专利名称：用于治疗的吡喃酮类似物的制作方法
用于治疗的吡喃酮类似物交叉引用本申请要求2008年10月10日提交的第61/104，647号美国临时申请的权益和 2009年2月沈日提交的第61/208，812号美国临时申请的权益，所述每一申请以引用的形式并入本文中。背景糖尿病已经成为工业化国家的最普遍的疾病之一。仅在美国，约两千三百六十万人(约为全体居民的8%)患有糖尿病，并且另外有五千七百万人有患糖尿病的危险。因为这样大规模的流行及对社会健康和经济的影响，糖尿病是受到学术和药物工业强烈关注的课题。胰岛素是由胰腺中的Langerhan胰岛的β细胞产生的激素，并对减少细胞摄入葡萄糖产生作用。在I型糖尿病中，导致没有胰岛素产生的自身免疫性炎症破坏了大部分β 细胞并且使其失去功能。目前自身免疫性应答的诱因是未知的，但已经预期在遗传学易感个体中病毒和环境因素起作用。II型糖尿病的特征为胰岛素抵抗的开始或周围组织的敏感性降低以及被损坏的胰岛素分泌。被损坏的胰岛素分泌产生于胰腺的α和β细胞的逐渐退化和机能失调以及细胞团块的显著减少，并通常与肥胖疾病状态相关。肥胖现在是世界各地的流行病，并且是增加发病率和死亡率的最严重的诱因之一。相对于瘦体重的体内脂肪过多的肥胖是慢性疾病。肥胖也是多重病因问题。在美国和许多其它发达国家在过去的十年中，肥胖的流行已经显著增加(Fiegal et al, Int. J. Obesity 22 :39-47 (1998)，Mokdad et al, JAMA 282 1519-1522(1999))。肥胖不仅与社会歧视相关，而且与减少的寿命和许多医学问题以及来自所有诱因的总的死亡率相关，所述医学问题包括有害的心理学发展、中风、高脂血症、某些癌症、II型糖尿病、冠心病、高血压，许多其它严重病症(参见，例如Nishina，et al.， Metab. 43 :554-558,1994 ；Grundy 禾口 Barnett，Dis. Mon. 36 :641-731 (1990) ；Rissanen, et al. , British Medical Journal,301 :835-837 (1990) ；Must et al, JAMA 282 1523-1529(1999) ；Calle et al，N. Engl. J. Med. 341 1097-1105 (1999))。减少重量和对脂质、血压以及糖水平控制的改善对肥胖患者是至关重要的(Blaclcburn，Am. J. Clin. Nutr. 69 :347-349(1999)；和 Galuska et al, JAMA 282 1576 (1999)) 概述本文所提供的是保持细胞存活的细胞生理状态的方法，其包括给予个体有效量的调节细胞转运体活性的吡喃酮类似物。细胞转运体包括但不限于ABCA1、ABCA2、ABCA7、 ALDP, ALDR、ABCG1、ABCG4、ABCG5、ABCG6或ABCG8。在某些实施方案中，吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。在一个实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的胰岛素水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的葡萄糖敏感度。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体循环的葡萄糖水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节葡萄糖的细胞使用。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的细胞甘油三酯水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体循环的甘油三酯。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的体重。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的脂肪重量。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的脂连蛋白水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体循环的胆固醇水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的细胞胆固醇水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的高密度脂蛋白水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的中密度脂蛋白水平。 在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的低密度脂蛋白水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的极低密度脂蛋白水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的前列腺素水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的炎症介质水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的细胞因子水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的泡沫细胞水平。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的动脉粥样硬化花纹的发展。在另一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的动脉硬化斑块的发展。在又一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的血管狭窄的发展。在又一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的脂质水平。在又一实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的磷脂水平。在另一实施方案中， 吡喃酮类似物调节个体的HbAlC水平。在又一实施方案中，吡喃酮类似物调节癌症的发展。 在某些实施方案中，吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。在一个实施方案中，吡喃酮类似物调节亲脂性分子的运输。亲脂性分子包括，但不限于脂质、固醇、胆固醇、甘油三酯、磷脂或生育酚分子。在一个实施方案中，保持胰岛细胞存活。这些胰岛细胞可以为被损坏的或被进行破坏。可以由细胞凋亡、坏死、细胞自体吞噬或其组合对这些胰岛细胞进行破坏。在一个实施方案中，通过处理胰腺细胞应激或损伤来保持细胞存活。本文提供的是治疗疾病的方法，其包括给予个体有效量的吡喃酮类似物。所述吡喃酮类似物调节细胞表面转运体的活性。所述疾病能够为代谢性疾病。所述疾病能够为与动脉粥样硬化、高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症有关的疾病。所述疾病能够为高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症。所述吡喃酮类似物能够减少与高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症，或者一种或多种与高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症有关的症状。个体可以患有选自淀粉样变性、糖尿病、髓磷脂形成病症、高血糖症、伤口愈合不良、神经病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、低胰岛素血症、高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、恶性肿瘤、微脉管视网膜病、表面活性异常、血管狭窄、炎症和肾积水的疾病状态。在某些实施方案中，吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。本文提供的是治疗代谢性疾病和/或促进胰腺功能(例如，增加胰岛细胞功能、增加胰岛细胞存活、防止高血糖、防止在营养物刺激的胰岛素释放和合成期间的胰岛素不足的方法、防止改变的葡萄糖代谢、防止甘油三酯上升、防止胆固醇上升、防止体重增加、防止葡萄糖负荷应激等)，其包括给予个体有效量的吡喃酮类似物，其中所述吡喃酮类似物调节细胞表面转运体的活性。在某些实施方案中，吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。本文提供的是调节亲脂性分子运输的方法，所述方法包括将有效量的吡喃酮类似物给予个体。所述吡喃酮类似物调节细胞或细胞表面转运体的活性。被调节的亲脂性分子包括，但不限于脂质、固醇、胆固醇、甘油三酯、磷脂或生育酚分子。在某些实施方案中，吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。
在一个实施方案中，所述吡喃酮类似物调节个体的磷脂、脂质、胆固醇或甘油三酯水平。在一个实施方案中，所述吡喃酮类似物调节个体的胆固醇蓄积细胞或脂质蓄积细胞中的胆固醇转运体。在一个实施方案中，胆固醇蓄积细胞或脂质蓄积细胞是巨噬细胞、肌细胞或脂肪细胞。在一个实施方案中，胆固醇蓄积细胞或脂质蓄积细胞是巨噬细胞。在一个实施方案中，吡喃酮类似物抑制了个体胆固醇蓄积细胞中的胆固醇增加。在一个实施方案中，吡喃酮类似物增加了来自个体胆固醇蓄积细胞的胆固醇流出。可以通过循环载脂蛋白 A-I的增加分泌来介导胆固醇流出。可以通过由ABCAl增加胆固醇从胆固醇蓄积细胞转移至血液中的载脂蛋白A-I来介导胆固醇流出。可以用吡喃酮类似物通过稳定胆固醇蓄积细胞的细胞膜中的ABCAl来介导胆固醇流出。在一个实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的脂质蓄积细胞或细胞膜中的甘油三酯转运体。在一个实施方案中，吡喃酮类似物增加了来自个体的脂质蓄积细胞或细胞膜的磷脂流出。可以通过ABCAl增加来自脂质蓄积细胞的磷脂转移来调节磷脂流出。在一个实施方案中，在个体血液中高密度脂蛋白(HDL)浓度与低密度脂蛋白 (LDL)浓度的比例增加。在一个实施方案中，个体的血糖水平降低。在一个实施方案中，个体为人类。 在一个实施方案中，所述方法还包括给予个体降低脂质水平的化合物。在一个实施方案中，所述化合物降低循环脂质水平。降低脂质水平(降脂质剂)的化合物包括氯贝丁酯、吉非贝齐和非诺贝特、尼亚新、洛伐他汀(mevinolin)、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、考来烯胺(cholestyrine)、考来替泊、普罗布考、抗坏血酸、天冬酰胺酶、氯贝丁酯、考来替泊、非诺贝特或ω-3脂肪酸。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予个体降低葡萄糖水平的化合物。降低葡萄糖水平(降葡萄糖剂)的化合物包括格列吡嗪、艾塞那肽、肠促胰岛素、西他列汀、吡格列酮(Pioglitizone)、格列美脲、罗格列酮、二甲双胍、醋酸艾塞那肽(exantide)、维格列汀、磺脲、葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、瑞格列奈、阿卡波糖、曲格列酮或那格列奈。本文提供的方法是调节个体脂质、胆固醇、甘油三酯、胰岛素或葡萄糖水平的方法，所述方法包括给予个体有效量的吡喃酮类似物。吡喃酮类似物调节细胞转运体的活性。 在某些实施方案中，吡喃酮类似物为磷酸化的吡喃酮类似物。在一个实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的脂质水平。在一个实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的胆固醇水平。在一个实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的甘油三酯水平。在一个实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的胰岛素水平。在一个实施方案中，吡喃酮类似物调节个体的葡萄糖水平。本文提供的是保持用于胰岛细胞存活的细胞生理状态的方法，其包括给予个体有效量的吡喃酮类似物。在某些实施方案中，吡喃酮类似物为磷酸化的吡喃酮类似物。本文提供的是评估胰岛细胞的细胞保护水平的方法，其包括i)基于与对照样品相比的样品中的一个或多个生物分子水平，选择用于治疗的患者；ii)给予患者有效量的吡喃酮类似物；以及iii)监测患者的所述一个或多个生物分子水平。在所述方法中给予的吡喃酮类似物调节细胞运送的活性。生物分子包括，但不限于C反应蛋白、胰岛素、促生长素抑制素、脂连蛋白、葡萄糖、胰高血糖素、甘油三酯、开胃素(grehlin)、糊精、血管活性肠肽(VIP)、胰高血糖素类多肽、胆固醇、高密度脂蛋白、中密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密
13度脂蛋白、前列腺素、炎症介质、细胞因子、泡沫细胞或其组合。在一个实施方案中，胰岛素水平是稳定的并且不降低。在另一个实施方案中，葡萄糖水平是稳定的并且不降低。在某些实施方案中，吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。本文提供的是治疗胰腺细胞应激或损伤的方法，其包括给予个体有效量的至少一种吡喃酮类似物，其中在个体的一种或多种细胞类型中改善应激或损伤的至少一种效果。 在所述方法中给予的吡喃酮类似物调节细胞运输的活性。在某些实施方案中，吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。本文提供的是药物组合物，其包含有效量的具有细胞保护活性的吡喃酮类似物和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中所述吡喃酮类似物调节细胞表面转运体的活性。 在一个实施方案中，细胞保护活性对胰岛细胞的破坏或损伤是有效的。在某些实施方案中， 吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。本文提供的是试剂盒，其包括对产生细胞保护效应有效的吡喃酮类似物和打印的使用吡喃酮类似物的说明书。在一个实施方案中，所述试剂盒进一步包括一种或多种另外的试剂，其包括，但不限于降脂质剂、降葡萄糖剂或二者。这样的另外的试剂可以包装在单独的容器中或混合在一个容器中。试剂盒可以进一步包括用于治疗疾病状态的标记，所述疾病状态包括，但不限于淀粉样变性、糖尿病、髓磷脂形成病症、高血糖症、伤口愈合不良、 神经病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、低胰岛素血症、高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、恶性肿瘤、微脉管视网膜病、表面活性异常、血管狭窄、炎症和肾积水。试剂盒进一步包括一种或多种另外的试剂。一种或多种另外的试剂可以为降脂质剂或降葡萄糖剂。在某些实施方案中，吡喃酮类似物是磷酸化的吡喃酮类似物。在某些实施方案中，细胞转运体或细胞表面转运体为ATP介导的转运体。在某些实施方案中，ATP介导的转运体为ATP结合盒转运体(ABC转运体)。在某些实施方案中， ABC 转运体为 ABCA1、ABCA2、ABCA7、ALDP, ALDR、ABCG1、ABCG4、ABCG5、ABCG6 或 ABCG8。在某些实施方案中，ABC转运体为ABCAl。在某些实施方案中，ABC转运体为ABCGl。在某些实施方案中，ABC转运体为ABCG8。在某些实施方案中，吡喃酮类似物包括基本的吡喃酮类似物结构的磷酸化的化合物，下面显示为式XXXV，及其药物可接受的盐、酯、前药、类似物、同分异构体、立体异构体或互变异构体。
权利要求
1.保持细胞存活的细胞生理状态的方法，其包括给予个体有效量的调节细胞转运体活性的吡喃酮类似物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节胰岛素水平、葡萄糖水平、 甘油三酯水平、体重、脂肪重量、脂连蛋白水平、胆固醇水平、高密度脂蛋白水平、中密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、极低密度脂蛋白水平、前列腺素水平、炎症介质水平、细胞因子水平、泡沫细胞水平、动脉粥样硬化花纹、动脉硬化斑块、血管狭窄、脂质水平、磷脂水平、 HbAlC水平或其组合。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节胰岛素水平、葡萄糖水平、甘油三酯水平、体重、脂连蛋白水平、胆固醇水平、高密度脂蛋白水平、中密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、极低密度脂蛋白水平、前列腺素水平、炎症介质水平、细胞因子水平、泡沫细胞水平、动脉粥样硬化花纹、动脉硬化斑块、血管狭窄或其组合。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节胰岛素水平、葡萄糖水平、甘油三酯水平、胆固醇水平或脂质水平。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节亲脂性分子的运输。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述亲脂性分子为脂质、固醇、胆固醇、甘油三酯、磷脂或生育酚分子。
7.如权利要求1所述的方法，其中保持胰岛细胞存活。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述胰岛细胞被损伤或破坏。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述细胞通过细胞凋亡、坏死、自体吞噬或其组合被破坏。
10.如权利要求1所述的方法，其中通过治疗胰腺细胞应激或损伤来保持所述细胞存活。
11.治疗疾病的方法，其包括给予个体有效量的吡喃酮类似物，其中所述吡喃酮类似物调节细胞表面转运体的活性。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病为代谢性疾病。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病为与高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症相关的疾病。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病为高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症，并且其中所述吡喃酮类似物降低高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症，和/ 或与高脂血症、高甘油三酯血症或高胆固醇血症相关的一种或多种症状。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述个体患有选自糖尿病、高血糖症、伤口愈合不良、神经病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、低胰岛素血症、高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、微脉管视网膜病、血管狭窄、炎症和肾积水的疾病状态。
16.调节亲脂性分子运输的方法，所述方法包括给予个体有效量的吡喃酮类似物，其中所述吡喃酮类似物调节细胞转运体的活性。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述亲脂性分子为脂质、固醇、胆固醇、甘油三酯、 磷脂或生育酚分子。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节所述个体的脂质、胆固醇或甘油三酯水平。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节所述个体的胆固醇蓄积细胞或脂质蓄积细胞的胆固醇转运体。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述胆固醇蓄积细胞或脂质蓄积细胞为巨噬细胞、肌细胞或脂肪细胞。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述胆固醇蓄积细胞或脂质蓄积细胞为巨噬细胞。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述吡喃酮类似物抑制所述个体的胆固醇蓄积细胞的胆固醇摄入。
23.如权利要求16所述的方法，其中所述吡喃酮类似物增加了来自所述个体的胆固醇蓄积细胞的胆固醇流出。
24.如权利要求23所述的方法，其中通过增加循环载脂蛋白A-I的分泌来介导由所述吡喃酮类似物增加的胆固醇流出。
25.如权利要求23所述的方法，其中通过由ABCAl增加胆固醇从胆固醇蓄积细胞到血液中的载脂蛋白A-I的转移来介导由所述吡喃酮类似物增加的胆固醇流出。
26.如权利要求23所述的方法，其中通过由所述吡喃酮类似物稳定所述胆固醇蓄积细胞的膜中的ABCAl来介导由所述吡喃酮类似物诱导的胆固醇流出。
27.如权利要求16所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节所述个体的脂质蓄积细胞中的甘油三酯转运体。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述吡喃酮类似物增加来自所述个体的脂质蓄积细胞的磷脂流出。
29.如权利要求28所述的方法，其中通过由ABCAl增加磷脂从所述脂质蓄积细胞的转移来介导由所述吡喃酮类似物增加的磷脂流出。
30.如权利要求16所述的方法，其中所述个体的血液中高密度脂蛋白浓度与低密度脂蛋白浓度的比增加。
31.如权利要求16所述的方法，其中所述个体的血糖水平降低。
32.如权利要求16所述的方法，其中所述个体为人类。
33.如权利要求16所述的方法，其进一步包括给予所述个体降低脂质水平的化合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述降低脂质水平的化合物包括氯贝丁酯、吉非贝齐和非诺贝特、烟酸、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、考来烯胺、考来替泊、普罗布考、抗坏血酸、天冬酰胺酶、氯贝丁酯、考来替泊、非诺贝特或ω-3 脂肪酸。
35.如权利要求16所述的方法，其进一步包括给予所述个体降低所述个体葡萄糖水平的化合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述降低葡萄糖水平的化合物包括格列吡嗪、艾塞那肽、肠促胰岛素、西他列汀、吡格列酮、格列美脲、罗格列酮、二甲双胍、醋酸艾塞那肽、 维格列汀、磺脲、葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、瑞格列奈、阿卡波糖、曲格列酮或那格列奈。
37.调节个体脂质、胆固醇、甘油三酯、胰岛素或葡萄糖水平的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的吡喃酮类似物，其中所述吡喃酮类似物调节细胞转运体的活性。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节所述个体的脂质水平。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节所述个体的胆固醇水平。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节所述个体的甘油三酯水平。
41.如权利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节所述个体的胰岛素水平。
42.如权利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节所述个体的葡萄糖水平。
43.评估胰岛细胞的细胞保护效果的方法，其包括i)基于与对照样品相比的样品中的一种或多种生物分子水平，选择用于治疗的患者； )给予所述患者有效量的吡喃酮类似物；以及 iii)监测所述患者的所述一种或多种生物分子水平。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节细胞转运体的活性。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述生物分子为胰岛素、促生长素抑制素、脂连蛋白、葡萄糖、胰高血糖素、甘油三酯、开胃素、VIP、胆固醇、高密度脂蛋白、中密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、前列腺素、炎症介质、细胞因子、泡沫细胞或其组合。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述胰岛素水平是稳定的并且不降低。
47.治疗胰腺细胞应激或损伤的方法，其包括给予个体有效量的至少一种吡喃酮类似物，其中在所述个体的一种或多种细胞类型中改善应激或损伤的至少一种影响。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述吡喃酮类似物调节细胞转运体的活性。
49.如权利要求1、11、16、37、43和47中任一权利要求所述的方法，其中所述转运体为 ATP介导的转运体。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述ATP介导的转运体为ABC转运体。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述ABC转运体为ABCA1、ABCA2、ABCA7、ALDP, ALDR、ABCG1、ABCG4、ABCG5、ABCG6 或 ABCG8。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述ABC转运体为ABCAl。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述ABC转运体为ABCGl。
54.如权利要求513所述的方法，其中所述ABC转运体为ABCG8。
55.如权利要求1、11、16、37、43和47中任一权利要求所述的方法，其中所述吡喃酮类似物包括具有式(XXXV)的化合物 其中 Ii24、R25> R26> R27> R28> R29> R3tl、R31^R32 和 I^33 独立地选自氢、羟基、-OPO3WY 和-OPO3Z, 其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，并且其中 R24> R25、R26> R27> R28> R29> R3。、R3I> R32 或 & 的至少一个为-OPO3WY 或-OPO3Z。式(XXXV)
56.如权利要求55所述的方法，其中所述吡喃酮类似物包括具有式(XXXVII)结构的化 合物
57.如权利要求55所述的方法，其中所述吡喃酮类似物包括式(XXXVIII)的化合物
58.如权利要求55所述的方法，其中所述吡喃酮类似物包括具有式(XXXX)的化合物
59.如权利要求55所述的方法，其中所述吡喃酮类似物包括式(XXXXI)的化合物
60.如权利要求1、11、16、37、43和47中任一权利要求所述的方法，其中所述吡喃酮类似物为磷酸化的吡喃酮类似物。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述磷酸化的吡喃酮类似物为磷酸化的类黄酮或磷酸化的类黄酮衍生物。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述磷酸化的类黄酮或磷酸化的类黄酮衍生物选自磷酸化的槲皮素、磷酸化的异槲皮素、磷酸化的黄酮、磷酸化的柯因、磷酸化的芹菜素、 磷酸化的野漆树苷、磷酸化的香叶木苷、磷酸化的高良姜精、磷酸化的非瑟酮、磷酸化的桑色素、磷酸化的芸香苷、磷酸化的山奈酚、磷酸化的杨梅酮、磷酸化的紫杉叶素、磷酸化的柚皮素、磷酸化的柚皮苷、磷酸化的橙皮素、磷酸化的橙皮苷、磷酸化的查耳酮、磷酸化的根皮素、磷酸化的根皮苷、磷酸化的染料木素、磷酸化的鹰嘴豆芽素A、磷酸化的儿茶素和磷酸化的表儿茶素。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述磷酸化的类黄酮或磷酸化的类黄酮衍生物为磷酸化的槲皮素或磷酸化的槲皮素衍生物。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述磷酸化的槲皮素或磷酸化的槲皮素衍生物为槲皮素_3’ -0-磷酸酯、槲皮素-4’ -0-磷酸酯、5，7-二脱氧槲皮素磷酸酯或其组合。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述磷酸化的槲皮素为槲皮素-3’-0-磷酸酯。
66.如权利要求64所述的方法，其中所述磷酸化的槲皮素为槲皮素-4’-0-磷酸酯。
67.如权利要求64所述的方法，其中所述磷酸化的槲皮素为槲皮素-3’-0-磷酸酯和槲皮素_4’ -0-磷酸酯的混合物。
68.如权利要求61所述的方法，其中所述磷酸化的类黄酮或磷酸化的类黄酮衍生物为磷酸化的非瑟酮或磷酸化的非瑟酮衍生物。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮或磷酸化的非瑟酮衍生物为非瑟酮_3’ -0-磷酸酯、非瑟酮_4’ -0-磷酸酯、非瑟酮-3-0-磷酸酯或其组合。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮为非瑟酮-3’-0-磷酸酯。
71.如权利要求69所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮为非瑟酮-4’-0-磷酸酯。
72.如权利要求69所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮为非瑟酮-3’-0-磷酸酯和非瑟酮_4’ -0-磷酸酯的混合物。
73.如权利要求69所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮为非瑟酮-3-0-磷酸酯。
74.药物组合物，其包含有效量的具有细胞保护活性的吡喃酮类似物和药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中所述吡喃酮类似物调节细胞表面转运体的活性。
75.如权利要求74所述的组合物，其中所述细胞保护活性对胰岛细胞的破坏或损伤是有效的。
76.如权利要求74所述的组合物，其中所述转运体为ATP介导的转运体。
77.如权利要求76所述的组合物，其中所述ATP介导的转运体为ABC转运体。
78.如权利要求77所述的组合物，其中所述ABC转运体为ABCA1、ABCA2、ABCA7、ALDP、 ALDR、ABCG1、ABCG4、ABCG5、ABCG6 或 ABCG8。
79.如权利要求78所述的组合物，其中所述ABC转运体为ABCAl。
80.如权利要求78所述的组合物，其中所述ABC转运体为ABCGl。
81.如权利要求781所述的组合物，其中所述ABC转运体为ABCG8。
82.如权利要求74所述的组合物，其中所述吡喃酮类似物包括具有式(XXXV)的化合其中 Ii24、R25> R26> R27> R28> R29> R30> R31^R32 和独立地选自氢、羟基、-OPO3WY 和-OPO3Z, 其中X和Y独立地选自氢、甲基、乙基、烷基、糖和阳离子，其中Z为多价阳离子，并且其中 R24> R25> R26> R27> R28> R29> R3。、R3I> R32 或 & 的至少一个为-OPO3WY 或-OPO3Z。
83.如权利要求82所述的组合物，其中所述吡喃酮类似物包括具有式(XXXVII)的化合物
84.如权利要求82所述的组合物，其中所述吡喃酮类似物包括式(XXXVIII)的化合物
85.如权利要求82所述的组合物，其中所述吡喃酮类似物包括具有式(XXXX)的化合物
86.如权利要求82所述的组合物，其中所述吡喃酮类似物包括式(XXXXI)的化合物
87.如权利要求74所述的组合物，其中所述吡喃酮类似物为磷酸化的吡喃酮类似物。
88.如权利要求87所述的组合物，其中所述磷酸化的吡喃酮类似物为磷酸化的类黄酮或磷酸化的类黄酮衍生物。
89.如权利要求88所述的组合物，其中所述磷酸化的类黄酮或磷酸化的类黄酮衍生物选自磷酸化的槲皮素、磷酸化的异槲皮素、磷酸化的黄酮、磷酸化的柯因、磷酸化的芹菜素、 磷酸化的野漆树苷、磷酸化的香叶木苷、磷酸化的高良姜精、磷酸化的非瑟酮、磷酸化的桑色素、磷酸化的芸香苷、磷酸化的山奈酚、磷酸化的杨梅酮、磷酸化的紫杉叶素、磷酸化的柚皮素、磷酸化的柚皮苷、磷酸化的橙皮素、磷酸化的橙皮苷、磷酸化的查耳酮、磷酸化的根皮素、磷酸化的根皮苷、磷酸化的染料木素、磷酸化的鹰嘴豆芽素A、磷酸化的儿茶素和磷酸化的表儿茶素。
90.如权利要求88所述的组合物，其中所述磷酸化的类黄酮或磷酸化的类黄酮衍生物为磷酸化的槲皮素或磷酸化的槲皮素衍生物。
91.如权利要求90所述的组合物，其中所述磷酸化的槲皮素或磷酸化的槲皮素衍生物为槲皮素_3’ -0-磷酸酯、槲皮素-4’ -0-磷酸酯、5，7-二脱氧槲皮素磷酸酯或其组合。
92.如权利要求91所述的组合物，其中所述磷酸化的槲皮素为槲皮素-3’-0-磷酸酯。
93.如权利要求91所述的组合物，其中所述磷酸化的槲皮素为槲皮素-4’-0-磷酸酯。
94.如权利要求91所述的组合物，其中所述磷酸化的槲皮素为槲皮素_3’-0-磷酸酯和槲皮素_4’ -0-磷酸酯的混合物。
95.如权利要求88所述的组合物，其中所述磷酸化的类黄酮或磷酸化的类黄酮衍生物为磷酸化的非瑟酮或磷酸化的非瑟酮衍生物。
96.如权利要求95所述的组合物，其中所述磷酸化的非瑟酮或磷酸化的非瑟酮衍生物为非瑟酮_3’ -0-磷酸酯、非瑟酮_4’ -0-磷酸酯、非瑟酮-3-0-磷酸酯或其组合。
97.如权利要求96所述的组合物，其中所述磷酸化的非瑟酮为非瑟酮-3’-0-磷酸酯。
98.如权利要求96所述的组合物，其中所述磷酸化的非瑟酮为非瑟酮-4’-0-磷酸酯。
99.如权利要求96所述的组合物，其中所述磷酸化的非瑟酮为非瑟酮-3’-0-磷酸酯和非瑟酮_4’ -0-磷酸酯的混合物。
100.如权利要求96所述的组合物，其中所述磷酸化的非瑟酮为非瑟酮-3-0-磷酸酯。
101.试剂盒，其包括权利要求77所述的组合物和使用权利要求77所述的组合物的印刷的说明书。
102.如权利要求101所述的试剂盒，其进一步包括一种或多种另外的试剂。
103.如权利要求102所述的试剂盒，其中所述一种或多种另外的试剂为脂质降低剂或葡萄糖降低剂。
全文摘要
描述了通过给予吡喃酮类似物或其衍生物来治疗和预防代谢性病症或其它疾病的方法。也描述了通过给予与一种或多种诸如脂质降低剂或葡萄糖降低剂的另外的试剂结合的吡喃酮类似物或其衍生物来治疗和预防代谢性病症或其它疾病的方法。描述了调节脂质转运蛋白活性以增加脂质从生理房室进入外界环境的流出。本文公开的方法在给予吡喃酮类似物或其衍生物之后可以用于评价代谢性病症的治疗或预防。
文档编号A61K31/352GK102438614SQ200980147512
公开日2012年5月2日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月10日
发明者卢定明, 李永直, 温迪耶·罗宾斯 申请人:利默里克生物制药公司