专利名称：用于通过薄膜沿切向延迟释放分子的分块式装置及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用来恒定地释放分子，特别是药物的有效物质的装置。在许多情况下药物的有效物质的使用效率完全取决于送服的方式和涂抹方法。简单的送服方式例如作为药片或液体通过口服常常以具有许多副作用和在身体内非最佳的有效物质分布的大的服用量为代价实现。对于许多有效物质的有效性涂抹方法起着重要作用。可能非常有利的是，具有一种带一给药装置的呈送系统，它在作用部位附近在一个较长的时间内以可控制的速率释放有效物质。由于这个原因开发了一种可植入的呈药系统，它可以达到有效物质安全、有效、目标准确、持久和可靠的应用(参见例如EP 0 914 092；US 6 464 687；US6 494 867；US 5 085 656；US 6 464 671；US 6 444 217；US 6 309 380；US 5 660 848；US 3 625 214；US 3 854 480；US 3 926 188；US 3 832 252；US 3 948 254；US 3 993 072；US 4 244 949；US 4 639 244；US 4 666 704；US 4 957 119；US 5 035 891；US 5 141 748；US 5 150 718；GB 2 136688；US 4 786 501；US 5 041 107；US 6 767 550；US 6 743 204；US 6726 920；DE 101 61078；US 6 491 683；US 6 086 908；US 20040176749；US 4 601 893；DE 36 05 664；WO 02/100455)。
背景技术：
在可植入的有效物质呈送系统中包括可生物降解和不可生物降解的系统，此外还有具有恒定的或可变的释放率的系统。其次还应分为有源系统和无源系统。前者通过利用附加的能源例如渗透能、机械能或电能释放有效物质。无源系统通过从稳定的或可降解的植入物中扩散有效物质控制释放。
通过从稳定的不可生物降解的无源植入装置中的扩散控制释放率除了大多在一定时间后植入物必需取出或重新装填的缺点外具有一系列的优点，这些优点来自于植入结构精确的特征及其在任意长的时间内的不可变性，其中释放动力学起决定性作用。通常在植入物和有效物质之间存在极小的交互作用。相反可生物降解的可植入的有效物质载体通常必须用复杂的方法与特殊有效物质的性能相匹配，以便能达到可靠的释放曲线。
发明内容
因此本发明的目的是，提供一种装置，其几何尺寸和结构基本上决定封闭在装置中储存容器内的有效物质的释放特性。这里有效物质的化学性能对于释放装置的结构起次要作用。重要的是在储存容器内的可溶性和有效物质在释放装置内的扩散系数。
在这种背景下推荐一种用于释放分子或物质的分块式装置，它具有-至少两个相互重叠堆放的带有至少一个凹坑或通孔的板块，所述凹坑或通孔构成至少一个用于分子或物质的储存容器；-至少一个在板块之间的渗透性的内膜片，通过该内膜片只有分子才能从储存容器中释放出来；-用来夹紧和固定板块的元件。
在本发明范围内，内膜片应该理解为相邻板块之间的中间空腔。这个中间空腔可以由单块薄膜构成。因此内膜片由单独地贴在或制作在板块上的薄膜构成，它们由与板块不同的材料构成。特别是单独的薄膜实现包含在储存容器内的分子或物质向外界的扩散。但是内膜片也可以由相邻的相互挤压或压缩的板块之间的“空心的”中间空腔构成。中间空腔不再用其他单独的材料或单独的薄膜填充。然而包含在储存容器内的溶液介质或周围的溶液介质能够润湿板块，由此填满中间空腔。这种“空心”内膜片可以通过具有规定表面粗糙度的板块实现。板块的表面粗糙度使得板块不能完全密封它们之间的中间空腔，而是留出显微空腔，它们使得包含在储存容器内的分子或物质可以扩散。可以达到的扩散率可以通过表面粗糙度的选择在很大的范围内调整。
内膜片(单独的薄膜或空腔)的厚度范围可以在1nm至50μm之间，尤其是在2nm至20μm之间。特别优先在10nm至1μm之间。板块优选的平均粗糙度应该小于250nm。
待释放的分子或物质应该特别是理解为有效物质，药物，诊断的、治疗的和化学的药剂。这种分子或物质可以例如溶解在储存容器内的合适的溶剂内。优先采用难溶解的分子和物质和特别是难以水溶的分子或物质。物质是否难溶取决于溶剂的类型，它与相应的应用目的和特别是物质应该向它输出的周围介质匹配。由于难溶物质小的可溶性这些物质主要以饱和的浓度，亦即不变的浓度存在。由此在扩散释放方面在长的时间段内达到恒定的释放速率。
分子或物质(有效物质、药物、诊断、治疗和化学药剂)的释放通过经由板块围成或作为边界的薄的内膜片的扩散进行。按本发明的装置允许调整分子的特别精确的释放速率。内膜片的数量、结构和尺寸基本上确定了释放速率。在利用非常薄的内膜片时可以达到很小的速率。这通常在采用非常光滑的板块例如具有晶片质量的板块时是这样，这种板块具有在几纳米范围的粗糙度。这种薄的内膜片同时防止较大的生物分子从生物环境一侧进入储存容器。选择板块材料的典型例子是所有生物兼容的物质例如由高级合金钢、钛、陶瓷、玻璃和塑料类别组成，其他金属例如由各类贵金属组成，其他有机的生物惰性固体。板块本身的制造及其表面加工用合适的方法例如用来加工半导体表面、晶片表面、玻璃表面、陶瓷表面和聚合物薄膜表面的方法进行。从而可以使板块表面形成构造。其他可能性是板块表面上的吸收层和多重吸收层，一般是内膜片的结构。从而同样可以控制和改变板块相互的距离。作为在改变比较光滑的板块表面(粗糙度小于1μm)方面的方法建议采用例如所谓的逐层(Layer-by-Layer)法(Handbookof Polyelectrolytes and their Applications，Band 1，Tripathy SK.Kumar，1，Nalwa，HS(作者)，American Scientific Publishers，Stevenson Ranch，California，2002；Multilayer Thin Films，Deeher G，Schlenoff JB(作者)，Wiley-VCH，Wein heim，2003)，其中进行从含水状态中的带不同电荷的聚合电解质或纳米粒子的顺序吸收。这里在本发明中聚合电解质和纳米粒子的选择只经受相应应用区域的有调节的涂覆，如果它们在配置方面满足其功能的话。
对于分子不渗透的内膜片层也可以由有机态或由含水态和有机态交替地构成。
内膜片厚度通过板块的粗糙度和/或表面构造和/或建立的多孔和渗透性的薄膜相确定。在几微米以上的内膜片厚度时薄膜相的构成可以通过逐层法进行。这里也可以采用其他方法。例如聚合电解质络合物作为物质涂在薄膜形式的板上。通过将板块拼装成装置，内膜片厚度可以通过板的相互压紧调整。这时可以挤出多余的材料，并在使用前从储存容器和外部介质中去除。内膜片在板块上的涂覆例如可以通过快速旋转涂覆法进行，或用其他在聚合物化学中发展出来的涂覆方法，例如喷涂、蒸镀、浸渍进行。这里板块可以用规定的涂层覆盖，然后它也可以在其形状和以其尺寸用在分块式装置中。
这里在板块之间建立的内膜片对于分子从内向外释放应该是可渗透的，而对于生物宏分子从外进入内部是不可渗透的。由疏水板块例如由聚四氟乙烯或聚乙烯构成的分块式释放装置可以通过亲水内膜片的结构控制其释放速率。
分块式释放装置通过一支座固定在其布局中并通过不带中央开口和中心孔的底块和顶块封闭。可以用例如螺钉连接、粘接、夹紧、焊接、楔紧、拼接作为锁紧机构。在装置某些实施形式，例如板块的环形布局中装置的固定也可以用其他形式，例如不用底块和顶块进行。也可以用磁力来固定和封闭。
在释放装置封闭之前或之后将具有活性化合物(待释放分子或物质)的格式输入储存容器，例如通过可封闭的小孔。这时尤其该注意层可能无气泡地装填。格式应该和呈送目的、释放类型和分子种类及分块装置材料的化学或物理化学性能和情况相匹配。释放应该以溶解或液体的状态进行。分块式装置的储存容器内的格式可以是固态、凝胶态或液态的，可以作为乳化液或悬浮液存在，作为凝胶或与饱和溶液等重量的固相。在装置内可以封闭许多相同或不同格式的分子种类。储存容器可以由一相互连接的开口或中心孔组成。它也可以由多个不相互连接的开口或中心孔组成。但是所有储存容器都必须和内膜片直接接触。分子通过扩散经过分膜片释放。
释放装置可以在用难以溶性物质时在几年时间内恒定地释放，但是根据装置所选用的几何和内膜片参数的不同也可以在一周后便达到储存容器用尽，定量的释放动力学-并不局限于此-足够近似地由应用扩散定理得到(例如Fick-第一和第二定理，Knudsen扩散)。这里简单分块的几何形状和板块之间内膜片渗透能力的控制允许释放性能在很大的范围内调整。因此可以根据所推荐的结构原理和无源的扩散性的物质输送事先估计或计算和优化释放性能。因此也可以在很长的时间段内释放良好地水溶的分子种类，如果用在薄的内膜片厚度时非常光滑的板或用少量内膜片和同时用大的储存容器工作的话。
释放量可以近似地达到储存容器的容量。有效物质体积占释放装置总体积的份量最大可以相当于储存容器和装置体积之体积比。
在简单的情况下可以用解析表达式达到与实验曲线的良好近似。如果几何形状复杂，那么相应的数值计算提供需要的结果。按照热力学规律多个串联的过程改变实际性能，然而通常是以次级的形式。通过在装置和薄膜内的吸收过程时释放动力的影响在短时间后便衰减，并且稳定的动力学确定发生的事情。
对于所释放的分子种类的选择仅适用在希望的释放时间段内稳定性的一般条件。考虑的有效物质类似于例如在DE 697 12063中已知的那种等级，但是不局限于此。
分块式释放装置用来在人体、动物或植物体内以恒定的释放速率呈送分子。它可以作为装置装在相应的体内，在需要的情况下装在体内可精确规定的位置上。它例如可以固定在作用部位附近。在整个分子储存量或另外确定的份量释放完后可以取出此装置。在一系列情况下也可以不取出在现场重新装填，并可以通过装置的结构原理达到。
在储存容器和周围介质之间的由内膜片的延展确定的扩散路径决定分子的释放速率。装置的结构允许多种多样的几何实施形式。它通过在同一个装置内的内膜片的不同局部长度造成可预先规定的取决于方向的扩散速率。如果储存容器经过内膜片到周围的局部距离越小，那么分子向外部介质的扩散速率便越大，或倒过来。
附图仅仅表示结构和功能原理，并用来更好地图形表示说明。其他一些实施形式可以和相应的要求相匹配，在其几何形状方面与此显著不同。尺寸比例不同于真实的比例，以便有利于更好表示功能原理。
图1表示一分块式装置的分解的视图。
图2表示分块式装置的剖视图。
图3表示另一种分块式装置的分解的视图。
图4表示一环形分块装置的剖视图。
图5A至5D表示分块式装置不同实施形式的剖视图。
图6表示一带有装填口的分块式装置的剖视图。
图7A和7B表示用于实验1和2的分块装置。
图7C和7D表示按例1的释放曲线。
图8A和8B表示按例2的释放曲线。
具体实施例方式
图1以分解的视图示意表示一分块的带有倒圆的角部和棱边的长方体装置。除了相对于中央区域封闭的底块和顶块1和2外，所有其他板块3至12具有一中央开口或中心孔。通过装置内的中央开口和中心孔构成的空腔13用来存放分子，从而构成分子储存容器。在板块之间的内膜片14至24用来使有效物质从中央储存容器向周围环境扩散。连接件25和26是用来固定装置的零件。
所述装置灌装活性物质可以通过可重新封闭的开口进行。例如它可以通过顶板和/或底板上的带内螺纹的开口进行，内螺纹内可拧入一封闭元件例如细螺纹螺钉。顶板和/或底板可以由例如钛制成。此外拧入的封闭元件还可以用蜡或其他密封材料封口。
图2表示一分块式释放装置的侧视图。1和2表示不带开口和中心孔的底板和顶板。板块通过3至12图形表示，14至24表示薄的内膜片，它们用于和周围交换分子。通常膜片比板块薄很多。
图3表示一圆柱形的分块的释放装置。1和2构成封闭的底板和顶板。3至7构成带中心孔的板块。14至19构成板块之间的内膜片。25和26是装置和储存容器的固定和灌装零件。
图4表示装置的一种不带底板和顶板的特殊实施形式。板块和内膜片封闭成一环状结构。在这种情况下板块没有不变的厚度。
图5A表示一由板块41和顶板40组成的装置，其中板块41具有一构成储存容器的凹坑13。内膜片60位于板块41和顶板40之间。图5B表示由两个板块43，44和一个顶板42组成的结构，其中所有板之间分别设置一内膜片60，或者它由相互邻接的板构成。板块43和44分别具有一凹坑13-1和13-2，它们构成单独的储存容器。而图5C中表示一仅仅由两个分别带一相互面对面的用来形成储存容器13的凹坑的板块45，46组成的分块式装置。最后图5D表示一具有带用来形成储存容器13-1的凹坑的板块48和带有用来形成第二个储存容器13-2的通孔或中心孔的板块49，50和51的分块式装置。顶板47和底板52封闭相应的储存容器。
图6中表示一带粘贴在底板1上的具有通口的第一板块72的释放装置。在第一个板块72上在中间衬一内膜片71的情况下堆放另一板块70。这里只表示其他三个板块，但是也可以相互重叠堆放更多板块，例如15至20。借助于一顶板2和固定元件25和26将板块相互压紧，使得形成封闭的空腔13。接着它可以通过灌装口30，31灌装待释放物质。最后例如用细螺纹螺钉封闭灌装口，并用蜡封口。
下面列出其他优良的实施形式，它们可以单独地或相互任意地组合实现用来释放分子其中包括有效物质，药物、诊断、治疗和化学药剂的分块式装置包括-堆叠的板块作为带有或不带贯通的或不贯通的开口或中心孔的块，所述开口或中心孔构成连通的或不连通的用于分子的储存容器，
-在板块之间的渗透的内膜片，只有分子能通过它从储存容器中释放出来，-用来支承和固定装置的构件，和它可以植入人、动物或植物器官内。
板块的厚度和直径以及内部开口或中心孔的尺寸、形状和位置是可以改变的。
板块可以-是圆板或具有圆锥截面的形状，和/或-具有设计得根据时间或方向按规定的要求释放分子的形状，和/或-可以具有100μm至5cm之间的外径，和/或-具有1μm至5cm之间的厚度，和/或-由许可的生物兼容但不可生物降解的材料组成，或-由生物兼容和可生物降解的材料组成。
装置可以具有至少两块重叠堆放的板和因此至少一块和周围连通的薄的内膜片。
此外装置可以具有顶板和底板以及设置在它们之间的任意数量的中间板，它们以其堆叠构成连通或不连通的储存容器，以存放分子。
用于板块的优选材料是-但是不局限于此-陶瓷、玻璃、聚合物、塑料、钛、钽、钢、碳的变型体、硅-晶片、云母、无机的惰性固体、仿生物的混合材料。
板块可以具有通过制造过程产生的未修正的表面粗糙度。
板块可以具有修正的表面粗糙度，它们可以通过抛光、磨削、切削、堆熔、涂覆或其他表面处理方法产生。
板块可以具有形成构造的表面轮廓，它们通过半导体技术或其他界面化学或物理学方法产生。
板块可以通过腐蚀或石版印刷法形成构造。
板块可以具有微米级(1-50μm)或纳米级(1-1000nm)的粗糙度。粗糙度最好在小于250nm的范围内。对于粗糙的板块平均板块间距最好为约1nm至50μm。间距优先为2nm至20μm，特别优先为10nm至1μm。板块间距确定内膜片(单独的薄膜或“空腔”)的厚度。
分块式装置的固定构件或用来固定和支承板块的元件可以由许可或生物兼容或惰性的材料组成。
在板块之间可以设置一内膜片，它要不通过板块的表面粗糙度要不由单独的薄膜构成，这个内膜片构成在储存容器和装置的周围之间的扩散路径。包含在储存容器内的分子或物质的扩散仅仅通过内膜片进行，因此释放由扩散确定。倘若板块直接相互贴合，那么内膜片通过这样方法构成，即板块表面具有一定的粗糙度，它使包含在储存容器内的分子可以从板块之间穿过，进行扩散。在这种情况下粗糙度最好在纳米范围内。
特别是如果板块之间的内膜片由粗糙的板块表面构成的话，板块之间的内膜片可以用生理溶液或周围介质溶液或储存容器和周围的介质的混合物填充。
内膜片也可以通过单独的薄膜构成，它对于包含在储存容器内的分子或物质是可渗透的。
在微米级，尤其是在纳米级的粗糙度时内膜片可以按分层法通过顺次吸附制造，做得和修正得带有许多层聚合电解质和/或纳米粒子。
在纳米级，尤其是在微米组粗糙度时内膜片可以由聚合电解质络合物或由聚合电解质和纳米粒子的络合物制成或修正而成，它们作为物质按任何可预先规定的厚度涂在板块上，接着在分块式装置组装和固定时通过预先规定的机械压力或通过装置的结构减小到希望的内膜片厚度。
内膜片可以由纳米级和/或微米级的几纳米到几十微米厚的多孔和/或渗透性的内膜片层组成(厚度约为2nm至约20μm，优先为10nm至1μm)。
内膜片可以由在生物介质内不可溶的或可腐蚀的或可降解的，对于分子可从内向外渗透的有机、无机或混合材料制成。
装置可以在尺寸、形状、板块数量和距离、内膜片参数及功能方面匹配于要求的时间和空间方面的释放速率曲线。
包含在储存容器内的分子是有效物质、药物、诊断、治疗和/或化学药剂。
有效物质和药物可以具有低的、中等的或高的分子量，可以是天然物质或合成物质。
在储存容器内的分子或物质可以是诊断的或化学的试剂，例如放射性同位素、放射性化合物、荧光颜料和荧光颜料标志的化学化合物以及溶解的气态或略微挥发性的化合物。
包含在储存容器内的分子或物质可以填充不同格式的有效物质、药物、诊断、治疗和化学药剂，其中包括溶液，带等量固体物质的饱和溶液，悬浮液，乳浊液、微乳浊液、凝胶或固态基体。
装置可以在储存容器内装填至少两种物质。
装置可以由至少两个不相互连通的储存容器组成，它们可以装填相同或不同类型的物质。
装置可以植入人、动物或植物体内，并以通过装置结构确定的时间和空间曲线释放物质或分子。
植入的装置在绝大部分释放持续时间内具有恒定的释放速率。
装置在植入之前可以用生理溶液或其他介质平衡。
装置设计成这样，使它在人、动物或植物器官内可以补充灌装物质，亦即装置具有用来补充灌装的元件。
用于装置的所有材料对于植入的应用区域可以按规定的医学要求、规定和准则制造、清洗、杀菌、保存、处理、装配、测试、调整、并用作植入体。
装置可以用于-生物工程目的，-组织工程，-向细胞组织释放物质，-生物反应器和生态系统，和/或-生物工程目的
-释放生物杀灭剂，与释放可以触发、终止或大大改变反应的物质，-释放标记，例如荧光颜料或放射性物质，以及-释放气态或挥发性物质，例如荷尔蒙特性一起应用。和/或-技术目的-释放生物杀灭剂，-释放可以触发、终止或大大改变反应的物质，-释放允许跟踪过程的标记，例如荧光颜料或放射性物质，以及-释放气态或挥发性物质。例子例1由具有0.172-1.39Ra表面粗糙度的玻璃板3至11(石灰石氧化钠玻璃，边长26.0×26.0mm，板厚1.0mm)制成一释放装置(见图7A和7B)。释放装置由九块带中心孔13(直径＝8mm)的板(26.0×26.0mm)组成，并在两侧通过两块不带中心孔的板封闭。不采用单独的内膜片。在九块带中心孔和1.0mm的厚度的板时得到452.4μl的储存容器理论容积。
释放装置在封闭之前装填一模型物质(100mg结晶的异丁苯丙酸)，接着剩余的储存容器容积装填释放介质。然后在带醋酸钠添加剂的含盐的pH7.4的磷酸盐缓冲器中在37℃的温度下试验模型物质的释放性能。
图7C和7D表示从具有十块内膜片的分块的玻璃装置在含盐的带醋酸钠添加剂的pH7.4的磷酸盐缓冲器中的异丁苯丙酸的释放。如由图7D可以看到的那样，分块式释放装置显示出在100天以上大约65μg/d的模型物质的恒定的释放性能。
例2由具有0.172-1.39Ra表面粗糙度的玻璃板(钠钙玻璃，边长26.0×26.0mm，板厚1.0mm)制成释放装置(见图7A和7B)，其中玻璃板通过一仅仅遮盖板外角的隔膜改型，使得存在约50μm的内膜片厚度(空腔)。释放装置由九块带中心孔13(直径＝8mm)的板3至11(26.0×26.0mm)组成，并在两侧通过两块不带中心孔的板封闭。释放装置在封闭前装填模型物质(100mg结晶的异丁苯丙酸)，接着储存容器剩余的容积用释放介质填充。然后在含盐的带有醋酸钠添加剂的pH7.4的磷酸盐缓冲器内在37℃时试验模型物质的释放性能。
图8A和8B表示从这个带十块内膜片和改变的内膜片厚度的分块式释放装置在带醋酸钠添加剂的pH7.4的含盐磷酸盐缓冲器中的异丁苯丙酸的释放。如由图8B可见，这个分块的玻璃装置显示在10至100天内约0.6mg/d的模型物质的释放速率。
例3由具有非常小表面粗糙度的圆形硅板(外径14.0nm，厚度0.525mm)制成一释放装置。这个释放装置由十五块带中心孔(直径＝8mm)的板、一块不带中心孔的硅板作为顶板和一块带有用于装填的可封闭的开口的底板组成。在由钛组成的底板上粘贴一带中心孔的硅板。释放装置在水下装配并借助于一支座固定。接着在释放装置装填苯丁羧脯酸悬浮液前，通过在底板上的可重新封闭的开口排空储存容器。因此释放装置具有十五个内膜片，并显示每天约150μg苯丁羧脯酸的释放速率。
例4和例3中一样，释放装置由圆形硅板(外径14.0mm，厚度0.525mm)制成，其中硅板涂覆多层聚合电解质。在释放装置装配前硅板涂覆十六个PAH/pass层。因此释放装置具有十五个变型的内膜片，并显示每天约75μg的苯丁羧脯酸的释放速率。
例5和例4一样释放装置由涂覆的圆形硅板(外径14.0mm，厚度0.525mm)制成，这里采用二十五块带中心孔的板，因此释放装置具有二十五块变型的内膜片，并显示每天约140μg的苯丁羧脯酸的释放速率。
权利要求
1.用于释放分子或物质的分块式装置，具有-至少两个相互重叠堆放的具有至少一个凹坑或通口(13)的板块(3，4)，所述凹坑或通口构成用于分子的内部的储存容器(13)；-至少一块在板块(3，4)之间的可渗透的内膜片(15)，通过该内膜片只有分子从储存容器(13)中释放出来；-用来支承和固定板块的元件(25，26)。
2.按权利要求1的装置，其板块(3，4)是圆板。
3.按权利要求1的装置，其板块(3，4)具有锥形截面的形状。
4.按上述权利要求之任一项的装置，其板块(3，4)具有100μm至5cm之间的外径。
5.按上述权利要求之任一项的装置，其板块(3，4)具有1μm至5cm之间的厚度。
6.按上述权利要求之任一项的装置，其中装置具有一顶板(2)和一底板(1)，在它们之间设置板块(3，4)，使得堆叠的板块、顶板和底板(1，2，3，4)构成用来存放分子的储存容器(13)。
7.按上述权利要求之任一项的装置，其中板块(3，4)直接相互堆叠，所述板块的表面具有一粗糙度，使得通过板块(3，4)的相互贴合的粗糙表面构成内膜片，该内膜片允许分子从储存容器中向外扩散。
8.按权利要求7的板块，该板块具有微米级的粗糙度。
9.按权利要求7的板块，该板块具有纳米级的粗糙度。
10.按权利要求7至9之任一项的装置，其中内膜片(15)填充储存容器介质。
11.按上述权利要求之任一项的装置，其中设置在板块(3，4)之间的可渗透的内膜片(15)由不同于板块(3，4)的材料组成。
12.按权利要求11的装置，其中内膜片(15)具有LbL-多层的聚合的聚合电解质和/或纳米粒子。
13.按上述权利要求之任一项的装置，其中内膜片(15)具有几纳米至几十微米的厚度。
14.按上述权利要求之任一项的装置，其中分子或物质是有效物质或药物。
15.按权利要求1至13之任一项的装置，其中分子或物质是诊断或化学试剂。
16.按上述权利要求之任一项的装置，其中储存容器(13)内的分子或物质存在悬浊液、饱和溶液、凝胶、乳化液、微乳化液和/或固态基质(药片)中。
17.按上述权利要求的装置，其中储存容器(13)装填至少两种不同的物质。
18.按上述权利要求之任一项的装置，其中板块(3，4)的凹坑或通口(13)这样成形，使得构成至少两个相互不连通的储存容器。
19.按上述权利要求之任一项的装置，其中所述装置具有用于补充灌装的元件(30，31)。
20.用来制造用于释放分子或物质的分块式装置的方法，包括以下步骤-制造至少两块板块(3，4)；-在板块(3，4)上形成至少一个凹坑或通口(13)；-在板块(3，4)之间形成内膜片(15)的情况下堆叠和固定板块(3，4)，使得由凹坑或通口形成至少一个内部的储存容器(13)；-用待释放分子或物质装填储存容器(13)。
21.按权利要求20的方法，其中制造具有规定表面粗糙度的板块(3，4)。
22.按权利要求21的方法，其中板块(3，4)表面的粗糙度通过抛光、磨削、切削、堆熔、涂覆或其他表面处理方面产生。
23.按权利要求20至22之任一项的方法，其中在板块(3，4)的表面上产生表面轮廓。
24.按权利要求23的方法，其中所述表面轮廓通过蚀刻或平版印刷的方法制造。
25.按权利要求20至24之任一项的方法，其中在板块(3，4)之间形成的内膜片(15)由不同于板块的材料组成。
26.按权利要求25的方法，其中将内膜片(15)的材料涂抹在板块(3，4)上，接着在板块堆叠和固定时通过压紧板块(3，4)得到希望的内膜片厚度。
27.按权利要求25的方法，其中内膜片(15)通过向板块(3，4)的表面涂覆交替地充电的分子层而形成。
28.按权利要求25至27之任一项的方法，其中内膜片(15)由聚合电解质络合物或由聚合电解质和纳米粒子组成的络合物制成。
29.按权利要求20至28之任一项的方法，其中装置植入人体、动物体或植物体内，并且在那里释放包含在储存容器内的分子。
30.按权利要求20至29之任一项的方法，其中将装置在植入之前用生理溶液或其他介质平衡。
31.按权利要求1至19的装置以及按权利要求20至30制造的装置用于生物工程目的、组织工程、向细胞组织内释放物质、生物反应和生态系统。
全文摘要
用于分子(有效物质，药物，诊断、治疗和化学药剂)的分块式释放装置(带有储存容器的三明治结构)的本发明建立在这样的结构的基础上，即可以通过可扩散渗透的、部分或全部灌装相邻介质液体的内膜片达到恒定的释放速率。其中分子从装置的储存容器内通过扩散仅仅经过内膜片到达外部环境。这些内膜片在其厚度和成份方面可分别通过规定的方法调整。释放速率可以在大的范围内通过分块式装置的结构和几何形状以及通过薄的内膜片的数量、成分和尺寸事先确定，从而也可以计算。按本发明的装置允许调整到极其精确的分子释放速率。由此可以根据药方进行与分别存在的释放速率最佳的匹配。其中在分子方面只有可溶性和扩散系数方面的数据是非常重要的。通过板块形状可以实现释放的定向性，其中在储存容器附近的区域具有比距离较远的区域短的扩散路径。释放量可以近似地达到储存容器的容量。
文档编号A61K9/70GK101065117SQ200580040174
公开日2007年10月31日 申请日期2005年10月12日 优先权日2004年10月12日
发明者L·克勒内, A·福格特 申请人:凯普休路森纳米科学股份公司