用于通过给予个体有效量的达玛烷或人参皂苷化合物治疗和预防阿尔茨海默氏病的方法。本发明还提供用于调节细胞中β淀粉样蛋白包括Aβ42的生成的组合物和方法。本发明还提供用于治疗和预防神经变性的组合物和用于通过给予个体有效量的达玛烷或人参皂苷化合物治疗和预防神经变性的方法。此外，本发明还提供用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病和神经变性以及降低β淀粉样蛋白生成的试剂盒。文档编号A61K31/56GK101133075SQ200580021467公开日2008年2月27日申请日期2005年4月28日优先权日2004年4月28日发明者金泰万,钟胜权申请人:纽约市哥伦比亚大学理事会