专利名称：α-吡喃酮类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用拟诺卡氏达松维尔菌HR10-5 (Nocardiopsis dassonvillei HR10-5)制备α-吡喃酮类化合物的方法(菌种保藏编号CCTCC M 2010369，保藏日期 2010年12月观日，保藏地点中国武汉、武汉大学。)；本发明还涉及该类化合物在制备白 色念珠菌抑制剂中的用途。
背景技术：
白色念珠菌隶属酵母菌目、酵母菌科、假丝酵母属，广泛地存在于人体的皮肤表 面、小肠、空腔以及湿润部位。它是真菌感染的首要病原菌(Edwards JE Jr. Management of severe candidal infections integrationand review of current guidelines for treatment and prevention. Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 2001, 21 135-147 ；Klepser ME, Lewis RE, Pfaller MA. Therapy of Candida infections !susceptibility testing, resistance, andtherapeutic options.Ann. Pharmacother. 1998,32 1353-1361 ；Reyes G. ,Ghannoum MA. Antifungalsusceptibility testing ofyeasts :uses and limitations. Drug Resist. Updates 2000，3:14_19)。随着广谱抗生素的普遍应用、器官移植中免疫抑 制治疗的广泛开展、以及艾滋病等免疫缺陷患者的增多，白色念珠菌感染率在近几年迅速 增加，深部念珠菌感染已经成为重症患者死亡的重要原因(White TC, Marr ΚΑ. Clinical, cellular, and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance. Clin. Microbiol. Rev. 1998,11:382-402 ；LawD, Moore CB, ffardle HM, Ganguli LA,Keaney MG, Denning Dff. High prevalence of antifungal resistance inCandida spp. from patients with AIDS. JAntimicrob chemother 1994,34(5) :659-668) 目前针对白色念珠 菌感染的药物主要有酮康唑、克霉唑以及氟康唑等(Kowalsky SF,Dixon DM. Fluconazole a new antifungal agent. Clin Pharm. 1991,10 :179-94 ；Palacin C, Tarrago C, Agut J, Guglietta, A. In vitro activity of sertaconazole, fluconazole, ketoconazole, fenticonazole, clotrimazole and itraconazole against pathogenic vaginal yeast isolates. Methods Find Exp Clin Pharmaco 12001, 23 :61-64) 但是由于药物的滥用，白 色念珠菌对这些药物产生了抗药性和耐药性，成为临床治疗的一大难题，寻找结构新颖、作 用高效的抗白色念珠菌感染药物迫在眉睫。本发明人从黄河三角洲泥土样品分离的海洋放线菌中，发现了一株能够产生抗白 色念珠菌活性物质的拟诺卡氏达松维尔菌HR10-5 (Nocardiopsis dassonvilleiHR10-5)。 从其液体发酵物中，分离纯化了其活性成分，并经光谱和化学手段鉴定为结构新颖的 α -吡喃酮类化合物。活性测试表明，此类α -吡喃酮类化合物具有较强的白色念珠菌抑制 活性，最小抑制浓度MIC为0. 05 0. 11 μ Μ，可作为白色念珠菌抑制剂用于由白色念珠菌感 染所导致的疾病的治疗，还可作为抑制白色念珠菌的低分子生物探针用于生命科学研究。
发明内容
本发明旨在提供一类结构新颖的具有抗白色念珠菌活性的α -吡喃酮类化合物， 结构如式I所示(
图1)。
权利要求
1.式 I 化合物，其中 R1 = -CH3> C2 C4 烷基，R2 = -H、-OR(R = H、C1 C4 烷基)，R3> R4> R5> R6 = -H，-CH3, C2 C4 烷基
2.权利要求1所述的式I化合物，其中化合物1的礼、R3为-CH3, R2, R4和&为氢， R6为-CH2CH3 ；化合物2的礼、R3> R6为_CH3，R2, R4, R5为氢；化合物3的礼、R3为_CH3，R2 为-OH (构型 S-)，R6 为-CH2CH3, R4、R5 为氢
3.权利要求2所述式I化合物的制备方法，其特征是发酵培养拟诺卡氏达松维尔菌 HR10-5 (Nocardiopsisdassonvillei HR10-5)，保藏编号CCTCC M 2010369，保藏日期 2010年12月观日，保藏地点中国武汉、武汉大学。通过发酵培养拟诺卡氏达松维尔菌 HR10-5获取含有上述式I化合物的发酵物，然后从发酵物中分离纯化出α -吡喃酮类化合 物1、化合物2和化合物3。
4.权利要求3所述的制备方法，其中将所述发酵物经硅胶柱层析，以石油醚、石油 醚-二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇为溶剂进行梯度洗脱，石油醚-二氯甲烷(v/v 1 1)的洗 脱物，LH-20凝胶柱层析(甲醇-二氯甲烷1 2洗脱)，所得组分1-2再 经制备HPLC分离纯化，以甲醇-水(ν/ν 80 20)洗脱得到化合物1和化合物2 ；二氯甲 烷-甲醇(v/v 100 1)洗脱的组分经kphadex LH-20柱层析(甲醇-二氯甲烷1 2 洗脱)，所得组分3-2再经制备HPLC分离纯化，以甲醇-水(ν/ν 65 35)洗脱得到化合物 3。
5.权利要求1所述的式I化合物在制备白色念珠菌抑制剂中的用途。
6.权利要求1所述的式I化合物在制备抗白色念珠菌药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及α-吡喃酮类化合物及其制备方法和用途。本发明用从海洋样品中分离得到的拟诺卡氏达松维尔菌HR10-5(Nocardiopsis dassonvilleiHR10-5)生产出结构新颖的上述类型的化合物。经实验证明，该类化合物可作为白色念珠菌抑制剂。
文档编号C12R1/04GK102070588SQ20111002932
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月21日 优先权日2011年1月21日
发明者付鹏, 刘培培, 朱伟明, 王乂 申请人:中国海洋大学