专利名称：：通过抑制Notch途径激活治疗肠腺瘤和/或腺癌的制作方法通过抑制Notch途径激活治疗肠腺瘤和/或腺癌本发明涉及生物化学和医学领域。更具体地，本发明涉及用于治疗肠腺瘤(也称为息肉)和/或腺癌的方法和药物。小肠是消化道的最大部分和消化及吸收的主要部位。除接收来自胃的食糜之外，小肠的起始段十二指肠还接收来自胆囊的胆汁以及来自胰腺的消化酶。胰酶以非活性形式产生，只在十二指肠腔中才成为有活性的。小肠分为三部分十二指肠、空肠和回肠。肠腔表面完全被许多称作绒毛的长0.5-1.5mm的手指状或叶状突起覆盖。绒毛的中心是粘膜固有层的延伸，而它的表面被单层柱状上皮覆盖。绒毛基底向肠腔表面的开口是叫做肠腺或利贝昆氏腺窝的单层管状结构。这些隐窝向下延伸向粘膜肌层。衬着它们的单层柱状细胞是覆盖绒毛的单层柱状细胞的延续部分。上皮的主要细胞类型是肠上皮细胞或吸收细胞。每个肠上皮细胞在其肠腔表面具有约3000个微绒毛，其在光学显微镜下看起来为绒毛表面上的模糊纹状缘。绒毛和微绒毛与粘膜下层的褶皱一起被称为环状襞，使小肠的吸收表面积增加约600倍。小肠上皮由以下细胞类型组成肠上皮细胞、杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞、微铍褶细胞和未分化细胞。将更详细地讨论这些细胞中的一些。肠上皮细胞(也称为吸收细胞)是具有微绒毛和基底核的高柱状细胞，专门用于物质转运。它们通过连接复合物彼此相连以及与其它细胞类型相连。氨基酸和单糖经主动转运吸收，单酸甘油酯和脂肪酸被动地通过微绒毛膜。被吸收的物质进入正好在上皮下面的粘膜固有层中的有孔毛细血管或者进入淋巴乳糜管(多数脂类和脂蛋白颗粒)。肠上皮细胞的寿命为5-6天。杯状细胞是粘液分泌细胞，是第二最丰富的上皮细胞。它们分散于其它细胞类型之间。杯状细胞的粘液是非常大的糖蛋白，积蓄在细胞顶端。细胞的细长形基部容纳有细胞核和细胞器。从十二指肠到回肠末端杯状细胞的丰度增加。它们的寿命也为5-6天。未分化细胞是干细胞，只存在于隐窝基部，产生所有其它类型的细胞。注定要成为杯状细胞或肠上皮细胞的细胞在离开干细胞库后经历约两次额外的分裂，从隐窝迁移至绒毛，并将在绒毛顶端脱落。大肠由结肠、盲肠、阑尾、直肠和肛管组成。结肠的主要功能是重吸收电解质和水并排出未消化的食物和废物。粘膜从大体水平上看起来是平滑的，因为其没有绒毛。存在无数的直的管状腺。它们一直延伸至粘膜肌层。腺体和表面衬有单层柱状上皮，其细胞类型与对小肠描述的相同。但是潘氏细胞通常不存在于成人中，肠内分泌细胞少见。柱状吸收细胞和杯状细胞是丰富的。杯状细胞在隐窝中比沿表面更广泛，其数目越朝向直肠远端越多。粘液有助于增加固体结肠内容物的通过，并包覆细菌和颗粒物质。吸收细胞具有不规则的短微绒毛，虽然它们分泌糖萼，但还没有证明含有消化酶。吸收细胞主动转运电解质。水被动地随着电解质也被吸收。与在小肠相同，隐窝基部存在未分化细胞。尽管有关于多种癌症形式(从外观上为实体瘤和在身体不同部位的相关转移到在全身循环的血细胞白血病，从完全良性到侵袭性恶性)的广泛知识，但是有效的治疗癌症仍是困难的，通常治疗限于三种类型放射治疗、化学治疗和手术治疗。目前实际上还不存在针对特定的癌症或一组癌症的根本原因进行更特异的治疗的可能性。针对通过药物发现尝试提供这些特定药物进行了广泛的努力，所述药物发现尝试试图鉴定用于特定癌症治疗的药物。癌症的发生通常从一个细胞变化开始，该变化导致该第一个细胞无限制地发育和分裂成为不停分裂的细胞群。这些变化通常是关键基因慢性发生的突变或其它改变的累积，在该变化中突变的细胞群失去其原有的、常常是特殊的特征，而获得越来越多的癌性性质。在改变的细胞中，细胞正常的生长调节处理失去其功能。在所述细胞类型中通常只表达少量的基因的转录在癌细胞中不再受控制。在特定细胞类型中将是休眠的转录因子对基因转录的激活能够例如导致癌症的典型的非限制性生长和肿瘤性质。实例是抑制基因的突变，抑制基因通常通过产生抑制转录途径的蛋白质发挥作用，而在特殊化的细胞中不再使用这一途径。突变的抑制基因不再帮助保持细胞生长被阻止。针对或干预控制细胞生长或发育的转录途径中的特异性蛋白质-蛋白质或蛋白质-DNA相互作用的药物可被认为是用于特定癌症治疗中的典型候选药物，特别是当这些途径发生错误并导致无限制的细胞增长时。转录途径发生错误并导致癌症发生的典型实例可见于结肠腺瘤性息肉病(APC)。该基因的突变是人中最常见的引起疾病事件之一，约50%的人群在正常寿命期间都将发生由APC突变引起的结肠直肠息肉。遗传APC突变的个体发生成千上万的结肠直肠肿瘤。APC蛋白与至少六种其它可能涉及交流APC相关生长控制的蛋白质相互作用P-连环蛋白、i连环蛋白、微管蛋白、EB1、hDLG和ZW3/GSK卩激酶。具有突变APC的结肠癌细胞含有大量的单体的胞质P-连环蛋白。再引入野生型APC减少P-连环蛋白的总量。特别是在过去十年间，结肠直肠癌的分子遗传分析发现，最初被鉴定为引起家族性腺瘤性息肉病(FAP)的基因的结肠腺瘤性息肉病(APC)肿瘤抑制基因在结肠直肠肿瘤形成中发挥着限速作用其在多数散发的结肠直肠肿瘤中突变，在小鼠和人中在肿瘤发生的初期两个APC等位基因都失活。此外，尽管结肠直肠肿瘤代表FAP的标志，但是种系APC突变通常导致外胚层、中胚层、内胚层源的广谱损害。实际上，FAP患者具有高的发展成为硬纤维瘤(纤维瘤)、十二指肠和胃肿瘤、视网膜上皮先天性肥大(CHRPE)、表皮囊肿、骨瘤、CNS肿瘤等的风险。后一观测结果清楚地表明APC基因在维持整个有机体中的许多不同部位的组织稳态中发挥重要作用。Notch信号转导在整个动物界中控制空间分布和细胞的命运决策(Artavanis-Tsakonas等，1999)。Notch基因编码大的单跨膜受体。Notch受体与配体之间的相互作用导致受体的蛋白水解性裂解。所得的游离Notch胞内域(NICD)转位至细胞核，在此其与转录因子RBP-Jk(CSL或CBFI)结合，因此激活耙基因转录(Baron2003,Mumm&Kopan2000)。被最好表征的Notch耙基因是发状分裂增强子(hairy/enhancerofsplit,HES)转录阻抑物。HES蛋白又阻抑下游基因的表达(Heitzler等，1996，Oellers等，1994)。尽管Notch途径组分均在小鼠肠中表达(Schroder&Gossler2002)，但目前还没有获得这些组分参与控制上皮细胞命运的遗传学证据。已知在其它组织中代表Notch靶基因的HES-1缺陷动物显示粘液分泌细胞和肠内分泌细胞相对增加，其以吸收细胞相对减少为代价(Jensen等，2000)。如基因敲除所揭示的，在肠中推定的HES-1阻抑的下游靶Math-l(Jensen等，2000)(Zheng等，2000)是保证朝向分泌谱系所必需的(Yang等，2001)。对这些结果的解释表明Notch信号转导改变了离开过渡扩增区室转向肠上皮细胞表型的分化隐窝细胞的命运。在这一路线中，Notch信号转导激活转录因子基因例如HESl，HES1又阻抑诸如Mathl等基因，驱动分化细胞离开分泌谱系。Notch对肠细胞命运的控制的间接支持来自如最初开发用于阿尔茨海默氏病的，分泌酶抑制剂的使用。Notch是几种y-分泌酶的已知底物之一。Y-分泌酶对Notch的蛋白水解加工是该途径激活后的必需步骤。结果，Y-分泌酶抑制剂的作用之一是去除Notch途径激活(DeStrooper等，1999,K叩an&Goate2000)。用这些抑制剂进行的啮齿动物毒理学研究揭示分泌粘液的杯状细胞的大小和数目都增加(Searfoss等，2003;Wong等，2004;Milano等，2004)。由于这些种类的研究，多个有希望的Y-分泌酶抑制剂在它们用于治疗阿尔茨海默氏病的进一步临床开发中已经停止，因为严重怀疑它们诱发肠道异常。本发明公开了令人惊奇的发现，Notch途径激活的抑制剂(例如Y-分泌酶抑制剂)对于治疗肠腺瘤和/或腺癌极为有用。用Notch途径激活的抑制剂治疗肠腺瘤和/或腺癌导致转化/恶性细胞增殖的抑制，使它们分化为有丝分裂期后细胞(即不再进行(可见)分裂)例如杯状细胞。这些分化的细胞具有相对短(5-6天)的寿命，在其死亡后由机体清除，肠腺瘤和/或腺癌在大小/体积上至少部分减小。在第一实施方案中，本发明提供一种用于改变腺瘤和/或腺癌细胞命运的方法，该方法包括影响Notch途径激活。更具体而言，本发明提供一种(体外和/或体内)用于诱导腺瘤和/或腺癌细胞形成有丝分裂期后细胞的方法，该方法包括至少部分地抑制所述腺瘤和/或腺癌细胞中的Notch途径激活。有丝分裂期后细胞的实例是杯状细胞。在另一实施方案中，本发明提供一种用于至少部分地减少动物中存在的肠腺瘤和/或腺癌的方法，该方法包括至少部分地抑制所述动物中的Notch途径激活。Notch途径激活通常与以下事件一起发生。Notch是跨膜表面受体，其可通过多种蛋白水解性裂解而被激活，其中的一种裂解是被一种称为Y-分泌酶的具有蛋白酶活性的蛋白复合物裂解。(力-分泌酶是一种蛋白酶，其在膜内行使其裂解活动。(力-分泌酶是一种多组分酶，由至少四种不同的蛋白，即早老素(早老素1或2)、nicastrin、PEN-2和APH-1组成。早老素是Y-分泌酶的催化中心。与配体结合时，Notch受体发生构象变化，使胞外域通过金属蛋白酶ADAM蛋白酶的作用而脱落。然后紧跟着Y-分泌酶复合物发挥作用，导致释放Notch胞内域(NICD)。NICD转位至细胞核，在此其与CSL(C-启动子结合因子/重组信号序列结合蛋白JK/无毛抑制因子/Lagl滩互作用。NICD的结合将CSL从转录阻抑物转化为激活物，导致Notch靶基因的表达。本发明的发明人研究了Notch途径多种组分和靶基因在APC突变的min小鼠中自发发生的腺瘤中的表达，APC突变的min小鼠是家族性腺瘤性息肉病和肠癌的可靠动物模型。本发明的发明人建立了Notch途径中多个组分包括Notch2和Delta-like-l在腺瘤中的表达。此外，本发明的发明人还确定了Notch靶基因Hesl在腺瘤中表达，这表明活性Notch信号转导在这些腺瘤中发生。接着的一步中，本发明的发明人确定了Notch途径激活的抑制剂对腺瘤的作用。通过向参与肠腺瘤和/或腺癌的恶性/转化细胞提供Notch途径激活的抑制剂，所述细胞的命运被改变为转向有丝分裂期后的命运，例如转向杯状细胞类型。该细胞具有相对短(5-6天)的寿命，提供抑制剂不久将死亡，导致肠腺瘤和/或腺癌细胞的量减少，即肠腺瘤和/或腺癌中至少一种体积减小。通过提供Notch途径激活的抑制剂，肠腺瘤和/或腺癌的增殖能力至少部分地被减小。优选地，该减小通过扫描或探查手术可见。更优选地，肠腺瘤和/或腺癌的减小是完全的，即无(可见的)残余恶性/转化细胞。本文的动物定义为非人动物或人。Notch途径激活的(至少部分抑制，但优选完全)抑制可通过不同途径实现，本文以下(非限制性)概述这些途径。优选局部进行抑制，即在腺瘤和/或腺癌细胞中进行而不千扰非腺瘤和/或非腺癌细胞中的Notch途径信号转导。此外，Notch途径激活定义为包括Notch样分子和/或Notch(样)分子的不同等位基因变体的途径激活。肠腺瘤通常定义为良性肿瘤如息肉。腺癌通常定义为恶性肿瘤，也称为结肠直肠癌。术语"肠腺瘤和/或腺癌"在本文中定义为还包括来自所述腺癌的转移灶。优选地，所述转移灶来自肠腺癌。该转移灶可以位于(要)治疗的个体的身体的任何部位，例如肠腺癌转移灶位于所述个体的肺或脑或肾脏或肝脏。此外，本发明的方法适合治疗肠腺瘤和/或腺癌和/或来自它们的任何大小的转移灶。目前使用的肿瘤治疗的一个缺点是所述治疗通常需要依赖于新形成的血管(血管发生)的存在以将所述治疗中使用的化合物递送至所述肿瘤或其转移灶。本发明依赖于对转化/恶性细胞增殖的抑制以及它们向有丝分裂期后细胞的分化。因此，与一些传统治疗相比，小肿瘤或小转移灶(尚未有任何新血管形成)可以在早得多的时间点进行治疗。在优选的实施方案中，本发明提供一种用于至少部分地减小动物中存在的肠腺瘤和/或腺癌的方法，该方法包括至少部分地抑制所述动物中的Notch途径激活，其中所述Notch途径激活通过提供给所述动物，分泌酶抑制剂而被至少部分地抑制。该Y-分泌酶抑制剂是例如在性质上是肽分子或非肽分子或半肽分子，优选是小分子。y-分泌酶最初定义用于阿尔茨海默氏病。阿尔茨海默氏病的发病机制中关键的步骤是APP蛋白酶解，导致p淀粉样肽(A卩)形成，p淀粉样肽是该病的特征性脑斑块的主要蛋白组分。APP(正如Notch—样)首先在胞外域(在该情况下通过P-分泌酶)裂解，而APP的其余部分在膜内被？分泌酶裂解生成A卩肽。通过阻断Y-分泌酶活性对A卩肽生成的抑制是目前减慢阿尔茨海默氏病病理进展的最有希望的治疗策略之一。几家公司同时开发了？分泌酶抑制剂，例如DAPT(N-[N-(3，5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-S-苯基甘氨酸叔丁基酯)。此外，已测试了来自化学类别AS(芳基磺酰胺)、DBZ(二苯氮蕈(DBZ)、BZ(苯二氮萆)、LY-41K575等的化合物的Y-分泌酶抑制活性。关于Y-分泌酶抑制剂的综述例如在Harrison等，2004中进行了概述，其中"分泌酶抑制剂被分为磺酰胺/砜和苯二氮草/苯并内酰胺。这些，分泌酶抑制剂中的几个已经进入I期和II期临床试验阶段。本领域技术人员清楚，用于至少部分地减小动物中存在的肠腺瘤和/或腺癌的方法(所述方法包括至少部分地抑制所述动物中的Notch途径激活，其中所述Notch途径激活通过提供给所述动物，分泌酶抑制剂而被至少部分地抑制)可以通过提供至少一种或至少两种或多种Y-分泌酶抑制剂，即通过提供不同？分泌酶抑制剂的组合来进行。清楚Y-分泌酶通常能够以(至少)两种途径起作用APP途径和Notch途径。化学公司同时开发了对一种或另一种特异的Y-分泌酶，例如对APP途径特但不干扰Notch途径的Y-分泌酶。清楚不干扰Notch途径的i分泌酶在本发明的方法中是无用的。因此，优选既能够干扰Notch途径又干扰APP途径的y-分泌酶或优选能够特异地干扰Notch途径的？分泌酶。这种抑制剂能够例如在Harrison等，2004中找到，该文献引入本文作为参考。在优选的实施方案中，本发明提供一种用于至少部分地减小动物中存在的肠腺瘤和/或腺癌的方法，该方法包括至少部分地抑制所述动物中的Notch途径激活，其中所述Notch途径激活通过提供给所述动物？分泌酶抑制剂而被至少部分地抑制，其中所述"分泌酶抑制剂是DAPT或二苯氮萆(DBZ)或苯二氮蕈(BZ)。DAPT、DBZ或BZ都有效地诱导腺瘤和/或腺癌细胞形成有丝分裂期后细胞，因此这些化合物在本发明的方法中具有相似的作用。但是DBZ的IC50为1.7nM，BZ的IC50为2.2nM，而DAPT的IC50为10nM,因此如果与DAPT相比，使用较低量的DBZ或BZ可以获得相似的结果。如上所述，Y-分泌酶是蛋白复合物。至少部分地抑制Notch途径激活的另一种方式通过至少部分地抑制所述蛋白复合物的形成来完成，因为认为只有复合物才是有活性的。这例如通过提供所述组分之一作为显性阴性分子或通过提供所述复合物的一部分/分子来实现，其中所述部分/分子包含防止进一步形成复合物的突变或导致不稳定(非活性)蛋白复合物的突变。至少部分地抑制Notch途径激活的另一种方式是特异性抑制所述复合物的催化部分，即特异性抑制早老素。在另一优选实施方案中，本发明提供一种用于至少部分地减小动物中存在的肠腺瘤和/或腺癌的方法，该方法包括至少部分地抑制所述动物中的Notch途径激活，其中所述Notch途径激活通过至少部分地减少配体介导的Notch激活而至少部分地被抑制。如上所述，Notch途径激活从配体结合开始，这一事件之后Notch受体经历构象变化，使胞外域通过ADAM蛋白酶的作用而脱落。本领域技术人员清楚，与Notch结合的配体可以至少部分地，但优选完全被多种策略抑制。优选通过提供给所述动物Notch的显性阴性配体来至少部分地减少所述配体介导的Notch激活。天然Notch配体的实例是Delta、Jagged和Serrate蛋白。显性阴性配体，即能够与Notch结合但基本上不进一步激活Notch途径(阻断Notch途径激活)的配体，可来自所述天然配体，例如基于所述天然配体的结合部分来制备结合小分子。当显性阴性配体与Notch接触时，所述显性阴性配体与Notch结合而不进一步激活Notch途径。优选地，所述显性阴性配体与Notch的连接溜合较长时间且天然配体的结合被部分地，优选完全地阻断/抑制，结果Notch途径激活被(至少部分地)抑制。显性阴性配体的实例是例如包含细胞内缺失的Delta禾BSerrate的突变体(SunandArtavanis-Tsakonas,1996)。在另一优选的实施方案中，所述配体介导的Notch激活通过提供给所述动物显性阴性配体而被至少部分地减少。原则上，每种类型的Notch分子，即Notchl、2、3、4或其功能片段和/或功能衍生物都可用于这个目的。功能片段是来自这些分子(或其等同物)之一的能够与Notch配体结合的任何片段(N末端片段、C末端片段或内部片段或它们的任何组合)。该功能片段可以例如作为膜结合化合物或作为非膜结合化合物而存在。通过显性阴性Notch与可利用配体的结合，所述配体不能与天然/原本/功能上可利用的Notch结合，因此Notch途径激活被至少部分地抑制。功能衍生物是例如突变(点突变、插入)后使得与配体的结合仍然可能但该突变阻止配体结合的信号被传递的Notch分子。功能衍生物也可以来自其它物种。在另一优选实施方案中，所述配体介导的Notch激活通过提供给所述动物能够至少部分地阻断Notch配体与Notch间相互作用的抗体而被至少部分地减少。该抗体例如是针对Notch的配体结合部分或针对配体中与Notch相互作用的部分。抗体的制备在本领域的常规工作，因此有关这方面的进一步细节没有提供。不依赖于所使用的配体介导的Notch激活抑制类型，结果都是一样(至少部分)NICD的形成被抑制，这最终导致转化/恶性细胞形成有丝分裂期后细胞(例如杯状细胞)。如上所述，Notch途径激活的(至少部分，但优选完全)抑制可以以不同方式实现。在另一优选的实施方案中，本发明提供一种用于至少部分地减小动物中存在的肠腺瘤和/或腺癌的方法，该方法包括至少部分地抑制所述动物中的Notch途径激活，其中所述Notch途径激活通过提供给所述动物ADAM蛋白酶抑制剂而被至少部分地抑制。Notch配体与Notch结合后，Notch受体经历构象变化，使胞外域通过ADAM蛋白酶的作用而脱落。ADAM代表解聚素(disintegrin)和金属蛋白酶。通过提供能够抑制完成胞外域脱落的蛋白酶的物质，Notch途径激活被至少部分地，但优选完全地抑制，即无NICD形成发生。在肠腺瘤和/或腺癌的情况下，这导致增腺瘤和/或腺癌细胞转变为有丝分裂期后细胞即杯状细胞。另外，Notch途径激活的局部抑制优选尽可能地避免任何可能的不期望的副作用。本领域技术人员清楚，至少部分地抑制Notch激活的不同方式也可以组合以例如增强效果。由Wnt途径的突变激活导致肠腺瘤，所述Wnt途径的突变激活最常见的原因是肠肿瘤抑制基因APC的缺失(Kinzler和Vogelstein,1996)。我们最近确定了结肠直肠癌细胞中的Wnt耙基因程序，因此发现了腺瘤细胞与增隐窝祖细胞之间显著的对称性(vandeWetering等，2002)。为研究该对称性是否延至Notch途径，我们研究了多种Notch途径组分和耙基因在APC突变的min小鼠中自发发生的腺瘤中的表达。一般而言，如以前(SchroderandGossler，2002)所报道，腺瘤中受体和配体的表达紧跟着隐窝的表达。例如，图1给出了APC突变的min小鼠的腺瘤中Notch2和Delta-like-1的表达。更重要地，作为活性Notch信号转导指示的HES1的表达不仅在隐窝中发生，也于APCmin小鼠肠中各种大小的腺瘤中一致地观察到(图1)。这一观察结果表明，象在隐窝中一样，Notch和Wnt途径在增腺瘤细胞中也具有活性。本文公开的实施例意想不到地证明肠上皮干/祖细胞既需要Wnt途径也需要Notch途径才能保持不分化。本文公开，对于其中Wnt级联具有组成型活性的转化/恶性细胞同样是事实需要Notch活性以保持细胞的转化/恶性状态。在优选的实施方案中，本发明提供一种用于至少部分地减小动物中存在的肠腺瘤和/或腺癌的方法，该方法包括至少部分地抑制所述动物中的Notch途径激活，还包括至少部分地抑制所述动物中的Wnt途径激活。通过提供给患有肠腺瘤和/或腺癌的细胞Wnt途径激活的抑制剂，恶性/非转化细胞分化并在形成后不久死亡，因此减小肠腺瘤和/或腺癌的大小/体积。通过Notch途径激活抑制剂与Wnt途径激活抑制剂的组合作用，肠腺瘤和/或腺癌细胞分化，导致至少部分地减小肠恶性肿瘤。本领域技术人员清楚，通过Wnt途径抑制剂的单独作用也可以治疗肠腺瘤和/或腺癌。在另一实施方案中，本发明提供Notch途径抑制剂在制备用于治疗肠腺瘤和/或腺癌的药物中的用途。如以上对本发明的方法所述，可以使用多种抑制剂以至少部分地减少NICD的形成，因此至少部分地阻止Notch途径激活。优选Notch抑制剂的实例是Y-分泌酶抑制剂如DAPT或二苯氮罩(DBZ)或苯二氮萆(BZ)、能够减少配体介导的Notch激活的抑制齐U(例如通过Notch的显性阴性配体或通过显性阴性Notch或通过能够至少部分地阻断Notch配体与Notch间相互作用的抗体)或ADAM蛋白酶抑制剂。此外，该抑制剂中可以补充有Wnt途径抑制剂或与现有的治疗如化疗、手术或放疗组合使用。在优选的实施方案中，本发明提供Notch途径激活抑制剂在制备用于治疗肠腺瘤和/或腺癌的药物中的用途，其中所述肠腺瘤和/或腺癌发生于患有遗传综合征家族性腺瘤性息肉病(FAP)的患者中。FAP由结肠腺瘤性息肉病(APC)基因的遗传突变引起。息肉病主要是指"很多息肉"。息肉是肠壁上的小的组织生长物。最常见的息肉且也是唯一能够变成肠癌的息肉是腺瘤性息肉。在FAP中，在整个结肠中发生成百至上千个息肉。这些息肉通常开始在16岁左右形成。如果不摘除，这些息肉几乎总会发展成为癌症。被诊断具有APC突变的个体不仅具有患结肠直肠癌的风险，而且与一般人群相比可能具有高的患其它类型癌症的风险。弱FAP(attenuatedFAP)(AFAP)是一种严重程度较低的FAP变体，其中人发生较少的息肉。AFAP通常不像FAP发生那么早，但它也具有类似的患癌高风险。一旦诊断为FAP，患者通常最终经受预防性(亚)全结肠切除术。如果罹患FAP的患者进行本发明的方法或用途，则现在可以部分地避免使用该结肠切除术。本文使用的APCmin小鼠大体上是人FAP的对应物。在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含至少两种Notch途径激活抑制剂或包含至少一种Notch途径激活抑制剂和至少一种Wnt途径抑制剂。本发明的药物组合物可以以散剂、在(非)含水液体中的溶液剂或混悬剂的形式或作为乳剂提供。所述药物组合物可以进一步含有药学可接受的载体和/或稀释剂。所述药物组合物可以经口服、肠胃外、肌内、静脉内、非经肠(parentally)、腹膜内或结肠直肠(例如用栓剂)给药。优选口服和结肠直肠递送，因为通过这些递送途径可以容易地到达要治疗区域。此外，优选局部递送以避免任何不期望的副作用。关于剂量，注意本领域技术人员根据例如已知的药代动力学能够确定例如DAPT禾口/或DBZ禾口/或BZ的有效剂量。此外，通过使用一个或多个熟知的剂量确定实验，本领域技术人员也可以确定有效剂里。除了药物在上述任何方法中的用途之外，本发明的药物作为对其它治疗的添加(残余(residual))也是非常有用的。例如，如果决定手术摘除腺瘤或腺癌，本发明的药物在手术之前和/或期间和/或之后提供以诱导腺瘤和/或腺癌细胞形成有丝分裂期后细胞或者至少部分地进一步减小腺瘤和/或腺癌或者治疗剩余的(可能不可见的)残留腺瘤和/或腺癌细胞。这例如通过用本发明的液化药物洗涤腹腔或通过直接将本发明的药物注射至疑似区域来进行。以下描述将更详细地解释本发明，但其不限制本发明。实验部分实验I材料和方法免疫组化抗体使用以下抗体。小鼠抗-Ki67(1:100;Novocastra)、小鼠抗-P-连环蛋白(1:50;TransductionLabs)。组织样品制备、免疫组化和原位杂交将肠道整个切除，用冷PBS轻轻冲洗以除去任何粪便内容物，然后用福尔马林冲洗。将小肠巻成紧密的环圈，在室温下于福尔马林中固定16小时。将组织切片(2-6pm)。脱蜡并水化后，用过氧化物酶封闭缓冲液(120mMNa2HP04，43mM柠檬酸，30mMNaN3，0.2%H202;pH5.8)在室温下将切片预处理15分钟。将样品在柠檬酸钠缓冲液(10mM，pH6.0)中煮沸以修复抗原。20分钟后，将煮盘缓慢冷却至室温。抗体的温育在4"C下在于PBS中的BSA中过夜，对于溶菌酶、Ki67在室温下进行1小时。在所有情况下都使用Envision+试剂盒(DAKO)作为二级试剂。温育时间为30分钟。使用DAB显色。然后玻片用苏木精进行复染并封固。原位杂交使用的探针如所述(Schroder等，2002)。对很好表征的人病理石蜡包埋样品进行相似的原位杂交，但显然使用人RNA序列作为探针。爱茜蓝染色脱蜡并水化后，将组织在爱茜蓝(1%，在0.5%乙酸中)中温育5分钟。然后用水洗涤，在中性红中温育l分钟。迅速脱水，在二甲苯中洗涤，并用Pertex封固。APC^小鼠中Notch信号转导的药理学抑制用两种不同的经口服递送的Y-分泌酶抑制剂(DAPT:100mg/kg，在玉米油中)处理8周龄的APC"in小鼠2.5、6.5或15天，然后分离肠，并进行组织学检査。结果由Wnt途径的突变激活导致肠腺瘤，所述Wnt途径的突变激活最常见的原因是肠肿瘤抑制基因APC的缺失(综述见Kinzler和Vogelstein，1996;Bienz和Clevers,2000)。我们最近报告了在Wnt耙基因表达程序表达方面结肠直肠癌细胞与增隐窝祖细胞之间具有显著的对称性(vandeWetering等，2002)。为研究隐窝与肠肿瘤之间的对称性是否延至Notch途径，我们研究了多种Notch途径组分和耙基因在APCmin小鼠中自发发生的腺瘤中的表达。一般而言，如以前(SchroderandGossler，2002)(表I)所报告，腺瘤中受体和配体的表达紧跟着隐窝表达。例如，图1显示腺瘤中Notch2和Delta-like-l的表达。更重要地，作为活性Notch信号转导指示的Hesl的表达不仅在隐窝中发生(SchroderandGossler，2002)，也在APCmin小鼠肠中各种大小的腺瘤中一致地观察到(图1，右侧)。这一观察结果表明，象在隐窝中一样，Notch和Wnt途径在增腺瘤细胞中也同时具有活性。然后我们提出Notch途径活性对于保持腺瘤细胞的未分化增殖表型是否是必需的问题。我们选择通过使用Y-分泌酶抑制剂DAPT对Notch途径进行药理学抑制。然后我们开始对15周龄的APCmiVJ、鼠进行治疗，该龄的这些小鼠在小肠中带有30-60个可经肉眼检测到的腺瘤或息肉，在结肠中带有1-3个腺瘤。对小鼠治疗达到15天，然后对肠进行组织学检査。根据预试验和发表的治疗方案，将于玉米油中的DAPT以100mg/kg的剂量每日一次口服给予APCmilM、I。在治疗的第2.5天或6.5天未观察到一致的作用。但是，在用该化合物治疗的第15天在腺瘤中发生了广泛的变化。如图2和3所示，增Ki67阳性细胞的数目显著减少。在图2中，通过P-连环蛋白染色视觉可见结肠腺瘤(左侧)。值得注意的是，在相邻的正常隐窝中的增殖未受影响。整个腺瘤中都出现了爱茜蓝阳性杯状细胞的大集中灶。停滞和分化细胞的胞核p-连环蛋白阳性表明这些细胞来自Apc-阴性腺瘤。在图3中给出了小肠腺瘤的实例。同样，左侧显示腺瘤组织染色为深棕色。Ki67染色(右侧)证明的细胞增殖在用化合物DAPT治疗后停止。大量证据表明Wnt级联是小鼠和人肠中过渡扩增的隐窝祖细胞以及腺瘤和腺癌增殖潜能后面的主要驱动力。目前的数据表明活性Notch信号转导在保持隐窝祖细胞和Apc突变肿瘤细胞的未分化状态中发挥着同样重要的作用。虽然在转化过程开始时Wnt级联被经突变激活，但Notch途径在肿瘤进展中非常可能保持不突变。但是可以预见在晚期肿瘤中对存在激活Notch途径突变存在强的选择性压力。该激活突变在结肠直肠癌中未见报道。作为在结肠直肠癌中被激活的Wnt级联通常被认为对药物开发提供相当不利的靶，因为Apc肿瘤抑制基因蛋白的级联下游节段完全受蛋白-蛋白间相互作用驱动。如本文直接证明的，Notch途径代表用于治疗肠肿瘤如家族性腺瘤性息肉病或散发性结肠直肠癌的另一耙向药物策略。已开发了多种化学来源的多种？分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病。在动物毒性研究中肠杯状细胞数目的增加被认为是这些化合物最主要的不期望的副作用。但是，我们认为这一Notch相关作用使这些？分泌酶抑制剂成为用于结肠直肠癌的有吸引力的治疗模式。实验II材料和方法免疫组化抗体使用以下抗体。小鼠抗-Ki67(l:100;Novocastra)、小鼠抗-p-连环蛋白(1:50;TransductionLabs),兔抗Mathl(1:50;DrJaneJohnson赠送)。组织样品制备、免疫组化和原位杂交将肠道整个切除，用冷PBS轻轻冲洗以除去任何粪便内容物，然后用福尔马林冲洗。将小肠巻成紧密的环圈，在室温下于福尔马林中固定16小时。将组织切片(2-6Mm)。脱蜡并水化后，用过氧化物酶封闭缓冲液(120mMNa2HP04,43mM柠檬酸，30mMNaN3，0.2°/。H202;pH5.8)在室温下将切片预处理15分钟。将样品在柠檬酸钠缓冲液(10mM,pH6.0)中煮沸以修复抗原。20分钟后，将煮盘缓慢冷却至室温。针对Mathl的抗体在4°。下将抗体的温育在于PBS中的BSA中进行过夜，针对Ki67和P-连环蛋白的抗体在室温下温育1小时。在所有情况下都使用Erwision+试剂盒(DAKO)作为二级试剂。使用DAB显色。然后将玻片用苏木精进行复染并封固。Y-分泌酶抑制剂DBZ由Syncom,Groningen，theNetherlands定审!j合成3g的DBZ(Milano等，2004)，纯度>99.9%。将DBZ微细地悬浮于在水中的0.5%(重量/体积)羟丙基甲基纤维素(MethocelE4M)和0.1%(重量/体积)吐温80中。用Y-分泌酶抑制剂DBZ治疗动物每日用0、3、10和30pmol/KgY-分泌酶抑制剂DBZ腹膜内注射C57B16小鼠共5天。我们开始治疗8周龄的APC"^小鼠，各两只小鼠均用0、3、10或30jmiol/KgDBZ注射治疗。每隔48小时腹腔内注射DBZ，共进行10天，然后通过系列切片对肠进行组织学检査。结果作为在体内阻断Notch信号转导的另一工具，我们合成了y-分泌酶抑制剂DBZ18，纯度>99.9%。DBZ在基于细胞的测试中阻断了Notch裂解，其IC5(X2nM(未显示)。在确定剂量的实验中，将该化合物以0、3、10和30nmol/Kg每日腹膜内注射于C57B16小鼠中，共5天。在较高剂量(10和30拜ol/Kg)时，PAS染色显示腹膜内注射5天后杯状细胞转化完全(分别为图4C和D)。另外，细胞增殖完全停止，组织学标记物(Ki67和Mathl)揭示组织变化与CSL缺失时观察到的变化没有区别(结果未显示)。在3jxmol/Kg时，PAS染色显示杯状细胞数目稍稍增加(图4B)。遗传学和药理学的结果联合表明在隐窝区室中Notch信号转导是正确保持隐窝祖细胞未分化状态所必需的。关于Notch途径活性对于保持腺瘤细胞的未分化增殖表型是否必需的问题，我们选择从药理学上抑制Notch途径。在实验I中，这通过使用，分泌酶抑制剂DAPT来进行。在实验II中，我们选择通过使用y-分泌酶抑制剂DBZ对Notch途径进行药理抑制(Wong等，2004)。我们开始对8周龄的APCmin小鼠进行治疗，该龄的这些小鼠在小肠中带有30-60个可经肉眼检测到的腺瘤(息肉)，结肠中带有0-3个腺瘤。各两只小鼠用0、3、10或30iamol/KgDBZ治疗10天，然后通过系列切片对肠进行组织学检查。对p-连环蛋白染色来显示腺瘤，腺瘤通常被包埋在堆积(accumulation)的已增生但未转化的正常隐窝中(图5A、C)。10或30pmol/Kg的DBZ在腺瘤中容易地诱导了]^3也1+/八8+/1067-杯状细胞(图5D、M-0)，而3nmol/Kg的作用最小，同对正常隐窝细胞的作用一样(未显示)。即使在同一动物中在各腺瘤中也观察到不同的转化率。为定量转化率，通过测定Mathl+细胞核的百分比对来自用10pmol/KgDBZ治疗的小鼠的100个腺瘤进行分析。在8%的腺瘤中，大于全部上皮细胞的50%被转化为Mathl+细胞。在20%的腺瘤中，发生10-50%转化。28%显示1-10%的转化，而46%则未显示杯状细胞转化。在未治疗的APC^小鼠中从未观察到杯状细胞转化。在分析的100个腺瘤中的每个中，观察到<1%的Mathl+杯状细胞。这些观察结果表明当Notch途径抑制时腺瘤细胞可能被迫分化。实验III材料和方法免疫组化抗体使用以下抗体。小鼠抗-Ki67(1:100;Novocastra)、小鼠抗-|3-连环蛋白(1:50;TransductionLabs)。组织样品制备和免疫组化将肠道整个切除，用冷PBS轻轻冲洗以除去任何粪便内容物，然后用福尔马林冲洗。将小肠巻成紧密的环圈，在室温下于福尔马林中固定16小时。将组织切片(2-6pm)。脱蜡并水化后，用过氧化物酶封闭缓冲液(120mMNa2HP04,43mM柠檬酸，30mMNaN3，0.2%H202;pH5.8)在室温下将切片预处理15分钟。将样品在柠檬酸钠缓冲液(10mM，pH6.0)中煮沸以修复抗原。20分钟后，将煮盘缓慢冷却至室温。抗体的温育在于PBS中的BSA中进行过夜，针对Ki67和|3-连环蛋白的抗体在室温下进行1小时。在所有情况下都使用EnViSi0n+试剂盒(DAKO)作为二级试剂。使用DAB显色。然后将玻片用苏木精进行复染色并封固。Y分泌酶抑制剂DBZ和BZ由Syncom，Groningen，theNetherlands定制合成3g的DBZ和BZ(Milano等，2004),纯度>99.9%。将DBZ微细地悬浮于在水中的0.5%(重量/体积)羟丙基甲基纤维素(MethocelE4M)和0.1%(重量/体积)吐温80中，将BZ微细地悬浮于6%(体积/体积)乙醇/94%(体积/体积)LahrafilM1944CS中。用Y分泌酶抑制剂DBZ和BZ治疗动物每日用0、3、10和30nmol/KgY分泌酶抑制剂BZ腹膜内注射C57B16小鼠共5天。对于口服研究,将药物(DBZ和BZ)给予8周龄的APCmin小鼠(IO、20或30pmol/Kg)，然后通过系列切片对肠进行组织学检查。驢作为在体内阻断Notch信号转导的另一工具，我们还合成了Y-分泌酶抑制剂BZ，纯度>99.9%。BZ和DBZ在基于细胞的测试中都阻断了Notch裂解，其IC50分别为2.2和1.7nM(未显示)。在确定剂量的实验中，将BZ化合物以0、3、10和30pmol/Kg每日腹膜内注射于C57B16小鼠中，共5天。在较高剂量(10和30pmol/Kg)时，PAS染色显示腹膜内注射5天后杯状细胞转化完全。组织变化与当CSL缺失(结果未显示)时和用DBZ治疗(见实验II)后观察到的变化没有区别。这些结果再次证实在隐窝层中Notch信号转导是正确保持隐窝祖细胞未分化状态所必需的。关于Notch途径活性对于保持腺瘤细胞的未分化增殖表型是否必需的问题，我们选择从药理学上抑制Notch途径。在实验I中，这通过使用，分泌酶抑制剂DAPT来进行。在实验II中，我们选择通过使用Y-分泌酶抑制剂DBZ经IP给药后对Notch途径从药理学上抑制(Wong等，2004)。在实验m中，我们选择通过使用不同浓度的，分泌酶抑制剂DBZ和BZ经口服给药后对Notch途径从药理学上抑制。使用不同浓度背后的原理在于高浓度的这些化合物可能不仅影响肠肿瘤，而且也影响正常组织。我们开始对8周龄的APd、鼠进行治疗，该龄的这些小鼠在小肠中带有30-60个可经肉眼检测到的腺瘤(息肉)，结肠中带有0-3个腺瘤。各三只小鼠用10、15或30拜ol/KgBZ或DBZ治疗最多12天，然后通过系列切片对肠进行组织学检查。对P-连环蛋白染色来显示腺瘤，腺瘤通常包埋在堆积的已增生但尚未转化的正常隐窝中。用化合物BZ和DBZ经口服治疗的第12天腺瘤中发生了变化。浓度为15拜ol/Kg时，腺瘤中增殖Ki67阳性细胞的数目显著减少，而大部分正常肠组织似乎未受影响。总之，如Ki67/p-连环蛋白染色所证明，用化合物BZ和DBZ对APCmin小鼠经口服治疗后腺瘤中的细胞增殖停止而正常组织似乎未受影响。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>Jagged1+/國Jagged2-—Hesl++附图简述图1原位杂交证明的Notch途径组分(Delta-like1(左侧)、Noteh2(中间)和激活Notch途径的耙基因(Hesl(右侧))的实例在APC^n小鼠腺瘤中的表达。图2如文中所述用DAPT治疗的(上部图)或未治疗的(下部图)APCmin小鼠结肠腺瘤的分析。左侧上部/下部图中的深染表明具有高水平(3-连环蛋白的上皮中代表腺瘤组织的区域。中间上部/下部图给出了对细胞周期/增殖标记物Ki67的染色。注意到用DAPT治疗导致腺瘤中增殖活性的显著下降。右侧上部/下部图显示用DAPT治疗时杯状细胞的增加，由爱茜蓝染色时深染细胞所指示。图3如文中所述用DAPT治疗的(上部图)或未治疗的(下部图)APCmin小鼠小肠腺瘤的分析。左侧上部/下部图中的深染表明具有高水平p-连环蛋白的上皮中代表腺瘤组织的区域。右侧上部/下部图给出了对细胞周期/增殖标记物Ki67的染色。注意到用DAPT治疗导致腺瘤中增殖活性的显著下降。图4Y分泌酶抑制剂DBZ使增殖隐窝细胞转化为有丝分裂期后杯状细胞。向C57B16小鼠以每日0、3、10和30pmol/Kg腹膜内注射Y分泌酶抑制剂DBZ，共5天。浓度为3pmol/Kg时，PAS染色表明杯状细胞数目轻度减少(B)，而10和30nmol/Kg时，增殖隐窝细胞向有丝分裂期后杯状细胞的转化完全(分别为C和D)。图5通过y分泌酶抑制剂DBZAPC^肿瘤中增殖细胞向有丝分裂期后杯状细胞的转化。APCmin小鼠用0nmol/KgDBZ(A、B、E、F、G、K)或10pmol/KgDBZ(C、D、L、M、N、O)治疗IO天，然后通过系列切片对肠进行组织学检查。对(3-连环蛋白染色来显示腺瘤(图A、C、E、L)。DBZ治疗诱导了Mathl(D比B,较高放大倍数下M比F)和Pas的表达(O比K)，并降低了Ki67的表达(N比G)。图6如文中所述用BZ治疗的或未治疗的APC^小鼠的肠和肠腺瘤的分析。向C57B16小鼠以每日0、3、10和30Mmol/Kg腹膜内注射y分泌酶抑制剂BZ，共5天。为3pmol/Kg时，PAS染色表明杯状细胞数目轻度减少(未显示)，而为10和30pmol/Kg时，增殖隐窝细胞向有丝分裂期后杯状细胞的转化完全(A)。如文中所述经口服给予BZ或DBZ治疗的(上部图)或未治疗的(下部图)APC^小鼠的腺瘤的分析。图(B、C)中深染表明具有高水平P-连环蛋白的上皮中代表腺瘤组织的区域。图(D、E)给出了对细胞周期/增殖标记物Ki67的染色。注意到用DBZ治疗(未显示)或用BZ治疗(E比D)导致腺瘤中增殖活性的显著下降，而周围组织似乎未受影响。参考文献Artavanis-TsakonasS，RandMD，LakeRJ.Notchsignalling:cellfatecontrolandsignalintegrationindevelopment.Science.1999Apr30;284(5415):770-6.BaronM.AnoverviewoftheNotchsignallingpathway.SeminCellDevBiol.2003Apr;14(2):113-9.BienzM.andClevers,H.(2000)LinkingcolorectalcancertoWntsignaling.Cell.Oct13;103(2):311-320.DeStrooperB,AnnaertW,CupersP,SaftigP,CraessaertsK，MummJS，SchroeterEH，SchrijversV,WolfeMS，RayWJ，GoateA,KopanR.Presenilin-l-dependentgamma-secretase國likeproteasemediatesreleaseofNotchintracellulardomain.Nature.1999Apr8;398(6727):518-22.HarrisonT.etal.(2004)y-SecretaseasatargetfordruginterventioninAlzheimer'sdisease,CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development,7(5);709画719.HeitzlerP，BourouisM,RuelL,CarteretC，SimpsonP.GenesoftheEnhancerofsplitandachaete-scutecomplexesarerequiredforaregulatoryloopbetweenNotchandDeltaduringlateralsignallinginDrosophila.Development.1996Jan;122(1):161-71.JensenJ，PedersenEE，GalanteP，HaldJ，HellerRS，IshibashiM,KageyamaR，GuillemotF,SerupP,MadsenOD.ControlofendodermalendocrinedevelopmentbyHes-1.NatGenet.2000Jan;24(l):36-44.Kinzler，K.W.andVogelsteinB.，(1996)Lessonsfromhereditarycolorectalcancer.Cell,Oct18;87(2):159-170,KopanR，GoateA.AcommonenzymeconnectsnotchsignalingandAlzheimer'sdisease.GenesDev.2000Nov15;14(22):2799画806.MilanoJ，McKayJ,DagenaisC,Foster-BrownL,PognanF,GadientR,JacobsRT,ZaccoA,GreenbergB,CiaccioPJ.ModulationofNotchProcessingby{gamma}國SecretaseInhibitorsCausesIntestinalGobletCellMetaplasiaandInductionofGenesKnowntoSpecifyGutSecretoryLineageDifferentiation.Toxicol.ScL2004Nov;82(l):341画358.MummJS，KopanR.Notchsignalling:fromtheoutsidein.DevBiol.2000Dec15;228(2):151-65.OellersN，DehioM，KnustE.bHLHproteinsencodedbytheEnhancerofsplitcomplexofDrosophilanegativelyinterferewithtranscriptionalactivationmediatedbyproneuralgenes.MolGenGenet.1994Sepl;244(5):465-73.SchroderNandGosslerA.ExpressionofNotchpathwaycomponentsinfetalandadultmousesmallintestine.GeneExprPatterns.2002Dec;2(3-4):247隱50.Searfoss,G.H.etal(2003)Adipsin，abiomarkerofgatrointestinaltoxicitymediatedbyafunctionalgamma-secretaseinhibitor,J.Biol.Chem.,Nov14(278(46):46107國46116.Sun,X.andArtavanis-Tsakonas,S.(1996)TheintracellulardeletionsofDeltaandSerratedefinedominantnegativeformsoftheDrosophilaNotchligands，Development,122,pages2465-2474.VandeWeteringM，SanchoE，VerweijC,deLauW，OvingI，HurlstoneA,vanderHornK,BatlleE,CoudreuseD，HaramisAP,Tjon-Pon-FongM，MoererP，vandenBornM,SoeteG，PalsS，EilersM，MedemaR,CleversH.Thebeta-catenin/TCF-4compleximposesaciyptprogenitorphenotypeoncolorectalcancercells.Cell.2002Oct18;111(2):241-50.WongGT,ManfraD,PouletFM，ZhangQ,JosienH,BaraT，EngstromL，Pinzon画OrtizM,FineJS,LeeHJ,ZhangL，HigginsGA,ParkerEM.Chronictreatmentwiththegamma-secretaseinhibitorLY-411,575inhibitsbeta-amyloidpeptideproductionandalterslymphopoiesisandintestinalcelldifferentiation.J.BiolChem2004Mar26;279(13):12876-12882.YangBerminghamNA，FinegoldMJ，ZoghbiHY.RequirementofMathlforsecretorycelllineagecommitmentinthemouseintestine.Science.2001Dec7;294(5549):2155-8.ZhengJ.L.etal,(2000)Heslisanegativeregulatorofinnerearhaircelldifferentiation.Development.Nov;127(21):4551-1560.权利要求1.一种用于改变腺瘤和/或腺癌细胞命运的方法，其包括影响Notch途径激活。2.—种用于诱导腺瘤和/或腺癌细胞形成有丝分裂期后细胞的方法，其包括至少部分地抑制所述腺瘤和/或腺癌细胞中的Notch途径激活。3.—种用于至少部分地减少动物中存在的肠腺瘤和/或腺癌的方法，其包括至少部分地抑制所述动物中的Notch途径激活。4.根据权利要求1-3之任一项的方法，其中通过至少部分地减弱配体介导的Notch激活来至少部分地抑制所述Notch途径激活。5.根据权利要求l-3之任一项的方法，其中通过提供？分泌酶抑制剂来至少部分地抑制所述Notch途径激活。6.根据权利要求5的方法，其中所述？分泌酶抑制剂是DAPT或二苯氮萆(DBZ)或苯二氮萆(DB)。7.根据权利要求4的方法，其中通过提供Notch的显性阴性配体来至少部分地减弱所述配体介导的Notch激活。8.根据权利要求4的方法，其中通过提供显性阴性Notch来至少部分地减弱所述配体介导的Notch激活。9.根据权利要求4的方法，其中通过提供能够至少部分地阻断Notch配体与Notch间相互作用的抗体来至少部分地减弱所述配体介导的Notch激活。10.根据权利要求1-3之任一项的方法，其中通过提供ADAM蛋白酶抑制剂来至少部分地抑制所述Notch途径激活。11.根据权利要求1-10之任一项的方法，其进一步包括至少部分地抑制Wnt途径激活。12.Notch途径抑制剂在制备用于治疗肠腺瘤和/或腺癌的药物中的用途。13.根据权利要求12的用途，其中所述Notch途径抑制剂是，分泌酶抑制剂。14.根据权利要求14的用途，其中所述？分泌酶抑制剂是DAPT或二苯氮萆(DBZ)或苯二氮蕈(DB)。15.根据权利要求13的用途，其中所述Notch途径抑制剂是能够减弱配体介导的Notch激活的抑制剂。16.根据权利要求15的用途，其中所述抑制剂是Notch的显性阴性配体。17.根据权利要求15的用途，其中所述抑制剂是显性阴性Notch。18.根据权利要求13的用途，其中所述抑制剂是能够至少部分地阻断Notch配体与Notch间相互作用的抗体。19.根据权利要求13的用途，其中所述抑制剂是ADAM蛋白酶抑制剂。20.根据权利要求13-19之任一项的用途，其进一步包括Wnt途径抑制剂。21.根据权利要求13-20之任一项的用途，其中肠腺瘤和/或腺癌发生于患有遗传综合征家族性腺瘤性息肉病(FAP)的患者中。22.—种药物组合物，其包含至少两种Notch途径激活抑制剂或包含至少一种Notch途径激活抑制剂和至少一种Wnt途径抑制剂。全文摘要本发明涉及生物化学和医学领域。更具体地，本发明涉及用于治疗肠肿瘤的方法和药物。本发明公开了这一令人惊奇的发现，Notch途径激活的抑制剂(例如γ-分泌酶抑制剂)在治疗肠腺瘤和/或腺癌中极为有用。文档编号A61P35/00GK101098708SQ200580046283公开日2008年1月2日申请日期2005年11月10日优先权日2004年11月10日发明者J·C·克利夫尔斯,J·H·范埃斯,M·E·范吉恩申请人:胡布雷希特实验室