专利名称：(－)－(1r,2r)－3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基丙基)－苯酚盐酸盐的晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的固体晶形、其制备方法、使用方法、作为镇痛药的用途以及包含其的药物组合物。
疼痛治疗在医学上具有很大的重要性。目前，辅助性疼痛治疗广为全世界所需。在大量的科学著作中记载了对于疼痛状况的靶向治疗的迫切需求，所述疼痛状况的靶向治疗是有益于患者的，认为其是对患者进行的成功且令人满意的疼痛治疗，近些年来在应用镇痛药或关于伤害感受的基础研究领域发表了许多这样的科学著作。
本发明的基本目的在于提供可用于治疗疼痛的新的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐固体形式。
美国专利号6,248,737、6,344,558以及欧洲专利EP693475B1公开了该物质并且在实施例25中公开了(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的合成。尽管所报道的构型在US6,248,737中是(-)-(1R，2S)以及在US6,344,558和EP693475B1中是(-)-(1S，2S)，但通过X-射线衍射证实在实施例25中的结构图所示的1R，2R构型是正确的。
目前已经意外地发现，可以按可重复的方法制备两种不同晶形的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。本发明提供了一种新的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐晶型(晶型A)，其不同于已知的通过US6,248,737、US6,344,558以及EP693475B1在实施例25中所述方法得到的晶型(晶型B)。该(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的新晶型A在周围环境中很稳定，因此可用于制备药物组合物。
所述(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的新晶形A可以通过X-射线粉末衍射加以确认。所述X-射线衍射(“XRPD”)图如
图1所示，峰值表示于表1。
当在室温下用CuKα放射线进行粉末衍射测量时，以强度表征的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶型A的最重要X-射线谱线(2θ值)显示以下的一个或组合，为14.5±0.2，18.2±0.2，20.4±0.2，21.7±0.2及25.5±0.2。
为区分(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A和形式B，考察在所述X-射线衍射图中的特征峰是更为便利的，所述特征峰即，例如，在2θ值处具有足够强度的谱线，在该处晶型B不显现具有显著强度的谱线。当在室温下用CuKα放射线测量时，对于晶型A，在粉末衍射图中的这些特征X-射线谱线(2θ值)为15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2及30.4±0.2。
另一种确认(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的方法是红外光谱。晶型A的红外光谱如图2所示，其与晶型B相比较的峰值表示于表2。
在红外光谱中，(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐晶形A的特征表现为以下红外谱带的组合3180±4cm-1、2970±4cm-1、2695±4cm-1、2115±4cm-1、1698±4cm-1、1462±4cm-1、1032±4cm-1和/或972±4cm-1。
也可使用拉曼技术来确认(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A。尤其是如图3所示的在介于800cm-1到200cm-1之间的范围，也可通过拉曼显微方法方便地加以应用。
(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶型A的晶体结构分析显示是具有以下基本晶胞参数(边长及角度)的单斜系晶体a7,11_b11,62_c17,43_β95,0°所述晶形A的晶体的基本晶胞体积为1434±5_3以及计算密度为1.20±0.01g/cm3。
本发明进一步涉及(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的制备方法。
所述方法开始于根据美国专利号6,248,737或6,344,558或欧洲专利EP693475B1制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，它们在此引入作为参考。
在所述方法的一个实施方案中，通过以下方法制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A在丙酮、乙腈或异丙醇中溶解(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，任选地继之以过滤，使所述溶液结晶并分离(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，优选再次过滤。
如果所用到的是丙酮或乙腈，在该过程进行期间优选所述温度保持低于+40℃，更优选低于+25℃，尤其在过滤之后。进一步地，在该过程中每ml溶剂所溶解的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐优选是5mg到1mg，更优选2.5mg到1.4mg，尤其是2.0mg到1.4mg。
如果晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶种是可得到的，则优选使用异丙醇。所使用的异丙醇优选每体积含有约0.5％的水。所述晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐在异丙醇中的溶解在高于室温的温度下进行，优选高于65℃但不超过80℃。在完全溶解之后，停止加热并在第一冷却阶段期间加入晶种。此后将所得到的混合物冷却到≤15℃，优选≤10℃，以及特别是≤5℃。
任选地，可以通过蒸发减少溶剂，优选在蒸发器中减压蒸发。在蒸发之后，优选所述溶液剩余的体积应不小于在所述过程开始时体积的20％。任选地，也可以在最初制备的溶液中添加活性碳。
在本发明的一个优选实施方案中，将通过上述方法得到的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐再溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，优选溶解于已经在第一步骤中所用的溶剂中，任选地加以过滤从而去除任何不溶性残余物以及，任选在通过蒸发减少溶剂的量之后，使其结晶。
在最后的结晶步骤中优选将温度保持在≤15℃，更优选≤10℃以及尤其是≤5℃。
在根据本发明的方法的进一步实施方案中，通过在24h到168h将晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐冷却到-4℃到-80℃的温度从而制备固态的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。在该方法中所述冷却温度推荐在-10℃到-60℃之间，优选在-15℃到-50℃之间，尤其是在-25℃到-40℃之间以及所述冷却进行的时间在24h到120h之间，优选在24h到72h之间，尤其在24h到48h之间。
本发明进一步涉及一种(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的新的晶形A，其是通过下列步骤可得到的将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐与活性碳一同溶解于乙腈，加热该溶液到沸点，通过过滤去除活性碳，在40℃以下的温度搅拌该溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及去除部分溶剂使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶，再将如此得到的晶体溶解于乙腈中，通过过滤去除不溶性残余物，并去除部分溶剂，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶。
根据本发明的晶形A具有与形式B相同的药物活性，但在外界环境条件下是更为稳定的。其可以有利地用作药物组合物中的活性成分。
因此，本发明进一步涉及一种包含根据本发明的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐作为活性成分以及至少一种适当的添加剂和/或辅料的药物组合物。
根据本发明的这种药物组合物除了晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐，还包含一或多种适当的添加剂和/或辅料例如载体材料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂，以及可以以可注射溶液、滴剂或饮剂(juices)的形式作为液体药物制剂，以颗粒剂、片剂、丸剂、贴片、胶囊剂、膏剂或气雾剂的形式作为半固体药物制剂加以给药。所述辅料等及其用量的选择取决于所述药物是口服给药、经口腔给药(per orally)、肠胃外给药、静脉内给药、腹膜内给药、皮内给药、肌内给药、鼻内给药、口腔给药(buccally)、直肠给药或是局部给药例如对皮肤、粘膜或眼睛给药。口服使用的适当制剂形式为片剂、糖衣丸、胶囊、颗粒剂、液滴剂、饮剂以及糖浆，而肠胃外给药、局部给药及吸入给药的适当形式为溶液、混悬液、易于可复水的干制剂以及喷雾剂。以储存形式、溶解形式或膏剂形式的形式A，任选地加入促进皮肤渗透的试剂，是适宜的经皮给药的制剂。可提供口服或经皮给药的制剂形式以实现根据本发明的晶形A的延缓释放。原则上，可以向根据本发明的药物中加入为本领域技术人员所知的进一步的活性组分。
对于根据本发明的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的优选制剂记载于PCT申请WO03/035054，其在此引入作为参考。
给患者服用的活性组分的量根据患者的体重、应用的类型、药物适应症以及病况的严重程度而变化。通常给予0.005-1000mg/kg，优选0.05-5mg/kg的根据本发明的晶形A。
优选地，根据本发明的晶形A可用于治疗疼痛或治疗尿失禁。因此，本发明也涉及根据本发明的晶形A在治疗疼痛或治疗尿失禁中的用途。
另外，本发明涉及一种使用足够量的根据本发明的晶形A治疗疾病的方法，尤其是疼痛或尿失禁。
以下实施例将对本发明进一步加以说明但不是对其的限制。
实施例1制备晶型A的基本方法所述基本方法是对于50ml的量适用的。
将1.9g根据欧洲专利EP693475B1的实施例25制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐装入50ml具有带导流片的三桨叶悬挂式搅拌器的圆底玻璃容器中。
加入25ml异丙醇和0.5％(v/v)水以800rpm搅拌加热到80℃保温同时搅拌10分钟冷却到65℃加入0.056g晶种(平均Sq.Wt.CL＝58μm2，中值No Wt.CL＝22μm)经1h冷却到0℃通过PTFE过滤柱(5μm孔径)过滤浆液在略微抽真空下干燥固体材料直到恒重(大约24h)以所得到的干燥固体材料重复相同的操作实施例2晶型A(1)的制备根据欧洲专利EP693475B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。通过轻微加热至40℃和/或在定轨振荡器上搅拌30min，将由此合成的32.2mg(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶于20ml丙酮。接着通过具有0.20μm筛孔的尼龙针筒式滤器过滤该溶液并通过缓慢蒸发溶剂使得该溶液结晶。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。
实施例3晶型A(2)的制备根据欧洲专利EP693475B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。如果必要，通过搅拌例如30min，将32.2mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶于20ml丙酮。接着使用具有0.20μm筛孔的尼龙针筒式滤器过滤该溶液并通过缓慢蒸发溶剂使得该溶液结晶。在所述溶解之后的步骤以及包括所述溶解的步骤中，不允许所述温度升到+25℃之上。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。
实施例4晶型A(3)的制备根据欧洲专利EP693475B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。在250ml烧瓶中将350mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶于50ml乙腈。将该混合物在加热到37℃±1℃的水浴中搅拌1.5h。通过过滤去除任何不溶性残余物。在70-80mbar和30℃±1℃水浴温度下的旋转蒸发器上去除所述透明溶液35ml。通过抽真空过滤所沉淀的固体化合物。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。
实施例5晶型A(4)的制备根据欧洲专利EP693475B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。将由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐在-40℃存放72h。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。
实施例6晶型A(5)的制备 根据欧洲专利EP693475B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。将370mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐加入在100ml烧瓶中的40ml乙腈及100mg活性碳中并加热到沸点。通过纸滤器将活性碳从所述热溶液中滤掉并在150±10mbar及50℃下在旋转蒸发器中将所述滤液浓缩到大约10ml的体积。在室温下缓慢旋转所述溶液30分钟。接着让所述溶液在室温下放置30分钟然后在4℃下放置1小时。通过玻璃滤器将所述晶体抽真空过滤(产量276mg)。
在室温下将266mg该晶体溶解于45ml乙腈中，通过过滤去除不溶性残余物并在旋转蒸发器中在35-40℃在常压下旋转所述溶液1.5h。然后将所述溶液在50℃及150±10mbar下浓缩到大约10ml的体积，以及然后在室温下缓慢旋转30分钟。接着让该烧瓶在4℃放置12h。
通过玻璃滤器将所沉淀的固体抽真空过滤并将其在空气中干燥。
产量151mg(相对于所使用的提出物，理论值为40.8％)，白色微晶固体形式实施例7晶型B(1)的制备根据欧洲专利EP693475B1的实施例25制备(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。
实施例8晶型B(2)的制备将根据实施例1-5之一制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐研磨至少20min。然后将其在烘箱中保持在130℃下80min。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。
实施例9晶型B(3)的制备将根据实施例1-5之一制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐低温研磨(cryogrinded)至少15min。然后将其在TGA中保持在125℃下30min。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形B，其通过X-射线粉末衍射及拉曼显微分析证实。
实施例10晶型A(1)和B(1)的X-射线粉末衍射图使用配备有曲线锗单色器(curved germanium monochromator)和线性位置灵敏探测器(1inear position sensitive detector)的STOE Stadi P传导粉末衍射仪进行粉末数据采集。将经十分细致研磨过的粉末制成扁平的样品。作为射线源，使用在50kV和30mA产生单色化CuKα1(λ＝1.54051_)放射线的铜X-射线管。用于所述测量的2θ区域为5°-40°。所用的步长按2θ为0.02度。在23±1°的温度下采集数据。
所述晶型A的X-射线图示于图1，所述晶型B的X-射线图示于图4。所述数据示于表1。
表1峰以及相对强度表(°2θ，I/I1值为10及以上的峰)
实施例11晶型A和B的红外光谱所述中红外光谱在配备有碳硅棒源、Ge/KBr分光镜以及氘化硫酸三甘氨酸(deuterated triglycine sulfate，DTGS)检测器的Nicolet 860型傅里叶变换红外分光光度计上获得。使用Spectra-Tech，Inc.的漫反射附件制样。每个光谱表示在4cm-1的光谱分辨率下的256 co-added扫描。然后使用校准镜在原位获得背景数据组。然后获得单个射线样品数据组。随后，通过两数据组相比获得Log 1/R(R＝反射率)谱。在使用时，用聚苯乙烯校准分光光度计(波长)。
晶型A的光谱示于图2。晶型B的光谱示于图5。
所述数据示于表2。
表2红外峰值表
实施例12晶型A的单晶结构分析将具有0.6×0.60×0.50mm的近似尺寸的根据实施例2-6之一制备的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的无色晶体按任意方向固定在玻璃纤维上。使用在配备有石墨晶体、入射波束单色器的Enraf-Nonius CAD4计算机控制的kappa轴衍射仪上的CuKα放射线(1.54184_)进行初步测定及数据采集。
用于数据采集的晶胞常数(Cell constants)及取向矩阵(orientationmatrix)从使用在16°＜θ＜24°范围内的25个反射的设定角度的最小二乘法修正获得，其通过计算机控制的中心对角狭缝法测量。所述单斜晶胞参数及计算体积为a＝7.110(3)，b＝11.615(4)，c＝17.425(6)_，β＝95.00(3)，V＝1433.5(10)_3。对于Z＝4和分子量为257.79，所述计算密度为1.20g·cm-3。所述空间群被确定为P21(No.19)。
在-103±5℃的温度下使用ω-θ扫描技术采集数据。扫描速度在4-20°/min(按ω)范围内变化。可变的扫描速度允许对于使用快扫描速度的强反射的快速数据采集以及对于使用慢扫描速度的弱反射确保良好的计数统计。在最大至75.11°的2θ范围采集数据。所述扫描范围(按)以θ的函数加以确定从而对所述Kα双重线的分离予以修正。所述扫描宽度按下式计算θ扫描宽度＝0.8+0.14tanθ通过扫描超过以及低于该范围的另外25％进行移动晶体移动计数器背景值计数。因此，峰值计数时间与背景值计数时间之比为2∶1。所述计数器孔径也按θ的函数加以调节。所述水平孔径宽度为2.4-2.5mm；所述垂直孔径设定在4.0mm。
表3中显示了在通常已知的、分子内距离的完全参考的“.cif”-文件中收集的晶型A的数据。
表3_audit_creation_method SHELXL-97_chemical_name_systematic；？；_chemical_name_common ？_chemical_melting_point？_chemical_formula_moiety ？_chemical_formula_sum′C14 H24 Cl N O′_chemical_formula_weight 257.79loop__atom_type_symbol_atom_type_description_atom_type_scat_dispersion_real_atom_type_scat_dispersion_imag_atom_type_scat_source′Cl′′Cl′0.36390.7018′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′O′ ′O′ 0.0492 0.0322′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′N′ ′N′ 0.0311 0.0180′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′C′ ′C′ 0.0181 0.0091′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′H′ ′H′ 0.0000 0.0000′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′_symmetry_cell_setting？_symmetry_space_group_name_H-M？loop__symmetry_equiv_pos_as_xyz′x，y，z′′-x，y+1/2，-z′_cell_length_a 7.110(3)_cell_length_b 11.615(4)_cell_length_c 17.425(6)_cell_angle_alpha90.00_cell_angle_beta 95.00(3)_cell_angle_gamma90.00_cell_volume 1433.5(10)_cell_formula_units_z4_cell_measurement_temperature170(2)
_cell_measurement_reflns_used ？_cell_measurement_theta_min？_cell_measurement_theta_max？_exptl_crystal_description ？_exptl_crystal_colour ？_exptl_crystal_size_max？_exptl_crystal_size_mid？_exptl_crystal_size_min？_exptl_crystal_density_meas？_exptl_crystal_density_diffrn 1.195_exptl_crystal_density_method ′not measured′_exptl_crystal_F_000 560_exptl_absorpt_coefficient_mu 2.230_exptl_absorpt_correction_type ？_exptl_absorpt_correction_T_min？_exptl_absorpt_correction_T_max？_exptl_absorpt_process_details ？_exptl_special_details；？；_diffrn_ambient_temperature170(2)_diffrn_radiation_wavelength 1.54184_diffrn_radiation_type CuK\a_diffrn_radiation_source ′fine-focus sealed tube′_diffrn_radiation_monochromatorgraphite_diffrn_measurement_device_type？_diffrn_measurement_method ？_diffrn_detector_area_resol_mean ？_diffrn_standards_number ？_diffrn_standards_interval_count ？_diffrn_standards_interval_time？_diffrn_standards_decay_％ ？_diffrn_reflns_number 4531_diffrn_reflns_av_R_equivalents0.0000_diffrn_reflns_av_sigmaI/netI 0.0951_diffrn_reflns_limit_h_min 0_diffrn_reflns_limit_h_max 8_diffrn_reflns_limit_k_min -14_diffrn_reflns_limit_k_max 14_diffrn_reflns_limit_l_min -21_diffrn_reflns_limit_l_max 21_diffrn_reflns_theta_min 4.58_diffrn_reflns_theta_max 75.11_reflns_number_total 4531_reflns_number_gt 4051_reflns_threshold_expression ＞2sigma(I)_computing_data_collection ？_computing_cell_refinement ？_computing_data_reduction ？_computing_structure_solution ′SHELXS-86(Sheldrick，1990)′_computing_structure_refinement′SHELXL-97(Sheldrick，1997)′_computing_molecular_graphics ？_computing_publication_material？_修饰的特别细节；F^2^对所有反射的修饰。加权的R因子WR和间隙公差(fit)S的质量因数基于F^2^。F^2^＞2ε(F^2^)仅用于计算R因子(gt)等。并且与选择用于修饰的反射无关。基于F^2^的R因子统计学上约为基于F的R因子的两倍大，且基于ALL数据的R因子甚至更大。
；_refine_ls_structure_factor_coefFsqd_refine_ls_matrix_type full_refine_ls_weighting_scheme calc_refine_ls_weighting_details′calc w＝1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.1109P)^2^+0.1653P] where P＝(Fo^2^+2Fc^2^)/3′_atom_sites_solution_primarydirect_atom_sites_solution_secondary difmap_atom_sites_solution_hydrogens geom_refine_ls_hydrogen_treatment mixed_refine_ls_extinction_methodnone_refine_ls_extinction_coef ？_refine_ls_abs_structure_details′Flack H D(1983)，Acta Cryst.A39，876-881′_refine_ls_abs_structure_Flack 0.027(19)_refine_ls_number_reflns4531_refine_ls_number_parameters323_refine_ls_number_restraints1_refine_ls_R_factor_all 0.0643_refine_ls_R_factor_gt 0.0588_refine_ls_wR_factor_ref0.1673_refine_ls_wR_factor_gt 0.1629_refine_ls_goodness_of_fit_ref 1.035_refine_ls_restrained_S_all 1.035_refine_ls-shift/su_max 0.003_refine_ls_shift/su_mean0.000loop__atom_site_label_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_fract_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symetry_multiplicity_atom_site_calc_flag_atom_site_refinement_flags_atom_site_disorder_assembly_atom_site_disorder_groupCl1 Cl 0.21479(13) 0.35406(8) 0.98781(6) 0.0288(2) Uani 1 1 d...
Cl2 Cl 0.72788(13) 0.25508(8) 0.50890(6) 0.0280(2) Uani 1 1 d...
O1 O -0.0588(5) 0.5289(3) 0.90769(18) 0.0362(7) Uani 1 1 d...
H1 H -0.038(15) 0.457(10) 0.918(5) 0.11(3) Uiso 1 1d...
N1 N 0.0822(4) 0.3979(3) 0.49638(17) 0.0220(6) Uani 1 1 d...
H1A H -0.0096 0.3523 0.5133 0.026 Uiso 1 1 calc R..
O2 O 0.4799(4) 0.0769(3) 0.57952(16) 0.0364(7) Uani 1 1 d...
H2 H 0.531(14) 0.131(9) 0.551(5) 0.10(3) Uiso 1 1d...
N2 N 0.5722(5) 0.2083(3) 1.0053(2) 0.0269(7) Uani 1 1 d...
H2A H 0.4770 0.2536 0.9841 0.032 Uiso 1 1 calc R..
C1 C 0.2263(6) 0.3215(4) 0.4667(2) 0.0331(10) Uani 1 1 d...
H1A H 0.1737 0.2848 0.4189 0.043 Uiso 1 1 calc R..
H1B H 0.2630 0.2622 0.5051 0.043 Uiso 1 1 calc R..
H1C H 0.3374 0.3671 0.4564 0.043 Uiso 1 1 calc R..
C2 C -0.0085(6) 0.4736(4) 0.4336(2) 0.0313(9) Uani 1 1 d...
H2A H 0.0838 0.5299 0.4182 0.041 Uiso 1 1 calc R..
H2B H -0.1162 0.5141 0.4525 0.041 Uiso 1 1 calc R..
H2C H -0.0523 0.4261 0.3891 0.041 Uiso 1 1 calc R..
C3 C 0.1580(5) 0.4713(3) 0.5628(2) 0.0224(7) Uani 1 1 d...
H3A H 0.0525 0.5130 0.5827 0.029 Uiso 1 1 calc R..
H3B H 0.2438 0.5287 0.5439 0.029 Uiso 1 1 calc R..
C4 C 0.2627(5) 0.4056(3) 0.6291(2) 0.0207(7) Uani 1 1 d...
H4 H 0.3700 0.3668 0.6086 0.027 Uiso 1 1 calc R..
C5 C 0.1401(6) 0.3130(4) 0.6613(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d...
H5A H 0.2110 0.2747 0.7048 0.038 Uiso 1 1 calc R..
H5B H 0.1040 0.2563 0.6210 0.038 Uiso 1 1 calc R..
H5C H 0.0262 0.3484 0.6788 0.038 Uiso 1 1 calc R..
C6 C 0.3437(5) 0.4902(3) 0.6925(2) 0.0218(7) Uani 1 1 d...
H6 H 0.4100 0.4422 0.7324 0.028 Uiso 1 1 calc R..
C7 C 0.4927(5) 0.5729(4) 0.6656(2) 0.0272(8) Uani 1 1 d...
H7A H 0.4328 0.6227 0.6252 0.035 Uiso 1 1 calc R..
H7B H 0.5381 0.6223 0.7090 0.035 Uiso 1 1 calc R..
C8 C 0.6603(6) 0.5138(4) 0.6351(3) 0.0378(10) Uani 1 1 d...
H8A H 0.7580 0.5710 0.6270 0.049 Uiso 1 1 calc R..
H8B H 0.6204 0.4761 0.5860 0.049 Uiso 1 1 calc R..
H8C H 0.7111 0.4561 0.6723 0.049 Uiso 1 1 calc R..
C9 C 0.1930(5) 0.5552(3) 0.7326(2) 0.0213(7) Uani 1 1 d...
C10 C 0.1188(6) 0.6603(3) 0.7050(2) 0.0249(8) Uani 1 1 d...
H10 H 0.1604 0.6936 0.6577 0.032 Uiso 1 1 calc R..
C11 C-0.0137(6) 0.7175(3) 0.7448(2) 0.0281(8) Uani 1 1 d...
H11 H -0.0656 0.7908 0.7248 0.036 Uiso 1 1 calc R..
C12 C -0.0739(6) 0.6733(4) 0.8117(2) 0.0278(8) Uani 1 1 d...
H12 H -0.1670 0.7153 0.8392 0.036 Uiso 1 1 calc R..
C13 C -0.0019(6) 0.5686(4) 0.8404(2) 0.0265(8) Uani 1 1 d...
C14 C 0.1313(5) 0.5102(3) 0.8001(2) 0.0234(8) Uani 1 1 d...
H14 H 0.1819 0.4364 0.8198 0.030 Uiso 1 1 calc R..
C20 C 0.7093(7) 0.2841(5) 1.0502(3) 0.0414(11) Uani 1 1 d...
H20A H 0.6484 0.3193 1.0927 0.054 Uiso 1 1 calc R..
H20B H 0.7521 0.3445 1.0166 0.054 Uiso 1 1 calc R..
H20C H 0.8179 0.2384 1.0710 0.054 Uiso 1 1 calc R..
C21 C 0.4877(7) 0.1235(5) 1.0570(3) 0.0410(11) Uani 1 1 d...
H21A H 0.4403 0.1642 1.1006 0.053 Uiso 1 1 calc R..
H21B H 0.5842 0.0677 1.0760 0.053 Uiso 1 1 calc R..
H21C H 0.3833 0.0830 1.0281 0.053 Uiso 1 1 calc R..
C22 C 0.6542(6) 0.1458(3) 0.9408(2) 0.0248(8) Uani 1 1 d...
H22A H 0.5532 0.1026 0.9118 0.032 Uiso 1 1 calc R..
H22B H 0.7472 0.0900 0.9629 0.032 Uiso 1 1 calc R..
C23 C 0.7484(5) 0.2230(3) 0.8856(2) 0.0221(7) Uani 1 1 d...
H23 H 0.8433 0.2688 0.9162 0.029 Uiso 1 1 calc R..
C24 C 0.6086(6) 0.3070(4) 0.8447(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d...
H24A H 0.5114 0.2639 0.8133 0.038 Uiso 1 1 calc R..
H24B H 0.6755 0.3580 0.8115 0.038 Uiso 1 1 calc R..
H24C H 0.5491 0.3530 0.8830 0.038 Uiso 1 1 calc R..
C25 C 0.8541(5) 0.1512(3) 0.8274(2) 0.0201(7) Uani 1 1 d...
H25 H 0.9081 0.2070 0.7933 0.026 Uiso 1 1 calc R..
C26 C 1.0222(6) 0.0857(4) 0.8681(2) 0.0283(8) Uani 1 1 d...
H26A H 1.0938 0.1379 0.9040 0.037 Uiso 1 1 calc R..
H26B H 0.9748 0.0224 0.8982 0.037 Uiso 1 1 calc R..
C27 C 1.1528(6) 0.0374(4) 0.8118(3) 0.0356(10) Uani 1 1 d...
H27A H 1.0856 -0.0210 0.7794 0.046 Uiso 1 1 calc R..
H27B H 1.2632 0.0024 0.8403 0.046 Uiso 1 1 calc R..
H27C H 1.1941 0.0997 0.7792 0.046 Uiso 1 1 calc R..
C28 C 0.7250(5) 0.0740(3) 0.7756(2) 0.0220(7) Uani 1 1 d...
C29 C 0.6682(5) -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8) Uani 1 1 d...
H29 H 0.7118 -0.0637 0.8505 0.031 Uiso 1 1 calc R..
C30 C 0.5507(5) -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8) Uani 1 1 d...
H30 H 0.5114 -0.1776 0.7677 0.034 Uiso 1 1 calc R..
C31 C 0.4871(6) -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8) Uani 1 1 d...
H31 H 0.4048 -0.1144 0.6428 0.034 Uiso 1 1 calc R..
C32 C 0.5427(6) 0.0430(4) 0.6529(2) 0.0258(8) Uani 1 1 d...
C33 C 0.6604(5) 0.1116(4) 0.7018(2) 0.0240(8) Uani 1 1 d...
H33 H 0.6986 0.1876 0.6842 0.031 Uiso 1 1 calc R..
loop__atom_site_aniso_label_atom_site_aniso_U_11_atom_site_aniso_U_22_atom_site_aniso_U_33_atom_site_aniso_U_23_atom_site_aniso_U_13_atom_site_aniso_U_12
Cl1 0.0230(5) 0.0271(5) 0.0358(5) -0.0027(4) -0.0009(3) 0.0042(3)Cl2 0.0231(4) 0.0250(4) 0.0353(5) -0.0018(4) -0.0017(3) -0.0047(3)O1 0.0351(18) 0.0412(18) 0.0333(16) 0.0069(14) 0.0084(13) 0.0127(14)N1 0.0190(15) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12) -0.0043(11) -0.0050(12)O2 0.0330(17) 0.052(2) 0.0214(13) 0.0053(14) -0.0109(11) -0.0124(15)N2 0.0224(17) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14) 0.0018(13) 0.0078(14)C1 0.029(2) 0.044(2) 0.0261(19) -0.0056(18) 0.0013(16) 0.0060(18)C2 0.025(2) 0.041(2) 0.0259(18) 0.0107(17) -0.0083(15) -0.0045(17)C3 0.0200(18) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14) -0.0042(14) -0.0042(13)C4 0.0188(18) 0.0229(17) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14)C5 0.033(2) 0.0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15) -0.0032(16) -0.0035(16)C6 0.0174(18) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14)C7 0.0176(19) 0.030(2) 0.032(2) -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15)C8 0.020(2) 0.040(2) 0.054(3) -0.011(2) 0.0051(18) -0.0026(18)C9 0.0175(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14)C10 0.0233(19) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15) -0.0039(14) 0.0005(14)C11 0.023(2) 0.0279(19) 0.032(2) 0.0003(16) -0.0088(15) 0.0054(15)C12 0.0196(19) 0.031(2) 0.032(2) -0.0052(17) -0.0005(15) 0.0054(15)C13 0.022(2) 0.033(2) 0.0236(17) 0.0001(16) -0.0024(14) 0.0030(16)C14 0.0202(18) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15) -0.0051(14) 0.0046(14)C20 0.040(3) 0.051(3) 0.032(2) -0.012(2) -0.0028(19) -0.001(2)C21 0.039(3) 0.049(3) 0.037(2) 0.010(2) 0.0164(19) 0.010(2)C22 0.027(2) 0.0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15) 0.0020(15)C23 0.0209(18) 0.0224(17) 0.0221(17) -0.0019(14) -0.0027(13) 0.0025(13)C24 0.032(2) 0.0271(19) 0.0274(19) 0.0020(16) -0.0009(16) 0.0077(16)C25 0.0148(16) 0.0245(17) 0.0200(16) 0.0009(14) -0.0032(12) 0.0011(13)C26 0.0207(19) 0.033(2) 0.0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16)C27 0.025(2) 0.039(2) 0.043(2) 0.001(2) 0.0045(17) 0.0067(18)C28 0.0179(18) 0.0271(18) 0.0209(17) -0.0011(15) 0.0006(13) 0.0049(14)C29 0.0215(19) 0.0248(18) 0.0251(17) -0.0013(15) 0.0014(14) 0.0032(14)C30 0.024(2) 0.0218(18) 0.033(2) -0.0042(16) 0.0055(15) -0.0009(15)C31 0.0188(19) 0.031(2) 0.0283(19) -0.0104(16) 0.0013(14) -0.0021(15)C32 0.0212(19) 0.035(2) 0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14) -0.0019(16)C33 0.0173(18) 0.0299(19) 0.0246(18) 0.0005(15) 0.0014(13) -0.0043(14)_geom_的特别细节；所有的esds(除了在两个l.s.平面之间的两面角中的esd)都使用全协方差矩阵估算。在估算距离、角度和扭转角的esds时单独考虑晶胞的esds；晶胞参数中esds间的关联仅仅当由晶体对称性对其定义时才使用。近似的(各向同性的)对晶胞esds的处理用于估算涉及l.s.平面的esds。
；loop__geom_bond_atom_site_label_1_geom_bond_atom_site_label_2_geom_bond_distance_geom_bond_site_symmetry_2_geom_bond_publ_flagO1 C13 1.355(5).？O1 H1 0.86(11).？N1 C1 1.482(5).？N1 C3 1.499(5).？N1 C2 1.504(5).？N1 H1A 0.9100.？O2 C32 1.374(5).？O2 H2 0.90(9).？N2 C20 1.485(6).？N2 C21 1.495(6).？N2 C22 1.497(5).？N2 H2A 0.9100.？C1 H1A 0.9801.？C1 H1B 0.9801.？C1 H1C 0.9801.？
C2 H2A 0.9801.？C2 H2B 0.9801.？C2 H2C 0.9801.？C3 C4 1.524(5).？C3 H3A 0.9800.？C3 H3B 0.9800.？C4 C5 1.522(5).？C4 C6 1.553(5).？C4 H4 0.9800.？C5 H5A 0.9801.？C5 H5B 0.9801.？C5 H5C 0.9801.？C6 C9 1.528(5).？C6 C7 1.533(6).？C6 H6 0.9800.？C7 C8 1.511(6).？C7 H7A 0.9800.？C7 H7B 0.9800.？C8 H8A 0.9801.？C8 H8B 0.9801.？C8 H8C 0.9801.？C9 C14 1.392(5).？C9 C10 1.398(5).？C10 C11 1.386(6).？C10 H10 0.9800.？C11 C12 1.376(6).？C11 H11 0.9800.？C12 C13 1.395(6).？C12 H12 0.9800.？C13 C14 1.402(5).？C14 H14 0.9800.？C20 H20A 0.9801.？C20 H20B 0.9801.？C20 H20C 0.9801.？C21 H21A 0.9801.？C21 H21B 0.9801.？C21 H21C 0.9801.？C22 C23 1.513(5).？C22 H22A 0.9800.？C22 H22B 0.9800.？C23 C24 1.525(5).？C23 C25 1.556(5).？C23 H23 0.9800.？C24 H24A 0.9801.？C24 H24B 0.9801.？C24 H24C 0.9801.？C25 C28 1.523(5).？C25 C26 1.537(5).？C25 H25 0.9800.？C26 C27 1.517(5).？C26 H26A 0.9800.？C26 H26B 0.9800.？C27 H27A 0.9801.？C27 H27B 0.9801.？C27 H27C 0.9801.？C28 C33 1.397(5).？C28 C29 1.400(6).？C29 C30 1.382(6).？C29 H29 0.9800.？C30 C31 1.381(6).？C30 H30 0.9800.？C31 C32 1.395(6).？C31 H31 0.9800.？C32 C33 1.392(6).？C33 H33 0.9800.？loop
_geom_angle_atom_site_label_1_geom_angle_atom_site_label_2_geom_angle_atom_site_label_3_geom_angle_geom_angle_site_symmetry_1_geom_angle_site_symmetry_3_geom_angle_publ_flagC13 O1 H1 116(6)..？C1 N1 C3 113.4(3)..？C1 N1 C2 111.2(3)..？C3 N1 C2 109.4(3)..？C1 N1 H1A 107.5..？C3 N1 H1A 107.5..？C2 N1 H1A 107.5..？C32 O2 H2 127(6)..？C20 N2 C21 110.7(4)..？C20 N2 C22 113.7(3)..？C21 N2 C22 109.6(3)..？C20 N2 H2A 107.5..？C21 N2 H2A 107.5..？C22 N2 H2A 107.5..？N1 C1 H1A 109.5..？N1 C1 H1B 109.5..？H1A C1 H1B 109.5..？N1 C1 H1C 109.5..？H1A C1 H1C 109.5..？H1B C1 H1C 109.5..？N1 C2 H2A 109.5..？N1 C2 H2B 109.5..？H2A C2 H2B 109.5..？N1 C2 H2C 109.5..？H2A C2 H2C 109.5..？H2B C2 H2C 109.5..？N1 C3 C4 114.8(3)..？N1 C3 H3A 108.6..？C4 C3 H3A 108.6..？N1 C3 H3B 108.6..？C4 C3 H3B 108.6..？H3A C3 H3B 107.6..？C5 C4 C3 112.1(3)..？C5 C4 C6 111.9(3)..？C3 C4 C6 110.4(3)..？C5 C4 H4 107.4..？C3 C4 H4 107.4..？C6 C4 H4 107.4..？C4 C5 H5A 109.5..？C4 C5 H5B 109.5..？H5A C5 H5B 109.5..？C4 C5 H5C 109.5..？H5A C5 H5C 109.5..？H5B C5 H5C 109.5..？C9 C6 C7 111.2(3)..？C9 C6 C4 114.0(3)..？C7 C6 C4 113.7(3)..？C9 C6 H6 105.7..？C7 C6 H6 105.7..？C4 C6 H6 105.7..？C8 C7 C6 114.2(4)..？C8 C7 H7A 108.7..？C6 C7 H7A 108.7..？C8 C7 H7B 108.7..？C6 C7 H7B 108.7..？H7A C7 H7B 107.6..？C7 C8 H8A 109.5..？C7 C8 H8B 109.5..？H8AC8 H8B 109.5..？C7 C8 H8C 109.5..？
H8A C8 H8C 109.5..？H8B C8 H8C 109.5..？C14 C9 C10 118.7(3)..？C14 C9 C6 119.0(3)..？C10 C9 C6 122.2(3)..？C11 C10 C9 119.9(4)..？C11 C10 H10 120.0..？C9 C10 H10 120.0..？C12 C11 C10 121.3(4)..？C12 C11 H11 119.3..？C10 C11 H11 119.3..？C11 C12 C13 119.8(4)..？C11 C12 H12 120.1..？C13 C12 H12 120.1..？O1 C13 C12 118.6(4)..？O1 C13 C14 122.3(4)..？C12 C13 C14 119.0(4)..？C9 C14 C13 121.2(3)..？C9 C14 H14 119.4..？C13 C14 H14 119.4..？N2 C20 H20A 109.5..？N2 C20 H20B 109.5..？H20A C20 H20B 109.5..？N2 C20 H20C 109.5..？H20A C20 H20C 109.5..？H20B C20 H20C 109.5..？N2 C21 H21A 109.5..？N2 C21 H21B 109.5..？H21A C21 H21B 109.5..？N2 C21 H21C 109.5..？H21A C21 H21C 109.5..？H21B C21 H21C 109.5..？N2 C22 C23 114.4(3)..？N2 C22 H22A 108.7..？C23 C22 H22A 108.7..？N2 C22 H22B 108.7..？C23 C22 H22B 108.7..？H22A C22 H22B 107.6..？C22 C23 C24 111.7(3)..？C22 C23 C25 111.3(3)..？C24 C23 C25 111.8(3)..？C22 C23 H23 107.3..？C24 C23 H23 107.3..？C25 C23 H23 107.3..？C23 C24 H24A 109.5..？C23 C24 H24B 109.5..？H24A C24 H24B 109.5..？C23 C24 H24C 109.5..？H24A C24 H24C 109.5..？H24B C24 H24C 109.5..？C28 C25 C26 112.8(3)..？C28 C25 C23 113.7(3)..？C26 C25 C23 111.4(3)..？C28 C25 H25 106.1..？C26 C25 H25 106.1..？C23 C25 H2 5 106.1..？C27 C26 C25 112.3(3)..？C27 C26 H2 6A 109.1..？C25 C26 H26A 109.1..？C27 C26 H26B 109.1..？C25 C26 H26B 109.1..？H26A C26 H26B 107.9..？C26 C27 H27A 109.5..？C26 C27 H27B 109.5..？H27A C27 H27B 109.5..？C26 C27 H27C 109.5..？H27A C27 H27C 109.5..？
H27B C27 H27C 109.5..？C33 C28 C29 118.2(4)..？C33 C28 C25 119.6(3)..？C29 C28 C25 122.2(3)..？C30 C29 C28 120.1(4)..？C30 C29 H29 120.0..？C28 C29 H29 120.0..？C31 C30 C29 122.0(4)..？C31 C30 H30 119.0..？C29 C30 H30 119.0..？C30 C31 C32 118.4(4)..？C30 C31 H31 120.8..？C32 C31 H31 120.8..？O2 C32 C31 117.4(4)..？O2 C32 C33 122.3(4)..？C31 C32 C33 120.3(4)..？C28 C33 C32 121.1(4)..？C28 C33 H33 119.5..？C32 C33 H33 119.5..？_diffrn_measured_fraction_theta_max0.775_diffrn_reflns_theta_full 75.11_diffrn_measured_fraction_theta_full 0.775_refine_diff_density_max0.686_refine_diff_density_min-0.696_refine_diff_density_rms0.072实施例子13晶型B的单晶结构分析将具有0.44×0.40×0.35mm的近似尺寸的根据实施例7-9之一制备的(-)-(1R，7R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-7-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的无色碎块按任意方向固定在玻璃纤维上。使用在Nonius KappaCCD衍射仪上的Mo Kα(λ＝0.71073_)放射线进行初步测定和数据采集。
对于数据采集的晶胞常量和取向矩阵从使用在5＜θ＜27°范围内的6172个反射的设定角度的最小二乘法修正获得。所述正交晶胞参数及计算体积为a＝7.0882(3)，b＝11.8444(6)，c＝17.6708(11)_，V＝1483.6(2)_3。对于Z＝4及分子量为257.79，所述计算密度为1.15g·cm-3。来自DENZO/SCALEPACK的修正mosaicity为0.68°(＜1中等，＜2差)，这表明是中等的晶体品质。通过ABSEN程序确定所述空间群。从所述系统性存在的h00 h＝2n0k0 k＝2n00I I＝2n以及从随后的最小二乘法修正，确定所述空间群为P212121(编号19)。
在343±1K的温度下，采集最大2θ值至55.0°的数据。
在表3中比较了实施例12和13所得到的数据表3
表4中显示了在通常已知的、分子内距离的完全参考的“.cif”-文件中收集的晶型B的数据。
表4_audit_creation_methodSHELXL-97_chemical_name_systematic；？；_chemical_name_common ？_chemical_melting_point ？_chemical_formula_moiety ？_chemical_formula_sum′C14 H2 H22 Cl N O′_chemical_formula_weight 257.79loop__atom_type_symbol
_atom_type_description_atom_type_scat_dispersion_real_atom_type_scat_dispersion_imag_atom_type_scat_source′C′′C′ 0.0033 0.0016′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′Cl′ ′Cl′ 0.1484 0.1585′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′O′ ′O′ 0.0106 0.0060′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′N′ ′N′ 0.0061 0.0033′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′H′ ′H′ 0.0000 0.0000′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′H′ ′H′ 0.0000 0.0000′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′_symmetry_cell_setting ？_symmetry_space_group_name_H-M ？loop__symmetry_equiv_pos_as_xyz′x，y，z′′-x+1/2，-y，z+1/2′′-x，y+1/2，-z+1/2′′x+1/2，-y+1/2，-2′_cell_length_a 7.0882(3)_cell_length_b 11.8444(6)_cell_length_c 17.6708(11)_cell_angle_alpha 90.00_cell_angle_beta90.00_cell_angle_gamma 90.00_cell_volume1483.56(13)_cell_formula_units_z 4_cell_measurement_temperature 343(2)_cell_measurement_reflns_used ？_cell_measurement_theta_min ？_cell_measurement_theta_max ？_exptl_crystal_description ？_exptl_crystal_colour ？_exptl_crystal_size_max ？_exptl_crystal_size_mid ？_exptl_crystal_size_min ？_exptl_crystal_density_meas ？_exptl_crystal_density_diffrn 1.154_exptl_crystal_density_method ′not measured′_exptl_crystal_F_000560_exptl_absorpt_coefficient_mu 0.244_exptl_absorpt_correction_type ？_exptl_absorpt_correction_T_min ？_exptl_absorpt_correction_T_max ？_exptl_absorpt_process_details ？_exptl_special_details；？；_diffrn_ambient_temperature 343(2)_diffrn_radiation_wavelength0.71073_diffrn_radiation_type MoK\a_diffrn_radiation_source′fine-focus sealed tube′_diffrn_radiation_monochromator graphite_diffrn_measurement_device_type ？_diffrn measurement method ？
_diffrn_detector_area_resol_mean ？_diffrn_standards_number ？_diffrn_standards_interval_count ？_diffrn_standards_interval_time ？_diffrn_standards_decay_％ ？_diffrn_reflns_number3207_diffrn_reflns_av_R_equivalents 0.0000_diffrn_reflns_av_sigmaI/netI0.0554_diffrn_reflns_limit_h_min -9_diffrn_reflns_limit_h_max 9_diffrn_reflns_limit_k_min -15_diffrn_reflns_limit_k_max 15_diffrn_reflns_limit_l_min -22_diffrn_reflns_limit_l_max 22_diffrn_reflns_theta_min_5.04_diffrn_reflns_theta_max 27.49_reflns_number_total 3207_reflns_number_gt2527_reflns_threshold_expression ＞2sigma(I)_computing_data_collection ？_computing_cell_refinement ？_computing_data_reduction？_computing_structure_solution′SHELXS-97(Sheldrick，1990)′_computing_structure_refinement ′SHELXL-97(Sheldrick，1997)′_computing_molecular_graphics？_computing_publication_material ？_修饰的特别细节；F^2^对所有反射的修饰。加权的R因子WR和间隙公差(fit)S的质量因数基于F^2^。F^2^＞2ε(F^2^)仅用于计算R因子(gt)等。并且与选择用于修饰的反射无关。基于F^2^的R因子统计学上约为基于F的R因子的两倍大，且基于ALL数据的R因子甚至更大。
_refine_ls_structure_factor_coefFsqd_refine_ls_matrix_type full_refine_ls_weighting_scheme calc_refine_ls_weighting details′calc w＝1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.0664P)^2^+0.0700P] where P＝(Fo^2^+2Fc^2^)/3′_atom_sites_solution_primarydirect_atom_sites_solution_secondary difmap_atom_sites_solution_hydrogens geom_refine_ls_hydrogen_treatment mixed_refine_ls_extinction_methodSHELXL_refine_ls_extinction_coef 0.033(7)_refine_ls_extinction_expression′Fc^*^＝kFc[1+0.001xFc^2^\1^3^/sin(2\q)]^-1/4^′_refine_ls_abs_structure_details′Flack H D(1983)，Acta Cryst. A39，876-881′_refine_ls_abs_structure_Flack -0.03(8)_refine_ls_number_reflns3207_refine_ls_number_parameters167_refine_ls_number_restraints0_refine_ls_R_factor_all 0.0598_refine_ls_R_factor_gt 0.0440_refine_ls_wR_factor_ref0.1246_refine_ls_wR_factor_gt 0.1137_refine_ls_goodness_of_fit_ref 1.012_refine_ls_restrained_S_all 1.012_refine_ls_shift/su_max 0.001_refine-ls_shift/su_mean0.000
loop__atom_site_label_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_fract_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symetry_multiplicity_atom_site_calc_flag_atom_site_refinement_flags_atom_site_disorder_assembly_atom_site_disorder_groupC1 C1 0.79778(8) -0.19590(5) 0.76458(4) 0.0741(2) Uani 1 1 d...
O33 O 0.4870(3) 0.0085(2) 0.34428(12) 0.0944(7) Uani 1 1 d...
H33 H 0.516(4) 0.066(2) 0.329(2) 0.080(10) Uiso 1 1 d...
N6 N 0.5522(3) 0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani 1 1 d...
H6 H 0.471(3) 0.1983(17) 0.7365(13) 0.054(6) Uiso 1 1 d...
C1 C 1.1558(4) -0.0160(3) 0.5596(2) 0.0984(9) Uani 1 1 d...
H1A H 1.0962 -0.0753 0.5313 0.148 Uiso 1 1 calc R..
H1B H 1.2620 -0.0460 0.5867 0.148 Uiso 1 1 calc R..
H1C H 1.1980 0.0419 0.5256 0.148 Uiso 1 1 calc R..
C2 C 1.0168(3) 0.0333(2) 0.61491(17) 0.0746(7) Uani 1 1 d...
H2A H 1.0815 0.0871 0.6472 0.090 Uiso 1 1 calc R..
H2B H 0.9682 -0.0266 0.6469 0.090 Uiso 1 1 calc R..
C3 C 0.8514(3) 0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d...
H3 H 0.9079 0.1455 0.5398 0.070 Uiso 1 1 calc R..
C4 C 0.7395(3) 0.16542(17) 0.63274(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d...
H4 H 0.8312 0.2119 0.6602 0.070 Uiso 1 1 calc R..
C5 C 0.6394(3) 0.09217(18) 0.69087(13) 0.0635(5) Uani 1 1 d...
H5A H 0.5415 0.0492 0.6655 0.076 Uiso 1 1 calc R..
H5B H 0.7293 0.0388 0.7117 0.076 Uiso 1 1 calc R..
C6 C 0.4611(5) 0.0782(3) 0.80888(19) 0.0960(9) Uani 1 1 d...
H6A H 0.3594 0.0393 0.7842 0.144 Uiso 1 1 calc R..
H6B H 0.4128 0.1200 0.8512 0.144 Uiso 1 1 calc R..
H6C H 0.5524 0.0243 0.8264 0.144 Uiso 1 1 calc R..
C7 C 0.6834(5) 0.2342(3) 0.79430(17) 0.0952(9) Uani 1 1 d...
H7A H 0.7907 0.1923 0.8120 0.143 Uiso 1 1 calc R..
H7B H 0.6200 0.2680 0.8366 0.143 Uiso 1 1 calc R..
H7C H 0.7246 0.2922 0.7601 0.143 Uiso 1 1 calc R..
C31 C 0.7273(3) 0.01306(18) 0.52863(12) 0.0569(5) Uani 1 1 d...
C32 C 0.6643(3) 0.04721(19) 0.45831(13) 0.0613(5) Uani 1 1 d...
H32 H 0.6984 0.1181 0.4403 0.074 Uiso 1 1 calc R..
C33 C 0.5509(3) -0.0219(2) 0.41378(14) 0.0679(6) Uani 1 1 d...
C34 C 0.5050(3) -0.1291(2) 0.43950(16) 0.0735(7) Uani 1 1 d...
H34 H 0.4325 -0.1772 0.4097 0.088 Uiso 1 1 calc R..
C35 C 0.5679(4) -0.1637(2) 0.50977(16) 0.0750(7) Uani 1 1 d...
H35 H 0.5352 -0.2351 0.5274 0.090 Uiso 1 1 calc R..
C36 C 0.6782(3) -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani 1 1 d...
H36 H 0.7200 -0.1195 0.6012 0.079 Uiso 1 1 calc R..
C41 C 0.6029(4) 0.2461(2) 0.59309(16) 0.0802(7) Uani 1 1 d...
H41A H 0.5030 0.2036 0.5700 0.120 Uiso 1 1 calc R..
H41B H 0.6693 0.2879 0.5549 0.120 Uiso 1 1 calc R..
H41C H 0.5506 0.2975 0.6295 0.120 Uiso 1 1 calc R..
loop__atom_site_aniso_label_atom_site_aniso_U _11_atom_site_aniso_U_22_atom_site_aniso_U_33_atom_site_aniso_U_23_atom_site_aniso_U_13_atom_site_aniso_U_12C1 0.0707 (3) 0.0656(3) 0.0860(4) 0.0046(3) -0.0013(3) -0.0128(3)O33 0.1018 (14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12)N6 0.0630(10) 0.0682(10) 0.0594(12) 0.0060(8) 0.0034(9) 0.0149(9)
C1 0.0675(14) 0.106(2) 0.122(3) -0.0124(19) 0.0145(15) 0.0174(15)C2 0.0520(11) 0.0864(16) 0.0854(17) -0.0006(13) -0.0005(11) 0.0117(11)C3 0.0520(10) 0.0639(11) 0.0597(12) 0.0054(9) 0.0044(9) -0.0018(9)C4 0.0619(11) 0.0541(10) 0.0594(12) 0.0039(8) -0.0006(9) 0.0009(8)C5 0.0679(12) 0.0575(11) 0.0650(13) 0.0048(10) 0.0092(11) 0.0092(10)C6 0.1016(19) 0.100(2) 0.087(2) 0.0228(17) 0.0333(17) 0.0144(17)C7 0.0951(18) 0.118(2) 0.0731(17) -0.0210(15) -0.0121(16) -0.0001(18)C31 0.0529(9) 0.0585(11) 0.0592(12) 0.0021(9) 0.0123(9) 0.0037(9)C32 0.0597(11) 0.0633(12) 0.0609(13) 0.0000(9) 0.0078(10) -0.0083(9)C33 0.0645(11) 0.0813(15) 0.0578(13) -0.0030(11) 0.0069(10) -0.0135(12)C34 0.0689(13) 0.0707(14) 0.0809(17) -0.0113(13) 0.0153(12) -0.0161(11)C35 0.0866(15) 0.0585(12) 0.0799(17) 0.0007(11) 0.0238(14) -0.003 3(12)C36 0.0717(13) 0.0584(11) 0.0672(13) 0.0039(10) 0.0129(12) 0.0062(11)C41 0.0963(17) 0.0707(14) 0.0734(16) 0.0141(12) 0.0053(14) 0.0239(13)_geom_的特别细节；所有的esds(除了在两个l.s.平面之间的两面角中的esd)都使用全协方差矩阵估算。在估算距离、角度和扭转角的esds时单独考虑晶胞的esds；晶胞参数中esds间的关联仅仅当由晶体对称性对其定义时才使用。近似的(各向同性的)对晶胞esds的处理用于估算涉及l.s.平面的esds。
；loop__geom_bond_atom_site_label_1_geom_bond_atom_site_label_2_geom_bond_distance_geom_bond_site_symmetry_2_geom_bond_publ_flagO33 H33 0.76 (3).？O33 C33 1.358(3).？N6 H6 0.82(2).？N6 C7 1.481(4).？N6 C6 1.488(3).？N6 C5 1.496(3).？C1 C2 1.505(4).？C2 C3 1.531(3).？C3 C31 1.534(3).？C3 C4 1.546(3).？C4 C5 1.520(3).？C4 C41 1.530(3).？C31 C32 1.381(3).？C31 C36 1.396(3).？C32 C33 1.391(3).？C33 C34 1.387(4).？C34 C35 1.382 (4).？C35 C36 1.377(4).？loop__geom_angle_atom_site_label_1_geom angle atom site label_2_geom_angle_atom_site_label_3_geom_angle_geom_angle_site_symmetry_1_geom_angle_site_symmetry_3_geom_angle_publ_flagH33 O33 C33 118(3)..？H6 N6 C7 104.9(15)..？H6 N6 C6 108.8(16)..？C7 N6 C6 110.7(2)..？H6 N6 C5 107.8(16)..？C7 N6 C5 114.5(2)..？C6 N6 C5 110.0(2)..？C1 C2 C3 112.7(3)..？
C2 C3 C31 113.8(2)..？C2 C3 C4 110.8(2)..？C31 C3 C4 113.71(16)..？C5 C4 C41 111.75(18)..？C5 C4 C3 111.13(17)..？C41 C4 C3 112.08(19)..？N6 C5 C4 114.03(18)..？C32 C31 C36 118.5(2)..？C32 C31 C3 119.66(19)..？C36 C31 C3 121.8(2)..？C31 C32 C33 121.6(2)..？O33 C33 C34 117.5(2)..？O33 C33 C32 123.2(2)..？C34 C33 C32 119.3(2)..？C35 C34 C33 119.3(2)..？C36 C35 C34 121.2(2)..？C35 C36 C31 120.0(2)..？_diffrn measured_fraction_theta_max0.977_diffrn_reflns_taeta_full 27.49_diffrn_measured_fraction_theta_full 0.977_refine_diff_density_max 0.265_refine_diff_density_min -0.202_refine_diff_density_rms 0.061实施例14晶型A和B的拉曼光谱使用拉曼光谱测定法研究晶型A和B。所使用的拉曼分光计为Bruker Raman FT 100。所述拉曼显微镜为Renishaw 1000系统，20×Obj.，长焦距，二极管激光器785nm。拉曼光谱测定法能够清楚地区分晶型A和B。两种晶型的光谱之间的差异表现在全光谱范围(3200-50cm-1)，但在800-200cm-1范围内的差异最为显著。
对于晶型A的结果示于图3，对于晶型B的结果示于图6。而且还通过拉曼显微术研究了所述样品。两种晶型的光谱也是可区别的。在此，采用的光谱波数范围为2000-100cm-1。
实施例16可变温度X-射线粉末衍射实验进行可变温度X-射线粉末衍射实验，由此从晶型A产生晶型B。在该实验期间，从40到50℃，晶型A转变为晶型B。该结果是可逆的，在较低温度下，晶型B转变为晶型A。
权利要求
1.(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，当使用Cu Lα放射线测量时，其在粉末衍射图中至少显示在15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的X-射线谱线(2θ值)。
2.根据权利要求1的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，当使用Cu Kα放射线测量时，其在粉末衍射图中至少另外显示在14.5±0.2、18.2±0.2、20.4±0.2、21.7±0.2和25.5±0.2的X-射线谱线(2θ值)。
3.根据权利要求1的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，当使用Cu Kα放射线测量时，其在粉末衍射中显示的X-射线图(2θ值)基本上如图1。
4.根据权利要求1的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，其特征在于所述基本晶胞具有单斜晶的形式。
5.制备晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的方法，通过将晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，使所述溶液结晶以及分离晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶体。
6.根据权利要求5的制备晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的方法，其特征在于在所述方法进行期间，所述温度保持在+40℃以下，优选+25℃以下。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于通过将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于乙腈，搅拌所述溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及蒸发溶剂使得晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶。
8.根据权利要求5的方法，其特征在于在高于室温下，优选高于65℃而不超过80℃，将晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐溶解于异丙醇，在完全溶解之后停止加热以及加入晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶种，以及此后冷却所述混合物到≤15℃，优选≤10℃以及尤其是≤5℃。
9.根据权利要求5-8任一项的方法，其特征在于将所得到的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐再溶解于丙酮、乙腈或异丙醇中，优选溶解于已经在第一步骤中使用的溶剂中，任选地加以过滤从而去除任何不溶性残余物以及，任选地在通过蒸发减少溶剂的量之后，使其结晶。
10.根据权利要求5-9任一项的方法，其特征在于在所述最后结晶步骤中，所述温度保持在≤15℃，更优选≤10℃以及尤其是≤5℃。
11.制备(-)-(1R，2R-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A的方法，其特征在于在24h-168h之间将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐冷却至-4℃到-80℃之间的温度。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于所述冷却温度在-10℃到-60℃之间，优选在-15℃到-50℃之间，尤其是在-25℃到-40℃之间。
13.根据权利要求11的方法，其特征在于所述冷却进行的时间在24h到120h之间，优选在24h到72h之间，尤其是在24h到48h之间。
14.通过以下方法可获得的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A，该方法为将晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐与活性碳一同溶解于乙腈中，加热该溶液到沸点，通过过滤去除活性碳，在40℃以下的温度搅拌该溶液，通过过滤去除不溶性残余物以及去除部分溶剂，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶，再将由此得到的晶体溶解在乙腈中，通过过滤去除不溶性残余物以及去除部分溶剂，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐结晶。
15.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1或14的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的晶形A及至少一种适宜的添加剂和/或辅料。
16.根据权利要求1-14的晶形A在制备治疗疼痛或尿失禁的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及(－)－(1R，2R)－3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基丙基)－苯酚盐酸盐的新的晶形、其制备方法、使用方法以及包含其的药物组合物。
文档编号A61P13/00GK1997621SQ200580021661
公开日2007年7月11日 申请日期2005年6月27日 优先权日2004年6月28日
发明者A·费希尔, H·布施曼, M·格鲁斯, D·里施克 申请人:格吕伦塔尔有限公司