专利名称：作为抗菌剂的3－{4－(吡啶－3－基)苯基}－5－(1h－1,2,3－三唑－1－基甲基)－1,3 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗生素化合物，特别是含有取代的_唑烷酮环的抗生素化合物。本发明另外涉及所述化合物的制备方法，可用于制备所述化合物的中间体，以及所述化合物作为治疗剂的应用以及包含所述化合物的药物组合物。
国际微生物学团体一直在不断表达这样一种严重的担心，即抗菌素耐药性的发展可产生目前可用抗菌剂将变得无效的菌株。通常，细菌性病原体可被分为革兰氏阳性病原体或革兰氏阴性病原体。具有有效对抗革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本发明的化合物被认为有效对抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。
因为一旦形成便很难处理并很难从医院环境中根除的抗药菌株的发展，革兰氏阳性病原体例如葡萄球菌、肠道球菌、链球菌和分枝杆菌显得尤为重要。这些菌株的例子是甲氧西林耐药性葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药性肺炎链球菌和多药耐药性屎肠球菌。
用于治疗这些耐药性革兰氏阳性病原体的主要的临床有效的抗生素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽并且与包括肾毒性的各种毒性有关。另外，最重要的是，也出现了对抗万古霉素和其它糖肽的抗菌剂耐药性。这种耐药性以稳定速率增加，使得这些抗菌剂在革兰氏阳性病原体的治疗中的有效性越来越低。目前针对各种药物如用于治疗上呼吸道感染的β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯出现了越来越高的耐药性，也由某些革兰氏阴性菌株(包括流感嗜血杆菌和卡他性莫拉氏菌)所引起。
在本领域中已经描述了含有_唑烷酮环的某些抗菌剂化合物(例如，Walter A.Gregory等人的J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等人的J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。针对已知抗菌剂的细菌耐药性可通过例如以下因素形成(i)细菌中活性结合部位的演变，使得先前的活性药效团的有效性降低或所述药效团变得多余，和/或(ii)使给定药效团化学失活的手段的演变，和/或(iii)排出路径的演变。因此，仍然需要开发具有有利的药理学特性的新抗菌剂，特别是具有有用的活性和物化性质的化合物。
可药用的化合物的物化性质(如溶解度和生物利用度)通常理解为是化合物上的各种取代基的极性和诸如分子量等因素(对于相等极性的分子，更高的分子量通常降低溶解度和生物利用度)之间的平衡。其它因素如分子的刚性/挠性也通常影响物化性质如溶解度。
专利申请WO 01/94342(Dong A.Pharm.Co.Ltd)描述了吡啶基-_唑烷酮或嘧啶基-苯基-_唑烷酮化合物，其带有连接于_唑烷酮环的甲基乙酰胺侧链。在该专利申请中的大部分示例性化合物含有连接于吡啶基环或嘧啶基环的被取代的哌嗪环，或者含有不同于哌嗪的其它杂环如哌啶、_二唑或四唑。
本发明人已经发现了一组新的吡啶基-苯基-_唑烷酮化合物，其在_唑烷酮环上带有三唑取代基，并且其还有直接连接到吡啶基环上的被取代的烷基取代基，所述化合物具有有用的抗菌活性。
本发明的化合物总体上具有有利的物理和/或药代动力学性质，例如溶解度和/或生物利用度。
另外，本发明的化合物总体上具有有利的低的单胺氧化酶-A抑制活性。
因此，本发明提供了式(I)所示的化合物、或其可药用盐、或其前药， 其中R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基硫基、和(2-4C)炔基；R2和R3独立地选自氢、氟、氯和三氟甲基；
R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-NR5R6、-NHC(O)R5和-NHS(O)2R5的取代基取代；并且任选另外被环丙基取代]；R5和R6独立地选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代)；或者，R5和R6与它们所连接的氮合起来形成任选含有1个独立地选自O、N和S的其它杂原子(除了连接N原子外)的饱和或部分不饱和的4、5或6元的杂环基环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R5和R6所连接的氮不由此被季铵化)；或者，R5和R6与它们所连接的氮合起来形成咪唑环，所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个(1-4C)烷基取代；条件是R4不能是羟基甲基。
在另一方面，本发明涉及上述的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及上述的式(I)的化合物或其前药。式(I)化合物的前药的适当例子是式(I)化合物的可体内水解的酯。因此，在另一方面，本发明涉及上述的式(I)的化合物或其可体内水解的酯。
当任选的取代基选自“0、1、2或3”组时，可理解该定义包括所有的选自所述组的一组的取代基或选自所述组的两组或多组的取代基。类似的习惯适用于选自“0、1或2”组和“1或2”组的取代基。
可以理解，在本文任何定义中所定义的含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子(无论这些杂原子之一是否是连接N原子)的饱和或部分不饱和的4、5或6元的杂环基环不含有任何的O-O、O-S或S-S键。
在本说明书中，术语′烷基′包括直链和支链结构。例如，(1-4C)烷基包括丙基和异丙基。然而，提及单独的烷基例如“丙基”时仅仅特指直链形式，提及单独的支链烷基例如“异丙基”时仅仅特指支链形式。类似的习惯适用于其它基团，例如卤代(1-4C)烷基包括1-溴乙基和2-溴乙基。在本说明书中，术语“烯基”和“环烯基”包括所有的位置异构体和几何异构体。
在本说明书中，使用复合术语描述包括超过一个官能团的基团例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。这些术语可根据所属技术领域的专业人员对于每个组成部分所理解的含义进行解释。例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基丙基和丙氧基乙氧基甲基。
可以理解，当基团被定义为任选被超过一个取代基取代时，则取代的结果是形成化学上稳定的化合物。例如，可形成三氟甲基而不能形成三羟基甲基。无论在哪里定义了任选的取代基，这一习惯都是适用的。
以下是本说明书中所提及的某些取代基和基团的特定涵义和适当涵义。如果适当，在上文或下文公开的任何定义和实施方案中都可以使用这些涵义。为了避免引起混淆，每个所述类别代表本发明的特别的和独立的方面。
(1-4C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(2-4C)烷基的例子包括乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；羟基(1-4C)烷基的例子包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；羟基(2-4C)烷基的例子包括1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和2-羟基异丙基；(1-4C)烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；(2-4C)烯基的例子包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)炔基的例子包括乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)烷酰基的例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基；(1-4C)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷基硫基的例子包括甲基硫基和乙基硫基；(1-4C)烷基氨基的例子包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的例子包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；卤基团的例子包括氟、氯和溴；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的例子包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷酰基氨基和(1-6C)烷酰基氨基的例子包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰基氨基；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q是0、1或2)的例子包括甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；羟基-(2-4C)烷氧基的例子包括2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和丙氧基乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的例子包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的例子包括二(甲基)氨基甲酰基和二(乙基)氨基甲酰基；卤基团的例子包括氟、氯和溴；卤代(1-4C)烷基的例子包括卤代甲基、1-卤代乙基、2-卤代乙基和3-卤代丙基；二卤代(1-4C)烷基的例子包括二氟甲基和二氯甲基；三卤代(1-4C)烷基的例子包括三氟甲基；氨基(1-4C)烷基的例子包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的例子包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)烷酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基；(1-6C)烷酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基和叔丁酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的例子包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的例子包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基。
除非另有说明，否则当列举任选的取代基时，所述取代优选不是偕双取代。如果没有另外说明，对于特定基团的适当的任选取代基是对于本文中类似基团所述的那些取代基。
适当的可药用盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选的)氢溴酸盐。与磷酸和硫酸形成的盐也是适当的。在另一方面，适当的盐是碱盐，如碱金属盐例如钠盐、碱土金属盐例如钙或镁盐、有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙基胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺的盐和氨基酸的盐如赖氨酸的盐。根据带电荷官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价的不同，可能具有超过一个的阳离子或阴离子。优选的可药用盐是钠盐。
然而，为了帮助制备过程中所述盐的分离，优选在所选溶剂中的溶解性较低的盐，无论其是否是药学可接受的。
本发明的化合物可以前药形式给用，所述前药在人体或动物体内分解给出本发明的化合物。可使用前药来改变或改善母体化合物的物理和/或药代动力学特性，并且当母体化合物包含适当的可被衍生形成前药的基团或取代基时可以形成所述前药。前药的例子包括本发明化合物的可体内水解的酯或其可药用盐。前药的其它例子包括本发明化合物的可体内水解的酰胺或其可药用盐。
前药的各种形式在本领域是已知的，例如参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，Chapter 5“Design and Application ofProdrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
吡啶或三唑衍生物的适当的前药包括酰氧基甲基吡啶_盐或三唑_盐，例如卤化物；例如诸如以下的前药 (参见T.Yamazaki等，42ndInterscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy，San Diego，2002；Abstract F820).
羟基的适当的前药是式RCOOC(R，R’)OCO-所示的缩醛-碳酸酯类的酰基酯，其中R是(1-4C)烷基且R’是(1-4C)烷基或H。其它适当的前药是碳酸酯类和氨基甲酸酯类RCOO-和RNHCOO-。
含有羧基或羟基的本发明化合物的可体内水解的酯或其可药用盐是例如在人体或动物体内水解生成母体醇的可药用的酯。
羧基的适当的可药用酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，(1-6C)烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-基甲基酯；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本发明化合物的任何羧基处形成。
含有一个或多个羟基的本发明化合物的可体内水解的酯或其可药用盐包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧基烷基醚和作为酯的体内水解断裂给出一个/多个母体羟基的结果的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。关于羟基的可体内水解的酯的形成基团包括(1-10C)烷酰基(例如(1-4C)烷酰基)、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(以形成碳酸烷基酯类)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯类)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基、羧基(2-5C)烷基羰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基，和从环氮原子开始经由亚甲基连接基与苯甲酰基环的3-或4-位连接的4-吗啉基或哌嗪基。其它感兴趣的可体内水解的酯包括，例如，RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA是例如任选被取代的苄氧基-(1-4C)烷基或任选被取代的苯基；在此类酯中的苯基上的适当的取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪基-(1-4C)烷基、哌嗪基-(1-4C)烷基和4-吗啉基-(1-4C)烷基。
其它适当的可体内水解的酯是与氨基酸形成的酯。例如，化合物的羟基与氨基酸的羧酸反应形成的酯。本文的“氨基酸”是指任何在α-位或其它位置被氨基取代的酸(无论是否是天然或非天然存在的氨基酸)及其衍生物，例如通过取代(例如通过氨基氮上的烷基化)形成的衍生物。天然或非天然存在的氨基酸的使用代表本发明的特别的和独立的方面。适当的α-氨基酸及其衍生物的例子是缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺(gluamine)、天冬酰胺、脯氨酸和苯丙氨酸。在一个实施方案中，优选的氨基酸是天然存在的α-氨基酸及其N-烷基化衍生物。
具有中性和/或碱性侧链的氨基酸的使用代表了本发明的特别的和独立的方面。
式(I)化合物的适当的可体内水解的酯如下所述。例如，1，2-二醇可以成环形成式(PD1)所示的环状酯或式(PD2)所示的焦磷酸酯，1，3-二醇可以成环形成式(PD3)所示的环状酯， 其中(PD1)、(PD2)和(PD3)中的HO-官能团被(1-4C)烷基、苯基或苄基保护的式(I)化合物的酯是制备所述前药的有用的中间体。
其它可体内水解的酯包括氨基磷酸酯，以及其中任何游离羟基独立地形成式(PD4)所示的磷酰基酯(npd为1)或亚磷酰基(phosphiryl)酯(npd为0)的本发明的化合物 为了避免引起混淆，膦酰基是-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羟基)-磷酰基是-O-P(O)(OH)2的单-(1-4C)烷氧基衍生物；和二-(1-4C)烷氧基-磷酰基是-O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基衍生物。
制备这种酯的有用的中间体包括含有式(PD4)所示一个或多个基团的化合物，其中式(PD1)中的一个或两个-OH基独立地被(1-4C)烷基(该化合物自身也是令人感兴趣的)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(所述苯基任选被1或2个独立地选自(1-4C)烷基、硝基、卤素和(1-4C)烷氧基的基团取代)保护。
因此，含有基团如(PD1)、(PD2)、(PD3)和(PD4)的前药可通过含有适当的一个或多个羟基的本发明的化合物与被适当保护的磷酰化剂(例如含有氯代或二烷基氨基离去基团)反应，然后氧化(如有必要)和脱保护，来制备其它适当的前药包括膦酰基氧基甲基醚及其盐，例如诸如下式的R-OH的前药
当本发明的化合物含有许多游离的羟基时，那些未被转化为前药官能团的基团可被保护起来(例如使用叔丁基-二甲基甲硅烷基)，随后脱保护。另外，可使用酶催化法有选择地对醇官能团进行磷酸化或脱磷酸。
氨基的前药的例子包括可体内水解的酰胺或其可药用盐。适当的可体内水解的基团包括N-甲酯基和N-乙酰基。所述酰胺可通过氨基(或烷基氨基)与活化的酰基衍生物例如活化的酯或酰基氯例如(1-6C)烷酰基氯(例如tBuCOCl或乙酰基氯)或其被取代的衍生物反应而形成。
含有羧基的式(I)化合物的可体内水解的酰胺的适当的例子为例如N-C1-6烷基酰胺或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N、-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。含有胺或羧基的式(I)化合物的可体内水解的酰胺的其它适当的例子是与如本文中关于可体内水解的酯所定义和所述的氨基酸反应形成的可体内水解的酰胺。
在可形成可体内水解的酯或酰胺的可药用盐的情况下，其可根据常规方法实现。因此，例如，含有式(PD1)、(PD2)、(PD3)和/或(PD4)基团的化合物可以离子化(部分或完全离子化)，从而与适当数目的抗衡离子形成盐。因此，例如，如果本发明化合物的可体内水解的酯前药含有两个(PD4)基团，则在整个分子内含有四个HO-P-官能团，每个官能团可形成适当的盐(即，整个分子可形成例如单钠、二钠、三钠或四钠盐)。
在一个方面，本发明的适当的前药是可体内水解的酯，诸如(1-4C)烷基酯；被(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羧基、(1-4C)烷基酯、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、三(1-4C)烷基氨基(由此含有季铵化氮原子)、氨基羰基、氨基甲酸酯、酰胺或杂环基取代的(1-4C)烷基酯(例如，通过R4或R5中的羟基与甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、己二酸单甲酯、4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸、烟酸、烟酸-N-氧化物、嘧啶-羧酸(例如嘧啶-5-羧酸)、吡嗪-羧酸(例如吡嗪-2-羧酸)、或哌啶-4-羧酸反应形成的酯)；(3-6C)环烷基酯(任选被(1-4C)烷氧基羰基、烷氧基或羧基取代)；碳酸酯(例如碳酸(1-4C)烷基酯和被(1-4C)烷氧基或二(1-4C)烷基)氨基取代的所述碳酸酯)；硫酸酯、磷酸盐酯和磷酸酯；和氨基甲酸酯(参见例如实施例10)；及其可药用盐。
其它适当的前药是通过R4或R5中的羟基与碳酸酯，特别是与被烷氧基取代的烷基碳酸酯例如碳酸甲氧基丙基酯反应形成的前药。
其它适当的前药是通过R4或R5中的羟基与甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、己二酸单甲酯、4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸、烟酸、烟酸-N-氧化物、嘧啶-5-羧酸、吡嗪-2-羧酸或哌啶-4-羧酸、2-羧基-环己烷-1-羧酸反应形成的酯；及其可药用盐。
本发明的具体化合物是与氨基酸形成的可体内水解的酯及其可药用盐。
本发明的其它具体化合物是与4-二甲基氨基丁酸、2-甲基氨基丁酸、5-氨基戊酸、β-丙氨酸、N，N-二乙基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸、苯基丙氨酸形成的可体内水解的酯；及其可药用盐。
本发明的其它具体化合物是与缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-叔丁基-异亮氨酸、赖氨酸、甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、丙氨酸、肌氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸和苯基丙氨酸形成的可体内水解的酯；及其可药用盐。
本发明的化合物在_唑烷酮环的C-5位具有手性中心。药学活性的非对映体由式(Ia)表示
其是(5R)构型。
本发明包括纯的非对映体或非对映体的混合物，例如外消旋混合物。如果使用对映体的混合物，则需要更大的量(根据异构体的比例而定)以实现与相同重量的药学活性对映体所实现的相同效果。
另外，本发明的一些化合物可具有其它的手性中心。可以理解，本发明包括所有的这些具有抗菌活性的光学异构体和非对映异构体以及外消旋混合物。本领域公知如何制备光学活性形式(例如通过重结晶、手性合成、酶催化拆分、生物转化或色谱法分离技术对外消旋形式进行拆分)并公知如何确定如下文所述的抗菌活性。
本发明涉及具有抗菌活性的本发明化合物的所有互变异构形式。
还可以理解，本发明的某些化合物可以溶剂化和非溶剂化的形式诸如例如水合物的形式存在。可以理解，本发明包括所有这些具有抗菌活性的溶剂化的形式。
还可以理解，本发明的某些化合物可表现出多晶型，并且本发明包括所有这些具有抗菌活性的形式。
如前所述，本发明人发现了大量的化合物，它们具有对抗广谱革兰氏阳性病原体(包括已知对最常用的抗生素产生耐药性的生物体)的良好活性，并且具有对抗难养的革兰氏阴性病原体如流感嗜血杆菌、卡他性莫拉氏菌、支原体和衣原体菌株的活性。以下化合物具有优选的药学和/或物理学和/或药代动力学性质。
尽管本发明人不希望束缚于任何理论，但是，据信在吡啶环上引入挠性取代基对化合物的溶解度具有有利的影响。例如，在pH 7.4磷酸盐缓冲液中，参考例5的平衡溶解度是35.1μM，参考例6的平衡溶解度＜7.1μM。相比之下，实施例4的平衡溶解度是210μM。可以理解，各参数例如溶解度可通过本领域已知的任何适当的方法测量。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，在可供选择的实施方案中，提供了式(I)化合物的可药用盐，在其它可供选择的实施方案中，提供了式(I)化合物的可体内水解的酯，并且，在其它可供选择的实施方案中，提供了式(I)化合物的可体内水解的酯的可药用盐。在其它方面，提供了式(I)化合物的可体内水解的酰胺。
在一个方面，R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基和丙炔基。
在另一个方面，R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基。
在一个方面，R1是氢。
在一个方面，R2和R3独立地是氢或氟。
在另一方面，R2和R3都是氢。
在另一方面，R2和R3之一是氢并且另一个是氟。
在一个方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6的取代基取代；并且任选另外被环丙基取代]。
在一个方面，R4是(1-4C)烷基[被1个选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6的取代基取代；并且任选另外被环丙基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自-C(O)OR5、-C(O)R5、羧基和-C(O)NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1个选自-C(O)OR5、-C(O)R5、羧基和-C(O)NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1个选自-S(O)2R5和-S(O)2NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自-NR5R6、-NHC(O)R5和-NHS(O)2R5的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基和-NR5R6的取代基取代]。
在另一方面，R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基和-NR5R6的取代基取代]。
在一个方面，R5和R6独立地选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代)。
在另一方面，R5和R6独立地选自氢、甲基、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代)。
在另一方面，R5和R6独立地选自氢和(1-4C)烷基、在另一方面，R5和R6独立地选自氢和甲基。
在另一方面，R5和R6独立地选自氢、甲基、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基和羟基的取代基取代)。
在另一方面，R5和R6独立地选自氢、甲基、和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和羟基的取代基取代)。
在另一方面，R5和R6独立地选自氢、甲基、和(2-4C)烷基(任选被1或2个羟基取代)。
在另一方面，R5和R6与它们所连接的氮合起来形成任选含有1个独立地选自O、N和S的其它杂原子(除了连接N原子外)的饱和或部分不饱和的4、5或6元的杂环基环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R5和R6所连接的氮不由此被季铵化)。在另一个方面，这种环是饱和的。
包括R5和R6及其所连接的氮的这种环的适当的例子是氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、硫代吗啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基团的衍生物)、哌啶、吡咯烷和四氢吡啶。
包括R5和R6及其所连接的氮的这种环的其它适当的例子是吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、和硫代吗啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基团的衍生物)。
包括R5和R6及其所连接的氮的这种环的其它适当的例子是吗啉和硫代吗啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基团的衍生物)。
具体例子是吗啉。
在另一方面，R5和R6与它们所连接的氮合起来形成咪唑、甲基咪唑或二甲基咪唑环，特别是甲基咪唑或二甲基咪唑，更特别是二甲基咪唑。
在本发明的优选方面，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3独立地是氢或氟；和R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代；和R5和R6独立地选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代)。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代；和R5和R6独立地选自氢、甲基、和(2-4C)烷基(任选被1或2个羟基取代)。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代；和R5和R6与它们所连接的氮合起来是氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、硫代吗啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基团的衍生物)、哌啶、吡咯烷和四氢吡啶。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6和-NR5R6的取代基取代；和R5和R6与它们所连接的氮合起来形成咪唑、甲基咪唑或二甲基咪唑环。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]；和R5和R6独立地选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代)。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]；和R5和R6与它们所连接的氮合起来是氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、硫代吗啉(及其其中硫被氧化成S(O)或S(O)2基团的衍生物)、哌啶、吡咯烷和四氢吡啶。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基；R2和R3独立地是氢或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]；和R5和R6与它们所连接的氮合起来形成咪唑、甲基咪唑或二甲基咪唑环。
在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(Ia)的化合物、或其可药用的盐或前药，其中R1是氢；R2和R3独立地是氢或氟；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]；和R5和R6与它们所连接的氮合起来形成咪唑、甲基咪唑或二甲基咪唑环。
本发明的具体化合物包括实施例中所述的每个单独的化合物，每个实施例提供了本发明的独立的方面。在另一方面，本发明提供了任何两个或多个实施例。
方法部分在本发明的其它方面，提供了制备本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯的方法。可以理解，在某些以下过程中，某些取代基可能需要保护以防止它们发生不希望的反应。熟练的化学家可理解什么时候需要这种保护，和如何将这种保护基附加，以及随后如何除去。
关于保护基的例子参见许多关于这一主题的一般教科书之一，例如，‘Protective Groups in Organic Synthesis’by Theodora Green(出版商John Wiley&Sons)。可通过文献中所述的或熟练化学家已知的适合除去正被讨论的保护基的任何便利的方法除去保护基，可选择这些方法以对分子内另处的基团的干扰最小化而实现所述保护基的除去。
因此，如果反应物包括例如基团诸如氨基、羧基或羟基，在本文提及的一些反应中可能希望保护这些基团。
氨基或烷基氨基的适当的保护基是例如酰基，如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必要地根据所选保护基的不同而不同。因此，例如，通过使用适当的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解可除去酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。或者，酰基如叔丁氧羰基可通过例如使用适当的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而被除去，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可通过例如在催化剂如炭载钯上氢化或通过使用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理而被除去。伯胺基的可供选择的适当的保护基是例如邻苯二甲酰基，其可通过使用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺、或使用肼处理而被除去。
羟基的适当的保护基是例如酰基例如烷酰基如乙酰基、芳酰基如苯甲酰基、或芳基甲基例如苄基。上述保护基的脱保护条件必要地根据所选保护基的不同而不同。因此，例如，通过使用适当的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解可除去酰基如烷酰基或芳酰基。或者，例如，通过在例如炭载钯的催化剂上的氢化可除去芳基甲基如苄基。
羧基的适当的保护基是例如酯化基团，例如，通过如使用碱如氢氧化钠水解可除去的甲基或乙基，或者，例如，通过如使用酸如有机酸如三氟乙酸处理可除去的叔丁基，或者，例如，通过如在如炭载钯的催化剂上的氢化可除去的苄基。还可使用树脂作为保护基。
在合成的任何方便的阶段使用化学领域公知的常规方法可以除去保护基。
本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯可通过任何已知适用于制备化学相关化合物的方法制备。所述方法当用于制备本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯时，作为本发明的其它特征被提供并且在以下的示例性实施例中进行阐述。必要的起始原料可通过有机化学标准方法获得(参见例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March or Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie)。这些起始原料的制备在随后的非限制性实施例中有述。或者，通过可处在有机化学家普通常识可知范围内的所述方法的类似方法获得必要的起始原料。有关制备必要的起始原料或有关化合物(其可能经修改以形成必要的起始原料)的信息可在某些专利申请公开中找到，所述专利申请公开的有关方法部分的内容作为参考并入本文例如WO 94/13649；WO 98/54161；WO 99/64416；WO99/64417；WO 00/21960；WO 01/40222；WO 01/94342；WO 03/022824，JP2003335762和WO 03/006440。
特别地，本发明人引用了自己的PCT专利申请WO 99/64417和WO 00/21960，其中给出了关于制备_唑烷酮化合物的便利方法的详细教导。
熟练的有机化学家将能够使用并修改在上述文献和其中随附的实施例以及本文的实施例中所包含和提及的信息，以获得必要的起始原料和产物。
因此，本发明还提供了本发明的化合物及其可药用盐和可体内水解的酯可通过方法(a)到(n)制备；并且，之后，如有必要i)除去任何保护基；ii)形成前药(例如可体内水解的酯)；和/或iii)形成可药用盐；其中所述方法(a)到(o)如下所述(其中除非另有说明否则各变量的定义同上)a)通过使用标准化学过程改变本发明其它化合物中的取代基或向本发明的其它化合物中引入取代基(参见例如Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn&Rees)；例如羟基可被转化为氟基团；转化为酰氧基如乙酰氧基；氨基；通过氮连接的杂环基(任选在与连接N环原子相邻的碳原子不同的碳原子上被取代)，例如任选被取代的咪唑-1-基；羟基的这种转化可直接发生(例如通过酰化或Mitsunobu反应)或通过一种或多种衍生物(例如甲磺酸酯或叠氮化物)的中间过程进行；酰氧基可被转化为羟基或转化为可得自羟基的基团(直接进行或经过羟基的中间状态)；烷基卤化物基团可被转化为羟基，氨基，硫烷基，通过氮连接的杂环基；酮基可被还原为羟基或饱和烷基；b)通过式(II)化合物(其中X是可用于钯
偶合反应中的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸残基)与化合物IIa反应，所述化合物IIa也带有离去基团X，使得用吡啶基-苯基键代替苯基-X键和吡啶基-X键；这些方法是公知的，例如参见S.P.Stanforth，Catalytic Cross-CouplingReactions in Biaryl Synthesis，Tetrahedron，54，1998，263-303；J.K.Stille，Angew Chem.Int.Ed.Eng.，1 986，25，509-524；N.Miyaura和A Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483；D.Baranano，G.Mann，和J.F.Hartwig，Current Org.Chem.，1997，1，287-305；S.P.Stanforth，Tetrahedron，54 1998，263-303；P.R.Parry，C.Wang，A.S.Batsanov，M.R.Bryce；和B.Tarbit，J.Org.Chem.，2002，67，7541-7543； 在(II)和(IIa)两个分子中的离去基团X可相同或不同；例如
c)通过使吡啶基-苯基氨基甲酸酯衍生物(III)与被适当取代的环氧乙烷反应形成_唑烷酮环； 关于该方法，其中氨基甲酸酯被异氰酸酯或胺代替或/和其中环氧乙烷被等效试剂X-CH2CHO(任选被保护)CH2-三唑R1(其中X是可置换基团)代替的方法变体也是本领域公知的，例如(其中X＝Br)， (d)通过使式(IV)的化合物 其中X是可置换取代基(如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基)，且Y是卤素或 与酰化试剂反应，然后进行酮的还原，然后(当Y是卤素时)根据以上b)中所述与式(II)化合物反应；
例如 其中R是(任选被取代的)烷基；e)从式(IV)的α卤代酮衍生物(其中X是酮并且Y的定义同上)开始，通过与亲核试剂反应，然后进行酮的还原，然后根据以上b)中所述与式(II)的化合物反应；例如 Nu＝如OH，NRR1，SR，ORf)通过其中Y是卤素的式(IV)的化合物中的2-甲基吡啶基团的烷基化，得到式(IIa)的化合物，然后与式(II)的化合物反应，例如
g)通过其中X是环氧化物且Y如以上d)中的定义的式(IV)的化合物中的环氧化物与亲核试剂反应，然后(当Y是卤素时)根据以上b)中所述与式(II)的化合物反应；例如 Nu＝例如RR1N，OH，OR，SRh)通过吡啶基-2-甲醛衍生物(V)与格氏试剂或类似的金属烷基试剂反应；
i)通过醛基的还原胺化，例如在(V)中 j)通过对乙烯基吡啶进行胺的反马式加成，例如 (M.Beller等，Eur.J.Inorg.Chem.1999，1121-1132)k)通过从其中已经形成R4-吡啶基-苯基环体系的被适当官能化的中间体形成三唑环，例如，如以下图解所示
l)通过借助于叠氮化物与乙炔进行环加成，例如通过使用Cu(I)催化剂使叠氮基甲基_唑烷酮与末端炔在例如含水酒精的溶液中在室温下反应得到4-位取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，和K.B.Sharpless，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599) m)通过使氨基甲基_唑烷酮与1，1-二卤代酮磺酰基腙反应(Sakai，Kunihazu；Hida，Nobuko；Kondo，Kiyosi；Bull Chem.Soc.Jpn.，59，1986，179-183；Sakai，Kunikazu；Tsunemoto，Daiei；Kobori，Takeo；Kondo，Kiyoshi；Hido，Noboko EP 103840 A2 19840328)； n)当R1为4-卤代取代基，式(I)的化合物还可通过使叠氮基甲基_唑烷酮与卤代乙烯基磺酰氯在0℃-100℃之间的温度下在无溶剂或在惰性稀释剂如氯仿或二氧杂环己烷中反应制备。
o)通过使用例如硼氢化钠将式(V)的酮前体还原；例如 任何保护基的除去、可药用盐的形成和/或可体内水解的酯或酰胺的形成处在使用标准技术的普通有机化学家的知识范围内。另外，关于这些步骤的细节，例如制备可体内水解的酯的前药，已经提供，例如，在上述关于这些酯的章节中。
当需要本发明化合物的光学活性形式时，可根据以上过程之一使用光学活性起始原料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导形成)获得所述光学活性形式，或者通过使用标准程序拆分化合物或中间体的外消旋形式获得所述光学活性形式，或者通过非对映异构体(当生成非对映异构体时)的色谱法分离获得所述光学活性形式。酶催化技术也可用于制备光学活性化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯的区域异构体时，可通过上述过程之一使用纯的区域异构体作为起始原料获得所述的纯区域异构体，或者通过使用标准程序拆分区域异构体或中间体的混合物获得所述的纯区域异构体。
其中X是碘、锡或硼衍生物的式(II)的化合物可根据WO 03/022824中所述方法制备。
其中X＝Br的式(II)的化合物(式IIc)可从其中X＝H的式(II)的化合物(式IIb)制备，使用从溴酸盐、溴化物和酸原地生成的溴对式(IIb)的化合物的溶液进行直接溴化(其中R2和R3独立地是H或F，且Rp选自氢、卤素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和-Si[(1-4C)烷基]3)。
可以理解，在反应介质中，例如，通过在溴酸盐、溴化物和酸之间的以下反应生成溴，BrO3-+6H++5Br-→3Br2+3H2O是避开与溴溶液随时间降解有关的问题的方便路线。
方便地，酸和溴化物可通过氢溴酸的使用被一起提供。适当地，添加水溶液形式的溴化物，例如氢溴酸的水溶液，如48％w/w的氢溴酸水溶液。可使用任何方便浓度的这种溶液。
方便地，溴酸盐是碱金属溴酸盐，如溴酸钾或溴酸钠。适当地，添加水溶液形式的溴酸盐。
式(IIb)的化合物可溶于任何适当的有机溶剂中。在这里，适当的是指所述有机溶剂必须与水可混溶并且不可与其它试剂反应。
适当的溶剂是乙酸。式(IIb)的化合物可溶于所述的适当的有机溶剂如乙酸和水的混合物中。
方便地，添加溴化物的水溶液到式(IIb)化合物的溶液中，然后添加溴酸盐溶液。
在酸的存在下溴酸盐和溴化物之间的反应是放热的。方便地，可对含有反应混合物的容器进行冷却，例如在冰浴中，但是对于生成产物的收率和质量而言，保持特定温度不是必要的。方便地，在冰浴中对含有反应混合物的容器进行冷却，从而在添加溴酸盐期间的反应温度的范围为10-30℃。
相对于式(IIb)化合物的使用量，适当地使用轻微摩尔过量的溴酸盐和溴化物。
溴酸盐溶液的添加速率不是关键性的。方便地，其添加速率为保持在添加溴酸盐期间的反应温度在10-30℃之间。
例如，在约环境温度下，可以搅拌反应混合物直到反应完成。通常，反应需要3-4小时完成，包括添加溴酸盐所需的时间。
在反应完成后，希望在分离产物之前除去生成的任何过量的溴。方便地，这可通过添加焦亚硫酸盐的溶液，例如焦亚硫酸钠的水溶液完成。添加足量的焦亚硫酸盐以与任何残留的溴反应。
可通过任何方便的方法分离产物，例如，通过从反应混合物过滤，或者通过溶于其它有机溶剂中并适当地洗涤和蒸发。如果产物从反应混合物固化，可方便地将其再溶解(例如通过加热溶液到例如约80-85℃)并使其以受控的方式进行结晶。
根据本发明的另一方面，提供了上述的从式(IIb)的化合物制备式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括用碱金属溴酸盐和氢溴酸处理式(IIb)化合物的溶液。
根据本发明的另一方面，提供了上述的从式(IIb)的化合物制备式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括a)用氢溴酸水溶液处理式(IIb)化合物在水和适当有机溶剂的混合物中的溶液；和b)添加碱金属溴酸盐的水溶液。
根据本发明的另一方面，提供了上述的从式(IIb)的化合物制备式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括a)用氢溴酸水溶液处理式(IIb)化合物在水和适当有机溶剂的混合物中的溶液；和b)添加碱金属溴酸盐的水溶液；和c)添加焦亚硫酸钠的溶液与任何过量的溴反应。
根据本发明的另一方面，提供了上述的从式(IIb)的化合物制备式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括a)用氢溴酸水溶液处理式(IIb)化合物在水和适当有机溶剂的混合物中的溶液；b)添加碱金属溴酸盐的水溶液；c)添加焦亚硫酸钠的溶液与任何过量的溴反应；d)分离式(IIc)化合物的产物。
根据本发明的另一方面，提供了上述的从式(IIb)的化合物制备式(IIc)的化合物的方法，所述方法包括a)用氢溴酸水溶液处理式(IIb)化合物在水和适当有机溶剂的混合物中的溶液；b)添加碱金属溴酸盐的水溶液；c)添加焦亚硫酸钠的溶液与任何过量的溴反应；d)通过加热得自步骤c)的混合物直到任何固体已经溶解然后将溶液冷却直到式(IIc)的化合物结晶来分离式(IIc)化合物的产物。
根据本发明另外的特征，提供了用于在通过疗法治疗人或动物体的方法中的本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯。
根据本发明另外的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗菌效果的方法，包括对所述动物给用有效量的本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯。
本发明还提供了用作药物的本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯；以及本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯在生产用于在温血动物如人中产生抗菌效果的药物中的应用。
为了使用本发明的化合物、其可体内水解的酯或可药用盐，包括可体内水解的酯的可药用盐，(在本节的以下涉及本发明的化合物的药物组合物)用于治疗性(包括预防性)治疗包括人的哺乳动物，特别是治疗感染，通常根据标准的药学实践将其配制成药物组合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包括本发明的化合物、其可体内水解的酯或可药用盐(包括可体内水解的酯的可药用盐)和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的组合物可以是适于经口给用的形式(如为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、可分散性粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)，用于局部应用的形式(如霜剂、膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬液)，用于滴眼剂形式的给药，用于吸入给药(例如为细分散粉剂或液体气雾剂)，用于吹入给药(如作为细分散粉剂)或用于肠胃外给药(如用于静脉内、皮下、舌下、肌内剂量给药的无菌水性或油性溶液剂或作为直肠剂量给药的栓剂)。
除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还可含有(即通过共同配制)选自以下的一种或多种已知药物、或可与选自以下的一种或多种已知药物共同给药(同时地、顺序地或分别地)，所述的已知药物选自其它临床上有用的抗菌剂(例如β-内酰胺、大环内酯、喹诺酮、或氨基糖苷)和/或其它抗感染药(例如抗真菌的三唑或两性霉素)。这些可包括碳青霉烯例如美罗培南或亚胺培南，以加宽治疗效果。本发明的化合物还可与增加杀菌性/渗透性的蛋白质(BPI)产品或流出泵抑制剂共同配制或共同给用，以改善对抗革兰氏阴性菌和对微生物剂具有耐药性的细菌的活性。本发明的化合物还可与维生素类共同配制或共同给用，所述维生素类是例如维生素B类，如维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸。本发明的化合物还可与环氧合酶(COX)抑制剂、特别是COX-2抑制剂共同配制或共同给用。
在本发明的一个方面，本发明的化合物与具有对抗革兰氏阳性菌的活性的抗菌剂共同配制。
在本发明的另一方面，本发明的化合物与具有对抗革兰氏阴性菌的活性的抗菌剂共同配制。
在本发明的另一方面，本发明的化合物与具有对抗革兰氏阳性菌的活性的抗菌剂共同给用。
在本发明的另一方面，本发明的化合物与具有对抗革兰氏阴性菌的活性的抗菌剂共同给用。
可使用常规的药物赋形剂通过本领域公知的常规过程获得本发明的组合物。因此，设计用于经口给用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。设计用于静脉内给药的药物组合物可有利地含有(例如提高稳定性的)适当的杀菌剂、抗氧化剂或还原剂，或含有适当的多价螯合剂。
用于片剂的适当的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可有或无包衣，从而改变它们的崩解性和随后的活性成分在胃肠道内的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，在两种情况下，都使用公知的常规的包衣剂和包衣过程。
用于经口给用的组合物也可为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合；或者为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含有细粉形式的活性成分与一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七亚乙基氧基鲸蜡醇、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯的缩合产物、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯的缩合产物、或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨醇酐一油酸酯。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味料(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油混悬液可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮在矿物油(如液状石蜡)中配制。油混悬液还可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味料(如上述的甜味料)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子如上所述。也可存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或为矿物油如液状石蜡，或者是任何这些物质的混合物。适当的乳化剂可以是例如天然存在的树胶如阿拉伯树胶黄蓍树胶，天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂、得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨醇酐一油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇酐一油酸酯。乳剂还可含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可使用甜味料如使用甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或者蔗糖进行配制，并且还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌注射用的水性或油性悬浮液的形式，悬浮液可根据已知过程使用那些上述的一种或多种适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌注射剂还可是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液形式，如1，3-丁二醇中的溶液。可使用溶解度增强剂例如环糊精。
用于吸入给药的组合物可以是常规的安排为以含有细分散固体或液滴的气雾剂形式分配活性成分的加压气雾剂形式。可使用常规的气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或烃，并且可方便地布置气雾剂装置以分配计量的活性成分。
关于制剂的更加详尽的信息，读者可参见ComprehensiveMedicinal Chemistry第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂组合得到单一剂型的活性成分的量必将根据治疗的主体和具体的给药途径而定。例如，设计用于对人口服给用的制剂通常含有例如50mg到5g的活性剂，所述活性剂与适当的和方便的量的赋形剂混配，所述赋形剂可占总组成的约5到约98重量％。剂量单位通常含有约200mg到约2g的活性成分。关于给药途径和剂量方案的更加详尽的信息，读者可参见Comprehensive MedicinalChemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
本发明的适当的药物组合物是单位剂型形式的适于经口给用的形式如片剂或胶囊，其含有1mg到1g的本发明的化合物，优选含有100mg到1g的化合物。特别优选含有50mg到800mg的本发明的化合物的片剂或胶囊，特别是含有100mg到500mg的本发明的化合物的片剂或胶囊。
在另一方面，本发明的药物组合物是适于静脉内、皮下或肌肉内注射的形式，例如含有0.1％w/v到50％w/v(1mg/ml到500mg/ml)本发明的化合物的注射剂。
每名患者可接受例如每天静脉内、皮下或肌肉内剂量为0.5mgkg-1到20mgkg-1的本发明的化合物，组合物每天给用1-4次。在另一个方案中，本发明化合物的日给用剂量是5mgkg-1到20mgkg-1。静脉内、皮下和肌肉内剂量可根据大丸剂注射(bolus injection)给予。或者，静脉内剂量可通过在一定时段内的连续输注给予。或者，每名患者可接受大约相当于每日非肠道剂量的每日口服剂量，组合物每天给用1-4次。
就上述的其它的药物组合物、过程、方法、应用和药物生产要点而论，本发明化合物的选择性的和优选的实施方案也适用。
抗菌活性本发明的可药用的化合物是有用的抗菌剂，它具有良好的对抗标准革兰氏阳性生物体的体外活性谱，其可用于筛选抗病原菌活性。值得注意地是，本发明的可药用化合物对肠球菌、肺炎球菌和甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌菌株，以及凝固酶阴性葡萄球菌、以及嗜血杆菌和莫拉氏菌菌株显示活性。具体化合物的抗菌谱和效力可在标准试验体系中测定。
本发明化合物的(抗菌)性能还可在常规试验中进行在体内的显示和评价，例如，通过使用标准技术对温血哺乳动物经口和/或静脉内剂量给药化合物进行。
以下的结果得自标准体外试验体系。活性以使用接种量为104CFU/点的琼脂-稀释技术测定的最低抑菌浓度(minimum inhibitoryoncentration)(MIC)表示。通常，化合物在0.01-256μg/ml的范围内具有活性。
使用接种量为104CFU/点和37℃的培养温度进行24小时的标准试验条件，在琼脂上试验葡萄球菌，表达甲氧西林耐药性。
在补充有5％脱纤维蛋白马血的琼脂上，在接种量为104CFU/点和37℃培养温度下，在5％二氧化碳气氛中试验链球菌和肠球菌48小时，需要血液用于一些试验生物体的生长。难养的革兰氏阴性生物体在补充有氯高铁血红素和NAD的Mueller-Hinton肉汤中试验，在37℃有氧生长24小时，并且接种量为5×104CFU/孔。
例如，获得了实施例1的化合物的以下结果。
生物体MIC(μg/ml)金黄色葡萄球菌MSQS 1MRQR 1肺炎链球菌 0.25流感嗜血杆菌 4利奈唑胺耐药性肺炎链球菌 2MSQS＝甲氧西林敏感性和喹诺酮敏感性MRQR＝甲氧西林耐药性和喹诺酮耐药性单胺氧化酶(MAO)的抑制是_唑烷酮抗生素类的已知可能的副作用(参见例如WO 03/072575)。本发明的化合物，与未取代的吡啶化合物和其它简单的取代吡啶化合物相比，总体上具有更低的MAO-A抑制，如下表所示。
本发明化合物的抗MAO-A的活性使用如Biochem.Biophys.Res.Commun.1991，181，1084-1088所述的基于以酵母表达的人肝脏酶的标准体外试验进行测量。当以上述试验测定时，本发明的化合物通常具有的Ki值＞5μM。实施例1的Ki值为94μM。
可以理解，如本发明人的专利申请WO 03/072575中所述的，具有4-烷基三唑的化合物通常比类似的未取代的三唑化合物具有更低的MAO-A抑制，如上文参改化合物1和7所举例说明的。
下文所述的某些中间体和/或参考例处在本发明的范围内和/或还可具有有用的活性，并且作为本发明的另外的方面被提供。具体的中间体是中间体14、20和21。具体的参考例是参考例1、2、3、4和7。
除非另有说明，本发明通过以下非限制性实施例进行说明，其中(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，并且在通过过滤除去残余固体后进行后处理过程；(ii)操作在环境温度下进行，也就是说，通常在18-26℃的范围内进行，并且不排除空气，除非另有说明，或者，除非本领域的技术人员将在惰性气氛下进行；(iii)使用柱色谱法纯化化合物，除非另有说明，否则通过在正相硅胶60、230-400目的急骤过程，或通过在反相硅胶(C-18，RediSep，Isco，Inc.)上的急骤过程，或者通过使用Gilson 215 Platform在反相硅胶(例如Waters YMC-ODS AQ，C-18)上的HPLC；(iv)提供的收率仅用于说明性目的，并且不一定是可获得的最大收率；(v)本发明的最终产物的结构通常通过NMR和质谱技术确认[除非另有说明，质子核磁共振谱通常在DMSO-d6中进行测定，使用300、400或500MHz的Bruker谱仪；化学位移以相对于四甲基硅烷(作为内标)或相对于溶剂的百万分之几低磁场(δ标度)表示。峰的多重性表示如下s，单峰；d，双重峰；AB或dd，双二重峰；dt，双三重峰；dm，双多重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；质谱使用Micromass Quattro Micro质谱仪(ESP)和Agilent 1100 MSD仪器(APCI)进行；旋光性在589nm在20℃下使用Perkin Elmer旋光计341测定]；(vi)每个中间体被纯化到用于随后步骤所需的标准并且足够详细地进行表征以确认预定的结构是正确的；纯度通过HPLC、LC-MS、TLC或NMR测定，相同性通过质谱和/或核磁共振谱学测定，视情况而定；(vii)其中可使用以下缩写DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；TLC是薄层色谱法；HPLC是高压液相色谱法；NMP是N-甲基吡咯烷酮；DMSO是二甲基亚砜；CDCl3是氘代氯仿；MS是质谱；ESP是电雾化；EI是电子撞击；CI是化学电离；APCI是大气压力化学电离；EtOAc是乙酸乙酯；MeOH是甲醇；磷酰基(phosphoryl)是(HO)2-P(O)-O-；亚磷酰基(phosphiryl)是(HO)2-PO-；漂白剂(Bleach)是“Clorox”6.15％次氯酸钠；THF是四氢呋喃；醚是二乙醚；TFA是三氟乙酸；(viii)温度以℃表示。
实施例1(5R)-3-{3-氟-4-[6-(1-羟基-2-吗啉-4-基乙基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 将1-(5-溴吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基乙醇(中间体8)(388mg，1.35mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(525mg，1.35mmol)和碳酸钠(430mg，4.05mmol)溶于/悬浮在N，N-二甲基甲酰胺/水(5mL，10∶1)中。混合物经过脱气处理，用氮气吹洗并添加四(三苯基膦)合钯(0)(156mg，0.135mmol)。将其在75℃加热3小时，冷却到室温并蒸发溶剂，使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱的硅胶色谱法。如此获得的游离碱溶于异丙醇/二氯甲烷(～20mL，1∶1)，添加在乙醚中的HCl(1.5mL，1M)，减压除去大部分二氯甲烷。通过过滤收集残余物并干燥，得到507mg的产物的盐酸盐(74％)，为无色固体，mp＞194℃(分解)。
MS(ESP)C23H25FN6O4为469.21(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.00-4.20(m，11H)；4.29(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.14-5.40(m，2H)；6.61(brs，1H)；7.40(m，1H)；7.52-7.75(m，3H)；7.77(s，1H)；8.05(d，1H)；8.19(s，1H)；8.71(s，1H)；10.58(brs，1H)。
实施例1的中间体如下制备中间体1乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-_唑烷-5-基甲酯
在氮气下通过搅拌将(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羟基甲基_唑烷-2-酮(40g，0.189mol，参见Upjohn WO 94-13649)悬浮在无水二氯甲烷(400ml)中。添加三乙胺(21g，0.208mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mmol)，随后在30分钟内滴加醋酐(20.3g，0.199mol)，在环境温度持续搅拌18小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)，分离有机相，用2％磷酸二氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到所需产物(49.6g)，为油状物。
MS(ESP)C12H12FNO4为254(MH+)NMR(300MHz)(CDCl3)δ2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H)。
中间体2乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-_唑烷-5-基甲酯 在氮气下将乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-_唑烷-5-基甲酯(中间体1，15.2g，60mmol)溶于氯仿(100ml)和乙腈(100ml)的混合物中，添加三氟乙酸银(16.96g，77mmol)，在30分钟内分份添加碘(18.07g，71mmol)到剧烈搅拌的溶液中，在环境温度持续搅拌18小时。由于反应未完成，添加另一部分的三氟乙酸银(2.64g，12mmol)，继续搅拌18小时。过滤后，添加混合物到硫代硫酸钠溶液(3％，200ml)和二氯甲烷(200ml)中，分离有机相，用硫代硫酸钠(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。粗制产物被悬浮在异己烷(100ml)中，添加足量的乙醚以将褐色杂质溶出同时搅拌1小时。过滤得到所需产物(24.3g)，为奶油色固体。
MS(ESP)C12H11FINO4为380(MH+)NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H)。
中间体3(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟基甲基_唑烷-2-酮 在环境温度在甲醇(800ml)和二氯甲烷(240ml)的混合物中用碳酸钾(16.4g，0.119mmol)处理乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-_唑烷-5-基甲酯(中间体2，30g，79mmol)持续25分钟，然后通过添加乙酸(10ml)和水(500ml)立即中和。过滤沉淀物，用水洗涤并溶于二氯甲烷(1.2L)中，溶液用饱和碳酸氢钠洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤并蒸发得到所需产物(23g)。
MS(ESP)C10H9FINO3为338(MH+)NMR(300MHz)(DMSO-d6)δ3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H)。
中间体4甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-_唑烷-5-基]甲酯 在0℃在二氯甲烷(250ml)中搅拌(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(羟基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体3，25.0g，74.2mmol)。添加三乙胺(10.5g，104mmol)，随后添加甲磺酰氯(11.2g，89.0mmol)，反应搅拌过夜，慢慢回温到室温。黄色溶液用碳酸氢钠稀释，化合物使用二氯甲烷(3×250ml)提取。有机层经过干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩，得到所需产物，为浅黄色固体(30.3g)。
MS(ESP)C11H11FINO5S为416(MH+)1H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)3.24(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.17(t，1H)；4.43-4.52(m，2H)；4.99-5.03(m，1H)；7.21(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.83(t，1H)。
中间体5(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-_唑烷-2-酮 将甲磺酸[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-_唑烷-5-基]甲酯(中间体4，6.14g，14.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。添加叠氮化钠(1.92g，29.6mmol)，反应在75℃搅拌过夜。将黄色混合物倾入到半饱和碳酸氢钠中，使用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤三次，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(4.72g)。
MS(ESP)C10H8FIN4O2为363(MH+)1H-NMR(300MHz)(DMSO-d6)3.72-3.82(m，3H)；4.14(t，1H)；4.89-4.94(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.83(t，1H)。
中间体6(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 在1，4-二氧杂环己烷中搅拌(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体5，30.3g，72.9mmol)。添加双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(40.3g，437mmol)，反应在100℃加热过夜。得到的褐色混合物经过过滤，获得所需产物，为浅褐色固体(14.8g)。
MS(ESP)C12H10FIN4O2为389(MH+)1H-NMR(300Mz)(DMSO-d63.90(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.84(d，2H)；5.11-5.18(m，1H)，7.14(dd，1H)；7.49(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.82(t，1H)；8.17(s，1H)。
中间体7(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体6，2g，5.15mmol)、双(频哪醇基)二硼(2.62g，10.3mmol)、乙酸钾(2.5g，25.5mmol)、和1，1′-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(0.38g，0.52mmol)被悬浮在DMSO(15ml)中。在80℃加热混合物40分钟，得到透明的黑色溶液。然后添加乙酸乙酯(150ml)，混合物通过硅藻土过滤，用饱和盐水(2×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，黑色残余物通过色谱法纯化(硅胶，40-100％的在己烷中的乙酸乙酯，随后是1-5％的在乙酸乙酯中的乙腈)，得到产物，为结晶棕色固体，1.97g(98％)。(注-在产物带之前洗脱出颜色非常重的杂质，需要延长洗脱以获得产物)。
NMR(300Mz)(DMSO-d6)δ1.28(s，12H)，3.91(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.14(m，1H)；7.27(dd，1H)；7.37(dd，1H)；7.62(t，1H)；7.75(s，1H)；8.16(s，1H)。
或者将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体6，5g，12.9mmol)、频哪醇硼烷(2.9ml，20mmol)、三乙胺(5.4ml，39mmol)和反式-二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.92g，1.3mmol)溶于二氧杂环己烷(70ml)。混合物在100℃加热90分钟，得到黑色溶液，其经过浓缩，溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过色谱法纯化(硅胶，0-5％在二氯甲烷中的甲醇，含1％三乙胺)得到产物，为浅褐色固体，3.1g。
中间体81-(5-溴吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基乙醇 2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(中间体9)(600mg，1.67mmol)被悬浮在无水THF(5mL)中并冷却到0℃。添加吗啉(0.58mL，6.7mmol)，其在0℃剧烈搅拌1小时。添加硼氢化钠(190mg，5mmol)，随后添加甲醇(4mL)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后使用浓盐酸酸化至pH＜2。减压除去溶剂，使用氢氧化钾水溶液(1M)调节pH至pH＝10。产物用二氯甲烷提取并用硫酸钠干燥。使用己烷/丙酮(1∶1)洗脱、然后使用丙酮洗脱的硅胶色谱法，得到388mg(81％)的产物，为淡黄色固体。
MS(ESP)C11H15BrN2O2为287.03/289.03(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40-2.65(m，6H)；3.53(dd，4H)；4.73(ddd，1H)；4.86(d，2H)；5.37(d，1H)；7.47(m，1H)；8.02(m，1H)；8.59(m，1H)。
中间体92-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮 将1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(中间体10)(WO 9846605)(5.65g，28.2mmol)溶于甲醇/乙酸(70mL+70 mL)，添加含30％HBr的乙酸(8mL)。滴加含溴(1.45mL，28.3mmol)的乙酸(15mL)，反应混合物加热至70℃持续2小时。反应混合物减压浓缩至干，残余物从异丙醇结晶，得到3.45 g(34％)的粗制的产物的氢溴酸盐，为淡黄色固体。
MS(ESP)C7H5Br2NO为277.95/279.95/281.94(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ4.96(s，2H)；7.93(m，1H)；8.29(m，1H)；8.87(m，1H)；9.19(brs，1H)。
中间体101-(5-溴吡啶-2-基)乙酮 参见WO98/46605将5-溴-2-氰基吡啶(Markevitch，David Y.；Rapta，Miroslav；Hecker，Scott J.；Renau，Thomas E.；Synth.Commun.；33；19；2003；3285-3290)(8g，43.7mmol)溶于无水THF(200mL)并冷却到-20℃。滴加甲基溴化镁(43.7mL，3M)并保持温度在-20℃和-10℃之间持续3小时。反应混合物冷却到-40℃并滴加含浓HCl(4.5mL)的水(15mL)，其在-35℃搅拌10分钟，然后在搅拌下倾入到含有磷酸钾缓冲液(300mL，1M，pH 7)的烧杯中。添加乙酸乙酯(300mL)，有机相用硫酸钠干燥。当在室温下减压浓缩到～50mL时，产物结晶，2.4g，mp 112℃。母液进一步浓缩并通过硅胶色谱法分离，使用二氯甲烷/乙酸乙酯(100∶1)，得到另外的3.25 g产物(合并收率为65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H)；7.88(dd，1H)；8.25(dd，1H)；8.86(d，1H)。
实施例2(5R)-3-(4-{6-[2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)乙醇的TFA盐(中间体11)(200mg，0.56mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(216mg，0.56mmol)、碳酸钠(177mg，1.67mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(64mg，0.056mmol)，如实施例1所述在75℃反应9.5小时。使用乙腈/水(5∶1)洗脱的硅胶色谱法，并从乙醇中通过添加在乙醚中的HCl(1M，～0.7mL)生成沉淀，得到125mg(48％)的产物的盐酸盐，为无色固体，mp＞115℃(分解)。
MS(ESP)C21H23FN6O3为427.17(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，6H)；3.25-3.75(m，3H)；3.96(m，1H)；4.29(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.12-5.20(m，2H)；7.39(m，1H)；7.52-7.75(m，3H)；7.75(s，1H)；8.05(d，1H)；8.20(s，1H)；8.69(s，1H)；10.20(brs，1H)。
实施例2的中间体如下制备中间体111-(5-溴吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)乙醇 将2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(中间体9)(500mg，1.8mmol)溶于甲醇(20mL)并冷却到-10℃，滴加二甲胺(0.9mL，2M的THF溶液)，随后添加三乙胺(0.25mL)。在30分钟后，再添加二甲胺溶液(0.25mL)，其在-10℃到-5℃搅拌1.5小时。分份添加硼氢化钠(205mg，5.4mmol)，反应混合物在-5℃另外搅拌1小时，然后使用浓盐酸酸化至pH＜2。减压除去溶剂，使用氢氧化钾水溶液(1M)调节pH至pH＝10。在C-18柱((RediSep，Isco Inc.))上进行色谱法分离，使用0-5％的在水中的乙腈，含有0.1％TFA，得到约220mg的产物的TFA盐(34％)，以及二甲胺和三乙胺的TFA盐。产物无需纯化可直接使用。
MS(ESP)C9H13BrN2O为245.07/247.07(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87-3.15(m，3H)；3.02(s，6H)；4.70(m，1H)；7.20(d，1H)；7.77(dd，1H)；8.29(s，1H)；9.53(brs，1H)。
实施例3(5R)-3-(3-氟-4-{6-[1-羟基-2-(异丙基氨基)乙基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙醇，TFA盐(中间体12)(241mg，0.65mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(361mg，0.93mmol)、碳酸钠(296mg，2.79mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(108mg，0.093mmol)如实施例1所述反应。使用乙腈/水(6∶1)洗脱、然后用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脱的硅胶色谱法，随后如实施例1所述沉淀出盐酸盐，得到193mg的产物的盐酸盐(63％)，为无色固体，mp＞170℃(分解)。
MS(ESP)C22H25FN6O3为441.22(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(m，6H)；3.12(m，1H)；3.37(m，2H)；3.96(m，1H)；4.30(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.11-5.22(m，3H)；7.40(m，1H)；7.53-7.75(m，3H)；7.77(s，1H)；8.13(d，1H)；8.20(s，1H)；8.67(brs，1H)；8.75(s，1H)；9.15(brs，1H)。
实施例3的中间体如下制备中间体121-(5-溴吡啶-2-基)-2-(异丙基氨基)乙醇 2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(中间体9)(600mg，1.67mmol)与异丙胺(0.57mL，6.7mmol)如关于中间体8所述过程反应，在C-18柱(RediSep，Isco Inc.)上色谱法分离，采用0-30％在水中的乙腈，含有0.1％TFA，得到241mg的产物的TFA盐(39％)，为无色油状物。
MS(ESP)C10H15BrN2O为259.11/261.11(MH+)1H-NMR(MeOH-d4)δ1.34 and 1.36(2xd，6H)；3.22(m，1H)；3.38-3.55(m，2H)；4.98(dd，1H)；7.59(d，1H)；8.04(dd，1H)；8.64(s，1H)。
实施例4(5R)-3-{4-[6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 1-(5-溴吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(323mg，1.48mmol)(中间体13)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(575mg，1.48mmol)、碳酸钠(471mg，4.44mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(171mg，0.148mmol)如实施例1所述反应。使用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脱的硅胶色谱法并从乙醇/己烷结晶，得到388mg的产物(66％)，为无色固体，mp 175℃。
MS(ESP)C19H18FN5O4为400.16(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.52(m，1H)；3.71(m，1H)；3.95(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.63(m，1H)；4.73(m，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；5.45(m，1H)；7.39(m，1H)；7.53-7.64(m，3H)；7.76(s，1H)；7.94(m，1H)；8.17(s，1H)；8.64(s，1H)。
实施例4的中间体如下制备中间体131-(5-溴吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇 2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(中间体9)(700mg，2.51mmol)和甲酸钠(683mg，10.04mmol)在85％乙醇(5mL)中混合并加热到50℃持续3小时。将其冷却到室温，减压蒸发大部分溶剂。其用二氯甲烷和水(5mL)稀释。水相用二氯甲烷提取3次，合并有机相，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物承载在甲醇(20mL)中并冷却到0℃。分份添加硼氢化钠(285mg，7.5mmol)，将其在0℃搅拌1小时。通过添加浓HCl调节pH至～pH2，并减压除去溶剂。残余物承载在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)中，水相用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥。使用己烷/丙酮(2∶1)洗脱的硅胶色谱法，得到223mg(41％)的产物，为无色固体。
MS(ESP)C7H8BrNO2为218.05/220.05(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.47(m，1H)；3.65(m，1H)；4.55(m，1H)；4.71(ddd，1H)；5.50(dd，1H)；7.45(m，1H)；8.01(m，1H)；8.59(m，1H)。
实施例5(5R)-3-{3-氟-4-[6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(500mg，2.31mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(900mg，2.32mmol)、碳酸钠(740mg，7mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(268mg，0.232mmol)如实施例1所述反应，但是在70℃在10mL溶剂中加热7.5小时。使用二氯甲烷/甲醇(17∶1)洗脱，然后用二氯甲烷/DMF(20∶1)洗脱的硅胶色谱法，从二氯甲烷/DMF(20∶1，20mL)中使用己烷沉淀，得到247mg(27％)的产物，为无色固体，mp 180℃。
MS(ESP)C20H20FN5O3为397.89(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(s，6H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；5.27(s，1H)；7.38(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.73(d，1H)；7.76(s，1H)；7.92(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
实施例6(5R)-3-[4-(6-{[(2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮
5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-甲醛(中间体14)(100mg，0.272mmol)在无水THF(3mL)中搅拌，在室温下添加3-(甲基氨基)丙烷-1，2-二醇(29mg，0.272mmol)。在15分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.381mmol)，将其搅拌3天。减压除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法分离，使用乙腈/水(10∶1到5∶1)洗脱，从乙酸乙酯/己烷结晶，得到25mg(20％)的产物，为无色固体，mp 123℃。
MS(ESP)C22H25FN6O4为457.15(MH+)1H-NMR(DMSOd-6)δ2.23(s，3H)；2.32-2.75(m，2H)；3.30-3.75(m，4H)；3.95(dd，1H)；4.01(m，1H)；4.29(dd，1H)；4.45-4.55(m，2H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1 H)；7.39(dd，1H)；7.52-7.67(m，3H)；7.76(s，1H)；7.93(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
实施例6的中间体如下制备中间体145-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-甲醛 5-溴吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(450mg，2.42mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(939mg，2.42mmol)、碳酸钠(769mg，7.26mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(280mg，0.24mmol)如实施例1所述反应，但是使用10mL溶剂和在70℃加热10小时。使用己烷/丙酮(1∶1)洗脱的硅胶色谱法，得到535mg(60％)的产物，为无色固体，mp＞180℃(分解)。
MS(ESP)C18H14FN5O3为368.05(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；7.45(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.77(s，1H)；8.02(d，1H)；8.18(s，1H)；8.23(d，1H)；9.01(s，1H)；10.02(s，1H)。
实施例7(5R)-3-[3-氟-4-(6-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-3-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 使用与实施例6所述相同过程，2-(甲基氨基)乙醇(20.5mg，0.272mmol)与中间体14(100mg，0.272mmol)反应，得到58mg(50％)的产物，为无色固体，mp 137℃。
MS(ESP)C21H23FN6O3为427.14(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)；2.32-2.75(m，2H)；3.52(m，2H)；3.67(s，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.44(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.52-7.67(m，3H)；7.77(s，1H)；7.93(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
实施例8(5R)-3-(4-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 使用与实施例6所述相同过程，二甲胺(2M的THF溶液，0.136mL，0.272mmol)与中间体14(100mg，0.272mmol)反应，得到23mg(21％)的产物，为无色固体，mp 160℃。
MS(ESP)C20H21FN6O2为427.14(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，6H)；3.55(s，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.49-7.67(m，3H)；7.77(s，1H)；7.93(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
实施例9(5R)-3-{3-氟-4-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 4-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]吗啉(中间体15，185mg，0.72mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7，279mg，0.72mmol)、碳酸钠(305mg，2.88mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(83mg，0.072mmol)如实施例1所述反应，但是在70℃加热5小时。使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脱的硅胶色谱法，并从二氯甲烷使用己烷生成沉淀，得到172mg(55％)的产物，为无色固体，mp 175℃。
MS(ESP)C22H23FN6O3为439.04(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(t，4H)；3.59(t，4H)；3.62(s，2H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.39(m，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.93(m，1H)；8.18(s，1H)；8.66(s，1H)。
实施例9的中间体如下制备中间体154-[(5-溴吡啶-2-基)甲基]吗啉 使用与实施例6所述相同过程，5-溴吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(200mg，1.08mmol)和吗啉(0.094mL，1.08mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(319mg，1.51mmol)反应。使用己烷/丙酮(3∶1)洗脱、后用己烷/乙酸乙酯(1∶1)到乙酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脱的硅胶色谱法，得到185mg(67％)的产物，为无色油状物。
MS(ESP)C10H13BrN2O为257.07/259.11(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.38(t，4H)；3.55(s，2H)；3.56(t，4H)；7.41(dd，1H)；8.00(dd，1H)；8.60(d，1H)。
实施例10(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(1R)-1-羟基乙基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇(中间体16，430mg，2.13mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7，826mg，2.13mmol)、碳酸钠(677mg，6.4mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(246mg，0.213mmol)如实施例1所述反应，但是在70℃在10mL溶剂中加热4小时。使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脱的硅胶色谱法并从乙醇/己烷结晶，得到421mg(52％)的产物，为无色固体，mp 190℃。
MS(ESP)C19H18FN5O3为384.16(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(d，3H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.76(m，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；5.42(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.95(m，1H)；8.18(s，1H)；8.63(s，1H)。
实施例10的中间体如下制备中间体16和17(1R)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇和(1S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇 将5-溴吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(1.0g，5.4mmol)溶于无水THF(25mL)并冷却到0℃。在搅拌下滴加甲基溴化镁(1.4M，在甲苯/THF(3∶1)中，4.6mL，6.45mmol)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用磷酸钾缓冲液(pH 7)洗涤并用硫酸钠干燥。使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱的硅胶色谱法，得到1.013g(93％)的外消旋产物，为无色油状物。
MS(ESP)C7H8BrNO为202.02/204.02(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(d，3H)；4.68(m，1H)；5.45(d，1H)；7.48(d，1H)；8.01(dd，1H)；8.57(d，1H)。
两个产物的外消旋混合物在chiralpak AD柱上分离，使用95％己烷，5％乙醇/甲醇(1∶1)。从柱上洗脱的第一个异构体的旋光度为[α]D20＝-42.2(乙醇，c＝1)，被确定为S-构型，得到400mg；洗脱的第二个异构体的旋光度为[α]D20＝+38.3(乙醇，c＝1)并被确定为R-构型，得到430mg。
实施例11(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(1S)-1-羟基乙基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (1S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙醇(中间体17)(400mg，1.98mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(769mg，1.98mmol)、碳酸钠(630mg，5.9mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(228mg，0.198mmol)如实施例1所述反应，但是在70℃在10mL溶剂中加热4小时。使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脱的硅胶色谱法并从乙醇/己烷结晶，得到287mg(38％)的产物，为无色固体，mp 183℃。
MS(ESP)C19H18FN5O3为384.16(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(d，3H)；3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.76(m，1H)；4.85(d，2H)；5.18(m，1H)；5.42(d，1H)；7.38(dd，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.95(m，1H)；8.18(s，1H)；8.63(s，1H)。
实施例12(5R)-3-[4-(6-{[双(2-羟基乙基)氨基]甲基}吡啶-3-基)-3-氟苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-甲醛(中间体14，200mg，0.55mmol)被悬浮在无水THF(15mL)，添加二乙醇胺(63mg，0.6mmol)添加，混合物搅拌20分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，1.1mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应用1 M HCl淬灭，然后用饱和碳酸氢钠调节pH至pH8，其用二氯甲烷(20mL×3)提取，用硫酸镁干燥，浓缩并通过急骤色谱法纯化，使用含15％甲醇和1％氢氧化铵的二氯甲烷，得到产物，为无色吸湿性固体(64mg)。
MS(ESP)C22H25FN6O4为457.24(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.01(m，4H)；3.35(s，2H)；3.65(m，4H)；4.00(m，1H)；4.25(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.42(d，1H)；7.61(t，1H)；7.65(m，2H)；7.81(s，1H)；8.05(d，1H)；8.22(s，1H)；8.75(s，1H)。
(未观察到两个OH质子)。
实施例13吗啉-4-甲酸(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)甲酯 在密封的微波反应容器中将(5R)-3-{3-氟-4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体18)(20mg，0.054mmol)和吗啉-4-羰基氯(24.3mg，0.163mmol)溶于吡啶(3mL)并在Smith微波反应器中在180℃加热25分钟。减压除去溶剂，残余物通过反相色谱法纯化(HPLC，C-18)，使用5-75％在水中的乙腈(含0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物(18mg)，mp 131-133℃。
MS(ESP)C23H23FN6O5为483.19(MH+)1H-NMR 300 MHz(DMSO-d6)δ3.45(m，4H)；3.62(m，4H)；3.95(m，1H)；4.32(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.19(s，2H)；7.35～7.70(m，4H)；7.77(s，1H)；8.01(d，1H)；8.18(s，1H)；8.72(s，1H)。
中间体18(5R)-3-{3-氟-4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5-溴吡啶-2-基)甲醇(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(200mg，1.06mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7，413mg，1.06mmol)、碳酸钠(450mg，4.25mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(122mg，0.106mmol)根据实施例1所述反应，但是在70℃加热4小时。使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱的硅胶色谱法，并从热甲醇使用己烷生成沉淀，得到191mg(49％)的产物，为无色固体，mp 177℃。
MS(ESP)C18H16FN5O3为370.04(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.60(d，2H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.48(t，1H)；7.39(m，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.96(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
实施例14(5R)-3-{3-氟-4-[6-(1-羟基-3-氧代丁基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮
5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-甲醛(中间体14，3.2g，8.72mmol)溶于丙酮(30mL)，添加碳酸钾(4.45g，32.2mmol)，混合物回流30分钟。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤。使用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的硅胶色谱法，得到产物，为无色固体(3.25g)，mp 130-135℃。
MS(ESP)C21H20FN5O4为426.23(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)；2.77(dd，1H)；2.93(dd，1H)；3.97(m，1H)；4.30(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.09(m，1H)；5.18(m，1H)；5.69(d，1H)；7.40(d，1H)；7.61(m，3H)；7.78(s，1H)；7.98(d，1H)；8.20(s，1H)；8.65(s，1H)。
实施例15(5R)-3-{4-[6-(1，3-二羟基丁基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-{3-氟-4-[6-(1-羟基-3-氧代丁基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(实施例14，500mg，1.18mmol)被悬浮在无水乙醇(10mL)中，在0℃添加硼氢化钠(131mg，3.53mmol)，得到的混合物慢慢回温到室温过夜。反应在0℃用1M HCl(几滴)淬灭，减压蒸发溶剂，残余物通过反相色谱法纯化(C-18)，得到标题化合物，为无色固体(151mg)。
MS(ESP)C21H22FN5O4为428.19(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(m，3H)；3.40(m，3H)；3.79(m，2H)；3.95(m，1H)；4.21(dd，1H)；4.70(m，1H)；4.81(m，2H)；5.18(m，1H)；7.40(m，1H)；7.61(m，3H)；7.70(s，1H)；7.98(m，1H)；8.13(s，1H)；8.65(s，1H)。
实施例16(5R)-3-(4-{6-[环丙基(羟基)甲基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5-溴吡啶-2-基)(环丙基)甲醇(中间体19，300mg，1.31mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7，510mg，1.31mmol)、碳酸钾(543mg，3.93mmol)和PS-PPh3-Pd(Argonaut TechnologiesInc.)(0.13mmol，0.11mmol/g)在乙二醇/乙醇/水(2∶2∶1，10mL)中混合并在75℃加热过夜。将其冷却到室温，通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯和水(10mL+5mL)提取。有机层经过硫酸镁干燥，浓缩并通过使用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的急骤硅胶色谱法纯化，得到产物，为无色固体(70 mg)，mp 160-163℃。
MS(ESP)C21H20FN5O3为410.14(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.40(m，4H)；1.12(m，1H)；3.92(m，1H)；4.18(m，1H)；4.24(m，1H)；4.81(m，2H)；5.18(m，1H)；5.32(d，1H)；7.35(m，1H)；7.60(m，3H)；7.71(s，1H)；7.93(d，1H)；8.19(s，1H)；8.65(s，1H)。
中间体19(5-溴吡啶-2-基)(环丙基)甲醇 5-溴吡啶-2-甲醛(X.Wang等，Tetrah.Lett.41，2000)(470mg，2.5mmol)溶于无水THF并冷却到-20℃。滴加环丙基溴化镁(5mmol，0.5M的THF溶液)，使混合物回温到室温过夜。反应用几滴1 M HCl淬灭，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥。使用二氯甲烷洗脱的硅胶色谱法得到产物，为无色油状物(300mg)，其无需进一步纯化可直接用于下步。
MS(ESP)C9H10BrNO为230.05(MH+)实施例17(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(甲基亚磺酰基)甲基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 和实施例18(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-(3-氟-4-{6-[(甲基硫基)甲基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(实施例19，140mg，0.35mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，冷却到0℃，添加间氯苯甲酸(0.35mmol)，然后混合物在室温下搅拌3小时。添加亚硫酸氢钠水溶液(2M，5mL)，混合物搅拌20分钟。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。使用2.5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的硅胶色谱法，首先洗脱出实施例18，为无色固体(61mg，mp 224-228℃)，随后洗脱出实施例17，为无色固体(22mg，mp 205-210℃)。
实施例17MS(ESP)C19H18FN5O3S为416.11(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)；3.92(m，1H)；4.12(m，1H)；4.34(m，2H)；4.81(d，2H)；5.18(m，1H)；7.30～7.7(m，4H)；7.71(s，1H)；7.93(d，1H)；8.19(s，1H)；8.75(s，1H)。
实施例18MS(ESP)C19H18FN5O4S为432.12(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(s，3H)；3.92(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.72(s，2H)；4.81(d，2H)；5.18(m，1H)；7.38(d，1H)；7.65(m，3H)；7.71(s，1H)；8.01(d，1H)；8.19(s，1H)；8.75(s，1H)。
实施例19(5R)-3-(3-氟-4-{6-[(甲基硫基)甲基]吡啶-3-基}苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 将亚氨基硫代氨基甲酸(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)甲基酯(中间体20)(450mg，0.89mmol)和碘甲烷(251mg，1.77mmol)添加到氢氧化钠(15％的水溶液，15mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中。添加四丁基溴化铵(催化量)，混合物剧烈搅拌4小时。水层用二氯甲烷(2×10mL)提取，合并的有机层用1M HCl和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。使用2.5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的硅胶色谱法得到产物，为无色固体(140mg)。
MS(ESP)C19H18FN5O2S为400.13(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)；3.80(s，2H)；3.92(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.82(d，2H)；5.18(m，1H)；7.34(d，1H)；7.43(m，1H)；7.58(m，1H)；7.60(m，1H)；7.71(s，1H)；7.91(d，1H)；8.20(s，1H)；8.70(s，1H)。
中间体20亚氨基硫代氨基甲酸(5-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-基)甲基酯 (5R)-3-{4-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体21)(483mg，1.12mmol)和硫脲(89mg，1.17mmol)在乙醇(15mL)中混合并回流2.5小时，将其冷却到室温，过滤，用醚(30mL)稀释，得到的沉淀物通过过滤收集，得到产物，为无色吸湿性固体(450mg)。
MS(ESP)C19H18FN7O2S为428.15(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.65(s，2H)；4.87(d，2H)；5.18(m，1H)；7.41(d，1H)；7.58～7.68(m，3H)；7.79(s，1H)；8.05(d，1H)；8.20(s，1H)；8.75(s，1H)；9.01(brs，2H)；9.55(brs，1H)。
中间体21(5R)-3-{4-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-3-氟苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-{3-氟-4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体18)(1.8g，4.88mmol)和四溴化碳(1.94g，5.85mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中混合并冷却到-5℃。添加PS-PPh3(Argonaut Technologies Inc.)(7.32mmol，1.41mmol/g)，混合物在4℃搅拌10分钟，然后回温到室温过夜。其经过过滤，滤液经过浓缩，残余物通过使用乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法纯化，得到产物，为无色固体(484mg)。
MS(ESP)C18H15BrFN5O2为433.99(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.75(s，2H)；4.82(d，2H)；5.18(m，1H)；7.40(d，1H)；7.43(m，1H)；7.58(d，1H)；7.68(m，2H)；8.0(d，1H)；8.20(s，1H)；8.71(s，1H)。
实施例20(5R)-3-(4-{6-[2-(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1-羟基乙基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮
在微热下将(5R)-3-(4-{6-[(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体22，100mg，0.21mmol)溶于1∶1二氧杂环己烷∶甲醇(5mL)。向透明并仍温热的溶液中添加硼氢化钠(20mg，0.53mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL，10mL)提取二次。合并的有机层用饱和氯化钠(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至2-3mL的体积，得到悬浮液。悬浮液用乙醚(15mL)稀释，超声处理并放置15分钟。收集固体，用乙醚漂洗并在50℃真空干燥，得到标题化合物，为白色粉末(39mg)，mp 195-200℃。
MS(ESP)C24H24FN7O3为478.21(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)；2.33(s，3H)；4.00(m，2H)；4.29(m，2H)；4.85(m，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；6.00(d，1H)；6.67(s，1H)；7.40(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.64(m，2H)；7.77(s，1H)；8.02(d，1H)；8.18(s，1H)；8.73(s，1H)。
中间体22(5R)-3-(4-{6-[(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙酰基]吡啶-3-基}-3-氟苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙酮(中间体23，985mg，3.35mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7，1.30g，3.35mmol)、碳酸钠(887mg，8.37mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(387mg，0.35mmol)根据实施例1所述反应，但是使用15mL溶剂并在75℃加热6小时，使用二氯甲烷/甲醇(10∶1到8∶1)洗脱的硅胶色谱法，随后从乙醇结晶，得到658mg(41％)的产物，为无色针状物，mp 112-115℃。
MS(ESP)C24H22FN7O3为476.16(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，3H)；2.15(s，3H)；3.97(dd，1H)；4.31(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；5.64(s，2H)；6.51(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.75(dd，1H)；7.77(s，1H)；8.10(d，1H)；8.19(s，1H)；8.25(m，1H)；8.99(brs，1H)。
中间体231-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)乙酮 1-[2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-3-三苯甲基-1H-咪唑-3-_溴化物(中间体24，4.75g，7.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，添加三氟乙酸(15mL)。混合物受热温和回流1.5小时。其用二氯甲烷(200mL)稀释，用磷酸钾缓冲液(pH7，1M，～600mL)洗涤，水相用二氯甲烷提取三次(3×100mL)，合并的有机相用硫酸钠干燥。使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱的硅胶色谱法，得到1.938g(77％)的产物，为灰白色固体。
MS(ESP)C12H12BrN3O为294/296(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)；2.12(s，3H)；5.57(s，2H)；6.49(s，1H)；7.93(m，1H)；8.35(m，1H)；8.98(m，1H)。
中间体241-[2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-3-三苯甲基-1H-咪唑-3-_溴化物
2，4-二甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(中间体25，4.5g，13.4mmol)、2-溴-1-(5-溴吡啶-2-基)乙酮(中间体9的游离碱，2.5g，9mmol)(通过使用磷酸钾缓冲液(pH 7，1M)处理中间体9在乙酸乙酯中的悬浮液，从氢溴酸盐生成游离碱，用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥)和2，6-二-叔丁基吡啶(3mL，13.35mmol)的混合物在1，4-二氧杂环己烷(50mL)中在75℃加热30分钟。将反应混合物冷却到室温，沉淀物通过过滤收集，用己烷洗涤(2×50mL)，得到4.75g(86％)的产物，为灰白色固体，mp＞150℃(分解)。
MS(ESP)C31H27BrN3O为535.95/537.95(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(s，3H)；2.21(s，3H)；5.95(s，2H)；7.07(s，1H)；7.12-7.18(m，6H)；7.44-7.65(m，9H)；7.98(m，1H)；8.36(m，1H)；8.98(m，1H)。
中间体252，4-二甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑 在室温下在45分钟内将三苯甲基氯(15g，55mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加到2，4-二甲基咪唑(5g，52mmol)在二氯甲烷(100mL)和三乙胺(11.3mL，81mmol)的混合物中的溶液中。混合物搅拌过夜，然后用甲醇(4mL)淬灭，并另外搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残余物承载在甲苯(600mL)，用磷酸钾缓冲液(pH 7，1M，2×200mL)和水(200mL)洗涤。有机相用二氯甲烷(200mL)稀释，用硫酸钠干燥，并减压浓缩到～100mL。添加己烷(100mL)，沉淀物通过过滤收集并用己烷洗涤(2×50mL)，得到14.76g(84％)的产物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62(s，3H)；2.16(s，3H)；6.40(s，2H)；7.10-7.40(m，15H).
参考例15-{2-氟-4-[(5R)-2-氧代-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-3-基]苯基}吡啶-2-腈 5-溴-2-氰基吡啶(212mg，1.16mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(449mg，1.16mmol)、碳酸钠(368mg，3.47mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(134mg，0.116mmol)根据实施例1所述反应，但是在70℃加热4.5小时。使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱的硅胶色谱法，并根据实施例1所述生成沉淀，得到191mg(45％)的产物，为无色固体，mp＞215(分解)。
MS(ESP)C18H13FN6O2为364.79(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；7.45(m，1H)；7.61(m，1H)；7.74(dd，1H)；7.76(s，1H)；8.15(d，1H)；8.18(s，1H)；8.24(d，1H)；8.95(s，1H)。
参考例2(5R)-3-[3-氟-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 5-溴-2-甲基吡啶(160mg，0.93mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(362mg，0.93mmol)、碳酸钾(514mg，3.72mmol)和PS-PPh3-Pd(Argonaut Technologies Inc.)(0.093mmol，0.11mmol/g)根据实施例16所述反应。使用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的硅胶色谱法，得到产物，为灰白色固体(120mg)。
MS(ESP)C18H16FN5O2为354.14(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.31(s，3H)；3.96(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.38(m，2H)；7.60(m，2H)；7.82(s，1H)；7.86(d，1H)；8.21(s，1H)；8.61(s，1H)。
参考例3(5R)-3-{3-氟-4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1h-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5-溴吡啶-2-基)甲醇(X.Wang等，Tetrah.Lett.41(2000)，4335)(200mg，1.06mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(中间体7)(413mg，1.06mmol)、碳酸钠(450mg，4.25mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(122mg，0.106mmol)如实施例1所述反应。使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱的硅胶色谱法，并从热甲醇使用己烷生成沉淀，得到191mg(49％)的产物，为无色固体，mp 177℃。
MS(ESP)C18H16FN5O3为370.04(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.60(d，2H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；5.48(t，1H)；7.39(m，1H)；7.52-7.66(m，3H)；7.77(s，1H)；7.96(m，1H)；8.18(s，1H)；8.64(s，1H)。
参考例4(5R)-3-(3-氟-4-吡啶-3-基苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 3-溴吡啶(245mg，1.55mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]_唑烷-2-酮(500mg，1.29mmol)、碳酸钾(713mg，5.16mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(75mg，0.065mmol)根据实施例1所述反应，但是在75℃加热过夜。使用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的色谱法，得到产物，为灰白色固体(220mg)。
MS(ESP)C17H14FN5O2为340.12(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.96(m，1H)；4.31(dd，1H)；4.86(d，2H)；5.18(m，1H)；7.40(dd，1H)；7.52(m，2H)；7.62(t，1H)；7.75(s，1H)；7.96(d，1H)；8.19(s，1H)；8.59(s，1H)；8.72(s，1H)。
参考例5 参见WO 01/94342(Dong A.Pharm.Co.Ltd)实施例139参考例6(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮 (5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-_唑烷-2-酮(中间体6，370mg，0.95mmol)、双(频哪醇基)二硼(605mg，2.4mmol)、和乙酸钾(326mg，3.3mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物经过脱气处理，用氮气吹洗，用二氯[1，1’]双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(69mg，10mol％)处理。混合物加热到80℃持续1.5小时，冷却到室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯提取。有机相用氯化铵水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。不挥发性残余物通过硅胶色谱法纯化[用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱]，得到(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，2-_唑烷-2-酮和相应的硼酸的混合物(210mg，～0.54mmol，57％)，其无需进一步纯化可直接使用。
将如上制备的硼酸酯和硼酸的混合物、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(160mg，0.67mmol)、和碳酸钾(448mg，3.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺和水(10mL，7∶1)中的混合物经过脱气处理，用氮气吹洗，用四(三苯基膦)合钯(0)(62mg，0.054mmol)处理。反应混合物在80℃加热1.5小时，冷却到室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥并蒸发至干。不挥发性残余物通过硅胶色谱法纯化[用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱]，得到产物，为无色的无定形固体(140mg，61％)。
MS(ESP)C19H16FN9O2为422.47(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.31(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.86(m，2H)；5.18(m，1H)；7.45(m，1H)；7.61(m，1H)；7.74(m，1H)；7.77(brs，1H)；8.12-8.27(m，3H)；8.93(s，1H)。
该参考例的中间体如下制备5-溴-2-四唑-5-基吡啶 3-溴-6-氰基-吡啶(2g，10.9mmol)、叠氮化钠(0.85g，13mmol)、和氯化铵(0.59g，11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在120℃加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯(～100mL)稀释，产物通过过滤被分离，然后用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，在下步中使用无需进一步纯化的灰白色的无定形固体。
5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶和5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶 根据Dong A Pharmaceuticals(WO 01/94342)所述过程制备5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶和5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶。
6.5g未纯化的5-溴-2-四唑-5-基吡啶[Dong A Pharmaceuticals(WO 01/94342)](～28mmol)和氢氧化钠(9g，125mmol)在无水DMF中的混合物减压蒸发至干。在冰浴温度下向不挥发性残余物在无水DMF(50mL)中的搅拌溶液中通过滴加碘甲烷(3.0mL，48mmol)进行处理。使搅拌的混合物回温然后在室温下保持2小时。反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压蒸发，得到残余物，其通过硅胶色谱法纯化[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(60∶1)洗脱]，得到1.5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶(1.397g)，无色固体，(TLC硅胶，己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf0.3)，1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ4.38(s，3H)；8.17(d，1H)；8.35(dd，1H)；8.96(d，1H)。
2.5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(1.07g)，无色固体，(TLC硅胶，己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf0.1).1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ4.46(s，3H)；8.09(d，1H)；8.28(dd，1H)；8.88(d，1H)。
基于NMR HMBC(杂核多重键相关性)实验的结构确认，其中，在Rf＝0.3的1-甲基-1H-异构体中观察到了CH3的质子与四唑环的C5有大范围的偶合，但是在Rf＝0.1的2-甲基-2H-异构体中未观察到。因此被称作5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶的化合物是Rf＝0.3的异构体，被称作5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶的化合物是Rf＝0.1的异构体。
参考例75-(2-氟-4-{(5R)-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1，3-_唑烷-3-基}苯基)吡啶-2-腈 5-溴吡啶-2-腈(118mg，0.64mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-[(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-1，3-_唑烷-2-酮(WO 2003072576)(259mg，0.64mmol)、碳酸钾(356mg，2.58mmol)和PS-PPh3-Pd(Argonaut Technologies Inc.)(0.032mmol，0.11mmol/g)根据实施例16所述反应。使用3％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的硅胶色谱法，得到产物(42mg)，为无色固体，mp 210-212℃。
MS(ESP)C19H15FN6O2为379.09(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)；3.92(m，1H)；4.28(dd，1H)；4.78(d，2H)；5.18(m，1H)；7.38(d，1H)；7.60(d，1H)；7.72(t，1H)；7.81(s，1H)；8.10(d，1H)；8.19(d，1H)；8.93(s，1H)。
权利要求
1.式(I)的化合物或其可药用的盐或前药， 其中R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基硫基、和(2-4C)炔基；R2和R3独立地选自氢、氟、氯和三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、羧基、-C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-NR5R6、-NHC(O)R5和-NHS(O)2R5的取代基取代；并且任选另外被环丙基取代]；R5和R6独立地选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代)；或者，R5和R6与它们所连接的氮合起来形成任选含有1个独立地选自O、N和S的其它杂原子(除了连接N原子外)的饱和或部分不饱和的4、5或6元的杂环基环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R5和R6所连接的氮不由此被季铵化)；或者，R5和R6与它们所连接的氮合起来形成咪唑环，所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个(1-4C)烷基取代；条件是R4不能是羟基甲基。
2.权利要求1所述的式(I)的化合物或其可药用盐或前药，其中R1选自氢、氯、溴、甲基和氟甲基。
3.权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用盐或前药，其中R2和R3独立地选自氢和氟。
4.权利要求1或2或3所述的式(I)的化合物或其可药用盐或前药，其中R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、-OC(O)R5、羧基和-NR5R6的取代基取代]。
5.前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或前药，其中R5和R6独立地选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代。
6.前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其可药用盐或前药，其是式(Ia)所示化合物，
7.前述权利要求中任一项所述的化合物的前药。
8.在温血动物中产生抗菌效果的方法，包括对所述动物给用有效量的权利要求1-6中任一项所述的本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯。
9.权利要求1-6中任一项所述的本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯，其用作药物。
10.权利要求1-6中任一项所述的本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯在制备用于在温血动物中产生抗菌效果的药物中的应用。
11.药物组合物，其包括权利要求1-6中任一项所述的本发明的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯和可药用的稀释剂或载体。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物包括式(I)的化合物和有效对抗革兰氏阳性菌的抗菌剂的组合。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物包括式(I)的化合物和有效对抗革兰氏阴性菌的抗菌剂的组合。
14.制备权利要求1所述的式(I)的化合物或其可药用盐或可体内水解的酯的方法，该方法包括步骤(a)到(n)；并且，之后，如有必要i)除去任何保护基；ii)形成前药(例如可体内水解的酯)；和/或iii)形成可药用盐；其中所述方法(a)到(o)如下所述(其中除非另有说明否则各变量的定义同上)a)通过改变本发明其它化合物中的取代基或向本发明的其它化合物中引入取代基；b)通过式(II)化合物(其中X是可用于钯
偶合反应中的离去基团)与化合物IIa反应，所述化合物IIa也带有离去基团X，使得用吡啶基-苯基键代替苯基-X键和吡啶基-X键； 在(II)和(IIa)两个分子中的离去基团X可相同或不同； c)通过使吡啶基-苯基氨基甲酸酯衍生物(III)与被适当取代的环氧乙烷反应形成_唑烷酮环； 或通过其中氨基甲酸酯被异氰酸酯或胺代替或/和其中环氧乙烷被等效试剂X-CH2CHO(任选被保护)CH2-三唑R1(其中X是可置换基团)代替的方法变体； (d)通过使式(IV)的化合物 其中X是可置换基团且Y是卤素或 与酰化试剂反应，然后进行酮的还原，然后(当Y是卤素时)根据以上b)中所述与式(II)化合物反应； 其中R是(任选被取代的)烷基；e)从式(IV)的α卤代酮衍生物(其中X是酮并且Y的定义同上)开始，通过与亲核试剂反应，然后进行酮的还原，然后(当Y是卤素时)根据以上b)中所述与式(II)的化合物反应； f)通过其中Y是卤素的式(IV)的化合物中的2-甲基吡啶基团的烷基化，得到式(IIa)的化合物，然后与式(II)的化合物反应； g)通过其中X是环氧化物且Y如以上d)中的定义的式(IV)的化合物中的环氧化物与亲核试剂反应，然后(当Y是卤素时)根据以上b)中所述与式(II)的化合物反应； h)通过吡啶基-2-甲醛衍生物(V)与格氏试剂或类似的金属烷基试剂反应； i)通过醛基的还原胺化， j)通过对乙烯基吡啶进行胺的反马式加成； k)通过从其中已经形成R4-吡啶基-苯基环体系的被适当官能化的中间体形成三唑环 l)通过借助于叠氮化物与乙炔进行环加成； m)通过使氨基甲基_唑烷酮与1，1-二卤代酮磺酰基腙反应； n)当R1为4-卤代时，通过使叠氮基甲基_唑烷酮与卤代乙烯基磺酰氯反应； o)通过使用例如硼氢化钠将式(V)的酮前体还原；例如
全文摘要
本发明公开了式(I)的化合物及其可药用盐和前药，其中R
文档编号A61K31/4427GK1989134SQ200580025002
公开日2007年6月27日 申请日期2005年5月24日 优先权日2004年5月25日
发明者M·B·格拉维斯托克, F·莱克, F·周 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司