新型稠环咪唑衍生物的制作方法

专利名称：：新型稠环咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新稠环咪唑衍生物、含有其的PLK1抑制剂以及抗癌剂，所述新稠环咪唑衍生物可用于医药领域，其基于PLK1抑制作用
背景技术：
：一般认为，与正常细胞相比，癌细胞一般增殖活跃，在多数情况下，癌的原因是细胞周期控制机制的异常导致的无秩序增殖。在细胞周期中，有丝分裂期(M期)是将染色体均等地分配到子细胞中的步骤，对该过程的严密控制对细胞的增殖、生存是必不可少的。因此，认为抑制M期的进行是抑制细胞增殖的有效手段，实际上，紫杉醇、长春新碱等以M期为靶的抗癌剂在临床上取得了良好的效果。已知M期发展的很多步骤是由进行蛋白质的磷酸化的蛋白激酶控制的。PLK(Polo样激酶(pololikekinases))家族是在包括M期在内的细胞周期的控制中起重要作用的丝氨酸-苏氨酸激酶，由PLK1、PLK2、PLK3、SAK这4种类似的蛋白质构成(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，第5巻，429页，(2004年))。已知其中的PLK1与哺乳动物M期的多个重要阶段相关。也就是说，PLK1在M期的进入、中心体的控制、染色体的分离、细胞质分裂等各步中通过将各种底物磷酸化而参与其中(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol"第5巻，429页，(2004年))。有很多报道称PLK1在人的各种癌组织中过量表达。例如，在非小细胞肺癌(Oncogene,第14巻，543页(1997年))、头颈部癌(CancerResearch,第15巻，2794页，(1999年))中PLK1过量表达，而且得到了PLK1过量表达与这些患者的预后相关的数据。另外，还报道在大肠癌、食道癌、卵巢癌、黑素瘤等种类的癌中PLK1表达上升。以上报道表明PLK1的过量表达以某种形态与细胞的癌化相关，并且PLK1的功能对癌细胞的M期的发展来说是重要的。由这些事实可以想到以PLK1为靶的抗癌方法的可能性。实际上有关用各种实验方法研究PLK1的功能抑制对癌细胞效果的实验的报道很多。例如，报道了用病毒载体使PLK1的功能抑制变异体在细胞内表达的实验中，PLK1抑制诱导癌细胞选择性的细胞死亡(Cellgrowth&Diff.，第11巻，615页，(2000年))。另外，还有关于PLK1siRNA(J.Natl.Cancer.Inst"第94巻，1863页，(2002年))诱导癌细胞增殖抑制、细胞程序死亡的报道。进一步地，报道了PLK1shRNA(J.Natl.Cancer.Inst.，第96巻，862页，(2004年))或反义寡核苷酸(Oncogene,第21巻，3162页，(2002年))在小鼠Xenograf模型中显示了抗肿瘤效果。这些实验结果表明PLKl活性的抑制会抑制癌细胞增殖、诱导细胞死，PLK1抑制剂作为抗癌剂是有效的。过去，有关于具有PLK抑制作用的化合物的专利申请(国际公开第2004/014899号小册子等)，但是，至今没有报道具有优异的PLK1抑制作用的稠环咪唑衍生物。
发明内容本发明的课题是开发基于PLK1抑制作用的抗肿瘤剂，创制具有PLK1抑制作用的同时，基于PLK1抑制作用的细胞增殖抑制作用优异的新稠环咪唑衍生物。本发明人为了解决上述课题，合成了很多新稠环咪唑衍生物，发现通式[I表示的化合物表现出优异的PLK1抑制作用，以及基于PLK1抑制作用的细胞增殖作用，从而完成了本发明。即，本发明为通式[I]表示的化合物或其可药用盐或酯，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>[式中，A环为含有至少l个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5元芳香族杂环基，Ai和A2相同或不同，为CH、氮原子、NH、硫原子或氧原子，A！和A2不同时为CH，X2、X3、X4和Xs全部为碳原子，或者X2、X3、X4和Xs的任意一个为氮原子，其余的全部为碳原子(在此，X"i为2、3、4或5)为氮原子时，其相应的R"i为2、3、4或5)与Xj—起形成氮原子。)；m为l或2的整数，Ri为氢原子、可以被1个或2个以上卣原子取代的甲基、或者选自〈取代基组a〉的取代基，R2、R3、R4和Rs相同或不同，为氢原子或-Yt-Y2-Y3-Y4，[在此，Yi为单键、CH2、CH(CH3)、O、S、SO、S02、CO、CONH或NHCOjY2为单键或(CWiWi，)n(在此，n为1~4的任意整数，i为1~n的任意整数，当n=l时，(CWiWi，)n表示(CWiWi，)，当n-2时表示(CWiWi，)-(CW2W2，)，当n=3时表示(CWiW)-(CW2W2，)-(CW3W3，)，当n=4时表示(CWtW)-(CW2W2，)-(CW3W3，)-(CW4W4，)，在此，W2、W3和W4以及W^、W2，、\￥3，和\￥4，相同或不同，为氢原子、低级烷基或选自〈取代基组Pi〉的取代基。)；Y3为单键、NH、NRa、S、O或COO(在此，Ra为选自<取代基组Pi>的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组P!>的相同或不同的取代基取代的低级烷基。)；Y4为氢原子、选自〈取代基组(^〉的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组(31>的相同或不同取代基取代的低级烷基、RbC(=0)NRc-(C股0p-、NRdRd，-(CHZ2)q-C(=0)NRc-(CHZ^p-、NIUC-(CHZ3)r-C(-O)-(CHZ0p-、环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、或被该杂芳基取代的低级烷基(在此，该环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同的取代基取代1)低级烷基；2)选自<取代基组Pi>中的取代基；3)被选自〈取代基组(^〉中的取代基取代的低级烷基；4)RbC(=O)NRc-(CHZ0p-；5)NRdRd，-(CHZ2)q-C(=0)NRc-(CHZ^-;6)NReRe，-(CHZ3)r-C(=O)-(CHZ山-；和7)可以被取代的环烷基；对于所述脂肪族杂环基，键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代；p、q和r相同或不同，为0、l或2;Zi、Z2和Zs相同或不同，为氢原子或低级烷基；Rb为选自<取代基组(32>中的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组|32>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基或可以被取代的环烷基；Rc为氢原子、选自〈取代基组P2〉中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组|32>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；Rd和Rd，相同或不同，为氢原子或低级烷基；Re和Re，为氢原子或低级烷基，或者，Re和Re，与其所键合的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的脂肪族杂环基.)、其中，上述Xi(i为2、3、4或5)为氮原子时，相应的Ri(i为2、3、4或5)与Xi—起形成氮原子，R6和R6，相同或不同，为氢原子、选自〈取代基组Pi〉中的取代基，可以被1个或2个以上选自<取代基组Pi>中的相同或不同取代基取代的低级烷基、或环烷基，或者R6和R6，连接在一起，形成氧代基，其中，当m为2时，邻接的2组R6和R6，不都形成氧代基)，R7为可以被取代的芳基或杂芳基，Rs为氨基或羟基，〈取代基组oc〉、<取代基组(31>和<取代基组(32>定义如下<取代基组a>:卣原子、羟基和氨基〈取代基组(3i〉卤原子、羟基、硝基、氰基、曱酰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基、N，N-二低级烷基氨基磺酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和羧基<取代基组(32>:卤原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基和低级烷酰基。要说明的是，上式(I)表示的化合物不仅包括该化合物的外消旋体，还包括所有可能存在的对映异构体和非对映异构体。下面说明本说明书中的符号和术语。上式(I)中的"低级烷基"是指碳原子数为1~6的直链或支链烷基，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。上式(I)中的"5元芳香族杂环基"是指除碳原子以外，还含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的5元芳香族环状基团，例如可列举噢吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、哺唑基等。上式(I)中的"环烷基"是指38元脂肪族环状基团，例如可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。上式(I)中的"芳基"是指碳原子数为6~14的单环、双环或三环芳香族烃基等，例如可列举苯基、萘基、茚基、蒽基等。上式(I)中的"杂芳基"是指除碳原子以外，还含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1个原子的芳香族杂环基，例如可列举5~7元单环杂环基，和其与3~8元环稠合得到的稠环式杂环基等，具体可列举噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哺唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喝唑基、异喹啉基、异吲哚基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯丙咪唑基、苯丙呋喃基等。上式(I)中的"脂肪族杂环基"是指除碳原子以外还含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少l个原子的单环、2环或3环的稠合环，饱和或不饱和的脂肪族杂环基，例如可列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、四氢呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉代基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。另外，脂肪族杂环基中，键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代。另外，该脂肪族杂环基中的-8-可以被-802-取代'作为上式(I)中的"卣原子"，可列举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中，优选例如氟原子、氯原子或溴原子，上式(I)中的"低级烷基氨基"是指氨基的氮原子被上述"低级烷基"N-取代得到的基团，例如可列举N-曱基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-戊基氨基、N-己基氨基等。上式(I)中的"二低级烷基氨基"是指氨基的氮原子被上述"低级烷基"N，N-二取代得到的基团，例如可列举N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N,N-异丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等。上式(I)中的"N-低级烷基氨基甲酰基"是指氨基甲酰基的氮原子被上述"低级烷基"N-取代得到的基团，例如可列举N-甲基氛基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等。上述(I)中的"N，N-二低级烷基氨基甲酰基"是指氨基曱酰基的氮原子被上述"低级烷基"N，N-二取代得到的基团，例如可列举N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二异丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二异丁基氨基甲酰基、N，N-二叔丁基氨基甲酰基、N，N-二戊基氨基甲酰基、N，N-二己基氨基甲跣基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基等。上式(I)中的"低级烷基磺酰基"是指磺酰基的硫原子上键合上述"低级烷基"得到的基团，例如可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丁基碌醜基等。上式(I)中的"低级烷基磺酰基氨基"是指氨基的氮原子被上述"低级烷基磺酰基"N-取代得到的基团，例如可列举甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基等。上式(I)中"N-低级烷基氨基磺酰基"是指磺酰基的硫原子上键合上述"低级烷基氨基"得到的基团，例如可列举N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N-丙基氨基磺酰基、N-异丙基氨基磺酰基、N-丁基氨基磺酰基、N-异丁基氨基磺酰基、N-叔丁基氨基磺酰基、N-戊基氨基磺酰基、N-己基氨基磺酰基等。上式(I)中的"N，N-二低级烷基氨基磺酰基"是指磺酰基的硫原子上键合上述"二低级烷基氨基"得到的基团，例如可列举N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N，N-二丙基氨基磺酰基、N，N-二异丙基氨基磺酰基、N，N-二丁基氨基磺酰基、N，N-二异丁基氨基磺酰基、N，N—二叔丁基氨基磺酰基、N，N—二戊基氨基磺酰基、N，N—二己基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-丙基氨基磺酰基等。上式(I)中的"低级烷氧基"是指氧原子上键合上述"低级烷基"得到的基团，例如可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等。上式(I)中的"低级烷氧基羰基"是羰基碳原子上键合上述"低级烷氧基，，得到的基团，具体地可列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基等。上述(I)中的"低级烷酰基"是羰基的碳原子上键合上述"低级烷基"得到的基团，优选羰基的碳原子上键合碳原子数为1~5的烷基得到的基团，例如可列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、新戊酰基、戊酰基(pentanoyl)等。"PLK"表示polo样激酶(pololikekinases),"PLK1抑制剂"是polo样激酶l抑制剂。"其可药用盐或酯"以及"可药用载体或稀释剂"的说明如后所述。更详细地说明上式(I)表示的化合物的实施方式。A环为含有至少1个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5元芳香族杂环基，Ai和A2相同或不同，为CH、氮原子、NH、硫原子或氧原子，Ai和A2不同时为CH。在此，A环的例子如下所述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>对于Ai和A2，优选Ai为硫原子，且A2为CH或氮原子。X2、X3、X4和Xs全部为碳原子，或者X2、X3、X4和Xs中的任意一个为氮原子，其余全部为碳原子，在此，X《i为2、3、4或5)为氮原子时，其对应的R《i为2、3、4或5)与Xi—起形成氮原子。对于通式(I)的以下的部分结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以Xz、X3、X4和Xs为例，则如下所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>关于X2、X3、X4和Xs，优选X2、X3、X4和Xs全部为碳原子，或者X2、X4和Xs为碳原子，Xs为氮原子。m为l或2的整数，优选为1。Ri为氲原子、可以被1个或2个以上面原子取代的甲基、或者选自囟原子、羟基和氨基(以下将其称为〈取代基组oc〉)中的取代基；优选为氢原子或卣原子，更优选为氢原子。R2、R3、R4和R5相同或不同，为氢原子或-Y广Y广Y3-Y4，在此，Yi为单键、CH2、CH(CH3)、O、S、SO、S02、CO、CONH或NHCO;Y2为单键或(CWiWi(在此，n为1~4的任意整数，i为1~n的任意整数，当n=1时(CWiWi，)n表示(CWiW)，当n=2时表示(CWiW)—(CW2W2，)，当n=3时表示(CWiWf)—(CW2W2，)-(CW3W3，)，当n=4时表示(CWiWf)—(CW2W2，)—(CW3W3，)—(CW4W4，)，在此，W2、Ws和W4以及WAW2，、\￥3，和W4，相同或不同，为氢原子；低级烷基；或选自卣原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、N—低级烷基氨基磺酰基、N，N—二低级烷基氨基磺酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和羧基(以下将其称为<取代基组(3i〉)中的取代基)；Y3为单键、NH、NRa、S、O或COO(在此，Ra为选自<取代基组Pi>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组(3i>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基)；Y4为氬原子、选自〈取代基组pi〉中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组(31>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、RbC(=0)NRc-(CHZ0p-、NRdRd，-(CHZ2)q-C(=0)NRc-(CHZ0p-、NReRe，-(CHZ3)r-C(-O)-(CHZ^p-、环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、或被该杂芳基取代的低级烷基(在此，该环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基可以被选自下述1)低级烷基；2)选自〈取代基组(^〉中的取代基；3)被选自〈取代基组(3i〉中的取代基取代的低级烷基；4)RbC(=O)NRe-(CHZ0p-;5)NRdRd，-(CHZ2)q-C(=0)NRC-(CHZOP-；6)NReRe，-(CHZ3)r-C(-O)-(CHZ^p-;和7)可以被取代的环烷基；中的相同或不同的1个或2个以上取代基取代，另外，对于所述脂肪族杂环基，同一碳原子上键合的2个氢原子可以被氧代基取代；p、q和r相同或不同，为0、l或2;Z2和Z3相同或不同，为氬原子或低级烷基；Rb为选自卣原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基和低级烷酰基(以下将其称为<取代基组P2〉)中的取代基、可以被1个或2个以上选自〈取代基组P2〉中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、或可以被取代的环烷基；Rc为氢原子、选自<取代基组^>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自〈取代基组P2〉中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；Rd和Rd，相同或不同，为氢原子或低级烷基；Re和Re，为氢原子或低级烷基，或者Re和Re，和与其键合的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基中的脂肪族杂环基)。要说明的是，如上所述，上述Xi(i为2、3、4或5)为氮原子时，其相应的Ri(i为2、3、4或5)与Xi—起形成氮原子。在此，R2和Rs优选相同或不同，为氢原子、卣原子、羟基、氨基或可以被1~3个卣原子取代的曱基；R2和R5更优选二者都为氢原子。R3和R4优选相同或不同，为氢原子或-Y广Y2-Y3-Y4，在此，〈取代基组(3la〉为卤原子、羟基、氨基、氰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基和羧基；l为单键、CH2或0;Y2为单键或(CWiWi，)n(在此，Wi、Wi，、n与上述相同)；Y3为单键、NH或N(CH3);Y4为选自〈取代基组(3ia〉中的取代基；可以被1个或2个以上选自〈取代基组(3ia〉中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哝啶基、哌溱基和吗啉代基中的脂肪族杂环基；选自吡咯基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基中的杂芳基；或者被该杂芳基取代的低级烷基。而且，所述脂肪族杂环基和杂芳基可以被1个或2个以上选自下述基团中的相同或不同的取代基取代1)低级烷基；2)选自〈取代基组Ph〉中的取代基；和3)被选自<取代基组(31{1>中的取代基取代的低级烷基。在此，R3和/或R4相同或不同，当为-Y广Y2-Y3-Y4时，Y2、Y3、和Y4的组合的例子记栽在情况114中。在情况1~14的说明中，"可以被取代的脂肪族杂环基"是指选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉代基中的脂肪族杂环基，可以被1个或2个以上选自下述基团中的相同或不同的取代基取代1)低级烷基；2)选自<取代基组^>中的取代基；和3)被选自<取代基组(313>中的取代基取代的低级烷基。而且，该脂肪族杂环基中的键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代.上述r可以被取代的脂肪族杂环基J的键合方式如下所示情况l:Yi为单键；Y2为单键；￥3为单键；￥4为选自<取代基组Pi>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组Pi>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。情况2:Yt为单键；￥2为单鍵；￥3为单键；￥4为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。情况3:Yt为单键；￥2为单键；Y3为NH或N(CH3);￥4为可以被l个或2个以上选自<取代基组&>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。情况4:Y!为O;Y2为单键；Ys为单键；￥4为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。情况5:K为O;Y2为(CH2)n;Ys为单键；￥4为选自<取代基组中的取代基的情况。情况6:l为O;Y2为(CHz)n;￥3为单键；￥4为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。情况7:l为O;Y2为(CH2)"Y3为NH或N(CH3);Y4为可以被l个或2个以上选自<取代基组^>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。情况8:^为CH2;￥2为单键；Ys为单键；Y4为可以被l个或2个以上选自<取代基组|31>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。情况9:Yi为CH2;丫2为单键；Y3为单键；Y4为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。情况10:Yt为CH2，Y2为单键；Ys为NH;Y4为可以被l个或2个以上选自<取代基组|31>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。情况ll:Yt为CONH;Y2为(CH2)"Y3为单键；Y4为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。情况12:Yi为NHCO;Y2为(CH2)"Y3为单键；￥4为选自<取代基组(31>中的取代基的情况。情况13:Yi为CH2;Y2为单键；Y3为NR"在此，Ra为选自〈取代基组Pi〉中的取代基、或可以被1个或2个以上选自〈取代基组Pi>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基)；Y4为选自〈取代基组Pi>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组Pi>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。情况14:Yi为CH2;￥2为单键；Y3为NRa(在此，Ra与上述定义相同)；Y4为选自吡咯基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基中的杂芳基、或者被该杂芳基取代的低级烷基的情况。另外，对于R3和Rj，更优选Rs为氢原子，R4为氢原子、选自<取代基组Pib〉中的取代基、可以被1个或2个以上选自〈取代基组(3化>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、或者被可以被取代的哌嗪基取代的低级烷基，在此，〈取代基组^b〉为羟基、氨基、氰基和甲基磺耽基。关于Rz、R3、R4和R5，特别优选R2、R3和R5均为氢原子，且Rt为氢原子、选自〈取代基组Pib〉中的取代基、或可以被1个或2个以上选自〈取代基组(3ib〉中的相同或不同的取代基取代的低级烷基，<取代基组Pu^为羟基、氨基、氰基和甲基磺酰基.关于Rz、R3、R4和Rs，特别优选R2、R3和R5为氢原子，R4为氢原子、氰基、羟基曱基或曱基磺酰基甲基.另外，关于通式(I)的以下部分结构特别优选列举为咪唑并1，2-a]吡啶-3-基、3-氰基咪唑并[1，2一a畎咬-3-基、6—(羟基甲基)咪喳并[1，2-a他咬—3—基、6-[(甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基、咪唑并1，2—a吡嗪—3-基、6-(羟基甲基)咪唑并[l，2-a吡嗪-3-基、6-(甲基磺酰基)甲基)咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基等。在此，由上述可知，〈取代基组(^〉优选为卣原子、羟基、氨基、氰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基和羧基(这相当于上述的<取代基组(^>)，更优选为羟基、氨基、氰基和甲基磺酰基(这相当于上述的<取代基组(3ib>)。R6和R6，相同或不同，为氢原子、选自〈取代基组Pi〉中的取代基、可以被1个或2个以上选自〈取代基组&〉中的相同或不同的取代基取代的低级烷基或环烷基，或者R6和R6，在一起形成氧代基，但是，当m为2时，相邻的2组R6和R6，不都形成氧代基。当m为l，R6和R6，不同时为氢原子时，、R6和R6，所键合的碳原子为手性碳。这种情况下，上式(I)表示的化合物可以以外消旋体、R体或S体的任何一种形态存在。此时，虽然也因R6和R6，的取代基的种类的不同而不同，但上式(I)表示的化合物从PLK1抑制活性的角度考虑，优选为R体或S体中的一种。R6和R6，优选相同或不同，为氢原子或甲基，但两者不同时为甲基；R6和IU，更优选其中任何一个为氢原子，另外一个为甲基。此时，上式(I)表示的化合物从PLK1抑制活性角度考虑，优选为R体。R7为可以被取代的芳基或杂芳基。R7优选为苯基、吡啶基、哒唤基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、或吡咯基。吡啶基、哒溱基、吡溱基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基的键合方式如下.对于上述R7，所述苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同的取代基取代1)选自卤原子、羟基、曱跣基、硝基、氰基、三氟曱基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N,N-二低级烷基氨基甲酰基、被1个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和RaCCONRb-(在此，Ra为低级烷基，Rb为氢原子或低级烷基)(以下将其称为<取代基组n>)中的取代基；2)可以被1个或2个以上选自由原子、羟基、甲酰基、硝基、氛基、三氟甲基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、可以被1个或2个以上由原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和RaCONRb-(在此，Ra为低级烷基，Rb为氢原子或低级烷基)(以下将其称为<取代基组Y4>)中的相同或不同的取代基取代的低级烷基(在此，该取代基可以被羟基低级烷基进一步取代，另外，该低级烷基可以被1个或2个以上卣原子取代，另外，该低级烷基中键合在同一碳原子上的2个低级烷基可以一起形成碳原子数为3~5的环状结构)；3)选自吡咯烷基、哌啶基、哌奉基、吗啉代基和硫代吗啉代基(在此，该脂肪族杂环基中的键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外，该脂肪族杂环基中的-8-可以被-802-取代)(以下将其称为<取代基组丫2>)中的脂肪族杂环基(在此，该脂肪族杂环基中的键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)，上述吡咯烷基、哌啶基、哌漆基、吗啉代基和硫代吗啉代基可以被下述取代基取代选自<取代基组丫1>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组丫i>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；4)可以被选自<取代基组^>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基1个或2个以上取代的被选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基取代的低级烷基(在此，该低级烷基可以被1个或2个以上卣原子取代，而且该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)；5)-(CRfRf，)k-NR9RK)(在此，k为1、2或3;Rf和Rf，相同或不同，为氬原子或低级烷基，另外，当Rf和Rf，两者都为低级烷基时，鍵合在同一碳原子上的Rf和Rf，可以在一起形成碳原子数为3~5的环状结构；-(CRfRf，)k-中的氬原子可以被1个或2个以上面原子取代；R9为氢原子或低级烷基；Rio为氢原子、可以被l个或2个以上选自〈取代基组^〉中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；环烷基；选自吡啶基、吡嗪基和嘧啶基中的芳香族杂环基；被选自吡啶基、吡嗪基和哌啶基中的芳香族杂环基取代的低级烷基；或选自吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉代基、-恶戊环基(才*:^-々基)和噻戊环基(于才9-々基)(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外该脂肪族杂环基中的-S-可以被-S02-取代)(以下将其称为<取代基组丫3>)中的脂肪族杂环基，在此，该环烷基、芳香族杂环基和脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述低级烷基取代，所述低级烷基可以被选自<取代基组^>中的相同或不同的取代基、和/或选自<取代基组Yi〉中的相同或不同的取代基取代)；以及6)-OR"(在此，R"为下记a)或b):a)为-(CH2)广NRuRu(在此，l为2或3;Ri2和Ri3相同或不同，为氢原子、低级烷基或可以被1个或2个以上选自<取代基组Yi>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基，或者Rl2和Rl3和与其键合的氮原子连接在一起，为选自〈取代基组Y2>中的脂肪族杂环基，在此，该脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代，所述取代基为选自<取代基组丫1>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；或，b)被1个或2个以上选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)。R7更优选为苯基，该苯基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的取代基取代1)选自卣原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可以被1个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基、和羧基(以下将其称为〈取代基组Yla〉)中的取代基；2)可以被l个或2个以上选自卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、可以被1个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基和羧基(以下将其称为<取代基组Y4a>)中的相同或不同取代基取代的低级烷基；3)被选自吡咯烷基、哌啶基和哌溱基(以下将其称为<取代基组丫2a>)中的脂肪族杂环基取代的低级烷基；所述吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基可以被1个或2个以上下述取代基取代选自〈取代基组Yia〉中的相同或不同取代基、和/或低级烷基；4)-(CH2)k-NR9Rk)(在此，k为1、2或3;R9为氢原子或低级烷基；Rio为氢原子、可以被l个或2个以上选自<取代基组丫181>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、或者碳原子数为5~6的环烷基，在此，该环烷基可以被1个或2个以上下述基团取代，所述基团为选自<取代基组丫1>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组^〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；以及5)-O-R"(在此，R"为-(CH^-NRuR",在此，l为2或3;Ri2和Ri3相同或不同，为氢原子、低级烷基、或被1个或2个以上选自<取代基组仏>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)在此，由上述可知，〈取代基组^〉优选为卣原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可以被1个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基和羧基(这相当于上迷的<取代=*^11^>>。另外，<取代基组^2>优选为吡^*基、哌啶基和哌噢基(这相当于上述的〈取代基组Yla〉)。另外，<取代基组丫4>优选为齒原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基和羧基(这相当于上述的<取代基组Y4a〉)。R7特别优选为至少2位被卤原子、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基。R7更优选为4位被-CH2OH或-CH2-NR9Rk)(在此，R9位氢原子或低级烷基；Ru)为可以被羟基取代的低级烷基)进一步取代的苯基。作为R7的优选例子，可列举2-氯苯基、4-{[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基甲基)苯基、2-氯-4-(羟基甲基)苯基、2-氯-4-[(甲基氨基)曱基苯基、2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基苯基、2-氯一4—{[(2-羟基一l，l一二甲基乙基)氨基甲基)苯基、4-[(叔丁基氨基)曱基-2-氯苯基、4-[(叔丁基氨基)曱基-2-(二氟甲氧基)苯基等。Rs为氨基或羟基，优选为氨基。另外，上式(I)表示的化合物优选为(a)3-1-(2-氯苯基)乙氧基一5-咪峻并[1,2-a畎咬-3-基蓉吩-2-甲酰胺(实施例38)、(b)5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-3-1-(2-硝基苯基)乙氧基塞吩-2-甲酰胺(实施例44)、(c)3—[(IR)—1-(2—氯苯基)乙氧基I-5—6-(2—幾基乙氧基)咪唑并[l，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例66)、(d)3—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-ap比咬-3-基漆吩-2-甲酰胺(实施例107)、或者、(e)3—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-6-(哝嗪—1-基曱基)咪唑并[1，2-8]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例119)、(f)3-{1-2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}一5-咪峻并[1，2-a]耽咬-3-基逸吩-2-甲酰胺(实施例166和167)、(g)3-[(IR)-1-(2-氯-4-{[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基甲基}苯基)乙氧基-5-咪唑并1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例174)、(h)3-((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)曱基l-2-氯苯基}乙氧基)-5-咪峻并[l，2-a他咬-3-基塞吩-2-甲酰胺(实施例177)(i)3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)曱基-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例180)、(j)3-[(IR)-1-(2-(二氟曱氧基)-4-{[(2-鞋基-l，l一二甲基乙基)氨基甲基}苯基)乙氧基-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例181)、(k)3-[(IR)-1-(2-氯-4一{[(2-羟基_l，l一二甲基乙基)氨基甲基)苯基)乙氧基]-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(实施例184)、(1)3-((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基-2-氯苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(实施例186)、(m)3-{(1R)-1-4-[(叔丁基氨基)曱基-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(实施例187)、(n)3_((IR)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基1苯基)乙氧基)—5-[6-(羟基甲基)咪唑并1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例197)、(o)3-((IR)-1-{4-(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)_5-[6-(羟基甲基)咪唑并[l，2-al吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(实施例201)、(p)3—{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例202)、(q)3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基一5-{6-[(甲基磺酖基)甲基咪唑并1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例203)、(r)3-((IR)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)—5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并1，2-3吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例207)、(s)3-((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基-2-氯苯基}乙氧基)—5-{6-[(甲基磺酰基)甲基1咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲跣胺(实施例208)、(t)4-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基-2-(二氟曱氧基)苯基乙氧基}一2_咪峻并[1,2—a耽咬-3-基-1，3-蓉哇_5-甲酰胺(实施例220)、(u)4-((IR)-1-{2-氯-4-[(二曱基氨基)甲基]苯基)乙氧基)-2-[6-(羟基曱基)咪峻并[1，2-a]他咬一3-基_1,3-垒喳一5-曱酰胺(实施例221)、(v)4-((IR)-1-{2-氯-4-[(曱基氨基)曱基]苯基}乙氧基)-2-{6-[(曱基磺酰基)甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1,3-噻唑—5-甲酰胺(实施例224)、(w)3-{(1R)-1-[2-氯_4-(鞋基甲基)苯基I乙氧基}一5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)曱基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例230)、或者(x)4-{(1R)-1-2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-2-{6-[(4-甲基哌嗪-1—基)曱基咪唑并1，2-a吡嗪-3-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺(实施例235)、或其可药用盐或酯。上式(I)表示的化合物更优选为(aa)3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2—al吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例180)、(bb)3-[(IR)-1-(2-(二氟曱氧基)一4-{[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基甲基}苯基)乙氧基-5-咪唑并1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例181)、(cc)3-((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基-2-氯苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并1，2—a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(实施例186)、(dd)3—((IR)-1-{2-氯-4-(曱基氨基)甲基苯基}乙氧基)—5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例197)、(ee)3—((IR)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基1苯基}乙氧基)-5-{6-(甲基磺酰基)曱基]咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例207)、(ff)4-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)曱基-2—(二氟曱氧基)苯基]乙氧基}一2-咪峻并1，2—ap比咬-3-基-1，3-塞峻一5-甲跣胺(实施例220)、(gg)4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基}-1,3-噻唑-5-曱酰胺(实施例235)、或其可药用盐或酯。本申请发明的优选方式也可如下表述即(1)上式(I)的化合物或其可药用盐或酯，其中，Ri为氢原子；并且，R2和Rs相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、氨基、或者可以被1~3个卣原子取代的曱基，；或者(2)上式(I)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R7为苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基(在此，该苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基可以被l个或2个以上选自下述基团中的相同或不同取代基取代1)选自<取代基组n>中的取代基；2)可以被1个或2个以上选自〈取代基组Y4〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基(在此，该取代基可以进一步被羟基低级烷基取代，另外，该低级烷基可以被1个或2个以上卣原子取代，而且，该低级烷基中键合在同一碳原子上的2个低级烷基可以连接在一起形成碳原子数为3~5的环状结构)；3)可以被1个或2个以上下述取代基取代的选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)；上述取代基为选自<取代基组^>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；4)被选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基取代的低级烷基(在此，该低级烷基可以被1个或2个以上卣原子取代，另外，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)；所述选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；5)-(CRfRf，)k-NR9Rw(在此，k为1、2或3;Rf和Rf，相同或不同，为氢原子或低级烷基，另外，当Rf和Rf，二者都为低级烷基时，键合在同一碳原子上的Rf和Rf，可以连接在一起形成碳原子数为3~5的环状结构；-(CRfRf，)k-中的氢原子可以被1个或2个以上卣原子取代；R9为氢原子或低级烷基；Rio为氢原子、可以被1个或2个以上选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；环烷基；选自吡啶基、吡溱基和嘧啶基中的芳香族杂环基；可以被选自吡啶基、吡嗪基和哌啶基中的芳香族杂环基取代的低级烷基；或者选自<取代基组丫3>中的脂肪族杂环基，在此，该环烷基、芳香族杂环基和脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代，所述取代基为选自<取代基组^>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；以及6)-OR"(在此，R"为下述a)或b):a)-(CH2)广NRuRu(在此，l为2或3;Ri2和Ri3相同或不同，为氢原子、低级烷基、或可以被1个或2个以上选自〈取代基组^〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基，或者Rl2和Rl3与其所键合的氮原子连接在一起，为选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基，在此，该脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组^>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；或b)被1个或2个以上选自〈取代基组Yi〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；<取代基组丫1>、<取代基组丫2>、<取代基组丫3>和<取代基组Y4>如下<取代基组Yi>:卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基曱酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、可以被1个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和RaCONRb-(在此，Ra为低级烷基，Rb为氢原子或低级烷基)<取代基组Y2>:吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉代基和硫代吗啉代基(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外，该脂肪族杂环基中的-s-可以被-so2-取代。)<取代基组丫3>:吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉代基、喝戊环基和噻戊环基(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外，该脂肪族杂环基中的-S-可以被-S02-取代。)<取代基组丫4>:卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、可以被l个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和RaCONRb-(在此，Ra为低级烷基，Rb为氢原子或低级烷基)，或者(3)上述(2)的化合物或其可药用盐或酯，其中，X2、X3、X4和Xs全部为碳原子，或者X2、X4和Xs为碳原子，Xs为氮原子；Rg为氨基；或者，(4)上述(3)的化合物或其可药用盐或酯，其中，Ai为硫原子，且A2为CH或氮原子；m为l;或者(5)上述(4)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R6和R6，相同或不同，为氢原子或甲基，但两者不同时为甲基；R7为苯基，该苯基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同取代基取代1)选自<取代基组^>中的取代基；2)可以被1个或2个以上选自<取代基组丫4>中的相同或不同取代基取代的低级烷基(在此，该低级烷基可以被1个或2个以上面原子取代，而且，该低级烷基中键合在同一碳原子上的2个低级烷基可以连接在一起形成碳原子数为3~5的环状结构。)；3)被选自<取代基组^>中的脂肪族杂环基取代的低级烷基，所述选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代选自<取代基组丫1>中的相同或不同的取代基、和/或低级烷基；4)-(CH2)k-NR9Ru)(在此，k为1、2或3;R9为氢原子或低级烷基；Rio为氢原子、可以被1个或2个以上选自〈取代基组Yi〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基、或者碳原子数为5~6的环烷基，在此，该环烷基可以被1个或2个以上下述基团取代选自〈取代基组Yi>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；以及5)-O-R"(在此，R"为-(CH2)广NR12R13，在此，l为2或3;Rl2和Rl3相同或不同，为氢原子、低级烷基、或被1个或2个以上选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；<取代基组Yi>、<取代基组丫2>和<取代基组Y4>如下所述<取代基组Yi>:卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可以被1个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基、以及羧基<取代基组丫2>:吡咯烷基、哌啶基和哌秦基、<取代基组Y4>:卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基、以及羧基；或者(6)上述(5)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R7是至少2位被卣原子、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基；或者，(7)上述(6)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R3和R4相同或不同，是氢原子或-Y广Y2-Y3-Y在此，K为单键、CH2或0;Y2为单键或(CWiWi，)n(在此，Wi、Wi，、n与上述定义相同)；Y3为单键、NH或N(CHs);Y4为选自〈取代基组(3i〉中的取代基；可以被1个或2个以上选自<取代基组Pi>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代基中的脂肪族杂环基；选自吡咯基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基中的杂芳基；或者被该杂芳基取代的低级烷基(在此，该脂肪族杂环基和杂芳基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同的取代基取代1)低级烷基；2)选自〈取代基组(^〉中的取代基；以及，3)可以被选自〈取代基组(3i〉中的取代基取代的低级烷基)；另外，〈取代基组^〉为卣原子、羟基、氨基、氰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基以及羧基];或者(8)上述(7)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R7是4位进一步被-CH20H或-CH2-NR9Rk)(在此，R9为氢原子或低级烷基；Rio为可以被羟基取代的低级烷基)取代的苯基；或者(9)上述(8)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R2、R3和Rs均为氢原子；R4是氢原子、选自〈取代基组Pi〉中的取代基、或者可以被1个或2个以上选自〈取代基组(3i〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基；〈取代基组(^〉为羟基、氨基、氰基以及甲基磺酰基。另外，本发明的其它实施方式可以如下表述。即，通式[I表示的化合物或其可药用盐或酯，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>A环为含有至少l个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5元芳香族杂环基，Aw和A2o相同或不同，为CH、氮原子、NH、硫原子或氧原子，但是An)和A2o不同时CH，X2o、X3o、X训和X50都为碳原子，或者X20、X30、X4。和X5o中的任意1个为氮原子，其余都为碳原子(在此，Xio(iO为2、3、4或5),当为氮原子时，其对应的R"iO为2、3、4或5)与Xi()—起形成氮原子)，m为l或2的整数，Rw为氲原子、可以被1个或2个以上卣原子取代的甲基、或者选自<取代基组oto>中的取代基，R20、R3o、R40和R50相同或不同，为氢原子或-Y10-Y2。-Y30-Y训[在此，Yw为单键、CH2、CH(CH3)、O、S、SO、S02、CO、CONH或NHCO.，Y20为单键或(CWiWi，)n(在此，n为1~4的任意整数，i为1~n的任意整数，当n=1时(CWiWi，)n表示(CWiWP)，当n=2时表示(CWiWO—(CW2W2，)，当n=3时表示(CWiW)—(CW2W2，)—(CW3W3，)，当n=4时表示(0\￥1\￥1，)-(CW2W2，)-(CW3W3，)-(CW4W4，)，在此，Wi、W2、W3和W4以及W^、W2，、W和W4，相同或不同，为氢原子、低级烷基或选自<取代基组Po>中的取代基)；Y邓为单键、NH、N(CH3)、S、O或COO;Y40为氢原子、选自〈取代基组Po〉中的取代基、可以被选自<取代基组|3()>中的相同或不同取代基取代的低级烷基、环烷基、脂肪族杂环基、芳基或杂芳基(在此，该环烷基、脂肪族杂环基、芳基或杂芳基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同取代基取代1)低级烷基；2)选自<取代基组(30>中的取代基;以及3)可以被选自〈取代基组Po〉中的取代基取代的低级烷基；另外，该脂肪族杂环基中，键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)，上述Xio(iO为2、3、4或5)为氮原子时，其对应的Ri。(iO为2、3、4或5)与Xi。一起形成氮原子，R60和R60，相同或不同，为氢原子、选自〈取代基组Po〉中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组(30>中的相同或不同取代基取代的低级烷基，或者R6o和R6o，一起形成氧代基(在此，当m为2时，相邻的2组R^和R6o，不同时形成氧代基。)，R70为可以被取代的芳基或杂芳基，R训为氨基或羟基，<取代基组otG>和<取代基组(3()>定义如下<取代基组ao>:卣原子、羟基和氨基〈取代基组Po〉卤原子、羟基、硝基、氰基、甲跣基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基、N，N-二低级烷基氨基磺酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷以下，说明通式(I)表示的本发明的化合物的代表性制备方法,路线l:由式(II)的化合物制备式(I)的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>上式(I)(在此，AbA2、X2、X3、X4、X5、m、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，Rs为OH)的化合物可通过将上式(II)(在此，AbA2、X2、X3、X4、X5、m、Rt、R2、R3、R4、R5、Re和R7与上述定义相同，P&为保护基团)的化合物中的保护基团PGi除去而得到。在此，PGt例如为曱基、乙基、叔丁基、节基、烯丙基等，优选为甲基、叔丁基等。保护基团的除去因其种类和化合物的稳定性而有所不同，可按照文献i己载的方法[参照例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,笫三版，T.W.Greene著，JohnWiley&Sons公司]或其类似方法，通过利用例如碱的水解反应或使用酸的溶剂解进行。另外，式(I)(在此，A"A2、X2、X3、X4、X5、m、Ri、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，Rs为NH2)的化合物可如下合成将由上述方法得到的式(I)(在此，A"A2、X2、X3、X4、X5、m、RbR2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，Rs为OH)表示的化合物在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二哺烷、氯仿等溶剂中，优选在N，N-二甲基甲酰胺中，用l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂和1-羟基苯并三唑，与氨等胺进行缩合反应。本领域技术人员可根据所使用的原料化合物适当选择此时的反应温度，但通常为室温~所用溶剂的沸点。另外，反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。另外，上式(I)(在此，AbA2、X2、X3、X4、X5、m、Ri、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，Rs为NH2)的化合物可如下合成将上式(II)(在此，A"A2、X2、X3、X4、X5、m、R2、R3、R4、Rs、R6和R7与上述定义相同，P&为保护基团)的化合物在甲醇、乙醇、丙醇、1，4-二嗜烷等溶剂中，优选在甲醇、乙醇中与氨进行密封管加热反应。本领域技术人员可根据使用的原料化合物适当选择反应温度，但通常为室温~所用溶剂的沸点。反应通常1小时~72小时结束，但反应时间可适当增减。路线2:式(II)的化合物的代表性制备方法上式(II)的化合物(在此，AbA2、X2、X3、X4、X5、m、Ri、R2、R3、Rt、R5、R6和R7与上述定义相同，PGt为保护基团)可通过上式(III)(在此，A"A2、X2、X3、X4、X5、m、RbR2、R3、R4和Rs与上述定义相同，PG!为保护基团)的化合物与上式(IV)(在此，m、R6和R7与上述定义相同)的化合物的光延反应(Synthesis，1981，l)得到。例如可如下合成将上式(III)的化合物和上式(IV)的化合物在四氢呋喃、1，4-二哺烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中，与三苯基膦或三丁基膦的任意一个、以及偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙基酯的任意一个反应。在该反应中，相对于上式(III)的化合物l摩尔，使用1~3摩尔上式(IV)的化合物，优选使用1摩尔上式(IV)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，通常为0匸~室温。另外，反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。或者，上式(II)的化合物(在此，A"A2、X2、X3、X4、X5、m、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，P&为保护基团)可如下合成使上式(III)的化合物与上式(V)的化合物(在此，m、lU和R7与上述定义相同，W表示碟原子、溴原子、甲磺酰氧基等离去基团。)在N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂中与碳酸钾等碱反应。在该反应中，相对于上式(III)的化合物l摩尔，使用l-3摩尔上式(V)的化合物，优选使用l摩尔上式(V)的化合物.此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为室温~IOOTC，优选为60801C。另外，反应通常l小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。上式(IV)的化合物例如为4-甲基-节基醇等，上式(V)的化合物例如为3-硝基-节基溴等，这些可在市场上买到，或者本领域技术人员通过公知惯用的方法由市场上可买到的化合物合成.路线3:式(III)的化合物的代表性制备方法第一，上式(VII)(在此，X2、X3、X4、X5、RbR2、R3、R4和R5与上述定义相同)的化合物可通过使上式(VI)(在此，x2、x3、x4、x5、R2、R3、R4和R5与上述定义相同)的化合物发生Sonogashira反应(TetrahedronLett"50，4467(1975)，Synth.Commun.，28，327(1998)等)得到，例如，通过使上式(VI)的化合物在四氢呋喃、1，4-二哺烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中，在双(三苯基膦)合二氯化钯(n)等钯催化剂和碘化铜等铜催化剂以及碳酸钾、三乙基胺等碱存在下与丙炔酸甲酯反应，可合成相应的上式(VII)的化合物.此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为室温~反应所用的溶剂的沸点。另外，反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。第二，上式(III)的化合物(在此，X2、X3、X4、X5、R2、R3、R4和Rs与上述定义相同，Ai为S或NH，A2为CH，PGt为保护基团)可通过使上式(VII)的化合物与上式(VIII)(在此，&为S或NH，PGi为保护基团)的化合物发生加成环化反应(Chem.Ber.，99，1558(1966)，Helv.Chhn.Acta,47，1748(1964)等)得到。例如，上式(III)的化合物可通过使上式(vii)的化合物与上式(vin)的化合物在甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二-恶烷、甲苯等溶剂中与甲醇钠、乙醇钠等碱反应而合成。在该反应中，相对于上式(vn)的化合物1摩尔，使用1~3摩尔上式(vin)的化合物，优选使用1摩尔上式(VIII)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0TC~室温~所用溶剂的沸点。另外，反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。上式(vni)的化合物例如为巯基乙酸曱酯等，其可在市场上买到，合物合成。路线4:式(VI)的化合物的代表性制备方法路线4第一，上式(XI)(在此，X2、X3、X4、X5、R2、R3、Ri和R5与上述定义相同)的稠环咪唑衍生物可通过常规方法(例如J.Med.Chem.，39，2856(1996)等)，使上式(IX)(在此，X2、X3、X4、X5、R2、R3、R4和R5与上述定义相同)的化合物与上式(X)(在此，Ri与上述定义相同)的a-卣代羰基化合物反应而容易地制备。上式(IX)的化合物例如为2-氨基吡啶等，其可在市场上买到，或者也可由本领域技术人员通过公知惯用的方法或其类似方法由市场上可买到的化合物合成。第二，上式(VI)的化合物(在此，X2、X3、X4、X5、Ri、R2、R3、R4和Rs与上述定义相同)可通过在1，4-二嗜烷中使上记(XI)的化合物与N-碘代琥珀酰亚胺反应而制备(J.Org.Chem.，654(20)，6572(2000)等)。在该反应中，相对于上式(XI)的化合物l摩尔，使用13摩尔N-碘代琥珀酰亚胺，优选使用1摩尔N-碘代琥珀酰亚胺。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物适当选择反应温度，但通常为0匸~室温，优选为室温。另外，反应通常1小时~12小时结束，但反应时间可适当增减。路线5:式(II)的化合物的其它制备方法下式(II)的化合物(在此，A"A2、X2、X3、X4、X5、m、RbR2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，为保护基团)可通过如下所示的方法合成R7、路线5上式(II)的化合物可通过使上式(VI)的化合物(在此，X2、X3、X4、X5、R2、R3、R4和R5与上述定义相同)与上式(XII)(在此，AhA2、m、R6和R7与上述定义相同，P&为保护基团)的化合物的偶联反应得到(鄉合成協会誌、62(4)、355(2004))。例如，使上式(VI)的化合物在二甲基亚砜、N，N-二甲基甲跣胺等溶剂中，在双(三苯基膦)合二氯化钯(n)等钯催化剂和氟化四丁基铵或氟化银等催化剂存在下，与上式(XII)的化合物反应，合成相应的上式(II)的化合物。上式(XII)的化合物例如为3-节氧基-2-噻吩甲酸甲酯等，可以由可在市场上买到的3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯等化合物通过路线2所示的方法或其类似方法合成。路线6:式(II)的化合物的其它制备方法下式(II)的化合物(在此，AbA2、X2、X3、X4、X5、m、R2、R3、R4、R5、&和R7与上述定义相同，Ri为氢原子，P&为保护基团)可通过以下所示的制备方法合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>路线6上式(II)的化合物是在1,4-二喝烷中由上式(XIV)(在此，A"A2、m、R6和R7与上述定义相同，P&为保护基团)的化合物和上式(IX)(在此，X2、X3、X4、X5、R2、R3、R4和Rs与上述定义相同)的化合物合成的。在该反应中，相对于上式(XIV)的化合物1摩尔，使用1~3摩尔上式(IX)的化合物，优选使用1摩尔的上式(IX)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物适当选择反应温度，但通常为室温~溶剂的沸点，优选为室温~50匸。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减.在此，上式(XIV)的化合物可如下制备使上述(XIII)(在此，A"A2、m、R6和R7与上述定义相同，PGt为保护基团)的化合物在l，4-二哺烷中与N-溴代琥珀酰亚胺反应。在该反应中，相对于l摩尔上述(XIII)的化合物，使用13摩尔N-溴代琥珀酰亚胺，优选使用l摩尔溴代琥珀酰亚胺。本领域技术人员可根据所使用的原料化合物适当选择反应温度，但通常为01C室温，优选为室温。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。另外，得到的上述(XIV)的化合物不用分离纯化即可用于下述反应。路线7:式(XIII)的化合物的制备方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>路线7第一，上式(XV)(在此，Ai与上述定义相同，A2为CH，PGi为叔丁基)的化合物可如下合成使上式(VHI)(在此，、与上述定义相同，PGt为叔丁基)表示的化合物和丁炔二酸二甲醋在曱醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二喵烷、曱苯等溶剂中与甲醇钠、乙醇钠等碱反应(Chem.Ber.，87，1229(1954)等)。在该反应中，相对于上式(VIII)的化合物1摩尔，使用1~3摩尔丁炔二酸二甲酯，优选使用l摩尔丁炔二酸二甲酯。本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为01C-溶剂的沸点。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减.第二，上式(XVI)(在此，A"m、R6和R7与上述定义相同，人2为CH,P&为叔丁基)的化合物可由上式(XV)的化合物采用路线2所示的方法或其类似方法合成。第三，上式(XVII)(在此，Abm、R6和R7与上述定义相同，A2为CH，P&为叔丁基)的化合物可由上式(XVI)的化合物采用本领域技术人员公知惯用的方法(参照AdvancedOrganicChemistry,第4版，JerryMarch著，WILEY.INTERSCIENCE公司)、和/或以下列举的方法或其类似方法得到。例如，使上式(XVI)(在此，A"m、R6和R7与上述定义相同，A2为CH，P&为叔丁基)的化合物在甲醇、乙醇、四氢呋喃等溶剂中与氢氧化钠水溶液等碱反应，可将其甲酸甲酯化合物制成羧酸化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0TC溶剂的沸点。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。接着，使得到的羧酸化合物在四氢呋喃等溶剂中与氢化硼等还原剂反应，得到羟基甲基化物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0TC溶剂的沸点。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。接着，使得到的羟基甲基化物在氯仿、四氢呋喃等溶剂中与二氧化锰等氧化剂反应，可得到上式(XVII)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0TC~溶剂的沸点。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。第四，上式(XIII)(在此，A"A2、m、Rfi和R7与上述定义相同，PG,为叔丁基)的化合物可通过使上式(XVII)的化合物发生Wittig反应(参照AdvancedOrganicChemistry,第4版，JerryMarch著，WILEY.INTERSCIENCE公司，第956页)得到。例如，使氯化曱氧基甲基三苯基辚与正丁基锂、二异丙氨基锂等碱反应后，使得到的化合物与上述化合物(XVII)反应，得到上式(XIII)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为-78iC室温。反应通常1小时~96小时结束，但反应时间可适当增减。路线8:Ai为S，入2为N的式(III)的化合物的制备方法w、,A2&VIMeOO^、、"xvra路线8R3迈R3第一，上式(XVIII)(在此，X2、X3、X4、X5、Ri、R2、R3、R4和R5与上述定义相同)的化合物可如下合成在向二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中加入曱醇等醇类得到的混合溶剂中、在l，l，-双(二苯基膦)二茂铁等配体和乙酸钯(II)等钯催化剂和碳酸氢钠、三乙基胺等碱存在下，使上式(VI)(在此，X2、X3、X4、X5、R2、R3、R4和Rs与上述定义相同)的化合物与一氧化碳反应，可合成相应的式(XVIII)的化合物，此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为5010~反应所使用的溶剂的沸点。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。第二，上式(III)(在此，Ai为S，A2为N，X2、X3、X4、X5、R2、R3、R4和Rs与上述定义相同，PGt为保护基团)的化合物可由上式(XVIII)的化合物，采用本领域技术人员公知惯用的方法(参照AdvanceOrganicChemistry第4版，JerryMarth著，WILEY.INTERSCIENCE公司)、和/或以下列举的方法，或其类似方法得到。例如，使上式(XVIII)的化合物在甲醇、乙醇、四氢呋喃等溶剂中与氢氧化钠水溶液等碱反应，可将其甲酸甲酯化合物制成羧酸化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0TC—溶剂的沸点。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。接着，使得到的羧酸化合物在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、l，4-二喁烷、氯仿等溶剂中，优选在N，N-二甲基甲酰胺中，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂和l-羟基苯并三唑，与氨等胺发生缩合反应，可得到氨基甲酰基化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为室温~所用溶剂的沸点。反应通常1小时~24小时结束，但反应时间可适当增减。接着，使得到的氨基甲酰基化合物与劳氏(Lawesson，s)试剂、五硫化磷等反应，制得氨基硫羰基化合物，接着，使得到的化合物在乙醇等醇类溶剂中，与溴代丙二酸的酯反应，可得到上式(III)的化合物。(文献J.Med.Chem.1980.23，65等)。路线9:At为S，A2为N的式(III)的化合物的其它制备方法下述(III)的化合的(在此，X2、X3、X4、X5、m、R2、R3、R4、R5、R6和R7与上述定义相同，Rn为氢原子，P&为保护基团)可按照以下所示的制备方法合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>第一，上式(XIX)的化合物(在此，X2、X3、X4、X5、R2、R3、R4和Rs与上式定义相同，Ri为氢原子)可由3-甲氧基丙烯腈、3-乙氧基丙烯腈等烷氧基丙烯腈通过路线6所示的方法或其改进方法合成。第二，上式(III)的化合物(在此，At为S，A2为N，X2、X3、X4、Xs、R2、R3、R4和Rs与上述定义相同，Ri为氢原子，PGi为保护基团)可通过使上式(XIX)的化合物的腈基在吡啶或三乙基胺等碱存在下，与硫化氢气体作用，或者与双(三甲基甲硅烷基)硫醚和甲醇钠等碱反应转变为氨基硫羰基后，使得到的氨基硫羰基化合物在乙醇等醇溶剂中与溴代丙二酸的酯化合物反应得到。在上述路线1~9所述的制备方法中，定义的官能团在反应条件下变化时，本领域技术人员可根据需要通过有机合成化学常用的方法，例如官能团的保护、脱保护等[参照例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版)，T.W.Greene著，JohnWilley&Sons公司的方法，得到所需的化合物。下面说明本发明的化合物的PLK1抑制作用和细胞增殖抑制作用。PLK1抑制活性作用的测定(1)PLK1的制备PLK1按照[CellSignal,第12巻，405-411页(2000年)]所述的方法制备。首先，制作表达N末端融合了GST(谷胱甘肽S-转移酶)的全长的人PLK1的杆状病毒后，使感染草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)(Sf)9昆虫细胞的PLK1以GST-融合蛋白的形态高水平表达。回收该细胞，悬浮于裂解緩冲液(50mMtris盐酸緩冲液(pH7.4)/150mM氯化钠/lmMEDTA(乙二胺四乙酸)/lmM二硫苏糖醇/0.1%聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)中，用超声仪进行细胞破碎，离心后，回收上清。使上清和GlutathioneSepharose珠子反应，用裂解緩冲液洗涤珠子。然后使珠子与加入Precision蛋白酶的裂解緩冲液反应，回收上清。(2)PLK1-T210D的制备已知人PLK1的第210个密码子本来编码苏氨酸，但通过将该部位变为天冬氨酸，可使其转变为活化型[Mol.CellBiol.，17巻、3408项(1997年)。为了得到人活化型PLK1蛋白质，在人PLK1cDNA的第210个密码子中导入碱基取代，做成第210个密码子编码天冬氨酸的变异型PLK1(PLK1-T210D)的cDNA.将该PLK1-T210DcDNA按照与上述相同的方法整合入杆状病毒表达载体，在昆虫细胞中表达，进行纯化。(3)PLK1和PLK1-T210D的活性测定在PLK1和PLK1-T210D的活性测定中，基质使用将作为PLK1的基质部位报道的CDC25C的氨基酸序列第198号的丝氨酸周围序列EMBOReport,3巻，341页(2002年)改变得到的合成肽(天冬氨酸-谷氨酸-亮氨酸-蛋氨酸*谷氨酸-丙氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸—天冬氨酸—谷氨酰胺—天冬氨酸一丙氨酸—赖氨酸)。反应按照Toyoshima-Morimoto等人的方法[Nature,第410巻，215-220页，(2001年)进行。反应液量为21.1jiL，反应緩冲液的组成为20mMtris-盐酸緩冲液(pH7.4)/10mM氯化镁/0.5mM二硫苏糖醇/lmMEGTA(乙二醇-双(p-氨基乙基瞇)-N，N，N，，N，，-4乙酸，向其中添加纯化的PLK1、50mM基质肽、50|liM的未标记三磷酸腺苷(ATP)和l|uCi的[y-"P标记ATP(2000-4000Ci/mmole，在反应温度25TC反应20分钟。然后，向反应体系中添加10nL的350mM磷酸緩冲液，使反应停止，将该液体点在96孔multi-screen磷酸纤维素滤膜上。用75mM磷酸緩冲液洗涤该磷酸纤维素滤膜后，干燥，用液体闪烁计数器测定放射活性，未标记ATP、[y-33P标记ATP由AmershamBioscienceCorp.购入，multi-screen磷酸纤维素滤膜由Millipore公司购入。向反应体系中添加本发明的化合物时如下进行加入l.ljxL预先以终浓度的20倍浓度溶解在二甲基亚砜中得到的溶液。向反应体系中加入l.lpL二甲基亚砜的作为对照。本发明的化合物对PLK1和PLK1-T210D活性的ICsD值的结果如下表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>由上可知，本发明的化合物的PLK1和PLK1-T210D抑制活性非常兩。细胞增殖抑制作用的测定细胞水平的PLKl抑制活性的测定.(1)细胞培养方法测定细胞水平的化合物的PLK1抑制活性时使用人宫颈癌细胞林HelaS3细胞。HelaS3细胞从美国典型培养物保藏中心(ATTC:AmericanTypeCultureCollection)获得，使用加入了10%胎牛血清的Dulbecco，s改良Eagle培养基，37*C、在5%C02存在下在饱和水蒸汽的c02培养箱内培养。(2)本发明化合物的抑制活性测定据报道PLK1在哺乳动物细胞的有丝分裂期(M期)的各个阶段发挥着重要的作用(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，第5巻，429页(2004年))。实际上，如果用PLK1siRNA处理哺乳动物细胞，抑制其表达水平，则细胞周期的发展受到抑制，停止在M期。另外，此时研究被认为M期的染色体凝集所必需的组蛋白H3的第IO号的丝氨酸残基磷酸化水平，发现其水平高度亢进。将细胞用本发明的化合物处理后，通过间接荧光抗体法测定了组蛋白H3的磷酸化水平，以该水平为指标，鉴定M期细胞，分析停止在M期的细胞的比例，并算出各化合物的EC50值，评价细胞水平的PLK1抑制活性。首先，将用双胸腺嘧啶脱氧核苷(doublethymidine)法同步在Gl/S期的HeLaS3细胞接种于裂解处理了的96孔板(FalconCorp.)上，比例为每孔8，000个，静置在上述C02培养箱中。接种4小时后，将梯度稀释至终浓度如图所示的本发明的化合物添加在板的各孔中，再在co2培养箱中静置。添加本发明的化合物12小时后，除去板的各孔内的含有本发明的化合物的培养基，然后添加水冷却的100%甲醇(和光纯药)100pL，进行10分钟细胞的固定和膜透过性的亢进处理。接着，向除去甲醇后的孔中添加50pL的1%BSA/PBS，进行30分钟阻断，然后，作为一次抗体反应，向孔中添加50|tiL的含有2.5mg/ml抗phospho-HistoneH3(SerlO)抗体(Upstate公司)的1%BSA/PBS，在室温将该板放置90分钟。反应结束后，用PBS将各孔洗涤1次，接着作为二次抗体反应，添加50jaL含有1.5mg/mlCy5标记抗兔IgG(H+L)抗体(Chemicon公司)以及作为核染色试剂的10ug/mlDAPI(SIGMA公司)的1%BSA/PBS，在室温再放置90分钟。反应结束后，除去孔内的反应液，用IOO)liL的PBS置换后，用INCellAnalyzerIOOO(GEAmersham公司制)获取荧光图象，分析各视野中M期细胞的比例(Mitoticindex)。EC50定义如下以各药物可诱导的停止在M期的细胞的比例的最高值为100%时，可诱导50%的药物浓度。由上述方法求得的ECs。值如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>本发明的化合物表现出强的细胞增殖抑制作用，因此作为抗肿瘤剂是非常有用的。由上可知，本发明的化合物具有优异的PLK1抑制活性，同时还具有强的细胞增殖抑制作用，因此，可用作抑制细胞增殖的抗癌剂。即，含有本发明的新稠环咪唑衍生物或其可药用盐或酯的药物组合物、或者含有本发明的新稠环咪唑衍生物或其可药用盐或酯的抗癌剂在癌患者的治疗方面是有效的。另外，所述药物组合物和抗癌剂可以含有可药用载体或稀释剂。在此，"可药用载体或稀释剂，，是指赋形剂[例如脂肪、蜂蜡、半固体和液体的多元醇、天然或固化油等；水(例如蒸馏水，特别是注射用蒸馏水等)、生理食盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等；添加剂[例如增量剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、保存剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、稠化剂、稀释剂、緩冲物质、溶剂或增溶剂、达成储藏效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂等。进一步地，本发明的化合物可以含有酯的前药的形态使用。在此，"前药"一般是指将某种药物分子进行化学修饰得到的衍生物，其本身不具有生理活性，给药后在体内恢复成原来的药物分子，从而发挥药效。作为本发明化合物的前药的例子，可列举例如羟基被磷酸基等酰化的上式(i)的化合物。前药、酯的制备可按照本领域技术人员公知或惯用的方法进行。另外，可期待本发明化合物的治疗效果的优选肿瘤有例如人的实体癌等。作为人的实体癌，例如可列举脑癌、头颈部癌、食道癌、曱状腺癌、小细胞癌(smallcellcancer)、非小细胞癌(non-smallcellcancer)、乳癌、胃癌、胆嚢、胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫癌、宫颈癌、肾盂、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌(embryonalcancer)、维姆氏瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、软组织肉瘤等。下面对上述"其可药用盐或酯"进行说明.本发明的化合物用作抗癌剂等时，能够以其可药用盐的形态使用。作为可药用盐的典型例子，可列举例如与钠、钾等碱金属的盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、杼檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬氨酸盐、谷本发明化合物的可药用盐的制备方法可将有机合成化学领域通常使用的方法适当组合进行。具体而言，可列举将本发明化合物的游离型的溶液用碱性溶液或酸性溶液中和滴定等。作为本发明化合物的酯，可列举例如甲基醋、乙基酯等。这些酯可通过将游离羧基按照常规方法酯化而制备。将本发明的化合物用作抗癌剂时的给药形态可选择各种形态，例如可列举片剂、胶嚢剂、散剂、颗粒剂、液体制剂等口服制剂；溶液、混悬液等进行了灭菌的非口服制剂。在此，固体制剂可按照常规方法直接制成片剂、胶嚢剂、颗粒剂或粉末形态，但也可使用适当的添加剂进行制造。作为该添加剂，可列举例如乳糖、葡萄糖等糖类；玉米、小麦、米等的淀粉类；硬脂酸等脂肪酸；正硅酸(sodiummetasilicate)钠、铝酸镁、无水磷酸钾等无机盐；聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇等合成高分子；硬脂酸钩、硬脂酸镁等脂肪酸盐；硬脂醇、节基醇等醇类；甲基纤维素、羧曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素等合成纤维素衍生物；另外，还可列举水、明胶、滑石、植物油、阿拉伯胶等通常使用的添加剂等。这些片剂、胶嚢剂、颗粒剂、粉末等固体制剂一般含有0.1~100重量％、优选5~100重量％、进一步优选5~85重量％、特别优选5~30重量％的有效成分，另外，液体制剂可使用水、醇类、或例如大豆油、花生油、芝麻油等来源于植物的油等液体制剂中通常使用的适当添加剂制成混悬液、糖浆剂、注射剂等剂型。特别是，作为非口服给药的肌内注射、静脉注射、皮下注射的适当溶剂或稀释剂，可列举例如注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(用于肌内注射)、生理食盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、静脉注射用液体(例如柠檬酸、拧檬酸钠等水溶液)、电解质溶液(例如点滴静注、静脉内注射)等或它们的混合溶液等.另外，这些注射剂除了预先溶解的注射剂以外，也可采取粉末或添加了适当添加剂的在需要时溶解的形态。这些注射液通常可含有0.1~10重量％、优选1~5重量％的有效成分。另外，口服的悬浊剂或糖浆剂等液体制剂可含有0.5~10重量%、优选1~5重量％的有效成分。本发明化合物的实际给药量可根据所使用的化合物的种类、配合的组合物的种类、应用频率、治疗的特定部位以及患者的病情等适当增减。例如，成人每天每人的给药量在口服给药时为10~S00mg，优选为10200mg，非口服、优选静脉注射时，为每天10100mg，优选为10~30mg。给药次数因给药方法和症状而异，但可以单次给药，也可分成2~5次，优选分成2~3次给药。本发明的含有治疗上有效量的上述通式[I1表示的化合物和其可药用盐或酯的制剂可与选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂和其它抗癌剂中的治疗上有效量的抗癌剂或其可药用盐或酯组合起来同时、分别或依次给药。在此，"制剂"这一术语包括口服制剂和非口服制剂。作为口服制剂，例如为片剂、胶嚢剂、散剂、颗粒剂等，作为非口服制剂，例如为溶液或混悬液等灭菌的液体制剂，具体有注射剂、点滴剂等。上述"抗癌性烷化剂"是指具有抗癌活性的烷化剂，在此，"烷化剂"一般是指在将有机化合物的氢原子用烷基取代的烷基化反应中，提供烷基的化合物。"抗癌性烷化剂"例如有N-氧化氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替哌、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。上述"抗癌性代谢拮抗物质"是具有抗癌活性的代谢拮抗物质，在此，"代谢拮抗物质"广义上包括由于在结构上或功能上与对生物体来说重要的代谢物质(维生素、辅酶、氨基酸、糖类等)类似，而使正常的物质代谢不进行的物质、或由于抑制了电子传递体系而使高能量的中间体不能生成的物质。"抗癌性代谢拮抗物质"例如有甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、脱氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(cytarabineocphosphate)、依诺他滨、S-l、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠等，优选5-氟尿嘧啶、S-l、吉西他滨等上述"抗癌性抗生素"是指具有抗癌活性的抗生素，在此，"抗生素"包括由微生物产生的、抑制微生物或其它生物细胞发育或其它功能的物质。"抗癌性抗生素"例如有放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霹素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或者戊柔比星等。上述"来源于植物的抗癌剂"包括从植物种发现的具有抗癌活性的化合物，或者对该化合物进行化学修饰得到的化合物.作为"来源于植物的抗癌剂"，例如可列举长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨等，优选多西他赛和紫杉醇。上述"抗癌性喜树碱衍生物"包括喜树碱本身，指在结构上与喜树碱相关地细胞增殖抑制性化合物。作为"抗癌性喜树碱衍生物"，没有特别限定，有喜树碱、10-羟基喜树碱、托泊替康、伊立替康、9-氨基喜树碱等，优选喜树碱、托泊替康和伊立替康。伊立替康在生物体中被代谢，以SN-38的形态发挥抗癌作用。可以认为喜树碱衍生物的作用机理和活性几乎与喜树碱相同(新田他、癌i化学療法、14，850-857(1987)等)。上述"抗癌性铂配位化合物"是指具有抗癌活性的钿配位化合物，在此，"铂配位化合物"是指提供离子形态的铂的钿配位化合物。作为优选的铂配位化合物，可列举顺铂；顺二氨二水合铂(II)-离子((cis画diamminediaquoplatinum(II)画ion));氯(二亚乙基三胺)一柏(II)氯4匕物(chloro(diethylenetriamine)國platinum(II)chloride);二氯(乙二胺)-错(n)(dichloro(ethylenediamine)國platinum(II));二胺(l，l-环丁烷二羧酸)合賴(II)(碳賴)(diammine(l，l画cyclobutanedicarboxylato)platinum(II));螺铂；异丙铂；二氨(2-乙基丙二酸)合铂(11)(diammine(2-ethylmalonato)platinum(II));乙二胺丙二酸合拍(II)(ethylenediaminemalonatoplatiiium(II));水(1，2-二氨基二环己烷)硫酸错(II)(aqua(l，2-diaminodicyclohexane)sulfatoplatinum(II));水(l，2—二氨基二环己烷)丙二酸铂(11)(aqua(l，2-diaminodicyclohexane)malonatoplatinum(II));(1，2-二氛基环己坑)丙二酸賴(II)((l，2國diaminocyclohexane)malonatoplatinum(II));(4一羧基苯二甲酸)(l，2-二氨基环己烷)合铂(II)((4-carboxyphthalato)(l，2-diaminocyclohexane)platinum(II));(1，2-二氨基环己烷)-(异杼檬酸)柏(II)((l，2-diaminocyclohexane)-(isocitrato)platinum(II));(1,2-二氨基环己烷)草酸柏(II)((l，2-diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II));奥马柏；四钩；碳柏；奈达铀和奥沙利铂，优选碳铂或奥沙利铂。另外，在本说明书中列举的其它抗癌性铂配位化合物是公知的，可商购得到，和/或本领域技术人员通过惯用技术制造。上述"抗癌性酪氨酸激酶，，是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制剂，在此，"酪氨酸激酶抑制剂"是指抑制将ATP的Y-磷酸基转移到特定的酪氨酸的羟基的"酪氨酸激酶"的化学物质。作为"抗癌性酪氨酸激酶抑制剂，，，可列举吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼、埃罗替尼等。上述"单克隆抗体"也称为单克隆性抗体，例如可列举西妥昔抗体、贝伐单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、曲托单抗等。上述"干扰素"是指具有抗癌活性的干扰素，是一般在病毒感染时几乎所有的动物细胞都产生、分泌的分子量约2万的糖蛋白，不仅抑制病毒增殖，还具有抑制细胞(特别是肿瘤细胞)增殖、增强天然杀伤细胞活性为代表的多种免疫因子作用，被认为是一种细胞因子。作为"干扰素"，例如可列举干扰素a、干扰素a-2a、干扰素ot-2b、干扰素P、干扰素Y-la、干扰素Y-nl等。上述"生物应答调节剂"是指所谓的生物应答调节剂(Biologicalresponsemodifier;BRM)，一般是指通过调节生物体所具有的防御机制、组织细胞的生存、增殖或分化等生物学反应，使相对于肿瘤、感染或其它疾病，个体向有利的方向发展的物质或药物的总称。作为"生物应答调节剂"，可列举例如云芝多糖、香菇多糖、裂裥菌素、溶血性链球菌制剂、乌苯美司等。上述"其它抗癌剂"是指具有抗癌活性的不属于上述中的任一种的抗癌剂。作为"其它抗癌剂"，可列举米托蒽載、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴秦、羟基脲、喷司他丁、维甲酸、alefacept、阿法达贝汀(darbepoetinalfa)、阿那曲峻、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、pegaptaniboctasodium、地尼白介素-毒素连接物、阿地白介素、促甲状腺素a、三氧化二砷、硼替佐米(bortezomib)、卡培他滨、戈舍瑞林等。上述"抗癌性烷化剂"、"抗癌性代谢拮抗物质"、"抗癌性抗生素"、"来源于植物的抗癌剂"、"抗癌性铂配位化合物"、"抗癌性喜树碱衍生物"、"抗癌性酪氨酸激酶抑制剂"、"单克隆抗体"、"干扰素"、"生物应答调节剂"以及"其它抗癌剂"都是公知的，可在市场上购得，或者可由本领域技术人员通过本身公知的方法或惯用的方法制备。图1为实施例119的化合物对HeLaS3细胞M期停止诱导能力的用量依存性曲线。纵轴为M期停止细胞的比例(％)，横轴为实施例119的化合物的浓度(nM)。具体实施方式实施例以下列举实施例进行更具体的说明，但本发明不受这些实施例的限定。在实施例中，薄层色谱板用Silicagel60F254(Merck)，作为检测方法，使用UV检测器。柱用硅胶使用Wakogel1MC-300或C-200(和光纯药)或NH(FUJISILYSIACHEMICAL)。反相制备液相色谱使用CombiPrepProC18(YMC)柱，流动相使用0.1°/。三氟醋酸水溶液，0.1o/o三氟醋酸乙腈溶液。MS谱用JMS-SX102A((JEOL))、QUATTROn(^f夕口T7)测定，LC-MS使用ZMD(^f夕口77)测定。NMR谱使用Gemini-300(300MHz;Varian)、Mercury400(400MHz;Varian)或Inova400(400MHz;Varian)型spectrometer测定，所有8值用ppm表示。NMR谦用氖代二甲基亚砜测定时内标使用二甲亚砜。使用氘代氯仿溶液测定时，内标使用四甲基硅烷。用氘代甲醇溶液测定时，内标使用甲醇。实施例中使用的符号的含义如下s:单峰d:二重峰dd:双二重峰ddd:双双二重峰t:三重峰dt:双三重峰q:四重峰dq:双四重峰quin:五重峰m:多重峰br:宽峰J:偶合常数Hz:赫兹DMSO—d6:氖代二甲亚砜CDC13:氘代氯仿CD3OD:氘代甲醇RT:保留时间(retentiontime)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表4<table>complextableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>说明书第50/223页表5<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表9<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表io<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表13<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表15<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实施例R，143CF3COOCH3H144CF3COOHH145CF3CONH(CH2)2-l^~^3H146CF3CONH2H147CICHa(外消旋体)148CICH2OHCH3(外消旋体)149CICH广NpCHa(外消旋体)表16、ReRsR2实施例R，R2Rs150CIHHCHa(外消旋体)151CICHFZHHCHg(外消旋体)152CIHCH3HCH3,153CIHHCOOCH3CH3(外消旋体)154CIHHCOOHCH;j(外消旋体)155CIHHNH2CHa(外消旋体)156CIHHCH2OHCHa(外消旋体)7表17<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表18<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表19<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表20<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>表21<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>实施例13-(苄氧基)-5-咪唑并1，2_a吡啶一3一基_2_噻吩甲酸"(以下称为化合物[l])的合成(1)将咪唑并1，2-al吡啶lO.Og溶解在乙腈soml中，在室温加入N-碘代琥珀酰亚胺l义Og。在室温搅拌2小时后，滤取析出的粉体，用乙醚洗涤，得到淡黄色固体形态的3-碘代咪唑并1，2-a吡啶1一l](以下称为化合物[l-l)17.2g。(2)将化合物[1-l3.66g溶解在四氢呋喃80ml中，加入碳酸钾4.15g，双(三苯基膦)合二氯化钯(II)1.05g、碘化铜571mg、曱基丙炔酸2.67ml，在氮气氛中、在60TC搅拌4小时。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的3-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基丙-2-酸曱酯[l-2(以下称为化合物l-2)1.70g。(3)将甲醇钠394mg溶解在曱醇IO迈I中，加入巯基乙酸甲酯685^L，在室温搅拌IO分钟.接着加入化合物[l-21.46g的甲醇10ml溶液，在同一温度下搅拌6小时。加入三氟醋酸561pL，中和，减压浓缩。向残渣中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的3-羟基-5-咪唑并[l-2吡啶-3-基-2-噻吩甲酸甲酯1—31(以下称为化合物[1—3)1.32g。(4)将化合物[l—317mg溶解于四氢呋喃lml、甲醇lml中，加入千醇6iuL、三丁基膦37juL、偶氮二甲酸二异丙酯30iuL，在室温搅拌1小时。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的3-(苄氧基)-5-咪唑并1，2_a吡啶-3-基-2-噻吩甲酸曱酯[l-4(以下称为化合物[1—4)。(5)将化合物[l-4]溶解在四氢呋喃中，加入1N氢氧化钠水溶液lml，在室温搅拌一夜。将反应混合物直接通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[l]的三氟醋酸盐17mg，为无色固体。化合物[1I的光谱数据如下所示。H—NMR(DMSO—d6)S:8.91(m,2H),8.41(s,1H),7.96(dt,J-9.0,1.OHz,1H),7.82(dt,J=l.2,7,2Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(m，2H),7.47-7.35(m,4H)'5.41(s,2H).质镨351(M+l)+,实施例25-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-3-{[2-(三氟曱基)苄基]氧)噻吩-2-曱酸[2](以下称为化合物[2)的合成由化合物[l-3和2-三氟甲基-千醇按照实施例1-(4)~(5)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[2。目标化合物通过LC-MS进行了鉴定。质谱419(M+l)+。实施例33-(2-氯节基)氧基_5-咪峻并1，2-a]他咬_3-基逸呤-2-甲酸[3](以下称为化合物[3)的合成由化合物[l-3和间氯苄醇按照实施例1-(4)~(5)的方法得到目标化合物[3的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[3的光谱数据如下所示。tH—NMR(DMSO-da)5:8.94(d,J=7.OHz,1H),8.39(s,1H),7.94(d,J=9.0Hz,1H),7.79—7.75(tn,3H),7,56(m,1H〉，7.48—7.39(m,3H)，5.46(s,2H).质谙385,387(M+1)+实施例43-[(3-氨基-2-甲基苄基)氧基-5-咪唑并[1，2—a吡啶吩-2-甲酸4](以下称为化合物[4)的合成由化合物l-3和3-氨基-2-甲基苄醇按照实施例1的方法，得到目标化合物4的三氟醋酸盐，为无色油状物质化合物4的光谱数据如下所示。iH—NMR(DMSO-da)$:9.00,8.94(eachbrs,2H),8.89(d,J=7.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),7.79一7.75(m,2H),7.41(dt，J-l.2,7.OHz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),5.38(s,2H),2.26(s,3H).质谙380(M+l)+.实施例55-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基噻吩-2-甲酸[5](以下称为化合物[5)的合成(1)将邻硝基苯乙酮165mg溶解在曱醇3ml中，加入硼氢化钠一(4)~(5)43mg，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到的化合物l-(2-硝基苯基)-1-乙醇[5-1(以下称为化合物[5-1)不进行纯化而用于下面的反应。(2)由化合物[1-3和化合物[5-l按照实施例1-(4)~(5)的方法得到目标化合物[5]的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。化合物[5的光谱数据如下所示。'H—NMR(DMSO—O3:8.70(d,J-6.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.05U,J=8.3Hz,1H〉，8.00(d,J-8.0Hz,1H),7.92U,J-9,OHz,1H),7.85—7.75(迈，2H),7.60(m,1H),7.52(s，1H),7.39(dt,J-l.1,6.9Hz,1H)'6.21(q，J=6.2Hz,1H),1.75(d,J=6.1Hz,3H).质镨410(M+l)+实施例63-[1-(2,6-二氯苯基)乙氧基]_5-咪唑并1，2一a吡啶-3-基噻吩-2-甲酸61(以下称为化合物[6])的合成由2，6-二氯苯乙酮按照实施例5的方法得到目标化合物[6的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[6的光谱数据如下所示。^H—NMR(DMSO-")3:8.47(d,J=6.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J-9.OHz,1H),7.67(m,1H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.37-7.30(m,2H)，7.06(3、1H),6.24(q、J=6.6Hz,1H),1.79(d、J-6.6Hz，3H).质谱433,435(M+l)+.实施例75-咪唑并[1，2-ap比咬-3-基-3-{1-[2-(三氟曱基)苯基乙氧基}逸吩-2-甲酸[7(以下称为化合物7)的合成由2-三氟甲基苯乙酮按照实施例5的方法得到目标化合物[7的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[7]的光谱数据如下所示。W—麵R(DMSO—d6)fi:8.65(d,J=7.OHz,1H),8.23(s,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.88(d,J=9.3Hz,1H),7.76—7.69(m,3H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.34"，J=6.8Hz,1H),6.00(q,J=6.3Hz,1H),1.64(d,J-6.3Hz，3H).质镨433(M+l)+.实施例83-(苄氧基)-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[8](以下称为化合物8)的合成将化合物[l12mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺lml中，加入氯化铵12mg、1-羟基苯并三唑34mg、二异丙基乙基胺4化L、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺48mg，在室温搅拌一夜。过滤不溶物，将滤液通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[8]的三氟醋酸盐5.8mg，为无色固体。化合物[8的光镨数据如下所示.W—NMR(DMSO-")3:8.88(d,J-7.0Hz,1H),8,39(s,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),7.83(t，J-7.7Hz,1H),7.76(m,2H),7.58-7.55(m,2H),7.48—7.38(m,4H),7.07(brs,3H),5.47(s,2H).质谱350(M+l)+.实施例95-咪唑并[1,2-a吡啶-3-基-3-{2-(三氟甲基)苄基l氧基)噻吩-2-甲酰胺[9(以下称为化合物[9])的合成由化合物[2按照实施例8的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[9。通过LC-MS鉴定了目标化合物。质谱418(M+l)+。实施例105-咪唑并[1，2-1吡啶-3-基-3-{4-(三氟甲基)苄基氧基}噻吩-2-曱酰胺[10(以下称为化合物10)的合成(1)将化合物[l-3]16mg溶解在二甲基亚砜0.75ml中，加入4-三氟甲基苄基溴29mg、碳酸钾17mg，在室温搅拌2小时。过滤不溶物，将反应混合物用反相制备液相色谱纯化，得到5-咪唑并[l,2-a吡咬-3-基-3-4-(三氟)节基氧基-2-塞吩曱酸甲酯[10-ll(以下称为化合物[10-1)。(2)将化合物[10-1溶解在四氢呋喃lml、甲醇lml中，加入1N氢氧化钠水溶液lml，在室温搅拌5小时。反应结束后，用1N盐酸将pH调节至7，减压浓缩。由得到的残渣按照实施例8的方法得到目标化合物[10的三氟醋酸盐9mg，为无色固体，化合物[10的光谱数据如下所示。W—NMR(DMSO—da)8:8.88(d,J=6,9Hz,1H)，8.40(s，1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.86—7.77(m,6H),7.73<s，1H),7.45(m,1H)'7.15(br,1H),5.58(s,2H).质详418(M+l)+.实施例115-咪唑并1，2-a]吡啶-3-基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺[11(以下称为化合物[11)的合成由化合物[l-3]和3-三氟甲基爷基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[11I的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物11的光谱数据如下所示。iH—NMR(CD3OD)3:8.84(d,J=7.OHz,1H),8.30(s,1H),7.99(迈，2H),7.90(s,1H),7.84(d,J=8,OHz,1H),7.75—7.67(m.3H),7.53(m,1H),5.58(s,2H).质谱418(M+l)+.实施例123-[(2-溴爷基)氧基-5-咪峻并[1,2-a'比咬-3-基噢吩_2-曱酖胺[12(以下称为化合物[12)的合成由化合物[l-3和2-溴爷基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[12〗的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[12的光谱数据如下所示。NMR(DMSO-")5:8.93(d，J-6.9Hz,1H),8.37(s,1H),7.94(d,J-9.0Hz,1H),7,81—7.75(m,4H),7.69(dd,J-l.6,7.6Hz,1H),7.50(dt,J-l.2,7.6Hz,1H),7.45—7,37(迈，2H),6.96(brs,1H),5.51(s,2H).质谱428,430(M+l)+.实施例135-咪唑并[1，2—a吡啶-3-基-3-[(2-硝基苄基)氧基噻吩-2-甲酰胺[13〗(以下称为化合物13)的合成由化合物[l-3和2-硝基节基溴按照实施例10的方法得到目标化合物13的三氟醋酸盐，为黄色油状物质.对目标化合物通过LC-MS进行了鉴定。质谱395(M+l)+。实施例145-咪峻并1，2—a耽咬-3-基-3-(3-硝基节基)氧基逸呤-2-甲酰胺[14(以下称为化合物14)的合成由化合物1-31和3-硝基节基溴按照实施例10的方法得到目标化合物14的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定.质谱395(M+l)+。实施例153-(2-硝基爷基)氧基-5-咪峻并[1，2—a畎咬-3-基逸吟-2-甲酰胺15(以下称为化合物[15)的合成由化合物[l-3]和2-氟千基溴按照实施例10的方法得到目标化合物15的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱368(M+l)+。实施例163-[(3-氟节基)氧基-5-咪喳并[1，2一a败咬-3-基瘗吩-2-甲酰胺[16(以下称为化合物[16)的合成由化合物[l-3]和3-氟爷基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[16的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱368(M+l)+。实施例173-[(4-氟苄基)氧基-5-咪唑并[1，2-a吡咬-3-基噻吩-2-甲醜胺17(以下称为化合物17])的合成由化合物1-3I和4-氟节基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[171的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱368(M+l)+。实施例183—(2,6-二氯爷基)氧基-5-咪峻并[1,2—a链-3-基逸吩-2-曱酰胺18(以下称为化合物[181)的合成由化合物[l—3]和2，6—二氯千基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[18的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱418，420(M+l)+。实施例193_{[3-(氨基羰基)苄基]氧基}-5-咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[19(以下称为化合物19)的合成由化合物[1-3]和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯按照实施例10的方法得到目标化合物[19的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱393(M+l)+。实施例203-[3-(氨基苄基)氧基-5-咪唑并1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[20(以下称为化合物[20)的合成(1)由化合物1-3和3-氨基爷醇按照实施例1-(4)的方法得到3-[3-(氨基卡基)氧基-5-咪喳并[1，2-a'比咬-3-基蓉汾-2-甲酸曱酯[20-1(以下称为化合物[20-1)。(2)由化合物[20-1按照实施例10-(2)的方法得到化合物20的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谙365(M+l)+。实施例213-[(2-羟基千基)氧基-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[21(以下称为化合物[21)的合成(1)由化合物[l-3和[2-(甲氧基甲氧基)苯基甲醇按照实施例20的方法得到5-咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基-3-{2-(甲氧基甲氧基)苄基氧基)噻吩_2-甲酰胺[21-1(以下称为化合物21-1)。(2)将化合物[21-l]溶解在三氟醋酸中，搅拌l小时.减压浓缩，将残渣通过反相制备液相色镨纯化，得到目标化合物[21的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱366(M+l)+。实施例225-咪峻并[1，2—aj耽咬-3-基-3_(他咬-3-基甲氧基)逸汾-2-甲酰胺22(以下称为化合物[22)的合成由化合物[l-3]和3-羟基甲基吡啶按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[22。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱351(M+l)+。实施例235-咪峻并[1,2—a他咬-3-基-3_(p比咬—2-基甲氧基)蓉吩-2_甲酰胺[231(以下称为化合物[23)的合成由化合物[l-3和2-羟基甲基吡啶按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[23。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱351(M+l)+。实施例245-咪峻并[1，2—a他咬-3-基-3-(他咬—4-基甲氧基)漆吩-2-酰胺24(以下称为化合物[24)的合成由化合物[l-3和4-羟基甲基吡啶按照实施例20的方法得到目标化合物[25的三氟醋酸盐，为无色固体。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱351(M+l)+。实施例253-(3-吹喃基甲氧基)-5-咪峻并[1，2—a他咬一3-基逸呤一2-甲酰胺[25(以下称为化合物[251)的合成由化合物[1-3和3-呋喃基甲醇按照实施例20的方法得到目标化合物[25]的三氟醋酸盐，为无色油状物质.通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱340(M+l)+。实施例263_(2-吹喃基甲氧基)—5-咪哇并1，2—a他咬一3-基漆吩一2-甲酰胺[26(以下称为化合物[26)的合成由化合物[l-3和糠醇按照实施例20的方法得到目标化合物[26的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱340(M+l)+。实施例275-咪喳并[1，2-a他咬-3-基-3-[(2-甲氧基节基)氧基蓉吩_2-甲酰胺[27(以下称为化合物[27)的合成由化合物[l-3]和2-甲氧基千醇按照实施例20的方法得到目标化合物[27的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱380(M+l)+。实施例285-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-3-[(3-曱氧基苄基)氧基l噻吩-2-甲酰胺28(以下称为化合物[28)的合成由化合物1-3和3-甲氧基节醇按照实施例20的方法得到目标化合物[28的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定，质谱380(M+l)+。实施例295—咪唑并[1，2—a吡啶-3-基-3-[(4-甲氧基苄基)氧基I噻吩-2-甲酰胺[29(以下称为化合物[29)的合成由化合物[l-3和4-甲氧基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[29]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质镨380(M+l)+。实施例303-[(2-氯节基)氧基-5-咪峻并[1，2-a鍵-3-基漆哈-2-甲酰胺30](以下称为化合物〖30)的合成由化合物[l-3和2-氯苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[30]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[30]的光谱数据如下所示aH—NMR(DMSO—da)5:8.95(d,J-6,9Hz,IH)'8.44(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7,86(t,J-6.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.78(brs,1H),7.70(m,1H〉，7.59(m,1H),7.50—7.44(m,3H),6.97(brs,1H),5.54(s,2H〉，质镨384,386(M+l)+.实施例315-咪唑并[1,2-a[吡啶-3-基-3-[(2-甲基苄基)氧基噻吩-2-曱酰胺31I(以下称为化合物31)的合成由化合物[l-3]和2-甲基节醇按照实施例20的方法得到目标化合物311的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物31的光谱数据如下所示^H—NMR(DMSO—dJS:8.95(d,J-7,0Hz,1H),8.48(s,1H)'8.02(d,J=9.OHz,1H),7.92(dt,J=l.2,6.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(brs,1H),7.54—7.49(m,2H),7.34—7.25(迈，3H),6.94(brs,1H),5.48(s，2H〉，2.41(s,3H).质谙364(M+l)+.实施例323-[(3-氨基-2-甲基苄基)氧基-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基逸吩-2-甲酰胺[32(以下称为化合物32])的合成由化合物[l-3和3-氨基-2-甲基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物321，为无色油状物质。化合物[32的光谱数据如下所示NMR(DMSO-d8)3:8.74(d，J=6.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.61(brs,1H),7,42(迈，1H),7.15(dt,〗=1.1,6,8Hz,1H)，6.96(t,J=7.6Hz,1H),6.83(brs,1H),6.74(d,J=7.4Hz,1H),6.70(d,J=7.9Hz,1H),5.38(s,2H),2.12(s，3H),质详379(M+1)+.实施例333-[(5-氨基-2-氯节基)氧基-5-咪哇并[1，2-ap比咬-3-基逸吩-2-甲酰胺[33(以下称为化合物[33])的合成(1)向氢化锂铝296mg的四氢呋喃10ml溶液中加入5-氨基-2-氯苯曱酸684mg，在60TC搅拌1小时。加入2N盐酸，过滤不溶物后，用氯仿萃取滤液。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的(5-氨基-2-氯苯基)甲醇[33-1(以下称为化合物[33-1)340mg。(2)由化合物33-l和化合物[1-3按照实施例20的方法得到目标化合物[33的三氟醋酸盐，为淡黄色固体.化合物[33的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO-")S:8.91(dd,J=l.0,5.8Hz,1H),8.38(s'1H),7.94(d,J-9.lHz,1H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.75(brs,1H),7.71(s,1H),7.70(d，J=8.2Hz,1H),7.44(d，J=6.9Hz,1H〉，7.36(dd，J-:O.6,8.4Hz,1H),7.25(brs，1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),6.84(d,J=2.7Hz,1H),6,64(dd,8,8.6Hz,1H),5.37(3,2H).质谱399,401(M+l)+.实施例343-[1-(2,6—二氯苯基)乙氧基-5-咪唑并1，2—a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[34I(以下称为化合物[34)的合成由化合物6按照实施例8的方法得到目标化合物34]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[34的光谱数据如下所示!H—NMR(DMSO—dJS:8.61(d,J=6.9Hz,1H),8.25(s，1H),7.92(d,J-8.8Hz,1H),7.88(brs,1H)'7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d，J=7.9Hz，2H),7.46-7.37(m，2H),7'.23(s,1H),7.14(brs'1H),6.35(q，J=6.7Hz,1H),1.89(d,J=6.7Hz,3H).质谱432,434(M+l)+.实施例355-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}塞吩-2-甲酰胺[35(以下称为化合物[35)的合成由化合物[7]按照实施例8的方法得到目标化合物[35]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[35的光谱数据如下所示H—NMR(DMSO—da)5:8.72(d,J=7.OHz,1H),8.34(s,1H),7'98—7.76(m,6H),7.57(t,J-7.6Hz,1H),7.46(t,J-6.8H,1H)'7.26(s,1H),7.23(brs，1H),6.02(m,1H)'1.78(d,J=6.3Hz,3H).质谱432(M+l)+.实施例365-咪唑并1，2-a]吡啶-3-基-3-1-(2-甲基苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[36(以下称为化合物[36)的合成由2-甲基苯乙嗣按照实施例5的方法得到目标化合物36的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[36的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO-da)fi:8.65(d,J-7.1Hz,1H)，8.42(s,1H),7.99(d,J=9.2Hz,1H),7.93—7.89(m，2H),7.49-7.45(迈，2H),7.32(s,1H),7.27—7.19(m,4H),5.94(q,J=6.5Hz,1H),2.41(s,3H),1,71(d,J=6.5Hz,3H).质镨378(M+l〉+.实施例37、383-[1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-咪唑并[1，2-al吡啶-3-基噻吩—2-甲酰胺(R体或S体中的任一种光学异构体)[3刀(以下称为化合物37)和3-[1-(2-氯苯基)乙氧基I-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺(与化合物[37不同的光学异构体)[38(以下称为化合物[38])的合成(1)将2-氯-a-甲基节醇3.12g溶解在四氢吹喃10ml中，加入三乙基胺5.57ml、曱磺酰氯1.85ml。在室温搅拌1小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在N，N-二曱基甲跣胺中，加入3-羟基-2-噻吩甲酸曱酯3.16g和碳酸钾8.28g，在70TC搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的3-[1-(2-氯苯基)乙氧基-2—噻吩甲酸甲酯[37-1(以下称为化合物[37—1)6.43g。(2)将化合物[37—1312mg和化合物[l-1122mg溶解在二曱基亚砜3ml中，加入双(三苯基膦)合二氯化钯(II)22mg、氟化银126mg，在601C搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，向滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的3-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-咪唑并[1，2一a吡啶-3-基-2-塞吩甲酸甲酯[37—2(以下称为化合物[37—2])108mg。(3)由化合物37-2按照实施例10-(2)的方法得到化合物[37和化合物[38的外消旋混合物。(4)将得到的化合物[37和化合物[38的外消旋混合物45mg用手性OD(ChiralcelOD，Daicel化学工业)以己烷-乙醇作为洗脱夜进行光学拆分。分析条件如下分析条件柱子手性OD(ChiralcelOD，Daicel化学工业)，直径0.46mm，长250mm洗脱液己烷-乙醇(65:35)流速1.0ml/min减压浓缩得到的溶液，得到无色油状物质形态的目标化合物[3721mg(RT=11.5分钟)，和无色油状物质形态的目标化合物[38]22mg(RT=16.7分钟)。化合物37]的光谱数据如下所示力一NMR(DMSO-da)S:8.46(d,J-8.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.73-7.66(m,3H),7.49(dd,J=l.2,6.8Hz,1H),7.43—7.33(m,3H),7.19(s,1H),7.10—7.07(m,2H),6.04(q,J-6.5Hz,1H),1.73(d,J-6.5Hz,3H).质谱398,400(M+l)+.化合物[38的光谱数据如下所示JH—醒R(DMSO—d6)3:8.46(d，J=8.9Hz,1H),7.87(s,IH)'7.73—7.66(m,3H),7.49(dd,J-l.2,6.8Hz,1H),7.43—7.33(m,3H),7.19(s,1H),7.10-7.07(m,2H),6.04(q,J=6.5Hz,1H),1.73(d,J-6.5Hz,3H).质镨398,400(M+l)+.实施例393-{1-[5-(二甲基氨基)-2-硝基苯基乙氧基)-5-咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[39(以下称为化合物[39)的合成(1)将5-氟-2-硝基苯甲醛169mg溶解在二甲基亚砜lml中，加入碳酸钾300mg、水300iuL、二甲基胺SOOiuL，在密封管中于90"C搅拌1小时。恢复至室温，加入1N盐酸，滤取析出的结晶，得到黄色固体形态的5-(二甲基氨基)-2-硝基苯甲醛39—l](以下称为化合物[39-1)130mg。(2)将化合物[39—1]97mg溶解在四氢呋喃3ml中，在氮气氛中在-201C加入甲基溴化镁(0.93M四氢呋喃溶液)591inL。恢复至室温，搅拌6小时，加入饱和氯化胺水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的l-5-(二甲基氨基)-2-硝基苯基-1-乙醇[39-2(以下称为化合物[39-2)100mg。(3)由化合物[l-3和化合物[39-2按照实施例20的方法得到目标化合物[39的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。化合物39]的光谱数据如下所示iH—蘭R(DMSO-da)S:8.62(d,J=6.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.06(d,J=9.6Hz,1H),7.88(m,2H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.33(m,3H),6.93(d,J=2.9Hz,1H)，6.73(dd,J=2.8,9.4fiz,1H),6.48U,J=6.2Hz,1H),3.06(s,6H),1.84(d,J=6.2Hz,3H〉.质谱452(M+l)+.实施例405-咪哇并[1，2-a耽咬-3-基-3-[l-(5-吗啉-4-基-2-硝基苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[40(以下称为化合物[40)的合成5-氟-2-硝基苯甲醛和吗啉按照实施例39(1)~(3)的方法得到目标化合物[40的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。化合物[40]的光谱数据如下所示tH—NMR(DMSO—da)fi:8.69(d,J=6.9Hz,1H),8，36(s,1H),8.05(d'J-9.4Hz,1H),7.97—7.84(边，3H),7."",J=6.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(brs,1H),7.24(d,J-2.6Hz,1H)，7.00(dd,J-3.0,9.2Hz,1H),6.42(q,J=6.3Hz,1H),3.75一3.71(迈，4H),3.47一3.34(m,4H),1.84(d,J=6.3Hz,3H).质谱494(M+l)+.实施例413-(IS)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-5-咪哇并[1，2-a耽咬-3-基塞吩-2-甲酰胺41(以下称为化合物[41)的合成由化合物[l—3]和(R)-2-溴-a-甲基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[41的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。化合物41的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO-")3:8.69(d,J-6.8Hz,1H),8.38(s,1H),7,99(d,J=9.0H2,1H),7.90—7.86(迈，2H),7.68—7.65(迈，2H),7.47(dd,J=l.2,6.9Hz,2H),7,28(m,1H),7.26(a,1H),7.21(brs,1H),5.96(q,J-6.4Hz,1H),1.74(d,J=6.4Hz,3H).质谱442,444(M+l)+.实施例423-[(IR)-1-(2-溴苯基)乙氧基-5-咪喳并[1，2-a他咬-3-基逸吩-2-曱酰胺[42(以下称为化合物[42])的合成由化合物[l-3和(S)-2-溴-a-甲基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[42的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。化合物[42]的光谱数据如下所示iH—醒R(DMSO—da)S:8.69(d,J-6.8Hz,1H)'8.38(s,1H),7,99(d,J=9.0Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.68—7.65(m,2H),7.47(dd,J=l.2,6.9Hz,2H),7.28(边，1H),7.26(s，1H),7.21(brs,1H),5.96(q,J=6.4Hz,1H),1.74(d,J-6.4Hz,3H).质谱"2,444(M+l)+.实施例43和445—咪唑并1，2一a吡啶-3-基-3-1-(2-硝基苯基)乙氧基噻吩一2-甲酰胺(R体或S体中的任一种光学异构体)[43](以下称为化合物[43)和5—咪唑并[1，2—a吡啶-3-基-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基塞汾-2-曱酰胺(与化合物[431不同的光学异构体)[44(以下称为化合物[44)的合成(1)由化合物[5]按照实施例8的方法得到化合物[43]和化合物[44的外消旋混合物.(2)将(l)中得到的外消旋混合物27mg用手性OD(ChiralcelOD，Daicel化学工业)以己烷-乙醇作为洗脱夜进行光学拆分。分析条件如下分析条件柱子手性OD(ChiralcelOD，Daicel化学工业)，直径0.46mm，长250mm洗脱液己烷-乙醇(50:50)流速1.0ml/min减压浓缩得到的溶液，得到无色油状物质形态的目标化合物[4322mg(RT=9.96分钟)，和无色油状物质形态的目标化合物[44]23mg(RT=12.0分钟)。化合物43的光谱数据如下所示化一NMR(DMSO—da)S:8."(dd,J=l.0,7.1Hz,1H〉，8.04(dd,J-l.2,8.3Hz,1H),7.90—7.87(m,2H),7.81(t,5Hz,1H),7.76(brs,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.60(迈，1H),7.3'9(m,1H),7.22(s,1H),7.11—7.07(m,2H),6.19(q,J=6.3Hz,1H),1.83(d，J=6.3Hz,3H).质详409(M+l)+.化合物44的光谱数据如下所示NMR(DMSO—")S:8.44(dd,J-l.0,7.lKz,IH)'8.04(dd,J=l.2,8.3Hz,1H),7.90—7.87(迈，2H),7.81",J=6.5Hz,1H),7.76(brs,1H),7.70(d,J=9.OHz,1H),7.60(迈.1H),7.39(边，1H),7.22(s,1H),7.11—7.07On,2H),6.19(q,J=6.3Hz,1H),1.83(d'J-6.3Hz,3H).质谦409(M+l)+.实施例452—((IS)-1-{[2-(氨基羰基)-5-咪峻并[1，2—a牝咬_3-基-3-噻吩基氧基}乙基)苯甲酸甲酯[45(以下称为化合物[451)的合成将化合物[41溶解在N，N-二甲基甲酰胺lml、甲醇lml中，加入乙酸钯(II)7mg、l，l，-双二苯基膦二茂铁17mg、二异丙基乙基胺78|liL，在一氧化碳气氛中(3.5个大气压)、在1301C搅拌一夜.恢复至室温，过滤不溶物，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的目标化合物[451127mg。进一步将化合物[451通过反相液相色谱纯化，得到化合物[45的三氟醋酸盐12mg。化合物45的光谱数据如下所示工H—NMR(DMSO—")S:8.60(dd,J-l.0,5.9Hz,1H〉，8.32(s,1H),7.95(d，J=9.OHz,1H),7.87-7.82(m,3H),7.76(d,J=6.9Hz,1H),7.67(t,J=l.5,7.6Hz,1H)，7.48—7.40(m,2H),7.26(s,1H),7.20(brs,1H),6.41(q,J=6.5Hz,1H),3.87",3H),1.76(d,J=6.5Hz,3H).质语422(M+l)+.实施例463-[(IS)-1一(2-氰基苯基)乙氧基-5-咪哇并[1，2—a他咬-3-基漆吩-2-甲酰胺[46(以下称为化合物[46])的合成将化合物[41]44mg溶解在N，N—二甲基甲酰胺lml中，加入四(三苯基膦)合钯(0)22mg、氰化锌46mg，在氮气氛中在130t:搅拌一夜。恢复至室温，过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过反相制备液相色镨纯化，得到目标化合物46的三氟醋酸盐12mg，为淡黄色油状物质'化合物[46的光谱数据如下所示固R(DMSO-da)5:8.78(dd,J=l.0,5.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.99(d,J=9.OHz,1H),7.93-7.70(m,5H!),7.56(dt，J=l.6,7.4Hz,1H),7.53(s,1H),7,48(dt,J=l.0，6.9Hz，1H〉，7.15(brs,1H〉，6.01(q,J=6.4Hz,1H),1.84(d,J=6.4Hz,3H).质详389(M+l)+.实施例473-[(IR)-1-(2-氰基苯基)乙氧基-5-咪峻并1，2—a耽咬-3-基逸吟—2-甲酰胺[471(以下称为化合物[471)的合成由化合物[42]按照实施例46的方法得到目标化合物[47的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[47的光谱数据如下所示力一NMR(DMSO—da)8:8.78(dd,J-l.0,5.9Hz,1H),8，40(s，1H),7.99(d,J=9.OHz，1H)，7.93—7.70(迈，5H),7.56(dt,J=l.6,7.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(dt,J=l,0,6.9Hz,1H),7.15(brs,1H),6.01(q,J=6.4Hz,1H),1-84(d,J-6,4Hz,3H).质傳389(M+l)+.实施例483-{(IS)-1-[2-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[48(以下称为化合物[48)的合成将化合物[4535mg溶解在四氢呋喃lml、曱醇lml中，加入2N氢氧化钠水溶液500pL，在室温搅拌一夜。用2N盐酸中和，浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将得到的残渣溶解在四氢呋喃3ml中，緩慢滴加硼烷-四氢呋喃络合物(l.OM四氢呋喃溶液)lml。在室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物48的三氟醋酸盐6mg，为淡黄色油状物质，化合物[48]的光谱数据如下所示，H—NMR(DMSO-dfl)S:8.57(d,=7.OHz,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J=9.OHz,1H),7.84(brs,1H),7.77(t,J=7.7Hz,1H)7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.38—7.20(m,5H),6.08(q,J=6.6H2,1H),4.74(d,J-12.4Hz,1H),4.57(d,J=12.4Hz,1H),1.73(d,J=6.6Hz,3H).质谱394(M+l)+.实施例493-{(1R)-1-2-(羟基甲基)苯基乙氧基}-5-咪唑并1，2-a]吡啶-3一基噻吩-2-甲酰胺[49(以下称为化合物[49])的合成(1)由化合物[42按照实施例45的方法得到淡黄色油状物质形态的2-((IR)-1-{[2-(氨基羰基)-5-咪喳并[1，2-a]牝咬-3-基-3—噻吩基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯[49—1(以下称为化合物[49—11)。(2)由化合物49-l按照实施例48的方法得到目标化合物49的三氟醋酸盐，为无色油状物质，化合物[49的光谱数据如下所示NMR(DMSO-da)3:8,57(d,=7.OHz,1H),8.25(s,1H〉，7.90(d,J=9.OHz,1H),7.84(brs,1H),7.77(t,J=7.7Hz,1H)7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.49(s,1H〉，7.38-7.20(边，5H),6.08(q,J=6.6Hz,1H),4.74(d,J-12.4Hz,1H),4.57(d,J=12.4Hz,1H),1.73(d,J=6.7Hz,3H).质谱394(M+l)+.实施例505-咪峻并[1,2-a]p比咬-3—基一3-((IR)_1-{2-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)噻吩-2-曱酰胺[50](以下称为化合物[50)的合成将化合物[4913mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺30pL、曱磺酰氯7.8pL。在室温搅拌4小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜O.Sml中，加入甲基胺的甲醇溶液0,3ml，在室温搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液.将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[50的三氟醋酸盐10mg，为无色油状物质。化合物50的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO—d。)S:9.00(brs,2H),8.70(d，J-7.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(d,2Hz,1H),7.81(brs,1H),7.71",8Hz,1H),7.67(dd,J-l.5,7.8Hz,1H),7.56—7.41(m,4H〉，7.32(dt,J-l.0,6.9Hss,1H〉'7.11(brs,1H),6.03(q,J=6.3Hz，1H),4.41—4.13(m,2H),2.68(t,J=5.OHz,3H),1.69(d,J=6.3Hz,3H).质镨407(M+l)+.实施例513-[(IR)-1-(2-{[(2-羟基乙基)氨基甲基)苯基)乙氧基]-5-咪峻并[1，2—a]吡啶-3-基蓉吩-2-甲酰胺51](以下称为化合物[51)的合成由化合物[49]和2-氨基乙醇按照实施例50的方法得到目标化合物[51]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[50的光谱数据如下所示NMR(DMSO-O3:9.01(brs，2H),8.71(d,J=6.4Hz，1H),8.20(s,1H),7.87(d,J=9.3Hz,1H),7.80(brs,1H),7.68—7.65(m,2H),7.58(dd,J=l.5,7.OHz,1H),7.49—7.41(迈，3H),7,29(dt,J=l.0,6.8Hz,1H),7.10(s，1H),6.05(q,J-5.8Hz,1H),4.44—4.31(迈，2H),3.69(t,J=5.8Hz,2H),3.15(迈，2H),1.69(4,J=5.8Hz,3H).质镨437(M+l)+.实施例525-咪峻并1，2-a]他咬一3-基一3-{(1R)-1一[2-(吗啉_4一基甲基)苯基I乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[52](以下称为化合物[52)的合成由化合物[49和吗啉按照实施例50的方法得到目标化合物[52的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[52的光谱数据如下所示:H—NMR(DMSO-O8:8.71(br，1H),8.28(s,1H),7.92(d，J=9.2Hz,1H),7.82(b",1H),7.78—7.73(边，2H),7.57-7.43(m,4H),7.35(dt，J=l.0,6.8Hz,1H),7.10(brs,1H)，6.08U,J=6.4Hz，1H),4,60-4.20(m,6H),3.80-3.60(m，2H),3.30-3.10(m,2H),1.71(d,J=6.4Hz,3H).质谱463(M+l)+.实施例533-1-(2-氯苯基)丙氧基一5-咪峻并[1，2—a畎咬一3-基逸吩—2-甲酰胺[531(以下称为化合物[53])的合成(1)将2-氯苯甲醢210mg溶解在四氢呋喃3ml中，在氮气氛中在-20TC加入乙基溴化镁(1.0M四氢呋喃溶液)3ml。在同温度下搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的1-(2-氯苯基)-1-丙醇[53-11(以下称为化合物[53-1)210mg。(2)由化合物[1-3和化合物[53-l]按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[53]化合物[53]的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO—ds)3:8.64(dt,J-6.8,1.OHz,1H),8.28(s,1H)，7.91(dt,J=9.0,1.0Hz,1H),7.86(br,1H),7.79(dt,J=l.0,6.8Hz,1H),7.63(dd,J=l.8,7.5Hz,1H),7.48(dd,J-l.8，7.5Hz，1H),7.32—7.42(迈，3H),7.21(s,1H〉，7.19(br，1H),5.82(dd,J=5.7,7.6Hz,1H),1.90-2.22(边，2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).质镨412,414(M+l)+.实施例543-[1一(2-氯苯基)-2-羟基乙氧基一5_咪峻并1，2—a]牝咬_3-基噻吩-2-曱酰胺[54(以下称为化合物54)的合成(1)向氢化锂铝296mg的四氢呋喃10ml溶液中加入2-氯扁桃酸744mg，在60"C搅拌2小时'加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡褐色油状物质形态的1-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇[54-l](以下称为化合物[54-1)688mg,(2)将化合物[54—ll溶解在N，N-二甲基甲酰胺2ml中，加入咪唑63mg、叔丁基二甲基氯硅烷77mg，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡褐色油状物质形态的2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1_(2-氯苯基)-1-乙醇54-2K以下称为化合物[54-21)133mg.(3)由化合物[l-31和化合物[54-2]按照实施例20的方法得到目标化合物[54]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物54的光谱数据如下所示tH—薩R(DMSO—da)S:8.59(dt,J=7.0,1.OHz,1H),8.24(s,1H),7.91—7.88(m,2H),7.75(m,1H),7.54(dd,J=2.2,7.3Hz,1H),7.50(m,1H),7.44(brs,1H),7.41-7.33(迈，3H),7.1i(s,1H),5.86(dd,J=3.3,6.9Hz,1H),3.90—3.79(迈，2H).质谦414,416(M+1)+.实施例553-{1-[2-氯-4-羟基甲基)苯基l乙氧基}-5-咪唑并1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[55(以下称为化合物[55)的合成(1)往4-溴-2-氯苯甲酸1.5g中加入亚硫酰氯4ml，在801C搅拌一夜。减压浓缩溶剂，溶解在氯仿15ml中。在水冷却下加入N，O-二甲基羟基胺780mg、二异丙基乙基胺3.48ml，在同温度下搅拌7小时。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-溴-2-氯-N-曱氧基-N-甲基苯甲酰胺[55-1](以下称为化合物[55-l)2.05g.(2)由化合物[55-l!2.0Sg按照实施例39-(2)的方法得到无色油状物质形态的1-(4-溴-2-氯苯基)一1—乙酮(ethanone)[55—2(以下称为化合物[55-2)940mg。(3)由化合物55-2940mg按照实施例45的方法得到淡黄色固体形态的4-乙酰基-3-氯苯甲酸甲酯55-31(以下称为化合物55-31)400mg。(4)由化合物[55-3400mg按照实施例33-(l)的方法得到无色油状物质形态的1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基-1-乙醇[55-4(以下称为化合物[55-4)220mg,(5)由化合物[55-4220mg按照实施例54-(2)的方法得到无色油状物质形态的1-4-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基甲基)-2-氯苯基]-1-乙醇[55-5(以下称为化合物[55-5)213mg。(6)由化合物55-5]和化合物[l-3按照实施例20的方法得到目标化合物[55。化合物[551的光谱数据如下所示NMR(DMSO—de)5:8.46(dd,J=l.0,5.9Hz，1H),7.86(s,1H),7.71(brs,1H),7.68(dd,J=l.0,7.7Hz,1H),7.61(d,J-7.8Hz,1H),7.40—7.31(迈，3H),7.18(s,1H).7.10—7.06(tn,2H),6.01(q,J=6.4Hz,1H),5.29(t,J=5.8Hz,1H),4.46(d,J-5.4Hz,2H),1.71(d,J=6.4Hz,3H).质谱428,430(M+l)+.实施例563-[1-(3-氯p比咬-4-基)乙氧基-5-咪峻并[1，2-a他咬-3-基蓬吟-2—甲酰胺[56](以下称为化合物[56)的合成(1)由3-氯异烟搭564mg按照实施例39-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的1-(3-氯-4-耽咬基)-1-乙醇[56-l](以下称为化合物[56-l])574mg。(2)由化合物[56-l和化合物l-3按照实施例20的方法得到目标化合物[56。化合物56的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO-(Jb)S:8.65(s,1H)'8.57(d,J=5.4Hz,1H),8.54(dd,J-l.0,6.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(brs,1H),7.70-7.67(m,2H),7.37(m,1H),7.22(s,1H),7.12—7.07(迈，2H),6.02(q，J=6.4Hz,1H),1.73(d,J=6.7Hz,3H).质谱399,401(M+l)+.实施例573-{1一[2-氯一4-(他咯烷一1_基甲基)苯基乙氧基}_5-咪峻并1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺57(以下称为化合物[57)的合成由化合物[55和吡咯烷按照实施例50的方法得到目标化合物[57的三氟醋酸盐。化合物[571的光谱数据如下所示NMR(DMSO-d。)S.:9.95(brs,1H)'8.68(d,J=6.8Hz,1H),8.18(s，1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.82(brs,1H),7.77(d,J-7.8Hz,1H),7.70—7.66(m,2H),7.55(dd,J=l.5'7.8Hz,1H),7.33(d,J=6.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(brs,1H),6.05(q,J=6.3Hz,1H),4.33(m,2H),3.34(m,2H),3.06(m，2H〉，1.99(m,2H〉，1.82(迈，2H),1.72(d,J=6.3Hz,3H).质谱481,483(M+l)+.实施例583-(l一[2-氯一4一(吗啉_4-基曱基)苯基I乙氧基}一5-咪峻并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[58(以下称为化合物[58])的合成由化合物[55和吗啉按照实施例50的方法得到目标化合物[58的三氟醋酸盐。化合物[58的光谱数据如下所示NMR(DMSO-d。)S:8.72(d,J=6.8Hz,1H),8.25",1H),7.90(d,J-8.8Hz,1H),7.85(brs,1H),7,79—7.73(迈，2H)'7.66(d,J=l.5Hz'1H),7.52(dd,J=l.5,7.7Hz,1H),7.37(dd,J-5.9,6.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.16(brs,1H),6.05(q,J=6.3Hz,1H),4.31(s,2H),3.91(m,2H),3.60(m,2H),3,20—3.11(m，4H),1.73(d,J=6.3Hz,3H).质详497,499(M+1〉+.实施例593-{1_[2_氯—4一(喊漆—1一基甲基)苯基乙氧基}一5-咪哇并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[59(以下称为化合物59)的合成由化合物[55和哌嗪按照实施例50的方法得到目标化合物[59的三氟醋酸盐。化合物[59的光谱数据如下所示W—NMR(CD3OD)5:8.71(d,J=6.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.07—8.00(m,2H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.57—7.53(m,2H〉,7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.31(8，1H)，6.13(q,J=6.3Hz,1H),3.72(s,2H),3..29.—3.27(迈，4H)，2.81(m,4H),1.82(d,J=6,3Hz,3H〉.质镨496,498(M+1)+.实施例603-(1一{2-氯一4-[(4-鞋基旅咬—1—基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[60](以下称为化合物[60)的合成由化合物[55]和4-羟基哌啶按照实施例50的方法得到目标化合物[60]的三氟醋酸盐。化合物[60的光谱数据如下所示JH—画R(DMSO-")3:8.67(d,J=5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J=9.3Hz,1H),7.83(brs,1H),7.76(d,J=8.2Hz,7.69—7.65(迈，2H)'7.53(边，1H),7.31(m,2H),7.15(bra,1H),6.06(q,J-6.3Hz'1H),4.29(m,2H)'4.24(m,1H),3.90(m,1H),3.58(迈，1H),3.30(m,1H),2.94(迈，1H),1.90(m,1H),1.85—1.70(m,5H),1.50(m,1H).质镨511,513(M+l)+.实施例613_[1-(2-氯-4一{[(2_羟基乙基)氨基甲基)苯基)乙氧基-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-酰胺61(以下称为化合物[61)的合成由化合物55和2-氨基乙醇按照实施例50的方法得到目标化合物[61的三氟醋酸盐。化合物61的光谱数据如下所示!H—NMR(DMSO-dJS:8.88(brs，2H),8.72(dd，J=l.0,6.8Hz,1H),8.21(s，1H)，7.88U,J=9.2Hz,1H),7.84(brs,1H)，7.75-7.70(迈，2H),7.65(d,J=2.0Hz，1H),7.51(dd,J=l.4,7.6Hz,1H),7.35(dt,J=l.0,6,8Hz,1H),7.31(s,1H)，7.:15(brs,1H),6.05(q,J-6.3Hz,1H),4.13(m,2H),3.62(t,J=5.4Hz,2H),2.96(迈，2H),1.73(d,J=6.3Hz,3H).质镨471,473(M+l)+.实施例622-(氨基羰基)-5-咪峻并[1，2-a他咬-3-基-3-塞吩基2，6-二氯苯曱酸酯62](以下称为化合物[621)的合成(1)将化合物[1-3137mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺3ml中，加入碳酸钾138mg、氯曱基甲基醚42pL，在室温搅拌l小时。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-3-(甲氧基甲氧基)-2-"g:吩甲酸甲酯[62-1(以下称为化合物[62-1)。得到的化合物[62-l]不经纯化即用于下面的反应。(2)由化合物[62-l]按实施例10-(2)的方法得到无色固体形态的5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-(曱氧基甲氧基)-2-噻吩曱酰胺[62-2(以下称为化合物[62-2])57mg。(3)在室温将化合物[62-219mg在10%盐酸-甲醇溶液中搅拌3小时。减压浓缩溶剂，将残渣溶解在四氢呋喃2ml中，加入二异丙基乙基胺90iuL、2，6-二氯苯曱酰氯6iLiL，在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣用反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[62的三氟醋酸盐2.0mg，为无色固体。化合物[62]的光谱数据如下所示'H-NMR(DMSO-d6)S:8.76(d,J=6.8Hz,1H)，8.32(s,1H〉，7.87(m,2H),7.72-7.63(m,4H),7.54(m,1H),7.34(迈，2H).质谱432,434(M+l)+.实施例632-(氨基羰基)-5-咪哇并[[1，2—a耽咬-3-基-3-逸吩基2-(三氟甲基)苯甲酸酯[631(以下称为化合物[63)的合成由化合物[62-2和2-三氟甲基苯甲酰氯按照实施例62-(3)的方法得到目标化合物63的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[63的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO-d0)5:8.82(d,J=6.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(d,J-7.3Hz,1H),8.01—7,90(边'4H)'7.80(t,J-6.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.67(br,2H)，7.42(t,J=7.OHz.1H)质谱432(M+l)+.实施例642-(氨基羰基)一5-咪峻并[1，2-a畎咬一3-基一3-噢呤基2-甲氧基苯甲酸酯64(以下称为化合物64)的合成由化合物[62-2和2-甲氧基苯甲酰氯按照实施例62-(3)的方法得到目标化合物[64的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[64的光谱数据如下所示羅R(DMSO—de)5:8.83(d,J=7.0Hz,IH)，8.41(s,1H),8.06(br,1H),8.00(dd,J=l.8,8.OHz,1H),7.93(d,J=9.OHz，1H),7.82(s,1H),7.79(t,J=7.OHz,1H),7.72(迈，1H〉，7.58(br,1H),7.40(dt,J-l.1,7.OHz,1H),7.31(d,J-6.8H2,1H),7.17(dt,J-l.0,7.5Hz,1H),3.93(s,3H),质谦394(M+l)+.实施例653-2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基-5-咪喳并1，2-a'比咬-3-基噻吩-2-曱酰胺[65](以下称为化合物[65)的合成由化合物l-3和4-氯苯乙基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[65的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定，质谱412(M+l)+。实施例663-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基一5-[6-(2-羟基乙氧基)咪喳并[1,2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[66(以下称为化合物[66)的合成(1)将2-氨基-5-碘代吡啶1.04g溶解在氯仿5ml中，在室温加入氯乙醛(4(T/n水溶液)3.84ml、碳酸氢钠795mg。在室温搅拌一夜后，加水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的6—碘代咪唑并1，2—a吡啶[66-1(以下称为化合物[66-l])1.05g。(2)将化合物[66-1溶解在甲苯4ml中，加入按照文献(J.O.C.，51(17)3388(1986))中所述的方法合成的2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醇1.4g、碳酸铯2.0g、1，10-菲咯啉295mg，在IIOTC搅拌一夜.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的6-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基I氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a吡啶[66-2(以下称为化合物[66-2])650mg。(文献Org.Lett,4(6)973，(2002))(3)由化合物[66-2650mg按照实施例1-(l)的方法得到无色固体形态的6-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基乙氧基)-3-碘代咪唑并[1，2—a吡啶[66—3(以下称为化合物[66—3)860mg。(4)由化合物[66-3]810mg按照实施例1-(2)、(3)的方法得到淡黄色固体形态的5-[6-(2-[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基l-3-羟基-2-噻吩甲酸甲醋[66-4(以下称为化合物[66-4)410mg。(5)由化合物[66-4410mg和按照文献(Tetrahedron，52(2)，589(1996))所述的方法合成的(S)-a-(2-氯苯基)乙基醇按照实施例l-(4)的方法得到无色固体形态的5-6-(2-叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基乙氧基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基-3-[(IR)—1—氯苯基乙基]氧基-2-逸吩甲酸甲酯66-5(以下称为化合物[66-5])421mg.(6)由化合物[66-5110mg按照实施例10-(2)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[66]46mg。化合物66的光谱数据如下所示H—NMR(CDC13)5:7.90(d'J-2.4Hz,1H),7.69(s,l,H),7.57(d,J=:9.6Hz,1H),7.48(dd,J-8.0,1.6Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.34—7.21(迈，2H),7.07(dd,6,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.89(q,J-6.4Hz,1H),5.71(brs,1H),4.01-4.00(m,4H),2.17(brs,1H),1.77(d,J=6.4Hz,3H).质语458,460(M+l)+.实施例675-(6-甲氧基咪喳并1，2—a]吡咬一3-基)一3-{[2-(三氟甲基)节基]氧基}噻吩-2-甲酰胺[67](以下称为化合物[67)的合成(1)由化合物66-l和曱醇按照实施例66-(2)~(4)的方法得到3_羟基一5-(6-甲氧基咪峻并[1，2—ap比咬一3-基)一2-瘗吩甲酸甲酯[67-1(以下称为化合物[67-l])。(2)由化合物[67-l]和2-三氟甲基苄醇按照实施例66-(5)~(6)的方法得到化合物[67。化合物[67]的光谱数据如下所示iH—固R(CDC1JS:8.00—7.98(m,1H),7.81—7.75(m，2H),7.70—7.50(m,4H),7.09—7.02(m,2H),7.01(s,1H),5.60.(brs,1H),5.52(S，2H),3.82(s,3H).质镨"8(M+l)+.实施例685_[6-(旅咬一4-基甲氧基)咪峻并1，2-a他梵一3-基-3-{[2-(三氟甲基)千基氧基}噻吩-2-甲酰胺[68(以下称为化合物[68])的合成(1)将4—哌啶甲醇5.0g溶解在1，4—二哺烷100ml中，加入3N氢氧化钠水溶液17ml、二碳酸二叔丁基酯8.5g，在室温搅拌5小时。加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色固体形态的4-(羟基甲基)四氢-1(2H)一吡啶甲酸叔丁酯[68—1K以下称为化合物[68一1)7.0g。(2)由化合物66-1和化合物68-11按照实施例67的方法得到无色油状物质形态的4_[(3-[5-(氨基羰基)-4-(2-三氟甲基苄基)氧基-2-噻吩基咪唑并[1，2-a吡啶-6-基氧基)甲基]四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯[68一21(以下称为化合物[68—2)。(3)将化合物[68-24.1mg溶解在氯仿-甲醇(9:l)混合液中，加入4N盐酸-二嗜烷lml，在室温搅拌一夜。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过反相液相色谱纯化，得到目标化合物68的三氟醋酸盐2mg，为无色油状物质。化合物[67的光谱数据如下所示JH—NMR(CD3OD)5:8.25—8.20(m,1H)，8.11—8.O5(边，1H),7.85—7.68(m,4H),7.60(iid.,J==7.5,7.5Hz,1H>,7.54(s,1H),7,54—7.50(边，1H),5.60(s,2H),4.02—3.99(m,2H),3.59—3.43(m,2H),3.19—3.01(迈，2H),2.26—2.O7(m,3H),1.73—1.58(m,2H).质谱531(M+l〉+.实施例693-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[69](以下称为化合物[69])的合成(1)将化合物[6632mg溶解在氯仿3ml中，加入二异丙基乙基胺60|liL、曱磺酰氯16iuL。在室温搅拌l小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的2-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基I-2-噻吩基)咪唑并[1，2—a]吡啶-6-基)氧基乙基曱磺酸酯[69—1](以下称为化合物[69-1)，不经纯化即用于下面的反应。(2)将化合物[69—14.2mg溶解在甲醇lml中，加入甲醇钠42mg，在70TC搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[692.2mg。化合物[69]的光谱数据如下所示NMR(CDC13)fi:7.90(d，J=2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J-7.6,1.6Hz.1K),7.42(dd,J-7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.29—7.25(m,1H),7.09(dd，J=9.6,2.4Hz,1H〉，6.72(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),5.71(brs'1H),4.05—4.03(m,2H),3.80—3.77(nx，2H),3.48(s,3H),1.77(d,J=6.4Hz，3H).质谱472,.474(M+l)十.实施例703-[1-(2-氯苯基)乙氧基一5-[6-(2--马啉-4_基乙氧基)咪峻并1,2-al吡咬-3-基噻吩-2-甲酰胺[70(以下称为化合物[70)的合成将化合物[69—110mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺lml中，加入吗啉0.5ml，在50TC搅拌4小时。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[7010mg。化合物[70]的光谱数据如下所示画R(CDC13)5:7.90(d,J-2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J-7.8,1.8Hz,1H),7.43(dd,J=7.8，1.8Hz,1H),7.35—7.23(m,2H),7.06(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5,90(q,J=6.3Hz,1H),5.89(brs,IH)，4.03(t,J=5.4Hz,2H),3.77—3'74(m,4H),2.84(t,J=5.4Hz,2H),2.61—2.58(m,4H),1.77(d,J=6.3Hz,3H).质详527,529(M+l)+.实施例713-[1一(2—氯苯基)乙氧基—5—6-(2-旅咬—1-基乙氧基)咪哇并[1，2—a吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[71](以下称为化合物71)的合成由化合物[69-1和哌啶按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[71.化合物[71的光谘数据如下所示iH—NMR(CDC13)6:7.87(d,J-2.4Hz,iH),7.57(s,1H〉，7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.43(dd,J-7.8,1.8Hz,1H),7.35-7.25(迈，2H),7,07(dd，J=9.6,2,4Hz,1H),6.72(s,1H),5.90(q,J=6.3Hz,1H),5.82(brs,1H),4.03",J=5.4Hz,2H)，2.82(t,J=5.4Hz,2H),2.59—2.50(迈，4H),1.85—1.40(迈，6H),1.77(d,J=6.3Hz,3H).质镨525,527(M+l)+,实施例723-1_(2-氯苯基)乙氧基]-5-6-(2_耽咯烷—1一基乙氧基)咪峻并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[72(以下称为化合物[721)的合成由化合物[69-1和吡咯烷按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[72。化合物[72]的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)S:7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.42(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd，J=7.6,7.6,1.6Hz,1H)，7.29—7.25(m,1H)，7.09(dd，J=9.6,2.4Hz，1H),6.72(s,1H),5.90U,J-6.4Hz,1H),5,83(brs,1H),4.05(t,J-5.6Hz,2H),2.97(t,J-5.6Hz,2H),2.75—2.65(m，4H),1.90—l.75(m,4H)，1.77(d,J-6.4Hz,3H).质谱511,513(M+1)+.实施例733-1—(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[2—(4-甲基旅溱-1-基)乙氧基咪唑并1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺73(以下称为化合物73])的合成由化合物[69-1和N-甲基哌嚷按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物73.化合物[73的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)5:7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,.J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6'1.6Hz,1H),7.43(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.30—7.21(m,1H)，7.06(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5,89(q，J-6.4Hz,1H),5.81(brs,1H),4.02(t,J=5.2Hz,2H),2.85(t,J=5.2Hz,2H)，2.75~2.40(迈，8H),2.31(s,3H〉，1.77(d,J=6.4Hz,3H).质详540,542(M+l)+.实施例744-{2-(3-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-瘗吩基}咪唑并1，2-a吡啶-6-基)氧基l乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯[74](以下称为化合物[74)的合成由化合物[69-1和1-叔丁氧基羰基哌溱按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[74]。化合物[74的光谱数据如下所示JH—NMR(CDC13)5:7.89(d,J=3.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J:=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.42Ud,J=7.6，1.6Hz,IH)'7.30(ddd，J=7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.26—7,20(m,1H),7.06(dd,J=9.6，2.4Hz,1H),6.72(s，1H),5.89(q,J-6.4Hz,1H),5.79(brs,1H),4.03(t,J=5.2Hz,2H),3.45—3.42(迈，4H),2.85",J=5.2Hz,2H)，2.95—2.55(m,4H),1.77(d,J=6.4Hz,3H),1.47(s,9H).质语626,628(M+l)+.实施例753-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(2-派漆—1-基乙氧基)咪峻并[1，2-a吡啶-3-基噢吩-2-甲酰胺[75(以下称为化合物[75)的合成由化合物[74按照实施例68-(3)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[75.化合物75的光谱数据如下所示tH—NMR(CDC13)5:7.89-7.88(m,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J-9.6Hz,1H),7.47(.d,J=7.2Hz,1H〉，7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.35—7.22(迈，2H),7.07(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.90(q,J=6.3Hz,1H),5.72(brs,1H),4.03(t,J=5.4Hz,2H),2.96-2.93(m,4H),2.81(t,J=5.4Hz,2H),2.60—2.54(迈，4H),1.77(d,J-6.3Hz,3H).质谦526,528(M+l)+.实施例763-[1一(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[2-(4一羟基旅咬-1一基)乙氧基咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲跣胺761(以下称为化合物[76)的合成由化合物[69-1和4-羟基哌啶按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[76].化合物[76]的光谱数据如下所示^H—画R(CDC13)S:7.92(d,J-2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.55(d,J-9.6Hz,1H〉，7，48(dd,J-7.6,1.6H2'1H),7.43(dd,J=7.6,1，6Hz,1H),7.32(ddd，J=7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.35—7.20(m,1H),7.06(dd,J=9.6，2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),5.82(brs,1H),4.03(t,J=5.6Hz,2H),3.80—3.72(m,1H),2.91—2.85(迈，2H),2.8,4",J=5.6H:z,2H),2.40—2.30(m,2H),2.OO—l.90(m,2H),1.77(d,J-=6.4Hz,3H)'1.70—1.60(迈，2H).质镨541,543(M+l)+.实施例773-1一(2-氯苯基)乙氧基_5-(6-{2-[(2-鞋基乙基)氨基乙氧基}咪唑并1,2—a吡啶-3-基)噻吩-2-甲跣胺77(以下称为化合物[77)的合成由化合物[69-l]和2-氨基乙醇按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[77。化合物77]的光镨数据如下所示JH—NMR(CDC13)S:7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.69",1H),7.56(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J-7.6,1.6Hz，1H),7.41(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J-7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.29—7.25(m,1H),7.05(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),5.80(brs,1H),4.01(t,J=4.8Hz,2H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),3.08(t,J=4.8Hz,2H),2.90",J=5.2Hz,2H),1,76(d,J=6.4Hz,3H).质谦801,503(M+l)+.实施例783-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{2-(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙氧基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺78(以下称为化合物[78)的合成由化合物[69-1]和2-曱基氨基乙醇按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[78。化合物[78的光谱数据如下所示力一應R(CDC13)5:7.91(d,J-2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7,55(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.41(dd,J-7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J-7,6,7.6,1.6Hz，1H),7.29_7.25(m,1H〉，7.05(dd,J-9.6,2.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.90(q,J=6.4Hz,1H),5.81(bra,1H),4,00",J-4.8Hz,2H),3.64",J=5.2Hz,2H)，2.92(t,J=4.8Hz，2H),2.69(t,J=5.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.77(d,J=6.4Hz,3H).质谱515,517(M+l)+.实施例793-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{2-(3R)-3-羟基旅咬-1-基乙氧基}咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲跣胺[79(以下称为化合物[79)的合成由化合物[69-1和(R)-3-羟基哌啶按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[79.化合物[79的光镨数据如下所示，H—NMR(CDC13〉5:7.92—7.91(m,1H),7.68-7.67(迈，1H〉，7.55(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.42(dd,J-7.6,1,6Hz,1H),7.32(ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz,1H).7.30-7.25(迈，1H),7.05(dd,J=9.6,2.4Hz,1H〉，6.73(s,1H),5.90U,J=6.4Hz,1H),5.80.(brs,1H),4.03(t,J-5.6Hz,2H),3.90—3,80(m,1H),2.85(t,J-5.6Hz，2H),2.75-2.42(m，4H),1.90—1.SO(m,4H),1.77(d,J=6.4Hz,3H),质谦541，543(M+l)+.实施例803-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{2-[(3S)-3-羟基哌咬-1-基乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[80(以下称为化合物[80)的合成由化合物[69-1和(S)-3-羟基哌啶按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[80]。化合物[80的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)3:7.92—7.91(m,1H),7.68—7.67(m,1H),7.55(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)，，7.42(dd,J=7.6'1.6Hz,1H),7.32(ddd,J=7.6,7.6'1.6Hz,1H),7.30—7.25(m,1H),7.05(dd,J=9.6,2.4Hz,IH)'6.73(s,1H),5.90U,J=6.4Hz,1H),5.80(brs，IH)'4.03(t,J-5.6Hz,2H)'3.90—3.80(m,1H),2.85",J-5.6Hz,2H),2.75—2.42(迈，4H),1.90—1.50(边，4H)'1.77(d,J=6.4Hz,3H).质谱541,543(M+1)+.实施例813-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{2-[(3R)-3-羟基耽咯烷-1-基乙氧基}咪唑并[1,2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[81(以下称为化合物[81])的合成由化合物69-l]和(R)-3-羟基吡咯烷按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[81。化合物[81的光谱数据如下所示m—NMR(CDC13)5:7.93(d,J-2.4Hz,1H)'7.68(s,1H),7,55(d,J-9,6Hz,1H),7.47(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.42(dd,J-7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J-7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.29—7.25(m,1H),7.07(".J=9.6，2.4Hz，1H),6.73(s,1H),5.90(q,J=6.4Hz,1H),5.83(brs,1H),4."—4.39(m,1H),4.06(t,J=5.6Hz,2H),3.05—3.00(m,1H),2.97(t,J-5.6Hz,2H),2.87—2.74(迈，2H)，2.55一2.45(边，1H),2.35—2.20(m,1H),2.OO—l.75(m,1H),1.76(d,J=6.4Hz,3H).质谙527,529(M+l)+.实施例823-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{2-[(3S)-3-羟基他咯烷-1-基乙氧基}咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲跣胺[82(以下称为化合物[82)的合成由化合物[69-l]和(S)-3-羟基吡咯烷按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[82。化合物[82]的光谱数据如下所示)H—NMR(CDC13)S:7.93(d,J-2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J=9.6Hz,1H),7.47(dd,J=7.6.1.6Hz,1H),7.42(dd,.J=7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.29—7.25(m,1H),7.07(dd,J-9.6,2.4Hz,1H),6.73.(s,1H),5.90(q,J=6.4Hz,1H),5.83(brs,1H),4.44—4.39(m,1H),4.06",J=5.6Hz,2H),3.05-3.00(m,1H),2.97(t,J-5.6Hz,2H),2.87—2.74(m,2H),2.55—2.45(m,1H),2.35—2.20(m,1H),2.00—1.75(迈，1H),1.76(d,J=6.4Hz，3H).质谱527,529(M+1)+.实施例833-[1-(2-氯苯基)乙氧基]一5-[6-(3-羟基丙氧基)咪峻并1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺83](以下称为化合物[83)的合成由化合物[66-l]和按照文献(J.Org.Chem"51(17)3388(1986))所述的方法合成的3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙醇按照实施例66-(2)~(6)的方法得到无色固体形态的目标化合物[83。化合物[83的光镨数据如下所示tH—NMR(CD3OD)S:7.85(d,J-2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(dd,J=7.6，1.6Hz,1H〉，7.52(d,J-9.6Hz,1H),7.46(dd,J-7.6,1.6Hz,1H),7.37(ddd,J-7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.20(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.98(s,1H〉，6.06U,J=6.4Hz,1H),4.06—3.99(m,2H),3.78(t,J-6.0Hz,2H),2.07-2.01(m,2H),1.77(d,J=6.4Hz,3H).质镨472,474(M+l)+.实施例843-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6—(3--马啉-4-基丙氧基)咪峻并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[84](以下称为化合物[84])的合成由化合物[83按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[84。化合物[84]的光谱数据如下所示NMR(CDC13)S:7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.41(dd,J-7.6,1.6Hz，1H),7.32(ddd，J-7.6,7.6，1.6Hz,1H),7.29—7.25(m,1H),7.04(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.92-5.87(m,2H),3.96(t,J=6.OHz,2H),3.75—3.40(m,4H),2.56(t,J=7.2Hz,2H),2.54—2.50(迈，4H),2.03—1.97(迈，2"H),1.77(d，J-6.4Hz,3H).质谦541,543(M+l)+.实施例853-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(4-羟基丙氧基)咪唑并1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺851(以下称为化合物85])的合成由化合物66-l和按照文献(J.Org.Chem.，51(17)3388(1986))所述的方法合成的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁醇按照实施例66-(2)~(6)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[85。化合物[85的光谱数据如下所示iH—NMR(CDC13)S:7.89(d,J=2.4Hz,1H),7,59(s,1H),7.55(d,J-9.6Hz,1H),7.49(",,J==7.5,1.8Hz,1H),7.42(dd,J-7.5,1.8Hz,1H),7.36—7.24(m,2H),7.03(dd,J-9.6,2.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.90(q,J=6.6Hz,1H),5.73(brs.1H),3.95(t，J=6.OHz,2H),3.77(t,J=6.0Hz,2H),2.OO一l.91(迈，2H),1.84—1.71(迈，2H),1.77(d,J=6.6Hz,3H》.质谱486,488(M+l)+.实施例863-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(4-哌啶-1-基丁氧基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[86(以下称为化合物[86)的合成由化合物[85按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物86。化合物[86的光谱数据如下所示NMR(CDC13〉3:7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,IH)，7.41(dd,J=7.6,1.6Hz,IH)'7.32(ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz,1H〉，7.29—7.20(m,1H),7.03(dd,J=9.6,2.4Hz，1H),6.72(s,5.89(q,J=6.4Hz,1H),5.76(brs,IH)'3.89",J=6.OHz,2H),2.60—2.40(m,6H),1.90—1.40(边，1OH),1,77(d,J=6.4Hz,3H).质镨553,555(M+l)+.实施例873-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(4-牝咯烷-1_基丁氧基)咪峻并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲跣胺87(以下称为化合物[87)的合成由化合物85]和吡咯烷按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物87。化合物[87的光谱数据如下所示，H—NMR(CDC13)S:7,86(d,J-2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J=9,6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6，1.6Hz,1H),7.41(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.34—7.20(m,2H),7.02(dd,J-9.6,2.4Hz,1H),6,72(a,1H),5.89U,J=6.4Hz,1H),5.74(brs,1H),3.91(t,J-6.OHz,2H),3.00—2.75(边，6,H),2.00—1.60(m,8H),1.77(d,J-6.4Hz,3H).质谦539,541(M+l)+.实施例883-[1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-{6-[4-(二甲基氨基)丁氧基]咪唑并[1,2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[88](以下称为化合物[88])的合成由化合物[85和二甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[88。化合物[88]的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)S:7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.41(dd,J=7.6,1.6Hz，1H),7.32(ddd,J=7.6,7.6,1.6Hz,IH)，7.29—7.20(迈，1H),7.03(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),5.74(brs,1H),3.89(t,J=6.OHz,2H),2.36(t,J-7.2Hz,2H)'2.26(s,6H),1.89—1.82(m,2H),1.76(d,J=6.4Hz,3H),1,75—1.60(迈，2H).质谱513,515(M+l).+.实施例893-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(4-吗啉-4-基丁氧基)咪峻并[1,2-a吡啶-3-基瘗吩-2-甲酰胺891(以下称为化合物[89)的合成由化合物[85和吗啉按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[89。化合物[89的光谱数据如下所示W—NM-R(CDC13)5:7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d'J=9.6Hz,1H)，7.48(dd,J=7,6,1.6Hz,1H),7.41(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J-7.6，7.6,1.6Hz,1H〉，7.29-7.25(迈，1H)，7.02(dd,J-9.6,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.89(a,J=6.4Hz，1H),5.80(brs，1H),3.90",J-6.OHz,2H),3.74—3.72(迈，4H),2.48—2.41(m,6H),1.88—1.80(m,2H),1.77U,J=6.4Hz,3H),1.73—1.65(m,2H).质谱555,557(M+l)+.实施例903-[1-(2-氯苯基)乙氧基]一5-{6-4-(4-甲基旅溱—1一基)丁氧基咪唑并[1,2—a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[卯(以下称为化合物[90)的合成由化合物[85和N-曱基哌秦按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[90。化合物[卯]的光谱数据如下所示工H—NMR(CDCl3)5:7.84(d，J=2.4Hz，1H),7-67(s,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J-7,6,1.6H2,1H),7.41(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7,32(ddd,J-7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.29—7.22(m'1H〉，7.02(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),5.74(brs,1H),3.89(t,J-6.OHz,2H),2.61—2.40(m,10H),2.30(s，3H),1.87—1.80(m,2H),1.77(d,J-6.4Hz,3H),1.73-1.60(边，2H).质谦568,570(M+l)十.实施例914-{4-[(3-{5-(氨基羰基)-4-1-(2-氯苯基)乙氧基l-2-逸呤基}咪唑并[1，2-31吡啶-6-基)氧基丁基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯91(以下称为化合物[91)的合成由化合物85和叔丁氧基羰基哌嗪按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[911.化合物[91]的光谱数据如下所示'H—NMR(CDC13)5:7.85-7.65(m,1H),7.67",1H)，7.57一7.30(m,5H),7.05—6.95(边，1H),6.72(s,1H),5.91—5.85(m，1H),5,77(brs,1H),3.91—3.85(迈，2H),3.50—3.35(m,4H),2.50—2.35(m,6H),1.90—1.80(m,2H),1.80—1.50(m,5H),1.46(s,9H).质谦654，656(M+l)+.实施例923-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-6-(4-旅漆-1-基丁氧基)咪哇并1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[92(以下称为化合物[92)的合成由化合物[91]按照实施例68-(3)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[92。化合物[92的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)5:7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J-9.6Hz，1H),7.48(dd,J-7.6,1.6Hz'1H),7.41(dd,J-7.6,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J-7.6，7.6,1.6Hz,1H),7.29—7.25(迈，1H),7.03(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.72(s,1H〉，5.89(q,J=6.4Hz,1H),5.74(brs,1H),3.90(t,J=6.OHz,2H),2.93—2.91(m,4H〉，2.50—2.40(nx,6H),1.90—1.80(m,2H),1.77(d,J-6.4Hz,3H),1.73—1.60(m,2H).质谦554,556(M+l)+.实施例933—(IR)-1-(2—溴苯基)乙氧基]-5-6-(2-雍基乙氧基)咪峻并1,2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[93(以下称为化合物93)的合成由化合物[66-4和(S)-2-溴-ot-甲基爷醇按照实施例66-(5)~(6)的方法得到无色固体形态的目标化合物[93化合物[93的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)5:7.91(d,J-2.4Hz，1H)，7.70(s,1H〉，7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=9.6Hz,1H),7.48(d,.J-6.8Hz,1H),7.37(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.20(dd,J-7.6,6.8Hz'1H),7.07(dd,J-9.6,2.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.84(q,J=6.4Hz,1H)，5.68(brs'1H),4.02—4.00(m,4H),2.17(brs,1H),1.76(d,J-6,4Hz,3H).质详502,504(M十l)+.实施例945-6-(2-羟基乙氧基)咪哇并1，2—ap比咬一3-基-3-l一(2-硝基苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[94(以下称为化合物[94)的合成由化合物[66—4]和化合物5—l]按照实施例66—(5)~(6)的方法得到无色固体形态的目标化合物94。化合物[94]的光谱数据如下所示^H—画R(CDC13)3:8.02(d,J=8.OHz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,iH),7.73(dd,J=7.6,6.0Hz,1H),7.69(d,J-6.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J=9.6Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.17(brs,1H),7.08(dd,J-9.6,2.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.24(q,J=6.4Hz,1H),5.78(brs,1H),4.05—4.00(m,4H),2.14(bra,1H),1.84(d，J=6.4Hz,3H).质镨469(M+l)+.实施例953-(IR)-1-(2-氰基苯基)乙氧基I-5-[6-(2-羟基乙氧基)咪唑并1,2_a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[95(以下称为化合物[95])的合成由化合物[93按照实施例46的方法得到无色固体形态的目标化合物[95]。化合物[95的光谱数据如下所示NMR(CDC13)3:8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.73(d'J=7.6Hz,IH)，7.72(s,1H),7.68(dd,J=7.6,7.2Hz,1H),7.62(d,J-7.2Hz,1H),7.58(d,J=9.6Hz,1H),7.47(ddd'J=7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.IS(brs,1H),7.10(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.83(s,1H),5.88-5.82(m,2H),4.11—4.02(迈，4H)，2.40(brs,1H),1,86(d,J=6.4Hz,3H).质谱449(M+l)十.实施例965-(6-{2-[(3S)-3-羟基旅咬-1-基乙氧基沐峻并[1，2-a畎咬—3-基)-3-1-(2-硝基苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[96(以下称为化合物[96)的合成由化合物[94和(S)-3-羟基哝啶按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[96。化合物[96的光谱数据如下所示W—醒R(CDC13)S:8.02(d,J=8.OHz,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.74—7.66(m,3H),7.55(d,J=9.6Hz,1H),7.51(ddd,J=7.2,7,2,1.6Hz,1H),7.18(brs,1H),7.05(dd，J=9.6,2.4Hz,1H),6.73(s，1H),6.25(q,J=6.4Hz,1H),5.85(brs,IH)'4.09—4.01(m,2H),3.90—3.82(m,1H),2.86(t,J=5.6Hz,2H),2.80—2.42(迈，4H〉，1.83(d,J=6.4Hz,3H),1.83—1.50(迈，4H),质谱552(M+l)+.实施例973_[(IR)-1-(2-氰基苯基)乙氧基-5-(6-{2-[(3S)-3-羟基腺啶-1-基]乙氧基}咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺97(以下称为化合物[97)的合成由化合物[95和(S)-3-羟基哌啶按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物97。化合物[97的光谱数据如下所示，H—NMR(CDCla)3:7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.74(d,J=7,6Hz,1H),7.70(s,1H),7.68(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.61(d,J==7.6Hz,1H),7.56(d,J=9.6Hz,1H),7.47(dd,J-7.6,7,6Hz,1H),7.20(brs,1H),7.06(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6,82(s,1H〉，5.85(q,J=6.4Hz，1H),5.84(brs,1H),4.12一4.02(边，2H)'3.90一3.83(迈，1H),2.86(t,J-5.6Hz,2H),2.76—2.44(m,4H),1.86(d,J=6.4Hz,3H),1.85—1.50(边，4H).质谱532(M+l)+.实施例983-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-6-(哌啶-3-基氧基)咪唑并1，2-a吡啶-3-基]蓉吩-2-甲酰胺98](以下称为化合物[98)的合成由化合物[66—l]和(S)-3-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶按照实施例68-(2)~(3)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[98的盐酸盐。化合物[98]的光谱数据如下所示iH—廳R(CD3OD)3:8.41—8.38(m，1H〉，8.24(s,1H),7.96—7.94(迈，2H),7.63一7.58(瓜，1H),7.42(dd，J-7.6，1.6Hz,1H),7.37(ddd,J-7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.31(ddd,J=7.6,7.6,1,6Hz,1H),7.24-7.23(m,1H),6.09(q,J=6.4Hz，1H)4.95-4.80(m,1H),3.75—3.10(m,4H),2.20—1,90(m,3H),1.90—1.70(迈，1H),1.79(d,J-6.4Hz，3H).质详497,499(M+1)+.实施例993-1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-{6-(2-羟基乙基)氨基1咪唑并[1，2—a吡啶-3-基}塞吩-2-甲酰胺99(以下称为化合物[99D的合成(1)将化合物66-11.0g溶解在异丙醇lml中，加入2-氨基乙醇742pL、氢氧化钠327mg、硪化酮19mg，在卯TC搅拌一夜.恢复至室温，过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到茶褐色油状物质形态的2-(咪唑并[1，2—a]吡啶-6-基氨基)-1-乙醇[99-1(以下称为化合物[99-l])l.Og。(文献Org.Lett.，4(21)3703(2002))。(2)将化合物99—l]溶解在N，N-二甲基甲跣胺20ml中，加入咪唑1.95g、叔丁基二甲基氯硅烷2.88g，在室温搅拌一夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的N-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基甲基)咪唑并[1,2-a吡啶-6-胺[99-2(以下称为化合物99-2)0.65g。(3)将化合物[99—2101mg溶解在氯仿5ml中，加入吡啶84|iiL、醋酸酐66iiiL，在室温搅拌一夜。加水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色语纯化，得到淡褐色油状物质形态的N-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基乙基)-N-咪唑并[1，2-a吡啶-6-基乙酰胺[99-3](以下称为化合物[99-31)108mg。(4)由化合物[99-3108mg按照实施例1-(1)~(3)的方法，得到淡黄色无定形的5-6-[乙酰基(2-[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基乙基)氨基咪唑并[1，2—a吡啶-3-基-3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯99—4](以下称为化合物[99—4])56mg。(5)由化合物[99-456mg和2-氯-00-甲基卡醇按照实施例20的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[9940mg。化合物[99的光谱数据如下所示NMR(CDC13)5:7.61(s,1H),7.56(d，J-2.4Hz,1H),7.49—7.39(m,3H),7.35—7.20(m,2H),6.80(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.70(s,1H),5.88(q，J=6.4Hz,1H),5.82(brs,1H),4.00(brs,1H),3.92(t，J=5.2Hz,2H),3.20—3.16(m,2H),1.75(d,J-6.4Hz,3H).质谱457,45'9(M+l)+.实施例1003-[1-(2-氯苯基)乙氧基I-5-{6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[100(以下称为化合物[100)的合成将化合物[99I19mg溶解在氯仿3ml、甲醇lml中，加入甲^(37%水溶液)MpL、氯化锌9mg和氰基三氢硼酸钠(sodiumcyanotrihydroborate)8mg的甲醇溶液415jxL，在室温搅拌一夜。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[10013mg。化合物100的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)3:7.59(s,1H),7.55(d,J=2.4Hz'1H),7.49(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.45(d,J=9.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,1.6H"1H),7.32Udd,J=8.0,8.0,1.6Hz，1H),7.28—7.24(m,1H),7.11(dd，J=9.6,S.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.86(q,J-6.4Hz,1H),5.81(brs'1H),4.39(s,1H〉，3.83(t,J=5.2Hz,2H),3.39(t,J-5.2Hz,2H),2.83(s,3H),1.76(d,J=6.4Hz,3H),质谱471，473(M+l)+.实施例1015-(6-氨基咪峻并[1,2-a]他咬-3-基)-3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基噻吩-2-曱酰胺[101(以下称为化合物[101)的合成(1)由2-氨基-5-溴代吡啶2.0g依次按照实施例66-(1)、66-(3)、66-(4)的顺序实施实施例66-(1)、66-(3)、66-(4)的步骤，得到淡黄色固体形态的5-(6-溴代咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-3-羟基噻吩-2-曱酸曱酯[101-ll(以下称为化合物[lOl-1)1.0g。(2)由化合物[101-l]和(S)-a-(2-氯苯基)乙基醇按照实施例1-(4)的方法得到淡黄色无定形的5-(6-溴代咪唑并[1，2-a吡啶-3一基)-3-[(IR)-1-(2-氯苯基)I氧基-2-逸吩甲酸曱酯[101-2(以下称为化合物[101-2)1.1g(3)将化合物[101-233mg溶解在甲苯2ml中，加入二苯甲嗣亚胺(benzophenoneimiiie)12.3|iL、碳酸铯29mg、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨14mg、双(二亚爷基丙酮)钯7mg，在80TC搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色无定形3-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[(二苯基亚甲基)氨基I咪唑并[1，2—a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯[IOI-3(以下称为化合物[101-3)25mg。(4)将化合物[101-322mg按照实施例10-(2)的方法制成3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[(二苯基亚甲基)氨基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺后，溶解于4N盐酸-二嗜烷中，在室温搅拌1小时。馏去溶剂，将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[10113mg。化合物[1011的光谱数据如下所示^H—NMR(DMSO—da)fi:8.31(s,1H),8.04(d,J-2.4Hz,1H),7.89(brs,1H),7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.68(dd,J-8.0，1.6Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7,42(ddd,J=8.0,7.6Hz,1.6Hz,1H),7.36(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.18(brs,1H),5.97(q,J=6.4Hz,1H),1.74(d,J=6.4Hz,3H).质谱413,415(M+l)+.实施例1023-[(IR)-1-(2_氯苯基)乙氧基-5-(6-旅溱-1-基咪喳并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-曱酰胺[102(以下称为化合物[102])的合成(1)将化合物[101-230mg溶解在甲苯2ml中，加入1一叔丁氧基羰基哌嗪17mg、碳酸铯29mg、(R)-(+)—2,2，-双(二对甲苯基膦)-l，l-联萘16mg、双(二亚卡基丙酮)钯7mg，在1001C搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡绿色油状物质形态的4-{3-[4-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(甲氧基羰基)-2-噻吩基咪唑并吡啶[1，2-al吡啶-6-基}哝嗪-1-甲酸叔丁酯[102-l](以下称为化合物102—1)19mg。(2)由化合物[102-119mg按照10-(2)的方法得到淡黄色固体形态的4-(3-{5-(氨基羰基)-4-1-(2-氯苯基)乙氧基l-2-噻吩基}咪唑并吡啶[1，2一a吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯102-2(以下称为化合物[102-2)8.1mg。(3)由化合物[102-28.1mg按照实施例68-(3)的方法得到目标化合物[102的盐酸盐5.4mg，为淡黄色固体。化合物102的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO—da)5:9.46(brs,2H),8.31(s,1H),7.91—7.(m,4H),7.67(d,J-7.2Hz，1H),7.51(d,J=6.8Hz,1H),7.44—7.36(m,2H〉，7.33(s，1H),7.18(brs,1H),5.99(q,J-6.4Hz,1H),3.41—3.37(边，4H),3.35—3.26(m,4H),1.72(d,J=6.4Hz，3H).质傳482,484(M+l)+.实施例1033-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(4-甲基旅溱-1—基)咪唑并[1，2—a吡咬-3-基逸吩-2-曱酰胺[103](以下称为化合物[103])的合成由化合物[1024.6mg按照实施例100的方法得到淡篮色固体形态的目标化合物1033.2mg。化合物[103的光镨数据如下所示!H—NMR(CDC13)S:7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J-9.6Hz'1H),7.48(dd,J=9.6,2.OHz,1H),7,41(dd,J=9.6,2.0Hz，1H),7.34—7.26(m,2H),7.13(dd,J=9,6,2.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.88(q,J=6.4Hz,1H),5.78(brs,IH)'3.18—3.11(m,4H),2.67—2.64(m,4H),2.43(s,3H)'1.76(d,J=6.4Hz,3H).质谱496,498(M+l)+.实施例1043-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基蓉吩-2-甲酰胺[104(以下称为化合物104)的合成由化合物[101按照实施例100的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物1047mg。化合物[104的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)S:7.64(s,1H),7.57(d,J-2.4Hz,1H),7.52(d,J-9.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.40(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),7.33—7.24(m,2H),7.09(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.88(q,J=6.4Hz,1H),5.86(brs,.lH),2.87(s,6H),1.76(d,J=6.4Hz,3H).质语441，"3(M+l)+.实施例1053-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(3-羟基旅咬—1—基)咪唑并[1，2-a吡咬-3-基漆吩-2-甲酰胺[105(以下称为化合物[105)的合成由化合物[IOI-2和3-羟基哌啶按照实施例102-(1)~(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[105。化合物[105的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)S:7.81—7.78(m,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J-9.6Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz，1H)，7.36-7.15(m,3H),7.13(dd,J=9.6，2.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),5.75(brs'1H),4.05-3.95(m,1H),3.20-3.15(m,1H)，3.05—2.85(迈；3H),2.05—1.97(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.76(d,J=6.4Hz,3H),质详497,499(M+1〉+.实施例1063一[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-[6-(3-羟基p比咯烷-1-基)咪唑并1，2—a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺106(以下称为化合物[106)的合成由化合物[101-2和3-羟基吡咯烷按照实施例102-(1)~(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[106。化合物106]的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)5:7.62(d，J=2.4Hz,1H),7.52—7.45(m.2H),7.43-7.20(迈，4H),6.89(dd,J-9.6,2.4Hz,1H),6.68(s,1H),5.90—5.84(m,1H),5.72(bra,1H),4.65—4.60(m,1H),3.50—3.40(迈，2H),3.30—3.20(m,2H),2.25—2.05(迈，2H),1.76(d,J-6.4Hz,3H).质谱483,485(M+l)实施例1073-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[107(以下称为化合物[107)的合成(1)在水冷却下向氬化锂铝5.5g的四氢呋喃150ml悬浮溶液中加入5.0g6-氨基-烟酸5,0g，在50TC搅拌一夜.加入硫酸钠10水合物搅拌一夜，直到不起泡。用硅藻土过滤不溶物后，用氯仿充分洗涤，减压浓缩滤液。得到的(6-氨基-3-吡啶基)甲醇[107-1K以下称为化合物[107-l])不经过纯化用于下面的反应。(2)由化合物[107-l3.0g按照实施例66-(l)的方法得到咪唑并[1,2-a吡啶-6-基甲醇[107-2](以下称为化合物[107-2])。不经过纯化用于下面的反应。(3)由化合物[107-2按照实施例54-(2)的方法得到无色固体形态的6-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基曱基)咪唑并[1，2-a吡啶[107—3(以下称为化合物107—3])4.4g。不经过纯化用于下面的反应。(4)由化合物[107-3按照实施例1-(1)~(3)的方法得到淡黄色固体形态的5-[6-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯[107—4(以下称为化合物[107-4)。(5)由化合物[107一4500mg和(S)-ot-(2-氯苯基)乙基醇180pL按照实施例20的方法得到淡黄色无定形的目标化合物[107500mg。化合物[107的光谱数据如下所示!H—NMR(CD3OD)5:8.34(s,1H),7.76(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.50(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.45(dd,J=9.0,1.5Hz,1H),7.41(dt,J=l.5,8.OHz,1H),7.35(dt,J=l.5,8.OHz,1H),7.06(s,1H),6.10(q,J=6.5Hz,1H),4.67(s,2H),1,81(d,J=6.5Hz,3H).质语428,430(M+l〉+.实施例1083-1一(2_氯苯基)乙氧基一5-(6-甲酰基咪峻并1，2-a]吡咬-3-基)漆吩-2-曱酰胺108(以下称为化合物[108])的合成(1)由化合物[107-4和2-氯-a-甲基爷基醇按照实施例20的方法得到淡黄色无定形3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并1,2-a吡啶-3-基l噻吩-2-甲酰胺108-l](以下称为化合物108-1)500mg。(2)将化合物108-l163mg溶解在二甲基亚颯2ml中，加入三乙基胺0.85ml、三氧化硫吡啶络合物48Smg，在室温搅拌4小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[108150mg。化合物[108的光谱数据如下所示NMR(CDC13)S:9.89(s,1H),8.69(s,1H),7.82(s,1H),7.72(a,1H),7.71(s,1H),7.49(dd,J=7.5，2.OHz,IH)'7.43(dd,J=7.5,2.OHz,1H),7.34(dt,J=l.5.7.5Hz,1H),7.29(dt,J=l.5,7.5Hz,1H),7.25(br,IH)'6.78(s,1H),5.92(br,1H),5.91(q,J=6.5Hz,1H),1.77(d,J-6.5Hz,3H).质谱426,428(M+l)+.实施例1093-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(吡咯烷—1-基甲基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[109](以下称为化合物109)的合成将化合物[108和吡咯烷溶解在氯仿、甲醇中，按照实施例100的方法，加入氯化锌和氰基三氢硼酸钠的甲醇溶液，在室温搅拌一夜，减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[109。化合物[109的光镨数据如下所示!H—NMR(CDC13)S:8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J=9,OHz,1H),7.48(dd,J=7.5'1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7,35-7.26(m,4H),6,73(s,1H),5.91(q,J=6,5Hz,1H),5.70(br,1H),3.59(m,2H),2.53-2.50(m'4H)'1.81—1.78(m,4H),1.77(d,J=6.5Hz,3H).质镨481,483(M+l)+.实施例1103-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(吗啉-4-基甲基)咪唑并1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[110(以下称为化合物[110I)的合成由化合物[108]和吗啉按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[IIO。化合物[110]的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)S:8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.48(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.34—7.25(m,4H〉，6.72(s,1H),5.90(br，1H),5.90(q,J=6.5Hz,1H),3.73-3.69(迈，4H),3.45(dd,J=18.5,17.5Hz,2H),2.47—2.43(m,4H),1.76(d,J=6.5Hz,3H).质谱4.97，499(M+l)+.实施例1113-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(哌啶-1-基甲基)咪唑并1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[llll(以下称为化合物111)的合成由化合物[108]和哌啶按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[lll。化合物[lll]的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)S:8.31(s,1H),7.75(s,1H),7.65(d，J=9,OHz,1H),7.52(dd,.5,1.5Hz'1H),7.43(dd,J=7.5,1.5Hz,1H〉，7.36—7.28(m,4H)'6.84(s,1H),6.15—5.90(m,1H〉，5.86(br,1H),3.55(s,2H),2.70—2.30(m，4H),1.80—1.60(m,4H),1.79(d,J=6.5Hz,3H),1.56-1.48(in,2H).质谱495，497(M+l)+.实施例1123-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[(二乙基氨基)甲基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[112(以下称为化合物[112)的合成由化合物[108和二乙基胺按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[112。化合物[112]的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)S:8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.47(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.40(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.34—7.25(m,4H),6.73(s,1H),5.89(q,J=6.5Hz,1H),5.77(br,1H),3.52(dd,J=18,5,14.OHz,2H),2,53(q,J=7.OHz,4H)，1.76(d,J=6.5Hz,3H),1.03",J=7.OHz,6H).质镨483,485(M+1)+.实施例1133-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-(4-甲基艰溱—1一基)甲基]咪唑并[1，2一a吡啶-3-基}逸吩-2-甲酰胺[113](以下称为化合物[113)的合成由化合物108和N-甲基哝秦按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[113。化合物[113的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)S:8.19(s,1H)，7.75(s,1H)，7.63(d,J-9.OHz,1H),7.51—7.46(m,2H),7.36—7.26(m,4H),6.75(s,1H),5.93(br,1H)，5.92(q,J=6.5Hz,1H),3.53(dd,J-21.0，13.5Hz,2H),2,85—2.55(m,8H),2.49(s,3H),1.78(d,J=6.5Hz,3H).质镨510,512(M+l)+.实施例1143-[1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-{6-[(二甲基氨基)甲基1咪哇并1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲跣胺[114(以下称为化合物[114])的合成由化合物108和二甲基胺按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[114。化合物[114的光谱数据如下所示JH—NMR(CD3OD)S:8.36(s,IH)'7.78(s，1H),7.65(d,J=10.OHz,1H〉，7.62(dd,J=7,5,1.5Hz,1H),7.51—7.46(迈，2H),7.41(dt,J=l.5，8.0,1H),7.35(dt,J=l,5，8.OHz,1H),7.07(s,1H),6.1.2(q.,J=6.5,1H),4.88(s,1H),3.68(dd,J=23.0,12.5Hz，2H),2.41(s,6H),1.81(d,J-6.5Hz,3H).质谱455,457(M+1)+.实施例1153-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-(甲基氨基)甲基]咪唑并1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺115(以下称为化合物[115)的合成由化合物[108和N-甲基胺按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[115。化合物[115的光谱数据如下所示H—NMR(CDC13)3:8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J=9.5Az,1H7.47(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.41(dd.J=7.5,1.5Hz,1H),7.33—7.25(迈，4H),6.72(s,1H),5.91(br,1H),5.89(q,J=6.5Hz,1H),3.74(s,2H),2.46(s,3H)'1.78(br,1H),1.75(d,J=6.5Hz,3H).质语441,"3(M+l)+.实施例1163-[1-(2-氯苯基)乙氧基一5-(6-U(3R)-3-羟基嗛咬一1一基甲基)咪唑并1，2一a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺116](以下称为化合物[116)的合成由化合物108]和(R)-3-羟基哌啶按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[116.化合物[116的光谱数据如下所示H—NMR(CDC13)S:8.18(s,1H),7.71(s,1H),7.60(d9.5Hz'1H),7.47(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.41Ud，J=7.5,1.5Hz,1H),7.33—7.20(m,4H),6.73(s,5.93—5.87(边，1H)，5.80(br,1H〉，3.85—3.78(m,1H),3.47(s,2H),2.54—2.39(m,3H),2.38—2.26(迈，1H),1.85—1.53(m,4H),1.76(d,J=6.5Hz,3H).质镨511,513(M+l)+.实施例1173-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{[(3S)-3-羟基畎咯烷-1-基甲基}咪唑并[1，2—a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[117(以下称为化合物1171)的合成由化合物[108和(S)-3-羟基吡咯烷按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[117。化合物117的光谱数据如下所示:H—NMR(CDCla)5:8.22",1H),7.71(s,1H),7.60(d,J=9.5Hz,1H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d'J=7.5Hz.1H),7.33—7.23(m,4H),6.73(s,1H),5.92-5,87(on1H),5.85.(br,1H),4.40—4.36(边，1H),3.61(s'2H)，2.89—2.83(m,1H),2'70一2.68<迈，1H),2.59—2.56(m,1H),2.38—2.32(边，1H),2、25—2.17(m，1H),1.81—1.75(迈，1H),1.75(d,J=6.5Hz,3H).质镨497,499(M+l)+.实施例1183-[1_(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{[(3R)_3-羟基'比咯烷-1-基甲基}咪唑并1，2—a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[118](以下称为化合物[118])的合成由化合物[108和(R)-3-羟基吡咯烷按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[118。化合物[118的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)S:8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.60(d,J=9.5Hz,1H)'7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d'J=7.5Hz,1H),7.32—7.29(m,4H),6.73(s,1H),5,9夂一5、87(m,IH)，5.85(br,1H),4.39-4.36(m,1H),3.61(s,2H),2.89—2.84(迈，1H),2.70-2.68(迈，1H),2.60—2.57(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.26—2.17(m，1H),1.82—1.71(迈，1H),1.75(d，J=6.5Hz,3H).质谱497,499(M+l)+.实施例1193—[(IR)_1-(2-氯苯基)乙氧基一5—[6-(哌漆一1-基甲基)咪哇并[1,2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[119(以下称为化合物119)的合成(1)由化合物107]按照实施例108-(2)的方法得到淡黄色固体形态的3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-甲酰基咪唑并1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[119—1(以下称为化合物[119—1)。(2)由化合物[119-1]和喊秦按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[119。化合物[119的光谱数据如下所示NMR(CDC13)5:8.17(s,1H),7.71(s,1H).7.60(d,J-9.5Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz'1H),7.42(d,J-7.5Hz,1H)'7.34-7.26(m,4H),6.73(s,1H),6.31(br,1H),5.90(q,J=6.5Hz,1H),3.44(dd,J-19,5,13.OHz,2H),2.90—2.87(迈，4H),2.42(bi，4H),1.96(br,1H),1.76(d,J=6.5Hz,3H).质谦496，498(M+l》+,实施例1203-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[(4-羟基哌咬-1一基)甲基咪唑并[1,2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酖胺[120(以下称为化合物[120)的合成由化合物[108]和4-羟基哌啶按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[120。化合物[120的光谱数据如下所示lH—画R(CDC1a)5:8.20(s,1H),7.71(s,IH)'7.60(d,J=9.5Hz,1H),7.47(dd,J-7.5,1.5Hz,1H),7.41(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.34—7,21(迈，4H),6.73(s,1H),5.90(q,J=6.5Hz，1H),5.85(br,1H),3.74—3，69(m,1H),3.46(s,2H),2.75—2.72(m,2H),2.26—2,16(m,2H),1,92—1.85(迈，2H),1.76(d,J=6.5Hz,3H),1.63-1.52(m,2H).质谱511,513(M+l)+.实施例1215-6-(氨基曱基)咪峻并[1，2-a]'比咬-3-基]-3-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基噻吩_2-甲酰胺121(以下称为化合物121)的合成(1)将化合物[10720mg溶解在氯仿0.5ml中，加入三乙基胺20pL、甲磺酰氯lliLiL。在室温搅拌l小时，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，得到的化合物[3-(5-(氨基羰基)-4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙基氧基-2-噻吩基)咪唑并1，2-a吡啶-6-基l甲基甲磺酸酯[121-1(以下称为化合物[121-1)不经过纯化用于下面的反应。(2)将化合物[121-1溶解在N，N-二曱基甲跣胺0.5ml中，加入碘化钠8mg、叠氮化钠17mg，在室温搅拌l小时.加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色固体形态的5-[6-(叠氮甲基)咪唑并1，2-a吡啶-3-基l-3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-2-噻吩甲酰胺121—2(以下称为化合物121-2])12.3mg.(3)将化合物121-212.3mg溶解在氯仿0.5ml、甲醇0.5ml中，加入10%钯碳催化剂30mg，在氢气氛中，在l个大气压下搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[1213.7mg。化合物[121的光谱数据如下所示)H—NMR(CDaOD)8:8.30(s'9.0Hz,2H),7.52—7.48(m,(s,1H),6.12(q,J-6.0Hz，6.0Hz,3H),1.31(br,2H).质谱427，429(M+1)+.1H),7.75(s,1H),7.63(d，J-2H),7.43—7.35(m,2H),7.071H),3.88(s，2H),1.82(d,J-实施例122叔丁基((3S)-1-[(3-{5-(氨基羰基)—4-[(IR)—1-(2—氯苯基)乙氧基-2-噻吩基)咪唑并1，2—a]吡啶-6-基)甲基吡咯烷-3-基}氨基甲酸酯122](以下称为化合物[122)的合成由化合物[119—1]和(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[122]。化合物[122]的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)S:8.19",1H),7.73(s,1H),7.6.1(d,J=9.5Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.42(d.J=7.5Hz,1H),7.35—7.27(m,4H),6.74",1H),6.06(br,1H),5.91(q,J-6.5Hz,1H),4.84(br,1H),4.25-3.98(迈，1H),3.56(dd,J-21.0，13.0Hz,2H),2.83—2.72(m,1H),2.68—2.60(m,1H),2.57—2.42(迈，1H),2.42—2.17(边，2H),2.05—1.83(m,1H),1.77(d，J=6.5Hz，3H),1.43(s,9H).质详596,598(M+l〉+-实施例123叔丁基((3R)-1-(3-{5-(氨基羰基)-4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2—a吡啶-6-基)甲基l吡咯烷-3-基}氨基甲酸酯[123(以下称为化合物123)的合成由化合物[119—1和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[123]。化合物[123的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)3:8.19(s,1H),7.73(s,1H〉，7.62(d,J-9.5Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.35，7.27(迈，4H),6.74(s,1H),6.07(br,1H),5.91,(q,J=6.5Hz，IH)，4.85(br,1H),4.25—3.98(m，1H),3.56(s,2H),2.84—2.71(m,1H),2.68—2.59(迈，1H),2.57—2.42(m,1H),2.40—2.15(m,2H),2.03—1.83(迈，1H),1.77(d,J=6.5Hz,3H)'1.43(s,9H).质详596,598(M+l)+.实施例1245-(6-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺124(以下称为化合物124)的合成由化合物[1221按照实施例68-(3)的方法得到无色固体形态的目标化合物124]。化合物[124的光谱数据如下所示iH—NMR(CDC13)5:8.25(s,1H),7.72(s，1H),7.61(d,J=9,5Hz,1H),7.47(dd,J-7.5,1.5Hz,1H),7.41(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.34—7.23(m,4H),6.73(s,1H),5.91(br,1H)，5,90(q,J=6.5Hz,1H),3.60(s,2H),2,82—2.76(m,1H),2.72—2.68(m,1H),2.51—2.42(m,2H),2.28—2.17(m,l印，1.95(br,2H)'1，80—1.70(m,1H),1,76(d,J=6.5Hz,3H),1.66—1.55(m，1H).质镨496,498(M+l)+.实施例1255-(6-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-3-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[125(以下称为化合物[125])的合成由化合物[123按照实施例68-(3)的方法得到无色固体形态的目标化合物[125。化合物[125的光谱数据如下所示tH—NMR(CDC13)3:8.24(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d，J=9.5Hz，1H),7.48(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J-7.5,1.5Hz，1H),7.35—7.2.3(m,4H),6.74(s,1H),5.90(q,J-6.5Hz,1H),5,83(br,1H),3.59(dd,J=26.0，13.0Hz,2H),2.80-2.74(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.49—2.41(m,2H),2.26—2.17(m,1H),1.81(br,3H),1.76(d,J=6.5Hjs,3H),1.62—1.57(m,1H).质谱496,498(M+l)+.实施例1265-(6-{[(2-氨基乙基)氨基甲基}咪唑并1，2-a吡啶-3-基)-3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l噻吩-2-甲耽胺[126(以下称为化合物[126])的合成由化合物[119—l]和乙二胺按照实施例109的方法得到目标化合物[126的三氟醋酸盐，为无色固体。化合物[126]的光谱数据如下所示NMR(CD3OD)3:8.82(3,1H),8.08(s，1H),7.88(d,J=3.OHz,2H);7.59(d,J=8.OHz,1H),7,43(d,J-8.OHz,1H),7.38-7.30(迈，2H),7.18(s,1H),6.08(q,J=6.OHz,1H),4.38(dd,=23.0,15.5Hz,2H),3.40—3.25(迈，4H),1.79(d,J=6.OHz,3H).质语470,472(M+l)+.实施例1273—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-({2—(二甲基氨基)乙基氨基}甲基)咪唑并1，2一a吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[127](以下称为化合物[127)的合成由化合物119-ll和N，N-二甲基乙二胺按照实施例109的方法得到目标化合物[127，为无色固体。化合物[127的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)S:8.25(s,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H),7.48(dd,J=7.5,1.5Hz，1H),7.42(dd,J=7.5,1.5Hz,1H).7.34—7.24(m，4H)，6.74(s,1H)'5.91(q,J=6.5Hz,1H),5.85(br,1H)，3.80(dd,J=15.0,13.5Hz,2H),2.67",J-5.5Hz,2H),2.48(t,J-5.5Hz,2H),2.25(s,6H),1.90—1.76(迈，l.H),1.77(d,J-6.5Hz,3H).质语498,500(M+l)+.实施例1283-(IR)-1一(2-氯苯基)乙氧基]一5-{6-[(4一甲醜基旅溱一1一基)甲基1咪唑并1，2一a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺128(以下称为化合物128)的合成由化合物119-l]和1-哌嗪甲搭按照实施例109的方法得到目标化合物[128，为无色固体。化合物[128]的光谱数据如下所示力一NMR(CDC13〉3:8.22(s,1H),8.05(s,1H)，7.74(s,1H〉，7.64(d,J-9.5Hz,1H),7.49(dd,J-7.5,1.5Hz，1H〉，7.41(dd,J-7.5,1.5Hz,1H),7.35-7.23(迈，4H》.6.74(s,1H),5.96(q,J-6.5Hz,1H),5.73(br,1H),3.59-3.57(m,2H),3,51(dd,J-16.5,13.5Hz,2H),3.39(t,J-5.5Hz,2H),2.48—2.44(迈，4H),1.77(d,J=6.5Hz,3H).质谦524,526(M+l)+.实施例1295-{6-[(4-乙酖基艰溱一1-基)甲基1咪峻并[1，2一a]他咬一3-基}一3一(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲跣胺[129](以下称为化合物[129)的合成由化合物[119-l]和1一乙酰基哌嗪按照实施例109的方法得到目标化合物[129，为无色固体。化合物[129]的光谱数据如下所示JH—NMR(CDC13)S:8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H),7.49(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.41(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.35—7.24(边，4H),6.74(s,1H),5..91(br，1H),5.90(q,J-6.5Hz,1H),3.64—3.62(m,2H),3.56—3.45(m,4H),2.45—2.43(m,4H),2,10(s,3H).1,77(d,J=6.5Hz,3H).质谱538,540(M+1)+.实施例1303-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{4-(2-鞋基乙基)喊溱一1一基]甲基}咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[130(以下称为化合物130)的合成由化合物[119-II和N-(2-羟基乙基)哌嗪按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物130]。化合物1301的光谱数据如下所示LH—NMR(CDCla)S:8.21",1H),7.73(s，1H),7.61(d，J=9.5Hz，1H),7.49(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.43(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.35—7..24(m,4H)'6.74(s,1H)，5.91(q,J-6.5Hz,1H〉，5.90(br,1H),3.64(t,J=5.OHz,2H),3.49(dd,J.-18.0,13.5Hz,2H),2.61—2.52(m,6H)'2.60(t,J-5.OHz,2H)2.30-2.00(m,3H),1.77(d,J=6.5Hz,3H).质谱540,542(M+l)+.实施例1313-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5—(6—{[[2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基]甲基)咪唑并[1，2一a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[131](以下称为化合物[131)的合成由化合物[119-1和N，N，N，-三甲基乙二胺按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[131。化合物131的光谱数据如下所示'H—醒R(CDC13)S:8.19(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,J=9.5Hz,1H),7.48(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.35—7.27(m,4H),6.74(s,1H),5.91(q,J-6.5Hz,1H),5.86(br,1H),3.49(dd,J-18.0,13.5Hz,2H),2.53—2.47(m,4H),2.25(s,9H),1.77(d,J=6.5Hz,3H).质谱512,514(M+l)+.实施例1325-(6-{[(3R)-3-(乙酰氨基)吡咯烷-1-基l甲基}咪唑并[1，2-a]吡咬-3-基)一3-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基噢吩一2-甲跣胺[132(以下称为化合物[132])的合成将化合物[1258mg溶解在氯仿0.3ml中，加入三乙胺9|liL、乙酰氯5pL，在室温搅拌30分钟。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[1322.4mg。化合物[132的光谱数据如下所示H—NMR(CDC13)S:8.31(s,1H〉，7.74(s,1H),7.62(d，J-9.5Hz,1H),7.48(dd,J-.7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.34—7.24(m,4H),6.75(s,1H)，5.91(q,J-6.5Hz,1H),5..88(br,1H),5.75(br,1H),3.59(4d,.J=1.8.0，13.5Hz，2H),2.92-2.89(m,1H),2.65-2.63(m,1H),2.56—2.52(m,1H),2.34—2.28(m,2H),1.95(s,3H),1.78—1.60(迈，2H),1.77(d,J=6.5Hz,3H).质谱538,540(M+l)+.实施例133{(3R)-1-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a吡啶-6-基)甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯[133](以下称为化合物[133)的合成由化合物[125]和氯甲酸曱酯按照实施例132的方法得到目标化合物网。化合物[133]的光谱数据如下所示，H—NMR(CDC13)S:8.21(s'1H),7.23(s,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H),7.48(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.5，1.5Hz'1H),7,34—7.24(m,4H),6.73(s,1H),5.91(q,J=6.5Hz,1H),5.86(br,1H),4.98(br,1H),3.64(s,3H),3.57(dd,J-18.0,13.5Hz,2H),2.86—2.76(m,1H)，2.65—2.53(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.77(d,J-6.5Hz,3H),1.70—1.58(m,2H).质语554,556(M+l)+,实施例1343-[(IR)-1一(2-氯苯基)乙氧基一5-{6-[(3-氧代艰溱一1一基)甲基咪唑并[1，2—a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺134(以下称为化合物[134)的合成由化合物107]和哌秦-2-酮按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[134]。化合物[134的光谦数据如下所示tH—NMR(CDC13〉5:8.25(s,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J=9.5Hz,1H)，7.49(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.35—7，27(迈，4H),6.75(s,1H),6.30(s,1H),6.18(s,1H),5.91U,J=6.5Hz,1H),3.56(s'2H),3.38(迈，2H),3.19(s,2H),2.67(t,J=5.5Hz,2H),1.77(d,J-6.5Hz,3H).质谱510,512(M+l)+.实施例135{4-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-2-蓉吩基}咪唑并1,2-a]吡啶-6-基)甲基]哝嗪-1-基}乙酸甲酯[135](以下称为化合物[135)的合成将化合物[11910mg溶解在氯仿lml中，加入二异丙基胺10|liL、溴代乙酸甲酯6|iiL，在室温搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[135]2.4mg。化合物[135]的光谱数据如下所示NMR(CDC13〉S:8.16(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,J=9.5Hz,IH)'7.49(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.43(dd,J=7.5,1.5Hz,1H〉，7.35—7.26(迈，4H),6.73",1H),5.92(br,1H),5.91(q,J=6.5Hz,1H),3.73(s,3H),3.48(dd,J=23.0,13.OHz,2H)，3.24(s,2H),2.62(bi,4H),2.55(br,4H)1.77(d.,J=6.5Hz,3H).质语568,570(M+l)+.实施例1363—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基甲基}咪唑并[1，2一a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[136(以下称为化合物[136)的合成由化合物[107]和(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[136]。化合物[136的光镨数据如下所示'H—NMR(CDC13>fi:8.20(s,1H),7.22(s,1H〉，7.6.0(d,J=9.OHz,1H),7.47(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.5,1.5Hz，1H),7.34—7.23(m,4H)，6.73(s,1H),5.91(q,J=6.5Hz,1H),5.81(br,1H),3.57(dd,J=53.0，13.OHz,2H),2.83—2.7.7(m.2H),2.70—2.65(in,1H),2.57—2.51(m,1H),2.41—2.38(m,1H),2.23(s,6H〉，2.06—1.97(m,1H),1.80—1.70(m,1H),1.77(d,J=6.5Kz,3H).质谦524，526(M+l〉+.实施例1375-[6-(氮杂环丁烷-1一基甲基)咪峻并[1，2-a]耽咬-3-基-3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[137(以下称为化合物[137)的合成由化合物[107和氮杂环丁烷按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[137]。化合物[137]的光谱数据如下所示JH—NMR(CDC13)S:8.19(s，1H),7.7(s,1H),7.59(d,J=9.OHz,1H),7.49(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J-7.5,1.5Hz,1H);7.35—7.22(m,4H),6.74(s,1H),5.91(q,J=6.5Hz,1H),5.87(br,1H),3.53(s，2H),3.23(t,J=6.5Hz,4H),2.12(quin,J=6.5Hz,2H),1.77(d,J=6.5Hz,3H).质谱467,469(M+l)+.实施例1383-[1-(2-氯苯基)-2-羟基乙氧基I-5-[6-(羟基甲基)咪唑并1,2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[138(以下称为化合物[138])的合成由化合物107-41和化合物54-2]按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物138。化合物[138的光谱数据如下所示，H—NMR(DMSO-da)S:8.32(s,1H),7.81(s,1H),7.77(brs,1H)'7.63(d,J=9.3Hz,1H),7.55(dd,J=2.0,6.3Hz,1H),7.49(dd,J=l.9,7.3Hz,1H),7.40—7.31(迈，4H),6.99(s,1H),5.83(q,J-3.4Hz,1H),5.59(t,J-5.9Hz,1H),5.41(t,J-5.8Hz，1H》，4.54(d,J=5.9Hz,2H),3.89—3.79(m,2H).质谱444,446(M+l)+.实施例1393-[(IR)-1-(2-溴代苯基)乙氧基-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[139(以下称为化合物139])的合成由化合物107-司和(S)-2-溴代-a-甲基苄基醇按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[139]。化合杨139的光谱数据如下所示力一NMR(DMSO-da)S:8.3.7(s，1H),7.82(s,1H〉，7.73(brs,1H),7.67-7.63(m,3H),7.45(t,J=6.8Hz,1H),7.34(dd,J=l.5,9.1H),7.26(m,1H),7.13(brs,1H),7,10(.s,1H),5.93(q,J=6.3Hz,1H),5.42(t,J=5.3Hz'1H)，4.56(d,J=5.3Hz，2H),1.7.0U,J=6.3Hz,3H).质详472,474(M+l〉+.实施例1403—[(IR)-1-(2-氰基苯基)乙氧基一5_[6-(羟基甲基)咪峻并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[140(以下称为化合物[140])的合成由化合物[139按照实施例46的方法得到无色固体形态的目标化合物140J。化合物140]的光谱数据如下所示^H—N"MR(DMSO-d。)S:8.39(s,1H),7.90—7.84(m,3H),7,79一7.76(迈，2H),7.67—7.52(m,2H),7.39—7.33(边，2H),7,06(brs,1H),5.97(q,J=6.4Hz,1H),5.41(t,J=5.4Hz,1H),4.56(d,J-5.4Hz,2H〉，1.80(d,J=6.3Hz,3H).质语4.19(M+l)+.实施例1415-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基]-3-1-(2-硝基苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[141(以下称为化合物[141)的合成由化合物[107-4和化合物[5-l按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物141J。化合物[141的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO-")S:8.32(s,1H),8.01(dd,J=l.5,8.3Hz，1H),7.86(dd,J-l.5,7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H).7.74(brs，1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.58(m,1H),7.33(dd,J=l.5,9.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(brs,1H〉，6.15(q,J=6.3Hz,1H),5.39",J=5.4Hz,1H),4.54(d,J=5.4Hz,2H),1.80(d,J=6.3Hz,3H).质镨439(M+l)+.实施例1423-{5-(氨基羰基)-4_[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-2-鐾呤基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸[142(以下称为化合物[142)的合成将化合物119-110mg、2-曱基-2-丁烯12pL和磷酸二氢钠9mg溶解于水0.1ml、叔丁醇0.4ml中，加入亚氯酸钠3mg，在室温搅拌1小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物1424mg。化合物[142的光谱数据如下所示^H—NMR(CD3OD)5:9.04(s,1H),7,90(d,J=9.OHz,1H),7.83(s,iH),7.66(d,J=9.OHz,1H),7.60(d,J==8.OHz,1H),7.45(d,J=8.OHz，1H),7.38—7.28(m,2H),7,11(s,1H),6.08(q，J=6.OHz,1H〉，1.79(d,J=6.OHz,3H〉.质谦442,444(M+l)+.实施例1433-5-(氨基羰基)-4-{[2-(三氟甲基)苄基氧基)-2-噻吩基咪唑并[1，2_a吡啶-7-甲酸甲酯1431(以下称为化合物143)的合成(1)由2-氨基吡啶甲酸甲酯1.26g按照实施例66-(1)的方法得到无色固体形态的咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸甲酯[143-1K以下称为化合物143-11)2.08g。(2)由化合物143-1按照实施例1-(1)~(2)的方法得到淡黄色固体形态的3-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙炔基)咪唑并[1，2-al吡啶-7-甲酸甲酯[143-2](以下称为化合物[143-2)。(3)将硫代乙酸钾1.14g和溴代乙酸叔丁酯1.95g溶解在N，N—二甲基甲酰胺10ml中，在室温搅拌3小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的叔丁基2-(乙酰硫)乙酸酯[143-3(以下称为化合物[143-3)2.16g。不纯化即用于下面的反应。(4)将化合物[143-3]408mg溶解于甲醇10ml中，加入1N氢氧化钠水溶液2.4ml，在室温搅拌30分钟。用1N盐酸中和，减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的2-巯基乙酸叔丁酯14mg溶解于四氢吹喃lml、甲醇lml中，加入1N氬氧化钠水溶液lml，在60iC搅拌2小时。反应结束后，用1N盐酸中和，减压浓缩。将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[144的三氟醋酸盐1.7mg，为无色油状物质。化合物[144的光谱数据如下所示JH—NMR(DMSO—d8)S:8.86(d,J=7.6Hz,1H),8.25(迈，2H),7.90—7.86(m,2H)'7.85—7.78(m,2H)，7.68—7.66(m,1H),7.54(d,J-7.2Hz,1H),6.60(s,2H).质谱46.2(M+l)+.实施例1453-(5-(氨基羰基)-4-{[2-(三氟曱基)节基]氧基}-2-噻吩基)_N-(2-吗啉-4-基乙基)咪唑并1，2-a吡啶-7-甲酰胺[145(以下称为化合物[145)的合成由化合物[144和N-(2-氨基乙基)吗啉按照实施例8的方法得到目标化合物[145]的三氟醋酸盐，为无色固体。化合物[145的光谱数据如下所示NMR(CD3OD)S:8,91(d,J=7.8Hz,1H),8.37(s,1H),8'32(s,1H),7.86一7.72(迈，4H),7.68一7.60(迈，2H)'5.65(s,2H),4.20—4.00(in,2H),3.90—3.82(m,2H),3.80—3.70(迈，2H),3.55—3.45(m,2H),3.42—3.35(m,4H).质镨534(M+1)+.实施例1463-(5-(氨基羰基)-4-{2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)咪唑并1，2-a吡啶-7-甲酰胺1461(以下称为化合物146)的合成由化合物145按照实施例8的方法得到目标化合物[146的三氟醋酸盐，为无色固体。化合物[146]的光谱数据如下所示iH—NMR(CD3OD)S:8.91(d,J=7.2Hz,1H),8.39(s，1H),8.34(s,1H),7.81—7.78(迈，3H),7.76(迈，1H),7.68一7.64(m,2H),5.65(s,2H).质语461(M+l〉+,实施例1475-(7-氨基咪峻并[1,2—ap比咬一3-基)一3-[1一(2-氯苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[147(以下称为化合物[147])的合成(1)由化合物[143-5和2-氯-a-甲基节基醇按照实施例1-(4)的方法得到无色油状物质形态的3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-1-(2-氯苯基)乙氧基-2-噻吩基咪唑并[1，2—a]吡啶-7-甲酸甲酯目标化合物147-1(以下称为化合物[147-1)。(2)由化合物[147-1按照实施例143-(7)的方法得到淡黄色固体形态的3-5-(氨基羰基)-4-1-(2-氯苯基)乙氧基-2-噻吩基咪唑并[1，2-a吡啶-7-甲酸甲酯[147—2(以下称为化合物[147-2)。(3)由化合物[147-2按照实施例144的方法得到无色固体形态的3-[5-(氨基羰基)-4-1-(2-氯苯基)乙氧基-2-噻吩基]咪唑并1,2一a吡啶-7-甲酸["7-3(以下称为化合物[147一3])。(4)将化合物[147-366mg溶解在1，4-二哺烷3ml、叔丁醇2ml中，加入三乙基胺45juL、叠氮化砩酸二苯酯lOpL，在100TC搅拌2小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[14724mg。化合物[147的光谱数据如下所示H—NMR(CDC13)5:8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(dd,J=2.0.7.6Hz，1H),7.41(dd，J=2.0，7.2Hz，1H),7.38—7.24(迈，3H),7.21(brs,1H),6.71(d,J-2.0Hz，1H),6.62(s,1H),6.36(dd,J=2.0，7.2Hz,1H),5.88(q,J=6.4Hz,1H),4.07(brs，2H),1.75(d，J-6.4Hz,3H).质谱413,415(M+l)+.实施例1483-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[7-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[148(以下称为化合物[148)的合成将化合物[147-3溶解在四氢呋喃中，緩慢滴加硼烷--四氢呋喃络合物(1.0M四氩呋喃溶液)。在室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过反相制备薄层色谱纯化，得到目标化合物[148的三氟醋酸盐，为淡黄色固体。化合物[148的光谱数据如下所示W—NMR(CD3OD)5:8.47(d,J=6.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7,62(d,J=7.6Hz，1H),7.50(d,J-6.4Hz,1H),7.48—7.21(m,3H),7.21(s,1H),6.12(q,J-6.4Hz,1H),4.88(s,2H)，1.84(d,J-6.4Hz,3H).质谱428,430(M+l)+,实施例1493-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[7-(吗啉-4-基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺149](以下称为化合物[149])的合成由化合物[148和吗啉按照实施例50的方法得到目标化合物[149的三氟醋酸盐，为无色固体。化合物[149的光谱数据如下所示力一NMR(CD3OD)S:8.61(d,J=7.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.08(s,.lH),7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.63—7.47(m,2H),7.43-7.36(m,2H)，7.18(s,1H),6.12(q,J-6.4Hz,1H),4.53(s,2H),4.00-3.90(迈，4H),3.35—3.33(m,4H),1.84(d,J-6,4Hz,3H).质语497,499(M+l)+.实施例1505-(2-氨基咪哇并1，2-a吡咬-3-基)-3-[1-(2-氯苯基)乙氧基噢吩-2-甲酰胺[150(以下称为化合物[150)的合成1)将2-氨基吡啶7.5g溶解在四氢呋喃180ml中，在室温向其中加入溴代丙酮酸乙酯11.2ml。在90TC加热反应液，加热回流一夜。将反应液冷却至室温，滤取得到的固体，用四氢呋喃洗涤固体。将得到的固体用乙醇结晶，滤取得到的结晶，减压干燥，将滤液进一步浓缩后，用乙醇结晶，由此得到咪唑并[1，2-a吡啶-2-甲酸乙酯[15()-l(以下称为化合物[150-1])5.6g。(2)由化合物[150-1]按照实施例1-(1)(2)的方法得到3-(3-叔丁氧基一3-氧代丙-1-炔-1-基)咪峻并[1，2-a他咬一2-甲酸乙酯。由得到的化合物和化合物[143-4按照实施例1-(3)的方法得到3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-噻吩基咪唑并[1，2-a吡啶-2-甲酸乙酯。接着，由得到的化合物和2-氯-a-甲基节基醇按照实施例l-(4)的方法得到3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-[l-(2-氯苯基)乙氧基-2-噻吩基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-曱酸乙酯[150-2(以下称为化合物150-2])。(3)将化合物150-2溶解在甲醇中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌过夜.在减压条件下馏去反应溶剂，向得到的残渣中加入1N盐酸，减压浓缩。向得到的残渣中加入乙醇，滤去生成的不需要的物质，浓缩滤液，得到3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-[l-(2-氯苯基)乙氧基-2-噻吩基]咪唑并[1，2_a吡啶-2-甲酸[150—3(以下称为化合物[150-3])。(4)由化合物[150-3按照实施例147-(4)的方法得到5-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基1咪唑并1，2—a吡啶-3-基1-3-(1-2-氯苯基乙氧基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[150—4(以下称为化合物[150_4])。(5)由化合物[150-4]按照实施例10-(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[150。化合物[150的光谱数据如下所示^H—NMR(CDC13)S:8.15(d,J-6.8Hz,1H),7.47(dd,J-2.0,8.OHz,1H),7.43Ud,J-2.OHz，7.6Hz,1H),7.35—7.29(m,3H〉，7,20—7.15(迈，1H),6.77(dt,J=l.0,6.8Hz,1H〉，6.59(s,1H),5.89(q,J-6.8Hz,1H),1.77(d,J=6.8Hz,3H〉.质谦413,415(M+l)+.实施例1513-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[2-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺151(以下称为化合物[151)的合成(1)将化合物[150—3214mg在氮气氛中溶解在无水四氢呋喃10ml中，向其中加入碳酰二咪唑348mg，在室温下搅拌一夜。将反应液冷却至0TC，向其中加入硼氢化钠33mg的水溶液，在室温搅拌7小时。在减压条件下浓缩反应液，将得到的残渣注入饱和氯化铵水溶液中，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压条件下馏去溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-[l-(2-氯苯基)乙氧基-5-[2-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-2-噻吩甲酸叔丁酯[151-1(以下称为化合物[151-1)147mg。(2)将化合物[151—143mg溶解在氯仿5ml中，在室温下加入二氧化锰125mg，搅拌1小时。用硅藻土过滤反应液，在减压下浓缩滤液，得到3-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(2-甲酰基咪唑并1，2-a吡啶-3-基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[151-2(以下称为化合物151—21)37mg。(3)将化合物[151-2137mg溶解在二氯甲烷2ml中，在01C加入三氟化(二乙氨基)硫(DAST)30iaL，搅拌1小时。向反应液中加入甲醇，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取.将萃取液用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将得到的残渣通过制备薄层硅胶色谙纯化，得到3-l-(2-氯苯基)乙氧基-5-(2-(二氟甲基)咪峻并[1，2-a吡啶-3-基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[151-3(以下称为化合物[151-3)20mg,(4)由化合物[151-3]20mg按照实施例10-(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[15115mg。化合物151的光谱数据如下所示^H—NMR(CDC13)S:8.18(d,J=7,OHz,1H),7.68(d,J-9.2Hz,1H),7,48—7.38(迈，2H),7.36一7.24(m,3H)，6.87(t,J=7.OHz,1H),6.71(s,1H),6.60(t,J-54.OHz,1H)，5.88(q,J-6.4Hz,1H),1.78(d,J=6.4Hz,3H).质谱448,450(M+l)+.实施例1523-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(8-甲基咪哇并[1,2-a他咬_3-基)噻吩-2-甲酰胺[152](以下称为化合物[152)的合成(1)将化合物[143-4在氮气氛围中溶解于无水曱醇中，在冰冷却下加入曱醇钠4.32g，在室温搅拌5分钟。向得到的反应液中加入丁炔二酸二甲酯13.6g的无水甲醇50ml溶液，在室温搅拌20分钟。将反应液冷却至OTC，加入乙酸4.58ml，在减压下馏去反应液。将得到的残渣倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)5-曱基3-羟基-2，5-噻吩二甲酸[152-1(以下称为化合物152-l)12.3g。(2)将化合物152-115.0g在氮气氛围中溶解在无水四氢呋喃中，向其中加入(S)-a-(2-氯苯基)乙醇4.5g，冷却至01C。向其中加入三丁基膦6.68ml、二异丙基偶氮二甲酸8.60ml，升至室温。将反应液在室温搅拌2小时后，在水冷却下将反应液注入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)5—甲基3-[(lR)-1-(2-氯苯基)乙基氧-2，5-噻吩二甲酸[152-2(以下称为化合物152-21)7.6g,(3)将化合物[152-27.6g溶解在甲醇-四氢呋喃的混合溶剂(4:1)125ml中，在水冷却下向其中加入lN氢氧化钠水溶液2Sml，在室温搅拌一夜.在减压下浓缩反应液，将得到的残渣冷却至01C，向其中加入1N盐酸，调为酸性。用氯仿萃取得到的水溶液，用无水硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂，得到5-(叔丁氧基羰基)-4-[(lR)-l-(2-氯苯基)乙基l氧基-2-噻吩甲酸[152—3(以下称为化合物[152-3)6.8g。(4)将化合物[152一36.8g在氮气氛围中溶解在无水四氢呋喃邻ml中，在水冷却下向其中加入1M硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(62ml)，升至室温，在同一温度下搅拌2天。在水冷却下向反应液中加入甲醇后，在减压下除去溶剂。将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氬钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色镨纯化，得到叔丁基3-(lR)-l-(2-氯苯基)乙基I氧基-5-(羟基甲基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[152-4(以下称为化合物[152-41)6.1g。(5)将化合物[152一4]6.1g溶解在氯仿100ml中，在室温加入二氧化锰14.4g，搅拌1小时。向其中再加入7.2g二氧化锰，搅拌30分钟。用硅藻土过滤反应液，用氯仿充分洗涤，在减压下除去滤液，得到3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙基氧基-5-曱跣基-2-噻吩甲酸叔丁酯[152-5(以下称为化合物[152-51)6.1g。得到的化合物不经进一步纯化即用于下面的反应。(6)将氯化曱氧基甲基三苯基辚6.1g在氮气氛围中加入四氢呋喃70ml中，在冰冷却下向其中加入1.5M二异丙氨基锂的环己烷溶液10.9ml，在同温度下搅拌1个半小时。向其中加入化合物152-53.0g的四氢呋喃溶液15ml，升至室温。在室温下搅拌一夜后，将反应液注入用冰冷却的饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙基氧基—5—[(E)-2-甲氧基乙炔基-2-噻吩甲酸叔丁酯[152-6E](以下称为化合物[152—6E])1.5g、3-[(IR)_1-(2-氯苯基)乙基氧基-5-(Z)-2-甲氧基乙炔基-2-噻吩甲酸叔丁酯[152—6Z(以下称为化合物[152-6Z)738mg。(7)将化合物[152-6E30mg溶解在二嗜烷和水的混合溶剂(3:1)2ml中，在水冷却下加入N-溴代琥珀酰亚胺14mg，在同温度下搅拌30分钟。向其中加入3-甲基-2-氨基吡啶12mg，升至室温，搅拌1小时。将反应液加热至50TC，再搅拌一夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取.将反应液用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层硅胶色谱纯化，得到3—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙基l氧基-5-(8-甲基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-2-噻吩甲酸叔丁酯152-7(以下称为化合物[152-7)11mg。(8)将化合物152-7]llmg溶解在乙醇2ml中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液lml，在80TC搅拌一夜。将反应液冷却至O"，向其中加入lN盐酸lml，在减压下浓缩溶剂，使其干固，向其中加入N，N-二甲基曱跣胺2ml，在室温向得到的溶液中加入氯化铵12mg、三乙基胺63|tiL、羟基苯并三唑35mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺44mg，在同温度下搅拌5小时。将反应液注入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层硅胶色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[1527.0mg。化合物[152]的光谱数据如下所示NMR(CDC13)S:8.11(d,J=7.OHz,1H),7.72(s,1H),7.47(dd,J=2.0,8.OHz,1H〉，7.41(dd,J=l.6,8.OHz,1H),7.32—7..25(m,2H),7.23(brs,1H),7.04(d，J=7.OHz,1H),6.78",J=7.OHz,1H),6.72(s,1H),5.90(q,J=6.4Hz,1H),5.70(bts,1H),2.62(s,3H),1.77(d,J=6.4Hz,3H).质谱412,414(M+l)+.实施例1533-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a吡啶-5-甲酸甲酯[153](以下称为化合物[153)的合成(1)由6-氨基-2-吡啶甲酸甲酯按照实施例143-(1)~(5)的方法得到3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-噻吩基咪唑并[1，2—ap比咬一5-曱酸甲酯[153-1(以下称为化合物153-1)。(2)由化合物153-11和2-氯-01-甲基苄基醇按照实施例1-(4)的方法得到3-{5-(叔丁氧基羰基)-4-1-(2-氯苯基)乙氧基]—2一噻吩基}咪唑并1，2—al吡啶-5-曱酸甲酯153—2K以下称为化合物[153-2])。(3)由化合物[153-2按照实施例143-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[153。化合物[153的光谱数据如下所示NMR(CDCla)5:7.80(dd,J=l.2,8.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.46(dd,J-2.0,7.2Hz,1H),7.40(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),7.34(dd,J=l.6,7.2Hz,1H),7.31—7.24(m,3H)，6.52(s,1H),5.81U,J=6.4Hz,1H),3.41(s,3H)'1.74(d,J-6.4Hz,3H).质谱456,458(M+1)+.实施例1543-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-曱酸[154(以下称为化合物[154])的合成由化合物[153按照实施例144的方法得到目标化合物[154的三氟醋酸盐，为无色固体。化合物[154]的光谱数据如下所示'H—画R(CD3OD)5:8.14(s,1H),8.03(dd,J=l.6,8.8Hz,1H),7.97(d,J-7.2Hz,1H),7.79(dd，J-l.2,7.2Hz,1H),7.58(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.42—7.30(m.3H).6.91(s,1H),5.93(.q,J=6.4Hz,1H),1.79(d,J=6.4Hz,3H).,质谦442,444(M+l)+.实施例1555-(5-氨基咪峻并[1，2-a]'比咬一3-基)一3-[1-(2-氯苯基)乙氧基逸汾-2-甲酰胺[155](以下称为化合物[155])的合成由化合物[154按照实施例147-(4)的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[155。化合物155的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)5:7.55(s,1H),7.51—7.39(m,2H),7.33一7.25(m,3H),7.18—7.12(m,2H),6.51(s,1H),6.20(brs,1H),5.97(dd、J=2.0,6.4Hz,1H〉，5.85(q,J=6.4Hz,1H〉，4.17(s,2H),1.75(d,J=6.4Hz,3H).质谱413,415(M+1)+.实施例1563-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[5-(羟基甲基)咪唑并[1，2—a吡啶—3—基噻吩-2-甲酰胺[156(以下称为化合物[156)的合成由化合物[154按照实施例148的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[156。化合物[156]的光谱数据如下所示JH—NMR(CDC1a)5:7.62('d,J=8:8Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J-7.6Hz,1H),7.35—7.26(迈，5H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.59(s，1H),5.84(q,J=6.4Hz,1H),5.72(brs,1H),4.32(d,J-12.5Hz,1H),4.26(d,J=12.5Hz,1H),1.77(d,J=6.4Hz,3H).质谱428,430(M+l)+.实施例1572-咪唑并[1，2—a吡啶-3-基-4-{[2-(三氟甲基)苄基氧基)—1,3-瘗峻-5-甲酸[157](以下称为化合物[157)的合成(1)由化合物[1-l卩.81g按照实施例45的方法得到淡黄色油状物质形态的咪唑并[1，2-a吡啶-3-甲酸甲酯目标化合物[157-1(以下称为化合物157-1)650mg。(2)由化合物[157-11650mg按照实施例10-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的咪唑并[1，2—a吡啶-3-甲耽胺[157一2(以下称为化合物[157-2])536mg。(3)将化合物[157-2536mg溶解在甲苯20ml中，加入劳氏试剂790mg，加热回流一夜。滤去不溶物，减压浓缩滤液。将残渣溶解在乙醇20ml中，加入溴代丙二酸二乙酯672pL，加热回流4小时。减压浓缩溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的4—羟基一2-咪喳并[1，2-ap比咬一3-基一1，3-蓉峻一5-甲酸乙酯[157-3(以下称为化合物[157-3])536mg。(4)由化合物[157-383mg和2-三氟甲基苄基溴按照实施例10-(l)的方法得到淡黄色油状物质形态的2-咪唑并[1，2一a吡啶-3-基-4-{2-(三氟甲基)苄基]氧基)-1，3-逸峻-5-曱酸乙酯[157—4(以下称为化合物157—4)66mg。(5)由化合物[157-4按照实施例l-(5)的方法得到无色固体形态的目标化合物[157]。化合物[157的光谱数据如下所示'H—画R(CDC13)5:9.24(d,J=7.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.80—7.70(m,5H),7.45—7.40(m,1H),6.96(d,J=3.6Hz,1H),5.94(s,2H).质谦420(M+l)+.实施例1582-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-4-{[2-(三氟曱基)苄基]氧基}-1,3-噻唑-5-甲跣胺[158I(以下称为化合物158)的合成由化合物[157按照实施例8的方法得到无色固体形态的目标化合物[158'化合物[158的光镨数据如下所示力一NMR(DMSO-de)5:9.24(d，J-7.2Hz,8.57(s,1H),7.90—7.75(m,5H),7.64—7.60(迈，2H),7.22—7.21(m,1H)，7.06(brs,1H),5.89(s,2H).质傳419(M+l)+.实施例1594-[(2-氟节基)氧基-2-咪峻并[1，2—a耽咬-3-基-1,3-逸峻—5-甲酰胺[159(以下称为化合物[1591)的合成由化合物[157-3]和2-氟苄基溴按照实施例10的方法得到无色固体形态的目标化合物[159]。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。质谱369(M+l)+。实施例1604一[(2-氯耽咬一3-基)甲氧基l一2-咪峻并[1，2-a]耽咬一3-基一1，3—噻唑-5-甲酰胺[160](以下称为化合物[160)的合成(1)由2-氯代烟酰氯按照实施例5-(l)的方法得到淡黄色油状物质形态的2-氯-3-吡啶基)曱醇[160-1(以下称为化合物[160-1)。(2)由化合物[160-1和化合物[157-3按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[160]。化合物[160]的光谱数据如下所示NMR(CDC13)S:9.24(d，J=6.8Hz,1H),8.42(dd,J-2.0,4.8Hz，IH)'8.23(s,1H),8.01(brs,2H),7.84(d,J=2.0，7.6Hz,1H),7'.75(dd,J-2.0,7.2Hz,1H),7.43—7.38(m,IH)，7.32(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),7.06-7.03(迈，1H),5.78(s,2H》.质谱386,388(M+l)十.实施例1614一[1一(2-氯苯基)乙氧基一2-咪峻并[1，2-al耽咬一3-基-1,3-蓉峻-5-甲酰胺[161(以下称为化合物[161)的合成由2-氯-a-甲基节基醇和化合物[157—3]按照实施例20的方法得到目标化合物[161的三氟醋酸盐，为无色固体。化合物[161的光谱数据如下所示'H—NMR(CD3OD)5:9.29(d,J=6.8Hz,1H),8.58(s88—7.86(m,2H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,z,1H),7.40-7.32(迈，3H),6.57(q,J=6.4Hz,1H),J=6.4Hz,3H).质谱399,401(M+l)+.实施例1625-[1-(2-氯苯基)乙氧基-2-咪峻并[1，2—a他咬-3-基-1，3-嗜唑-4-甲酰胺[162(以下称为化合物[162)的合成(1)由化合物157-l670mg和氨基丙二酸二乙酯按照实施例10-(2)的方法得到淡褐色固体形态的2—[(咪唑并[1，2—a吡啶-3-基羰基)氨基丙二酸二乙酯[162-ll(以下称为化合物[162_1)660mg。(2)将化合物162-l300mg溶解在2-氯-a-甲基苄醇中，在1卯1C搅拌一夜。恢复至室温，将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的双(l-氯苯基乙基)2-[(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基羰基)氨基丙二酸[162-2(以下称为化合物[162-2)54mg。(3)将化合物[162-2I54mg溶解在二氯甲烷6ml中，加入三乙基胺60|iiL、碘53mg、三苯基膦55mg，在室温搅拌l小时。减压浓缩溶剂，将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到黄色油状物质形态的1-氯苯基乙基2-咪峻并[1，2-a败咬-3-基-5-(1-氯苯基乙氧基)-1，3-喝唑-4-甲酸化合物162-3](以下称为化合物[162-3)31mg。(4)由化合物[162-3]按照实施例10-(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[162。化合物[162]的光谱数据如下所示力一NMR(CDC13)(5:9.22(d,J-6.0Hz,1H)'8.12(s,l.H),.7.7.5—7.70(m,2H),7.40—7.30(迈，3H),7.28—7.25(m,1H),7.03(dd,J=6.0,6.0Hz,.lH),6.60(brs,1H),6.43(q,J=6.4Hz,1H),1.81(d,J-6.4Hz,3H).质语383,385(M+l)+.实施例1633-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-咪峻并l，2-a耽唤-3-基逸吟-2-甲酰胺163](以下称为化合物[163])的合成由化合物152—6Z]30mg和2-氨基吡嗪llmg按照实施例152-(7)~(8)的方法得到无色固体形态的目标化合物[163]4.7mg。化合物[163的光谱数据如下所示H—NMR(CDC13)S:9,14(d,J=l.2Hz,1H),8,13(dd,J=l.6,4,8Hz,1H)'7.95(d,J-4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.48一7,43(m,2H),7.36-7.26(m,2H)，6.79(s,1H),5.91(q,J=6.4Hz,1H),1.78(d,J=6.4Hz,3H),质谦399,401(M+l)+.实施例1643-[1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-乙氧基咪峻并[1，2-a歧溱-3-基)噢吩-2-甲酰胺[164(以下称为化合物[164)的合成由化合物[152-6Z36mg和2-氨基-6-氯代哒嗪18mg按照实施例152-(7)~(8)的方法得到无色固体形态的目标化合物[1644.8mg。化合物[164]的光谱数据如下所示lH—應R(CDC1a)5:7.86(s,1H),7.81(d，J=9.6Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.33-7.22(m,2H),7.08(s，1H),6.73(d,J=9.6Hz,1H),5.90(q,J-6.4Hz,1H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),1.76(d,J=6.4Hz,3H),1.50",J=7.2Hz,3H).质镨443,445(M+l〉+.实施例1653-{1-[2-氯-5-羟基甲基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺165(以下称为化合物[165)的合成(1)由5-溴-2-氯苯甲酸2.0g按照实施例55-(1)(2)的方法得到无色油状物质形态的1-(5-溴-2-氯苯基)-1-乙嗣[165-ll(以下称为化合物165-1])1.65g。(2)由化合物[165-l700mg按照实施例55-(3)~(5)的方法得到淡褐色油状物质形态的1-5-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基甲基)-2-氯苯基]-1一乙醇165-2](以下称为化合物165一2)90mg。(3)由化合物[165-2和化合物1-3按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[165.化合物165]的光谱数据如下所示NMR(CDC13)S:8.87(d,J=5.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.11(brs,1H),8.08(dd,J=l.0,10.2Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J-5.8Hz,1H),7.76(m,1H),7.68(m,1H),7.58(s,1H),7.50—7.46(m,2H),6.41(q,J=6.3Hz,1H),5.70(brs,1H),4.86(d,J-4.4Hz,2H),2.11(d,J=6.3Hz,3H).质谱428,430(M+l)+.实施例166、1673-{1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}_5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基蓉吩-2-曱酰胺(R体或S体中的任一种光学异构体)[1"(以下称为化合物[166)和3-{1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-5一咪唑并[1,2—a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(与化合物[166不同的光学异构体)[167(以下称为化合物[167)的合成将化合物[55(外消旋混合物)40mg通过^力w"夕AD—H(ChiralpackAD-H，Daicel化学工业)以己烷-乙醇作为洗脱液进行光学拆分。分析条件如下分析条件柱子牛力w、'5/夕AD—H(ChiralpackAD—H，Daicel化学工业)、直径为0.46mm，长250mm洗脱液己烷-乙醇(65:35)流速l.Oml/min减压浓缩得到的溶液，得到白色固体形态的目标化合物16610.5mg(RT=15.9分钟)，和白色固体形态的目标化合物[16710.1mg(RT=21.1分钟)。化合物166的光谱数据如下所示'H—NMR(DMSO-da)3:8、46.(dd,J=l.0,5.9Hz,1H),7'86(s,1H),7.71(brs,1H),7.68(dd,J=l.0,7.7Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.40-7.31(m,3H),7.18(s,1H),7.10—7.06(迈，2H),6.01(q,J=6.4Hz,1H),5.29(t,J=5,8Hz,1H),4.46(d,J=5.4Hz,2H),i,71(d,J-6,4Hz,3H).质谦428，430(M+l)+.化合物167的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO-de)3:8.46(dd,J-l.0,5.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(brs,1H),7.68(dd,J=l.0,7.7Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,IH)，7.40—7.31(m,3H),7.18(s,1H),7.10—7.06(m,2H),6.01(q,J=6.4Hz,1H),5.29(t，J=5.8Hz,1H),4.46(d,J=5.4Hz,2H),1.71(d,4Hz,3H).质镨428，430(M+l)+.实施例1683-{(1R)—1-[2-(二氟曱氧基)一4一(鞋基甲基)苯基]乙氧基}一5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[168(以下称为化合物[168])的合成(1)将3-羟基-4-曱基-苯甲酸甲酯22.0g溶解在N，N-二甲基曱酰胺500ml中，加入碳酸钾36.7g，在IOOTC緩慢滴加将氯二氟乙酸163曱酯23g溶解在N，N-二甲基甲酰胺200ml中得到的溶液。在1001C加热2小时后，过滤不溶物，减压馏去反应液。向残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的3-二氟甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯[168-1(以下称为化合物[168-1])16.6g。(2)将化合物[168—1116.6g溶解在四氯化碳300ml中，加入N-溴代琥珀酰亚胺34.2g、过氧化苯甲酰745mg，在氮气氛围中在70TC搅拌一夜。将反应液恢复至室温，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣溶解在乙腈250ml中，加入乙酸钾30.2g、18-冠醚-64.0g，在90n搅拌一夜。过滤不溶物，减压浓缩滤液.向残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在甲醇300ml中，在水冷却下加入甲醇钠8,3g，在室温搅拌3小时。在减压条件下浓缩反应液，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形态的3-二氟曱氧基-4-甲酰基苯曱酸甲酯[168-21(以下称为化合物[168-2)14.4g。(3)将化合物[168-214.4g溶解在四氢呋喃200ml中，在氮气氛围中在-78TC加入甲基溴化镁(3.0M四氢呋喃溶液)23ml。在-7STC搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液，加入5N盐酸15ml，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃300ml中，加入四氢硼酸锂，在60"C搅拌4小时。加入水，加入SN盐酸30ml，用乙酸乙酯萃取.用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在N,N-二甲基甲酰胺200ml中，在01C加入咪唑7.32g、叔丁基二甲基氯硅烷8.35g，搅拌3小时。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的1-[4-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)甲基-2-(二氟曱氧基)苯基]乙醇[168-3](以下称为化合物[168-3)15.5g。(4)将化合物[168-315.4g溶解在氯仿700ml中，在室温加入二氧化锰40.2g，在60TC搅拌一夜。用硅藻土过滤反应液，在减压条件下浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基乙酮[168-4](以下称为化合物[168—4)13.4g。(5)按照文献(J.Am.Chem.Soc.，109，7925,(1987))所述的方法，将R-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-propano-1，3，2-oxazaborolidine1.13g溶解在四氢呋喃130ml中，在氮气氛围中在OTC加入硼烷-二甲基硫醚络合物(10M二甲基硫醚溶液)2.43ml，在同一温度下搅拌20分钟，在0TC緩慢滴加将化合物[168—413.4g溶解在四氢呋喃300ml中得到的溶液。在01C搅拌一夜后，加入甲醇，减压浓缩反应液。向残渣中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的(1S)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2—(二氟甲氧基)苯基]乙醇[168—5](以下称为化合物168-5)11.4g。化合物[168-5的立体结构通过文献(J.Am.Chem.Soc.，113，4092(1991))所述的方法确定。(6)按照文献(Bull.Chem.Soc.Jpn"69，1079(1996))所述的方法，将化合物168-5溶解在己烷100ml、乙酸乙烯酯100ml中，加入y八-一电PS-C15g，在371C搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，将滤液通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的化合物[168-5110.6g。(7)将化合物[l一31.2g溶解在四氢呋喃60ml中，加入化合物[168-51.45g、三丁基膦2.12ml、偶氮二甲酸二异丙酯1.72ml，在60TC搅拌2小时。加入甲醇，减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-{(lR)-l-[4-({叔丁氧基(二甲基)甲硅烷基}氧基}甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[1,2—a]吡啶-3-基噻吩-2-曱酸曱酯168—6(以下称为化合物[168-6)2.95g(不含杂质)。(8)将化合物[168-62.95g加入氨(甲醇溶液，7M)40ml中，在密封管中在901C搅拌4天。将反应混合物浓缩后，将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到无色油状物质形态的目标化合物[1682.0g。化合物[168]的光谱数据如下所示:H—NMR(CDC13)5:8.33(d,J66(d,J=9.3Hz，1H)，7.46(d,3H)'6.90(t,J-6.8Hz,1H),6Hz,1H),5.85(q,J=6.3Hz,2H),1.76(d,J6,8Hz,3H).质谱460(M+l)+.=6.8Hz,1H)，7.74(s，1H),7.J-8.3Hz，1H),7.25—7.22(m,6.83(s,1H),6.68(t，J-73.1H),5.76(brs,1H),4.72(s,实施例1693-{(1R)-1一[2—(二氟甲氧基)一4一甲跣基苯基l乙氧基}—5-咪峻并1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[169(以下称为化合物169])的合成由化合物[1681114mg按照实施例108-(2)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[16999mg。化合物[169的光谱数据如下所示:H—NMR(CDCI3)3:9.99(s,1H〉，8.33(d,J-6.8Hz,1H),7.79—7.66(m,5H),7.26(m,1H),7.19(brs，1H),6.89",J==6.8Hz,1H),6.77(t,J=72,7Hz,1H),6.76(s,1H),5.89(m,2H),1.79(d,J=6.3Hz,3H).质镨458(M+l)+.实施例1704-((IR)-1-{2-(氨基羰基)-5-咪峻并[1，2—a耽咬-3-基-3-噻吩基氧基}乙基)-3-(二氟)甲氧基苯甲酸[1701(以下称为化合物[170])的合成由化合物[169]94mg按照实施例142的方法得到白色固体形态的目标化合物170llmg。化合物[170的光谱数据如下所示丽R(DMSO—da)S:8.52(d,J=6.8Hz,IH)，7.86-7.82(m,2.H),7.78-7.63(m,4H)'7.38(迈，1H),7.27(m,1H),7.27(t,J=84.4Hz,1H),7.10(brs，1H),7.05(m,1H),6.20(q,J=6.3Hz,1H),1.71(d,J-6.8Hz,3H).质谱474(M+l)+.实施例1713-((IR)-1-{2-氯-4一[2-(甲基氨基)乙氧基苯基)乙氧基)一5_咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[171(以下称为化合物[171)的合成(1)将(lS)-l-(4-溴-2-氯苯基)乙醇438mg溶解在二甲基甲酰胺5ml中，加入咪唑250mg、叔丁基氯二甲基硅烷340mg。在室温搅拌3小时后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的(1S)-1-(4-溴-2-氯苯基)乙氧基(叔丁基)二甲基硅烷[171-l](以下称为化合物171-l])633mg.(2)将化合物[171-l300mg、[l，l，-双(二苯基膦)二茂铁合二氯化钯(II)、二氯甲烷加成物70mg、乙酸钾250mg、双(频哪醇)二硼(diboron)300mg溶解在二曱基亚砜4ml中，在氮气氛围中，在S01C搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的叔丁基((1S)-1-[2-氯-4-(4，4，5，5-四曱基—1，3，2—二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯基乙氧基}二甲基硅烷171-21(以下称为化合物[171-2)273mg。(3)将化合物[171-2272mg溶解在氯仿8ml中，在0TC加入碳酸氢钠160mg、间氯过苯甲酸155mg。在同温度下搅拌2小时后，加入间氯过苯甲酸40mg，进一步搅拌1小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-((lS)-1-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基}乙基)-3-氯苯酚[171-3(以下称为化合物[171—3)185mg。(4)将化合物[m-3]14Smg溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾250mg、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃100|uL，加热回流4小时。将反应混合物恢复至室温后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的叔丁基((IS)-I-{2-氯-4-2-(四氢-2H-处喃-2-基氧基)乙氧基苯基}乙氧基)二甲基硅烷[171-4180mg(以下称为化合物[171-4)。(5)将化合物[171-4180mg溶解在四氢呋喃中，加入氟化四丁基铵(四氢呋喊溶液，1M)0.85ml，在室温搅拌6小时。浓缩反应混合物，将残渣通过色谱纯化，得到无色油状物质形态的(1S)-l-{2-氯-4-[2—四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基I苯基)乙醇[171—5134mg(以下称为化合物171-5)。(6)将化合物[171—5134mg、化合物[l_3160mg溶解在四氢呋喃4ml中，加入三丁基膦200nL、偶氮二甲酸二异丙酯160pL，在室温搅拌l小时，将反应混合物浓缩后，用色谱纯化，得到甲基3-((lR)-l-{2-氯-4-2-(四氢-2H-他响-2-基氧基)乙氧基苯基}乙氧基)-5-咪唑并1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酸酯[171—6418mg(以下称为化合物[171-6)，为红茶色无定形状物质。(7)将化合物[171-6418mg溶解在氨(甲醇溶液、7M)8ml中，在密封管中在701C搅拌3天。浓缩反应混合物后，将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到3-((IR)—1-{2-氯-4-2_(四氢一2H-"比喃-2-基氧基)乙氧基苯基}乙氧基)_5-咪唑并[1，2一a吡啶-3—基噻吩-2-甲酰胺[171-7126mg(以下称为化合物171-7])，为淡褐色无定形状物质.(8)将化合物[171-7126mg溶解在四氢呋喃0.5ml中，加入水0.5ml、乙酸2ml，在室温搅拌一夜。浓缩反应混合物后，将得到的残渣通过色谱纯化，得到白色固体形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[1，2一a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[171-879mg(以下称为化合物[171-8)。(9)将化合物[171-830mg溶解在氯仿2ml中，加入四溴化碳32mg、三苯基膦20mg，在室温搅拌一夜。浓缩反应混合物后，将得到的残渣溶解在二曱基亚砜2ml中，加入甲基胺(40"/。水溶液)160jaL，在室温搅拌4小时。将反应混合物直接通过反相制备液相色谱纯化，得到白色固体形态的目标化合物[171]2.8mg。化合物[171的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO-da)3::8.51(d,J=6.8Hz,1H),7.88(s，1H),7.68—7.71(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz，1H),7.36—7.40(m,1H),7.22(s,1H),7.05一7.11(m，3H),6.98.(di,J-.2.2,8.8Hz,1H),5.97(q,J=6.8Hz,1H),4.00",J=6.OHz,2H),2.76(t,J-6.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.69(d，J=6.8Hz,3H).质谱471,473(M+l)+.实施例1723-((IR)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪峻并[1，2一a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[172(以下称为化合物172)的合成(1)按照文献(J.Am.Chem.Soc.，109，7925，(1987))所述的方法，将R-5,5-二苯基-2-甲基-3，4-propano-1，3，2-oxazaborolidine1.58g溶解在四氢呋喃250ml中，在OIC在氮气氛围中加入硼烷-二甲基硫瞇络合物(10M二甲基硫酸溶液)3.42ml，在同一温度下搅拌10分钟，在0"C緩慢滴加将化合物[55—2]13.3g溶解在四氢呋喃100ml中得到的溶液。在0TC搅拌6小时后，加入水，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的(1S)-1-(4-溴-2-氯苯基)乙醇172-1](以下称为化合物[172-1)14.3g。按照文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.，69，1079(1996))所述的方法，将化合物[172-l]14,3g溶解在己烷100ml、乙酸乙烯醋100ml中，加入U"'-廿PS-C8.0g，在37TC搅拌一夜，用硅藻土过滤不溶物，将滤液通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的化合物[172-(2)将化合物[172-l13.8g溶解在N，N-二曱基甲酰胺150ml、甲醇150ml中，加入l，l，—双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)4.8g、二异丙基乙基胺20.6ml，在一氧化碳气氛(l个大气压)中，在卯1C搅拌一夜。恢复至室温，过滤不溶物，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-氯-4-[(IS)-1-鞋基乙基苯甲酸甲酯[172—210.8g(以下称为化合物[172-2])。(3)将化合物[172—210.8g溶解在四氬呋喃300ml中，加入四氢硼酸锂2.18g，在601C搅拌4小时。加入水，加入5N盐酸30ml，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的(1S)-1-[2-氯-4-(羟基曱基)苯基乙醇[172-3(以下称为化合物[172-3)9.97g。(4)将化合物[172-37.1g溶解在N，N-二甲基甲酰胺100ml中，在OIC加入咪唑5.45g、叔丁基二甲基氯硅烷5.66g，在室温搅拌10小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的(1S)-l-4-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)甲基-2-氯苯基]乙醇172-4(以下称为化合物[172-41)9.5g。化合物[172-4的立体结构通过文献(J.Am.Chem.Soc.113，4092(1991))所述的方法进行了确定。(5)将化合物[172-4120mg和化合物[l-3109mg溶解在四氢呋喃4ml中，加入三丁基膦250|liL、偶氮二甲酸二异丙醋197|uL，在60匸搅拌4小时。加入曱醇，减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-{(lR)-l-4-(U叔丁基(二曱基)甲硅烷基氧基甲基)-2-氯苯基}乙氧基l-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[172—5](以下称为化合物[172—5)190mg,(6)将化合物[172—5190mg溶解在四氢呋喃2ml、甲醇2ml中，加入2N氢氧化钠水溶液lml，在室温搅拌一夜。在反应物中加入2N盐酸，浓缩混合物.将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，加入氯化铵150mg、1-羟基苯并三唑170mg、二异丙基乙基胺220|liL、1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺240mg，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形态的3-{(1R)-1_[2-氯-4-(羟基曱基)苯基乙氧基}_5-咪峻并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[172—6(以下称为化合物[172—6)。(7)将化合物172—68mg溶解在氯仿2ml中，在OTC加入二异丙基乙基胺10iaL、甲磺酰氯3pL。在同温度下搅拌l小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0,3ml中，加入二甲基胺80pL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[172的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物172的光谱数据如下所示NMR(CD3OD)5:8.73(d,J-6.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(边，2H),7.79(d,J-8.OHz,1H),7.69(d,J=l.8Hz.1H),7,56(d，J=8.2Hz,1H)，7.49(m,1H),7.30(s,1H),6.18(q,J-6.6Hz,1H),4.33(s,2H),2.88(s,6H),1.85(d,J-6.4Hz,3H).质详455,457(M+l)+.实施例1733-((IR)-1-{2-氯-4-[(乙基氨基)甲基苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2一a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[173(以下称为化合物[173)的合成由化合物[172-6]8mg和乙基胺按照实施例172-(7)的方法得到的目标化合物[173的三氟醋酸盐，为无色油状物质.化合物[173的光谘数据如下所示NMR(DMSO-da)3:8.74(brs,2H),8.70(d,〗=6.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.85(m,2H),7.75(d.J=7.8Hz,1H),7.67—7.63(m,2H),7.49(dd,J-l.4,8.3Hz,1H),7.32—7.28(m,2H),7.16(brs,1H),6.06(q,J-6.3Hz,1H),4.10(m,2H),2.95(q,J-6,3Hz,2H),1.72(d,J=6.3Hz,3H),1.15(t,J=6.8Hz,3H).质谗455,457(M+1)+.实施例1743-[(IR)-1-(2-氯-4-{[(2-轻基一l，l_二甲基乙基)氨基l甲基)苯基)乙氧基-5-咪唑并1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[174(以下称为化合物[174])的合成由化合物[172-68mg和2-氨基-2-曱基-1-丙醇按照实施例172-(7)的方法得到目标化合物[174的三氟醋酸盐，为无色油状物质。化合物[174]的光谱数据如下所示工H—NMR(CDC13)5:8.32(d,J=6.8Hz,1H),7.74(s,1H)，7.66(d,J-9.OHz,1H),7."(s,1H)，7.41(d，J=8,0Hz,1H),7.31—7.23(m,3H),6.90(t,J-6.7Hz,1H),6.74(s,1H),5.87(q,J=6.3Hz,1H),5.73(brs,1H),3.69(s,2H),3,38(s,2H),1.75(d,J-6.3Hz,3H),1.14(s,6H).质谦499,501(M+l)+.实施例1753-{(1R)-1_2—氯—4—({[(IS)—2_羟基一1-甲基乙基l氨基)甲基)苯基乙氧基}-5-咪唑并1，2—al吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[1751(以下称为化合物[175)的合成将化合物[172—6]50mg溶解在氯仿3ml中，加入二异丙基乙基胺42|liL、甲磺酰氯12iuL。在01C搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜OJml中，加入L-alaninol100|uL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色镨纯化，将得到的流份用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的目标化合物[1757.0mg,化合物[175的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO—du)5:8.47(d,J=6.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.73—7.69(迈，2H〉，7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.39—7.33(m,2H),7.19(s,1H),7.09(边，2H),6.00(q,J=6.3Hz,1H),4.48(t,J=5.4Hz,1H),3.68(Q,J=14.6Hz，2H)，'3.22(t,J=5.9Hz,2H),2.56(m,1H),1.71(d,J=6.3Hz，3H),0.88(d,J=6.3Hz,3H).质谱485,487(M+l)+.实施例1763-((IR)-1-{2-氯-4-[(环戊基氨基)曱基苯基)乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[176](以下称为化合物[176)的合成将化合物[172-615mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13)LiL、甲磺跣氯3iLiL。在0"C搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0,3ml中，加入环戊基胺80pL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用饱和碳酸氬钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的目标化合物[176]14.0mg。化合物176的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO—da)6:8.47(d,J-6.8Hz,1H〉，7.86(s,1H)'7.74(brs,1H),7.68(d,J-9.3Hz,1H)'7.57(d,J-8.3Hz，1H),7.43(d,J=l.5Hz,1H),7.39—7.31(边，2H),7.17(s,1H),7.10—7.07(m,2H),6.00(q,J=6.3Hz,1H),3.60(s,2H),2.89(m,1H),1.71(d,J=6.3Hz,3H),1.60—1.52(迈，4H),1.39—1.20(m,4H).质镨495,497(M+l)+.实施例1773—((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-咪峻并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺1771(以下称为化合物[177])的合成将化合物[172—615mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13jLiL、甲磺酰氯3iuL。在0TC搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0,3ml中，加入叔丁基胺80pL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的目标化合物[17713mg。化合物[177的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO-da)3:8.47(d,J=6.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(brs'1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.39—7.32(迈，2H),7.17(s,1H),7.10(边，2H),5.99(q,J-6.3Hz,1H),3.59(s,2H),1.70(d,J=6.3Hz,3H),1.02(s,9H).质谱483,485(M+1)+.实施例1785-咪峻并[1，2-ap比咬一3-基一3-(l-[4一(甲基氨基)甲基一2-(三氟甲基)苯基乙氧基)噻吩-2-甲酰胺178](以下称为化合物178])的合成(1)将4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸1.02g溶解在甲醇30ml中，加入亚硫酰氯1.0ml。在70TC撹拌一夜，向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色镨纯化，得到黄色油状物质形态的(4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲醋178—1](以下称为化合物178-l)1.06g.(2)将化合物[178—11.06g溶解在四氯化碳2Sml中，加入N-溴代琥珀酰亚胺865mg、过氧化苯甲酰47mg，在氮气氛围中在70TC搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，在减压条件下浓缩滤液.将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入乙酸钾S00mg，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的4-乙酰氧基甲基-2-(三氟甲基)苯曱酸甲酯[178—2(以下称为化合物[178—2)700mg。(3)按照文献(TetrahedronLett"1995,36，5461)所述的方法，将化合物[178—2]700mg溶解在四氢吹喃20ml中，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐617mg，在0TC加入异丙基溴化镁6,3ml。在室温搅拌一夜，加入水，加入5N盐酸30ml，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的4-(羟基曱基)-N-曱氧基-N-曱基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺[178-3(以下称为化合物[178-3])346mg。(4)将化合物[178-3]346mg溶解在四氢呋喃5ml中，在氮气氛围中在-20TC加入甲基氯化镁(3M四氢呋喃溶液)1.14ml。恢复至室温，搅拌一夜，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃5ml中，加入硼氢化钠50mg，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺2ml中，加入咪唑122mg、叔丁基二甲基氯硅烷135mg，在室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色镨纯化，得到黄色油状物质形态的l-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基—2-三氟甲基苯基乙醇[178-4(以下称为化合物[178—4])100mg。(5)由化合物[178-4120mg和化合物[l-399mg按照实施例20的方法得到黄色油状物质形态的3-{1-[4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[178-5]164mg(以下称为化合物[178-5)。(6)由化合物[178-5和甲基胺按照实施例50的方法得到无色油状物质形态的目标化合物178。化合物[178]的光谱数据如下所示lH—NMR(DMSO-da)S:8.44(d,J=7.3Hz,1H),7.81(m,2H),7.76(brs,1H),7.69—7.64(迈，3H),7.36(迈，1H),7.13—7.05(m,3H),5.97(q,J=5.8Hz,1H),3.65(s,2H),2.21(s,3H),1.73(d,J=6.3Hz,3H).质诿475(M+l)实施例1793—((IR)-1-{2-(二氟甲氧基)-4-(曱基氨基)甲基]苯基)乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[179(以下称为化合物[179])的合成将化合物[16817mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13pL、曱磺酰氯3iuL。在0TC搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.3ml中，加入曱基胺80nL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用饱和碳酸氬钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣在10%盐酸甲醇中搅拌l小时后，浓缩溶剂，得到目标化合物[179的盐酸盐7.0mg，为无色油状物质。化合物[179的光谱数据如下所示力一NMR(DMSO—da)S:8.51(d,J=7.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(迈，2H),7.57(d,J-7,8Hz,1H),7.38(m,1H〉，7.30(t,J=73.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(迈，2H),7.07(迈，2H),5.95(q,J-6.3Hz，1H)，3.60(s,2H)，2.22(s,3H)，1.69(d，J=6.3Hz,3H).质镨473(M+l)+.实施例1803-{(1R)-1-4-[(叔丁基氨基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[1，2_a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[180](以下称为化合物180])的合成将化合物16817mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺l3、甲磺酰氯3pL。在01C搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.2ml中，加入叔丁基胺O.lmL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取.用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色固体形态的目标化合物180I7.9mg。化合物[180的光谱数据如下所示NMR(DMSO—da)fi:8.51(d,J=6.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(m,2H),7.54(d，J=7.8Hz,1H),7.38(m,1H),7.30(t,J=73.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.23(m,2H)'7.08(迈，2H),5.95(q,J=6.3Hz,1H),3.62(s,2H),1.69(d,J=6.3Hz,3H),1,03(s,9H),质谱515(M+l)+.实施例1813-(IR)-1-(2-(二氟甲氧基)一4-{[(2-鞋基—l，l一二甲基乙基)氨基曱基}苯基)乙氧基-5-咪唑并[1，2_a吡啶-3-基噻吩-2-甲耽胺[181(以下称为化合物[181)的合成将化合物[16817mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13juL、甲磺酰氯3juL。在0TC搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液.将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.2ml中，加入2-氨基-2-甲基-l-丙醇O.lmL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色镨纯化，将得到的流份用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取.用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色固体形态的目标化合物181]9mg。化合物[181的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO-cU)S:8.50(d,J=6.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(迈，2H),7.55(d，J=8.3Hz,1H),7.37(迈，1H),7.30(t,J=73.6Hz,1H),7.23(迈，3H),7.07(m,2H),5.95(q,J=6.3Hz,1H),4:51(t,J=5,4Hz,1H),3.61(s,2H),3.19(d,J=5.4Hz,2H),1.69(d,J-6.3Hz,3H),0.94(s，6H),质谱531(M+l)+.实施例1823-((IR)-l-(2-氯一4一[(甲基氨基)曱基苯基)乙氧基)一5-(6-氰基咪唑并1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[182(以下称为化合物[182])的合成(1)将2-氨基-5-溴吡啶4.0g溶解在氯仿40ml中，在室温加入氯乙醛(40。/o水溶液)19ml、碳酸氢钠3.8g。在室温搅拌一夜后，加入水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的6-溴咪唑并[1，2一a吡啶182-1(以下称为化合物[182-1)2.92g。(2)将化合物[l82—12.9化溶解在乙腈60ml中，在室温加入N一碘代琥珀酰亚胺3.33g。在室温搅拌2小时后，滤取析出的粉体，用乙醚洗涤，得到淡褐色油状物质形态的6-溴-3-碘代咪峻并[l，2-a]吡啶[182—2(以下称为化合物[182—2)4.25g。(3)将化合物[182-2]4.25g溶解在四氢呋喃240ml中，加入碳酸钾3.63g、双(三苯基膦)合二氯化钯(II)1.84g、碘化铜501mg、甲基丙炔酸1.64ml，在氮气氛中在室温搅拌4小时。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-(6-溴代咪唑并[1,2—a]吡啶-3-基)丙-2-酸酯(propi-2-noate)[182一3(以下称为化合物[182-3])1.82g。接着将曱醇钠352mg溶解在甲醇140ml中，加入巯基乙酸甲酯612pL，在室温搅拌10分钟。接着，加入化合物182-3]1.82g的甲醇60ml溶液，在同一温度下搅拌6小时。加入三氟乙酸561^L，中和，减压浓缩。向残渣中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄褐色固体形态的5-(6-溴代咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基)-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯[101—1](以下称为化合物101一1]1.64g。(4)将化合物[101—l卩00mg溶解在四氢呋喃10ml中，加入化合物[172-4255mg、三丁基膦211|iiL、偶氮二甲酸二异丙酯167|uL，在室温搅拌2小时。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色无定形5-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-{(1R)-1-[4-(叔丁基二曱基甲烷硅氧基)甲基-2-氯苯基]乙氧基)噻吩—2-甲酸曱酯[182-4](以下称为化合物[182-4)537mg。(5)向化合物[182-4]537mg中加入氨(甲醇溶液，7M)20ml，在密封管中在701C搅拌2天。浓缩反应混合物后，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的5-(6-溴代咪唑并1，2-a吡啶-3-基)-3-{(1R)-1-[4-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)甲基-2-氯苯基乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[182-5](以下称为化合物[182-5])252mg。(6)将化合物182-550mg溶解在N，N-二曱基甲酰胺3mL中，加入氰化锌38mg、四(三苯基膦)合钯(0)93mg，在氮气氛中，在100TC搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，用甲苯共沸。将残渣溶解在四氢呋喃4ml中，加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，lM)O.llml。在室温搅拌l小时后，加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过制备薄层色诿纯化，得到乳黄色固体形态的3—{(1R)-1—[2-氯-4—(羟基甲基)苯基乙氧基}-5-(6—氰基咪唑并[1，2一a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺182—6(以下称为化合物182-6)24mg。(7)将化合物[182-65mg溶解在氯仿3ml中，加入二异丙基乙基胺4iuL、曱磺酖氯1.3iuL。在01C搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液.将得到的残渣溶解在四氢呋喃0.3ml中，加入甲基胺(2M四氢呋喃溶液)lml中，在室温搅拌一夜.加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[1824.5mg。化合物[182]的光谱数据如下所示W—賜R(CDC13)8:8.49(d,J=l.6Hz,1H)，7.85(s,1H),7.74(d,J-9.6Hz,1H),7.52—7.50(m,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.33(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.32—7.30(边，1H),7.24(brs,1H),6.79(s,1H),5,90(q,J=6.4.Hz,1H〉，5.89(brs,1H),3.75(s,2H),2.45(s,3H),1.77(d,J=6.4Hz,3H).质镨466,468(M+l)+.实施例183((IR)-1-{2-氯-4-(二甲基氨基)曱基苯基)乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[183(以下称为化合物[183])的合成由化合物[182-6]5mg和二甲基胺按照实施例182-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[1835mg。化合物[183的光谱数据如下所示tH—NMR(CDC13)S:8.56(d,J=l.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.49(d,J-l.6H、z,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=9.6,1.6H2,1H),7.29(dd,J=8.0，1.6Hz,1H),7.25(brs,1H),6.80(s,IH)'5.91(brs,1H),5.90(q,J=6.4Hz,1H),3.41(s,2H),2.23(s，6H),1.77(d,J-6.4Hz,3H).质谱480,482(M+l)+.实施例1843_[(IR)-1—(2-氯一4-{(2-羟基-l，l-二曱基乙基)氨基曱基)苯基)乙氧基-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酖胺[184(以下称为化合物[184)的合成由化合物182-65mg和2-氨基-2-甲基-l-丙醇按照182-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[184]3.3mg。化合物[184的光谱数据如下所示，H—NMR(CDC13)S:8.40(d,J-l.6Hz,1H),7.85(s,1H〉，7.74(d,J=9.6Hz,1H)'7.59(d,J=l.6Hz,1H),7.42(d,J=8.OHz,1H),7.32(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.31(dd,J=8.0,l..6Hz,1H),7.24(brs,1H),6.79(s,1H),5.90(brs,1H),5.89(q,J=6.4Hz,1H),3.71(s,2H),3.37(s,2H),1.76(d,J=6.4Hz,3H〉，1.14(s,6H).质镨524,526(M+l)+.实施例1853-((IR)-1一{2—氯一4一[(4_甲基哌溱—1—基)甲基1苯基)乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1,2-a吡啶-3-基)噻吩-2-曱酰胺[185(以下称为化合物[185])的合成将化合物[182-65mg溶解在氯仿3ml中，加入二异丙基乙基胺9jaL、曱磺酰氯3iLiL。在室温搅拌l小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在四氢呋喃lml中，加入N-甲基哌嗪24pL，在室温搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液.将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[1855.4mg。化合物[185的光谱数据如下所示tH—NMR(CDC13)S:8.58(d,J=l.6Hz,1H),7.85(s,1H)'7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.49(d,J=l.6Hz,1H),7.40(d,J=8.OHz,1H),7.34(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.0,l.:6Hz,1H),7.24(brs,1H),6.81(s,1^1),5.98(brs,1H),5.90(q,J=6.4Hz,1H),3.55—3.45(m,2H),2.55—2.35(迈，8H),2.28(s,3H),1.77(d,J=6.4Hz,3H).质谱535,537(M+l)+.实施例1863—((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基一2-氯苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺186(以下称为化合物[186)的合成将化合物[182-610mg溶解在氯仿2ml中，在O"C加入二异丙基乙基胺19pL、甲磺酰氯6inL。在室温搅拌l小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在四氢呋喃2ml中，加入叔丁基胺194|iiL，在室温搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[1866.1mg。化合物186]的光谱数据如下所示iH"NMR'(CDC13)5:8.54-8.50(m,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J-9.6Hz，1H),7.54-7.52(m，1H〉，7.40(d,J-8.QHz,1H)，7.-36-7.31(m,2H),7.26(brs,1H),6.79(s,1H),6.03(brs,1H),5.89(q，J=6.4Hz,1H),3.72("2H),1.76<d,J=6.4Hz,3H),1.15",9H).质谦508,510(M+1)+.实施例1873-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)曱基-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[187(以下称为化合物187)的合成(1)由化合物[101—1418mg和化合物[168—5230mg按照实施例1-(4)的方法得到无色油状物质形态的5-(6-溴咪唑并[1，2—al吡啶—3-基)-3-{(1R)-1_[4-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基l乙氧基}噻吩-2-甲酸甲酯[187-ll(以下称为化合物[187-1)1.09g(不含杂质)。(2)由化合物[187-l卩.09g按照实施例182-(5)(6)的方法得到无色油状物质形态的5-(6-氰基咪唑并[1，2一a吡啶-3-基)-3-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}噻吩-2-甲跣胺[187_2(以下称为化合物187—2)505mg。(3)由化合物187-2和叔丁基胺按照实施例186的方法得到白色固体形态的目标化合物[187。化合物187的光镨数据如下所示^H-NMR(DMSO-da)5:9.27(s,1H),9.13(brs,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J=8.OHz,1H),7.80(brs,1H),7.67—7.74(m，2H),7.60(s,1H)，7.52(m,1H),7.43(s,1H),7.34(t,J-72Hz,1H),7.16(brs,1H)，6.06(q，J=6.7Hz,1H),4.05-4.07(m,2H),1.72(d，J-6.7Hz,3H),1.34(s,9H).质谦540(M+l)+.实施例1885-(6-氰基咪峻并[1，2-a]耽咬-3-基)-3-[(IR)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-{(2-鞋基-l，l-二甲基乙基)氨基甲基)苯基)乙氧基噻吩-2-甲酰胺[188(以下称为化合物[1881)的合成由化合物[187-2和2-氨基-2-甲基-1-丙醇按照实施例186的方法得到无色固体形态的目标化合物188。化合物[188的光谱数据如下所示工H-NMR(DMSO-de)3:9.25(s,1H),8.55(brs,1H),8.01(s,1H),7,85(d,J=8.0Hz,1H),7.80(brs,1H),7.74(d,J=8.OHz,1H),7,64(d,J=8.0Hz,1H),7.40—7,42(m,3H),7.2幺(t,J=72Hz,1H〉，7.15("a,1H),6.0'7(q,J=6.7Hz,1H),4.04—4.07(m,2H),3.46(s,2H),1.72(d,J-6.7Hz,3H),1.23(s,6H).质谱556(M+l)+.实施例1893-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-{6-(N，N-二甲基氨基乙酰基)氨基1咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[189](以下称为化合物189)的合成(1)由化合物10110mg和(叔丁氧基羰基)氨基乙酸按照实施例8的方法得到淡黄色固体形态的叔丁基U(3-{5-(氨基羰基)-4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l-2-噻吩基}咪唑并1，2—al吡啶-6-基)氨基-2-氧代乙基}氨基甲酸酯[189—1](以下称为化合物189—1)10mg。(2)将化合物[189-1]10mg溶解在4N盐酸-二喝烷中，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解在氯仿lml、甲醇lml中，加入甲搭(37yo水溶液)12iuL、氯化锌4mg和氰基三氢硼酸钠3mg的甲醇溶液153pL，在室温搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过制备薄层色镨纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[1895.7mg。化合物[189的光谱数据如下所示NMR(CDC13)S:9.17(d,J=l.6Hz,1H),9,15(brs'1H),7.71(s,1H),7.62(d、J-.9.6H:z,1H)，7.47(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.38(dd'J-8.0,1.6Hz,1H),7.33—7.23(m,3H),6.80(s,1H)'5.93(q,J=6.4Hz,1H),5.84(brs,1H),3.14.(s,2H),2.43(s'6H),1.77(d,J=6..4Hz,3H).质谱498,500(M+l)十.实施例1903-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[l卯](以下称为化合物[190])的合成由化合物[119-l7.7mg按照实施例39-(2)的方法得到淡褐色油状物质形态的目标化合物[19012.5mg。化合物[190的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC1a)S:8.20(a,1H),8.01(s,1H),7.69—7.29(m,16H),6.67(s,1H),6.64(s,1H),5.89—5.83(m,4H),4.89(q,J=8,0Hz,1H),4.78(q,J-8.0Hz,1H),1.77—1.75(迈，6H),1.53(d,J=8.OHz,6H).质详442,444(M+l)+.实施例1913—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(2,2,2—三氟-1-羟基乙基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[191(以下称为化合物191])的合成将化合物[119-l]5mg溶解在四氢呋喃0.5ml中，加入(三氟甲基)三甲基硅烷O.Olml，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液、1M)0.01ml。在室温搅拌1小时，在40TC搅拌一夜后，减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[1911.4mg,化合物[191]的光镨数据如下所示'H—NMR(CDC13)S:8.33(s,1H)，8.23(s,1H),7.68—7.29(m,16H),6.67(s,1H),6.64(a,1H),5.87—5.80(m，4H),5,05(q,1H),4.95(q,1H),1.76(d,J=8.0Hz,6H).质镨496,498(M+l)+.实施例1923-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-(6-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺192(以下称为化合物[192)的合成由化合物[1075mg和2-(曱基氨基)乙醇按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[192]3.7mg。化合物[192]的光谱数据如下所示麵R(CD3OD)fi:8.25(a,1H),7.72(s,1H),7.59(d,J=8.OHz,1H),7.59(dd,J-l.O,8.0Hz,1H),7.47(dd,J-l.O,8.0Hz,1H),7.49(dd,J-l.O,8.0Hz,1H),7.38(ddd,J=1.0,8.O,.8.0Hz,1H),7.33(ddd,J-l.O,8.0,8.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.09U,J化OHz,1H),3.69(t,J=8.0Hz,2H),3.61,(dd,J-16,.24Hz,2H),2.60(t,J=8.0Hz,2H),2.29(s,3HI),1.78(d,J=8.OHz,3H),质谱485,487(M+l)+.实施例1933-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{(2—氟乙基)(甲基)氨基甲基}咪唑并1，2一a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[193](以下称为化合物[193)的合成(1)由化合物[10760mg和甲基胺按照实施例50的方法得到3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[(甲基氨基)甲基咪唑并[1，2—a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[193—1(以下称为化合物193—11)30mg。(2)将化合物[193一13.4mg溶解在二氯甲烷0.4ml中，加入4-甲基苯磺酸2-氟乙酯1.7mg和二异丙基乙基胺6pL，在室温搅拌一夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物1931.4mg。化合物[193的光谱数据如下所示，H—NMR(CDC1a)5:8.20(s,l.H),7..73(3,1H),7.62(d,J=8.OHz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.0HZ,1H),7.34—7.24(m,4H),6.74(s，1H),5.91(q,J=8,0H2,1H),5.70(brs,1H),4.58(dt,5.0,48Hz,2H),3.57(dd,J=13，16Hz,2H),2.78(dt,J-5.0,20Hz,2H)，2.32(s,3H)，1.77(d,J=8.OHz,3H).质谙487,489(M+l)+.实施例1943-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-([曱基(p比咬-2-基)氨基曱基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-曱酰胺[194](以下称为化合物[194])的合成由化合物[1075mg和2-(曱基氨基)吡啶按照实施例50的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[1941.0mg。化合物[194]的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)8:8.24(s,1H),8.22(d,J=5.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(d,J-8.0Hz,1H),7.53—7.47(m,2H),7.41(dd,J=1.0,8.0Hz,1H),7.35—7.20(m,4H),6.73(s,1H),6.64Ud,J.=5.0,7.10Hz,1H),6.66(d,J-8.0Hz,1H),5.88U,,J=8.0Hz,.lH),5.74(brs,1H),4.85(dd,J=12，16Hz,2H),2.98(s,3H),1.76(d,J=8.0Hz,3H).质谱518,520(M+l〉+.实施例1953-[(IR)_1-(2-氯苯基)乙氧基—5-(6-([(IH—咪峻-2-基甲基)(甲基)氨基I甲基}咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺195(以下称为化合物[195])的合成由化合物[193-110mg和2-咪唑甲醛7mg按照实施例109的方法得到无色油状物质形态的目标化合物1958.0mg。化合物[195的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)S:8.25(s,IH),.7.72(s,1H),7.59(d,J-9.OHz,1H),7.47(dd,J-2.0,8.0Hz,1H),7.41(dd,J-2.0,8.OHz,1H),7.34—7.24(m,5H),7,04(s,2H),6.74(s,1H),6.08(brs'1H),5.91(q,J=8.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.55(s,2H),2.26(s，3H)，1.76(d，J=8.0Hz,3H).质谱521,523(M+l)+实施例1963-{1-[2-(二氟曱氧基)苯基乙氧基}一5-{6-(4-甲基哌溱-1-基)曱基]咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[196](以下称为化合物[196])的合成(1)由2-(二氟甲氧基)苯甲眵2.58g按照实施例39-(2)的方法得到无色油状物质形态的1-[2-(二氟甲氧基)苯基乙醇[196-1(以下称为化合物[196-l])2.98g。(2)由化合物[196-l135mg和化合物[107-4250mg按照实施例20的方法得到淡黄色油状物质形态的3-[1-(2-二氟甲氧基)乙氧基1-5-[6-(羟基曱基)咪唑并[l，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺196-2(以下称为化合物[196-21)99mg。(3)由化合物[196-2]10mg和N-甲基哌溱按照实施例50的方法得到目标化合物[196的三氟醋酸盐5.0mg。化合物[196的光谱数据如下所示，H—NMR(DMSO—d。)3:8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.88—7.85(m,2H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.64(dd,J=l.9,7.8Hz,1H),'7.40(m,1H),7.32(m,2H),7,30(t,J-73.6Hz,!J_H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.17(brs，1H),5.94(q,J-6.3Hz,1H〉，3.75(brs,2H),3.40(brs,2H),3.00(brs,4H),2.78(s,3H),2.5(brs,2H),1.71(d,J=6.8Hz,3H).质谱542,544(M+l)+.实施例1973-((IR)-1-{2-氯一4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺197](以下称为化合物197)的合成(1)将化合物172-4]1.0g溶解在四氢呋喃10ml中，在水冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)0.5ml。在室温搅拌l小时后，加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在二氯甲烷10ml中，在水冷却下加入2，4，6-三甲基吡啶0.24ml，乙酰氯0.1ml，在室温搅拌一夜.减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-氯-4-[(IS)-1-羟基乙基苄基乙酸酯[197-l](以下称为化合物[197-1)284mg。(2)将化合物[107—4]527mg溶解在四氢吹喃10ml中，加入化合物[197-1]288mg、三丁基膦627pL、偶氮二曱酸二异丙酯497nL，在70t:搅拌4小时。减压浓缩溶剂，将得到的残渣溶解在四氢呋喃10ml中，在水冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)1.2ml。在室温搅拌l小时后，减压浓缩反应液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-((IR)-1-{4-[(乙酰氧基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-[6-羟基曱基咪喳并[l，2-ap比咬-3-基l逸吩-2—甲酸甲酯197一2(以下称为化合物197—2)470mg。(3)将化合物[197-2110mg溶解在N，N-二曱基甲酰胺3ml中，加入咪唑29mg、1，3-二氯-1，1,3，3-四异丙基二硅氧烷54|liL，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在7N氨甲醇溶液中，在密封管中在70TC加热一夜。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-{(1R)-l-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基l乙氧基}-5-(6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基甲基}咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺197—3(以下称为化合物[197-3)106mg。(4)使化合物197-3和单甲基胺按照实施例50的方法反应后，加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)。在室温搅拌一夜后，减压浓缩反应液，将残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到无色油状物质形态的目标化合物197。化合物197的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO-da)5:8.37(brs,1H),7.84(s,1H),7.74(brs,1H〉，7,65(d,J-9.8Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=l.4Hz,1H),7.32(m,2H),7.17",1H),7.11(brs,1H),5.99(q,J=6.3Hz,1H),4.55(s,2H),3.58(s,2H)'2.20(s,3H),1.71(d,J=6.3Hz,3H).质谦471,473(M+l)+,实施例1983-((IR)-1-{2-氯-4-[(异丙基氨基)曱基苯基)乙氧基)一5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[198](以下称为化合物[198)的合成由化合物197-3]10mg和异丙基胺按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[1985.8mg。化合物[198]的光谱数据如下所示H—画R(DMSO—d6)3:8.37(brs,1H),7.84",1H),7.74(brs,1H),7.65(d,J-9.8Hz,1H)'7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.44(d,J-l.4Hz,1H)'7.34(m，2H),7.16(s,1H),7.11(brs,1H),5.98(q,J;=6.3Hz，1H),4.55(s,2H),3.64(s,2H),2.49(m,1H),1.70(d,J-6.3Hz,3H),0.95(dd,J=l.0,6.3H2,6H).质详499,501(M+1)+.实施例1993-{(1R)-1-[2-氯_4-(耽咯烷—1一基甲基)苯基]乙氧基}一5-[6—(羟基甲基)咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[199(以下称为化合物[199)的合成由化合物197-310mg和吡咯烷按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[1994.5mg。化合物199]的光镨数据如下所示工H—NMR(DMSO-de)S:8.38(s,1H),7.84(s,1H),7.74(brs,1H),7.66U,J=9.8Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,.J-l.4Hz,1H〉，.32(迈，2H),7.17(8,1H〉，7.10(brs,1H),5.98(q,J=6.3Hz,1H),5.44(bra,1H),4.55(s,2H),3.52(s,2H),2.36(迈，4H),1.71(d,J-6.3Hz,3H),1.64(m,4H).质谱511,513(M+l)+.实施例2003_((IR)_1-{2-氯-4-(二甲基氨基)甲基苯基}乙氧基)-5-[6_(羟基甲基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[200(以下称为化合物2001)的合成由化合物[197-310mg和二甲基胺按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物2004.8mg。化合物[200]的光镨数据如下所示W—NMR(DMSO-de)5:8.38(s,1H),7.&4(s,1H),7、74(brs,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.37(d,J-l.5Hz,1H),7.35—7.29(m,2H),7.18(s,1H),7.10(brs,1H),5.99(q,J=6.3Hz,1H〉，5.43(brs,1H),4.55(s,2H),3.34(s,2H),2.09(s,6H),1.71(d,J-6.3Hz,3H).质谱485,487(M+l)+.实施例2013-((IR)-1-{4-(叔丁基氨基)甲基一2-氯苯基}乙氧基)一5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[201(以下称为化合物[201)的合成由化合物197-3110mg和叔丁基胺按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[2012.8mg。化合物201的光镨数据如下所示'H—NMR(CDC13)5:7.77(brs，1H),7.72(s,1H),7.56(d,J=9.3Ha，1H),7:47(s,1H),7.44(d,J-7.8Hz,IH),.7..25On,2H),7.12(m,1H),6.57(s，1H),5.'79(迈，2H),4.61(AB一q,J=13.17,14.63Hz,2,H),3.72",2H),1.76(d,J=6.3Hz,3H),1.22(s,9H).质谱513(M+l)+.实施例2023-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基_2-(二氟甲氧基)苯基l乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并l，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[202(以下称为化合物[202)的合成(1)将化合物[168—5]660mg溶解在四氢呋喃20ml中，在水冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)2.2ml。在室温搅拌l小时后，减压浓缩反应液，将残渣溶解在氯仿20ml中，在水冷却下加入2，4，6-三甲基吡啶0.53ml、苯甲酰氯0.25ml，在室温搅拌一夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-二氟甲氧基-4-[(IS)-1一羟基乙基苄基苯曱酸酯[202—l](以下称为化合物[202-1)520mg。(2)由化合物[107-4527mg和化合物[202-l288mg按照实施例197-(2)的方法得到无色油状物质形态的3-{(1R)-1-[4-(苯甲酰氧基甲基)-2-(二氟曱氧基)苯基]乙氧基}-5-6-(羟基曱基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-曱酸甲酯[202-2(以下称为化合物[202-2)613mg。(3)由化合物[202-2]150迈g按照实施例197-(3)的方法得到3-{(1R)-1-2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基l乙氧基}-5-(6-U(三异丙基甲硅烷基)氧基l甲基}咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[202-3](以下称为化合物202-3)。(4)由化合物202-3和叔丁基胺按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[20224mg。化合物[202]的光谱数据如下所示iH—NMR(CD3OD)8:8.65(s,1H),8.32(s,1H),8.07-8.OO(迈，2H),7.77(d,J=8.OHz,1H),7.55(s，1H),7.51(d,J=8.0Hz，1H),7.46(s,1H),7.15(t,J-73.2Hz,1H),6.11(q，J=6.3Hz,1H),4.84(s,2H)'4.25(s,2H),1.84(d,J=6.3Hz,3H),1.49(s,9H).质谱545,547(M+l)+.实施例2033-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-(曱基磺酰基)甲基]咪唑并[1,2—al吡啶-3-基}逸吩-2-曱酰胺[203(以下称为化合物[203])的合成(1)将化合物[107_4419mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺20ml中，在水冷却下加入碳酸钙276mg、甲氧基甲基氯0.083ml。在室温搅拌一夜后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化。接着溶解在四氢呋喃10ml中，在水冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)1.0ml。在室温搅拌3小时后加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化。将得到的化合物溶解在氯仿15ml中，加入二异丙基乙基胺0.351111、甲磺酰氯0.121111，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入曱亚磺酸钠408mg，在60TC搅拌3小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化。将得到的化合物溶解在曱醇5ml中，加入4N盐酸甲醇lml，在室温搅拌6小时。将反应液用饱和碳酸氬钠溶液中和后，用氯仿萃取，用饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色固体形态的3-羟基-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基咪唑并1，2-a吡啶-3-基}逸吩-2-甲酸甲酯[203—1(以下称为化合物[203_1)198mg。(2)由化合物[203一113mg和(S)-a-(2-氯苯基)乙醇20jaL按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[203]8mg,化合物[203的光谱数据如下所示NMR(CDC13)5:8.36(s,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J=8.OHz,1H),7.49-7.20(m,6H),6.76(s,1H),5.91(q,J=8.OHz,1H),5.81-5.68(bs,1H),4.26(s,2H),2,89(s,3H),1.78(d，J=8.OHz,3H).质谱490,492(M+l)+,实施例2045-{6-[(甲基磺酰基)甲基1咪峻并[1，2_a他咬一3-基}-3-{1一2-(三氟甲基)苯基乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[204](以下称为化合物2041)的合成由化合物[203一113mg和a-(2-三氟甲基苯基)乙醇20^L按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物2046.8mg。化合物[204的光谱数据如下所示iH—NMR(DMSO—d6)5:8.63(s,1H),7.90(d,J=7.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.70—7.80(m,4H)'7.52(t,J=7.3Hz,1H),7.38(d-d，J-1.5,9.3Hz,IH)，7.15(brs,1H),7.12(s,1H),5.96(.q,J=6.3Hz,IH)'4.59(s,2H),2.97(s,3H),1.74,(d,J=6.&Hz，3H).质详524,526(M+l)+.实施例205和2063-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基I乙氧基}-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基咪峻并[1，2-ap比咬-3-基}蓉吩-2-甲酰胺(R体或S体中的任一种光学异构体)[205](以下称为化合物[205])的合成3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基l乙氧基}-5-{6-(甲基磺酰基)甲基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(与化合物[205不同的光学异构体)206(以下称为化合物[206)的合成(1)将化合物[196—2卩0mg溶解在氯仿4ml中，加入二异丙基乙基胺8]iiL、甲磺酰氯3iuL，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在N，N-二甲基曱酰胺10ml中，加入甲亚磺酸钠70mg，在701C搅拌5小时。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到化合物[205和化合物[206的外消旋混合物。(2)将(l)得到的外消旋混合物通过AS(ChiralcelAS，Daicel化学工业)，将己烷-乙醇+0.1。/o二乙胺作为洗脱液进行光学拆分。分析条件如下分析条件柱子年》V"fe少AS(ChiralcelAS，Daicel化学工业)，直径为0.46mm，长250mm洗脱液己烷-乙醇(60:40)+0.1°/。二乙胺流速1.0mL/min将得到的溶液减压浓缩，得到无色油状物质形态的目标化合物[2064.5mg(RT=9.96分钟)，得到无色油状物质形态的目标化合物[2055.0mg(RT=12.0分钟)。化合物205]的光谱数据如下所示W—画R(DMSO-")3:8.66(s,1H),7.88(s,1H),7.75(brs,1H),7.72(d,J=9.3Hz,IH),.7.62(m,1H),7.12—7.49(m,7H),5.95(q,J=5,9Hz,'1H),4.61(s,.2H),2.97(s,3H),1'70(d,J=5.9Hz'3H).质镨522,524(M+1)+.化合物[206的光谱数据如下所示NMR(DMSO-da)"8.66(s,1H),7.88(s,1H),7s,.1Hi,7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.62(ro,1H),7.12-77H),595(q,'J-5.9Hz,1H),4.61(s,2H),2.97(s70(d'-J-5.9Hss，3H).质谦522,524(M+l)+.实施例2073-(1R)-1-{2-氯-4-(二甲基氨基)甲基1苯基}乙氧基)-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基1咪唑并[1，2—a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[2071(以下称为化合物[207)的合成(1)由化合物[203-l104mg和化合物[172-4186mg按照实施例197-(2)的方法得到淡黄色固体形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-{6-(甲基磺酰基)甲基1咪唑并[1，2—a吡啶-3-基}噻吩-2-曱酸甲酯[207一1(以下称为化合物[207—1)248mg,(2)由化合物[207-1]248mg按照实施例171-(7)的方法得到淡黄色固体形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}—5-{6-[(甲基磺酰基)甲基1咪唑并[1，2—a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[207-2(以下称为化合物[207-2])69mg。(3)由化合物[207-29mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到白色固体形态的目标化合物[207]2.6mg。化合物[207]的光谱数据如下所示.75(br.49(m,,3g),1.W—醒R(DMSO—d6)5::8.66(s,1H),7.88(s,1H)'7.75(brs,1H),7.72(d,J=9.3Hz,IH)，7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.39(dd,J=9.3,1.5Hz'1H),7.35(d，J=l.5Hz,1H),7.29(dd'J=7.8,1.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.11(brs,1H),5.98(q,J=6.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.33(s,2H),2.99(s,3H),2.09(s,6H),1.72(d，J=6.3Hz'3H).质谱547，549(M+l)+.实施例2083-((IR)-1一{4-[(叔丁基氨基)甲基一2-氯苯基}乙氧基)一5-{6-(甲基磺酰基)甲基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺208(以下称为化合物208)的合成由化合物207-219mg和叔丁基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物208]2.4mg。化合物208的光谱数据如下所示工H-NM!i(DMSO二da)S:8.67(s,1H),7.89(s,1H),7.7,7(brs，1H),7.73(d，J=9.3Hz,1H),7.56(d,J=8.lHz，1H),7.41(s,1H),7.39(dd,J=9.3,1.5Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(brs,1H),5.98(q,J=6,7Hz,1H),4.62(s,2H),3.59(a,2H),2.99(s，3H)，1.71(d.J=6.'7Hz,3H),1.03(s,9H).质傳575,577(M+l)+实施例2093—{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(二甲基氨基)甲基咪唑并1，2—a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺209](以下称为化合物[209)的合成(1)由化合物197-2]6mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的3-{(1R)-1-[4-(乙酰氧基甲基)-2-氯苯基乙氧基}-5-{6-(二曱基氨基)甲基1咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酸曱酯209-1](以下称为化合物[209-1])5.3mg。(2)由化合物[209-l5.3mg按照实施例171-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[2094.2mg。化合物[209的光谱数据如下所示!H—画R(CDC13)5:8.15(d'J=l.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J=9.6Hz,1H),7.48(d,J=l.6Hz,1H),7.45(d,J=8.OHz,1H),7.29—7.25(m,2H),7.24(brs,1H),6.73(s,1H),5.89U,J=6.4Hz,1H),5.87(brs,1H),4.68(s,2H)，3.45—3.37(m,2H),2.25(s,6H),1.76(d,J=6.4Hz,3H).质镨485,487(M+l)+.实施例2103-((IR)-1-{2-氯一4一[(甲基磺酰基)甲基苯基}乙氧基)-5-(6-{[(2—羟基乙基)(甲基)氨基甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺210](以下称为化合物[210])的合成(1)由化合物[197-215mg和甲基胺按照实施例50的方法得到黄褐色无定形3—{(1R)-1-[4-(乙酰氧基甲基)-2-氯苯基乙氧基}_5-{6-[(甲基氨基)甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯210-1](以下称为化合物[210-11)的合成。(2)由化合物[210-1按照实施例68-(l)的方法得到黄褐色无定形3-{(1R)-1一[4-(乙跣氧基甲基)一2-氯苯基]乙氧基}一5-(6-([(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基曱基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2—甲酸甲酯[210-2](以下称为化合物210—2)12.3mg。(3)由化合物[210-2按照实施例171-(7)的方法得到无色固体形态的叔丁基{3-(5-(氨基羰基)-4-{(1R)-1-[-2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-2-噻吩基)咪唑并1，2-a吡啶-6-基]甲基}甲基氨基甲酸酯[210—31(以下称为化合物[210—3)10.3mg。(4)由化合物[210-3]10mg按照实施例205-(1)的方法得到无色固体形态的叔丁基({3-5—(氨基羰基)-4-((IR)-1-{2-氯—4-[(曱基磺酰基甲基)甲基1苯基}乙氧基)-2-噻吩基I咪唑并[1，2—a]吡啶-6-基}曱基)甲基氨基曱酸酯[210—4(以下称为化合物[210—4)7.9mg。(5)由化合物[210-4]4.0mg按照实施例189-(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[2101.8mg。化合物[210]的光谱数据如下所示H—NMR(CDCI3)5:8.33-？L.31(m,1H)..74(s,1H),7.64(d,J=8.OHz,1H),7.55—7.48(迈，2H),7.38—7.28(m,2H),7.20(brs,1H),6.75(s,1H),5.94—5.86(m,1H),5.74(brs，IH)'4.20(s,2H),3.70—3.64(m,2H),3.61(s,2H),2.85(s,3H),2.68—2.64(m,2H),2,30(s,3H),1.77(d,J=6.4Hz,3H).质谱577,579(M+l)+.实施例2114_(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基一2-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基1曱基}咪唑并1，2—a吡啶-3-基)-1,3-塞峻-5-甲酰胺[211I(以下称为化合物[211I)的合成(1)由3-甲氧基丙烯腈(acronitrile)1.66ml和2-氨基-5-碘代吡啶2.2g按照实施例152-(7)的方法得到淡黄色固体形态的6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈[2U_1(以下称为化合物[211—1)1.52g。(2)将化合物211-111.52g按照文献(Synthesis，1992(12)，1219)所述的方法溶解在N-甲基吡咯烷稱10ml中，加入双(三曱基甲硅烷基)硫醚2.83ml、甲醇钠706mg，在室温搅拌30分钟.加入水10ml，滤取析出的固体，用甲醇、乙醚洗涤，在减压下干燥，得到淡黄色固体形态的6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-硫代跣胺(carbothioamide)[211-2(以下称为化合物[211-2)1.38g。(3)将化合物[211-2538mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入溴代丙二酸二乙基酯0.84ml，在601C加热16小时，在室温搅拌一夜。滤取析出的固体，用甲醇、乙瞇洗涤，在减压下干燥，得到无色固体形态的4_羟基-2-(6-碘代咪哇并1，2—a吡咬一3-基)一1，3-噻唑-5-甲酸乙酯211-3](以下称为化合物[211-3)469mg。(4)由化合物[211-3469mg和(S)-oc-(2-氯苯基)乙醇按照实施例1-(4)的方法得到无色固体形态的4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基_2-(6-碘代咪峻并1，2-a耽咬-3-基)一1，3-逸峻一5-甲酸乙酯[211—4](以下称为化合物[211-4])470mg。(5)将化合物[211一4340mg溶解在四氢呋喃4ml、甲醇4ml中，加入乙烯基三氟硼酸钾117mg、双(三苯基膦)合二氯化钯(11)8711^、三乙基胺0.1ml，加热回流2小时。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱纯化，将得到的化合物100mg溶解在四氢呋喃5ml中，加入4-甲基吗啉N-氧化物39mg、四氧化锇(0.05M水溶液)0.132ml，在室温搅拌一夜。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃2ml、水lml中，加入高硤酸钠160mg，在室温搅拌1小时。向反应体系中加入硼氢化钠17mg，搅拌1小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l-2-(6-羟基甲基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-1,3-逸峻-5-甲酸乙酯[211-5(以下称为化合物[211—5)43迈g。(6)由化合物[211-510mg和N,N，N，-三甲基乙二胺按照实施例209-(l)(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[2112.5mg。化合物211的光谱数据如下所示4一NMR(CDC13)S:9.04(s',.1H)，8.16(s,1H)，7.67(d,J=8.OHz,1H),7.54—7.47(m,3H),7.41—7.24(边，2H),7..08(brs,1H)，6.58(q，J=6.8Hz,1H),5.76(brs,1H),3.60(dd，J-l6.0,20.OHz,2H),2.69(brs'3H),2.42(m,5H),2.27(s,3H),1.80(d,J=6.8Hz'3H).质谱513,51.5(M+l)+,实施例2124—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2—a吡咬-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[212(以下称为化合物212)的合成由化合物[211-5]10mg按照实施例205-(l)的方法得到无色固体形态的目标化合物[212口.lmg。化合物[212]的光谱数据如下所示力一NMR(CDC13)3:9.17(s,1H),8.21(s,1H),7.75(d，J-8.OHz,1H)、7.52—7.47(迈，2H),7.34—7.26(m'3H),,7,10(brs,1H),6.51(q,J-6.8Hz,1H),5.78(brs,1H),4.33(s,2H),2.79(brs,3H),1.§0(d,J=6.8Hz,3H).质镨491,493(M+l)+,实施例2132-(6-氨基咪峻并[1，2-a鍵-3-基)-4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l一1,3—逸唑-5-甲酰胺[213(以下称为化合物213)的合成由化合物[211-460mg按照实施例101-(3)(4)的方法得到绿色固体形态的目标化合物21317mg。化合物[213的光谱数据如下所示lH—NMR(CDC13)S:8.59(d,J=l.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.50(d,J-9.6Hz，1H),7.46(dd,J=8..0,1.2Hz,1H),7.43(dd,J-8.0，1.2Hz,1H),7.33—7.22(迈，2H),7.08(brs，1H),6.93(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),6.52(q,J=6.4Hz,1H),5.86(brs，1H)，3.72(brs,2H),1.78(d,J=6.4Hz,3H).质谱414,416(M+l).+..实施例2142-6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)咪峻并[1，2—a]鍵-3-基-4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]一1，3—噻唑-5-甲酰胺[214(以下称为化合物[214)的合成(1)由化合物[211-4150mg和叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-l-甲酸酯按照实施例66—(2)的方法得到淡黄色无定形2-(6-{1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷_3-基1氧基}咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-4-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-1，3—噻唑-5-甲酸甲酯214-ll(以下称为化合物[214-1])18mg。(2)由化合物[214-118mg按照实施例101-(4)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[2144.6mg。化合物[214的光谱数据如下所示JH—画R(CDC13)5:9.27(d,J-2.OHz,1H),8.81(s,1H),8.04(d,J-9.6Hz,1H),7.91(dd,J=9.6.2.OHz,1H).7.66(dd,J=8,.0,1.6Hz,1H),7.49(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7,40(ddd,J-8.0,8,0,1.6Hz,1H),7.33(ddd,J=8.0,8.0,1,6Hz,1H),6:70(q,J=6.4Hz,1H),5.47—5.40(tn,4.75—4.65(m,2H),4.45—4.35(m,2H),1.89(d,J=6.4Hz,3H).质谦470,472(M+l)+.实施例2154-{(1R)-1-[2-氯一4-(羟基甲基)苯基乙氧基}一2-(6-{[(2—氟乙基)(甲基)氨基曱基}咪唑并1，2—a吡啶-3-基)-1，3-噢峻-5-甲酰胺[215(以下称为化合物[215I)的合成(1)由化合物[211-3]452mg和化合物[172-4按照实施例1-(4)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[4-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)-2-氯苯基乙氧基}-2-(6-碘代咪唑并[1,2-a吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[215-1(以下称为化合物[215-1)1.03g(不含杂质)。(2)由化合物21S-111.0化按照实施例211-(S)的方法得到淡黄色油状物质形态的4—{(1R)-1-4-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)甲基)-2-氯苯基I乙氧基}-2-(6-(羟基甲基)咪唑并1，2—al吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯[215—21(以下称为化合物[215—2)97mg。(3)由化合物[215-212mg和2-氟乙基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-4-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)-2-氯苯基乙氧基}-2-(6-{[(2-氟乙基)氨基]甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯215-3(以下称为化合物[215-3)。(4)由化合物[215-3]按照实施例100的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-4-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)甲基)-2-氯苯基l乙氧基}-2-(6-{[(2-氟乙基)(曱基)氨基]曱基}咪唑并[1，2—a吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯[215一4(以下称为化合物[215-4])。(5)由化合物[215-4按照实施例10-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[2151.23mg。化合物[215的光谱数据如下所示工H—NMR(CDC13)3:9.04(s,1H),8.15",1H),7.66(d,J=8.OHz,1H),7.52—7.46(m,3H),7.30—7.24(m,1H),7.05(brs,1H).,6.54(q,J-6.8Hz,1H),5.60(brs,1H),,4.67—4.52(m,4H),3.66(dd,J=12.0,16.OHz,2H),2.85—2.76(迈，2H),2.62(s,3H),1.(d,J-6.8Hz,3H).质谦518,520(M+l〉+.实施例2164—{(1R)-1-2-氯一4一(幾基甲基)苯基乙氧基}一2_{6-(二甲基氨基)甲基咪唑并[1，2一a]吡啶-3-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺[216(以下称为化合物216])的合成由化合物[215-29mg和二甲基胺按照实施例215-(3)、215-(5)的顺序进行实施例215-(3)、215-(5)的步猓，得到淡黄色油状物质形态的目标化合物2160.4mg。化合物[216]的光谱数据如下所示NMR(CDC13)S:8.99(s,1H),8.15(s,1H),7.70(d,J=8.OHz,1H),7.50—7.40(m,3H),7.30—7.24(m,1H)，7.10(brs,1H),6.52(q,J=6.8Hz,1H),5.35(brs,1H),4.68(d,J=4.OHz,2H),3.50-3.40(迈，2H),2.60(s,6H),1-80(d,J-6.8Hz,3H).质详486,488(M+l).+.实施例2174-((IR)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基苯基}乙氧基)-2-咪唑并1，2—a吡啶-3-基-1,3-噻唑-5-曱酰胺[217](以下称为化合物[217)的合成(1)由化合物[157-3]289mg和化合物[172-4301mg按照实施例207-(1)(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基曱基)苯基]乙氧基}-2-咪唑并[1,2-a吡啶-3-基-1,3-噻唑-5-曱酰胺[217-l](以下称为化合物[217-1)141mg。(2)由化合物[217-l10mg和曱基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[2175.5mg。化合物[217的光谱数据如下所示工H—NMR(IDMSO-da)S:9.15(d,J=6.8Hz,1H),8.68(brs,2H)，8.39(s,1H),7.82(brs，1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=f8.3Hz,1H),7.61(d,J-2.OHz,1H),7.52—7.39(迈，2H),7.18—7.13(迈，2H),6.42(q,J-6.3Hz,1H),4.02(迈，5H),1.68(d,J=6.3Hz,3H).质谱442,444(M+l)+.实施例2184-((IR)-1-{2-氯-4-[(异丙基氨基)甲基苯基)乙氧基)-2-咪峻并[1，2-a吡咬-3-基-1，3-噻唑-5-甲跣胺[218](以下称为化合物[218])的合成由化合物217-110mg和异丙基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物218]9.4mg。化合物[218的光镨数据如下所示力一NMR(DMSO-de)8:9.20(d,J=6.8Hz,1H),8.61(brs,2H),8.47(s,1H),7.84(brs,1H),7.79(d,〗=9.3Hz,1H),7.68(迈，2H),7.57(m,1H),7.45(m,1H),7.23(dd,J=6.8,8.3Hz,1H),7.15(brs,1H)'6.44(q,J-6.3Hz,1H),4.05(迈，2H),3.22(边，1H〉，1.69(d,J=6.8Hz,3H),1.16(d,J=6.3Hz,6H).质谦470,472(M+l)+.实施例2194一[(IR)-1-(2—氯-4一{[(2—羟基-l，l-二甲基乙基)氨基甲基)苯基)乙氧基一2-咪峻并[1，2-a耽咬_3-基-1，3-逸峻_5-甲跣胺[219](以下称为化合物[219])的合成由化合物[217-l10mg和2-氨基-2-甲基-1-丙醇按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[219]4,3mg。化合物[219的光谱数据如下所示NMR.(DMSO-OS:9.08(d，J=6.8Hz,1H),8.34(s,1H),7.77(brs，1H),7.72(dd,J-l.0,6.8Hz,1H)，7.50—7:43(m,3H),7.26(d,J-8.3Hz，1H),7.14—7.09(m,2H),6.37(q,J=6.3Hz,1H),4.49(brs,1H〉，3.53(s,2H),3.12(s.2H),1.67(d,J=6.8Hz,3H),0.88(s,6H).质谱500，502(M+l)+.实施例2204-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-2-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺220(以下称为化合物[220)的合成(1)由化合物[157-3100mg和化合物[168-5125mg按照实施例207—(1)(2)的方法得到淡黄色固体形态的4-{(1R)-1-2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-2-咪唑并1，2—a吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲跣胺[220-l](以下称为化合物[220-1)13mg。(2)由化合物[220-116mg和叔丁基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物220.化合物220的光谱数据如下所示NMR(DMSO—d8)S::9.".(d，J=7.3Hz,1H),8.64—8.60(m,2H),8.44(3,1H)，7.83(brs,1H),7.81(d,J=8.8Hz，1H),7.78(d,J-8.8Hz,1H)，7.60-7.56(m,1H),7.43—7.40(m,2H),7.31(s,1H),7.20(dt,J=l.2,6.8Hz,1H),7.13(brss,1H),7.11(t,J-73Hz,1H),6.51U,J=6.3Hz,1H),4.9-4.08(迈，2H),1.73(d,J=6.3Hz,3H),1.30(s,9H).质镨516(M+l)+.实施例2214一((IR)-1-{2_氯一4一[(二甲基氨基)甲基1苯基)乙氧基)—2—[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺[221](以下称为化合物[221])的合成(1)将化合物[215-2106mg溶解在吡咬0.5ml中，在水冷却下加入醋酸酐0.5ml，在室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃3ml中，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)1.0ml。在室温搅拌一夜后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色油状物质形态的2-{6一[(乙酰氧基)甲基]咪峻并[1，2-a]p比咬一3-基}-4一{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基l乙氧基}-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯[221-1(以下称为化合物221-1)39mg。(2)由化合物[221-113mg和二甲基胺按照实施例209的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物2214.6mg。化合物[221的光谱数据如下所示'H-NMR(CDC13)S:8.33(3,1H),8.13(s,1H),7.63(迈，2H),7.49(d,J=s=8.OHz,1H),7.34(d,J=8.OHz,1H),7,(brs,1H),7.05(d,J=8.Ogz,1H),6.20(q，J=6.8Hz,1H),5.79(brs,1H),4.58(dd,J-"..O,16.OHz,2H),3.72(d,J=12.OHz,1H),2.96(d,J-12.OHz,1H)，2.60(s,6H),1.85(d,J=6.8Hz,3H).质谱486,488(M+l)+.实施例2224—{(1R)-1-4-(叔丁基氨基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}2-[6_(羟基甲基)咪峻并[1，2-al他咬一3-基一1，3-蓉峻一5-甲酰胺[222(以下称为化合物[222)的合成(1)由化合物[211—3卯0mg和化合物[168一5750mg按照实施例1-(4)的方法得到黄色固体形态的4-{(1R)-1-[4-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-2-(6-碘代咪唑并[1，2-a吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[222-1(以下称为化合物222—1)1.8g(不含杂质)。(2)由化合物[222-l1.8g按照实施例211-(5)的方法得到黄色固体形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-2-[6-(羟基甲基)咪唑并1，2-a]吡啶-3-基]-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯[222—2](以下称为化合物[222—2)486mg。(3)由化合物[222-2按照实施例221-(1)的方法得到黄色固体形态的2-{6-[(乙酰氧基)曱基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}-4-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-1，3-瘗哇-5-甲酸乙酯[222-3(以下称为化合物[222-3)486mg。(4)由化合物[222-3和叔丁基胺按照实施例209的方法得到黄色固体形态的目标化合物[2224.6mg。化合物[222的光谱数据如下所示'H—應R(DMSO-da)3:9.30(s,1H〉，8.86(brs,2H),8.51(s,iH),7.78(brs,1H),7.81(d,J=8.8Hz;1H〉，7.78—7.84(迈，3H),7.62(d,J=8.8H2,1H),7.52(s,1H),7.46—7.48(迈，1H),7.29(t,J=73Hz,1H),7.06(brs,1H),6.50(q,J=6.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.07—4.10(m,2H》，1.76(d,J-6.3Hz，3H),1.32(s'9H).质详546(M+l)+.实施例2234一((IR)-l一(2-氯-4一[(二甲基氨基)甲基1苯基)乙氧基)-2-{6-(甲基磺酰基)甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1,3-噻唑-5-曱醜胺223(以下称为化合物223])的合成(1)由化合物[215-2296mg按照实施例210-(4)、210-(3)的顺序进行实施例210-(4)、210-(3)，得到淡黄色油状物质形态的4-((lR)_1—2-氯-4—(羟基甲基)苯基乙氧基}—2-{6-[(甲基磺酖基)甲基]咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}-1,3-噻唑-5-甲酖胺[223-l](以下称为化合物[223-l)30mg。(2)由化合物[223-l和二甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物223化合物[223的光谱数据如下所示NMR(CDC13)S:9.22(s,IH)，8.20(s,1H),7.72(d,J=8.OHz,1H),7.49(d,J=8.OHz,1H),7.45—7.38(m,2H),7.22(d,J=8.OHz,1H),7.06(brs,1H),6.52(q,J-6.8Hz,1H),5.70(brs,1H),4.35(s,2H)，3.36(s,2H),2.84.(s,3H),2.20(s,6H),1.79U,8Hz,3H).质谱548,550(M+1)+.实施例2244—((IR)-1一(2-氯一4一[(甲基氨基)甲基苯基)乙氧基)一2-{6-(甲基磺酰基)曱基咪唑并1,2—a吡啶-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酖胺224(以下称为化合物[224])的合成由化合物[223-l]和甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[224。化合物[224的光谱数据如下所示W—NMR(CDC13)5:9.20(s,1H),8.20(s,1H),7.72(d,J=8.OHz,1H),7.50—7.40(m,3H),7.25一7.15(迈，1H),7.08(bis,1H),6.50(q,J=6.8H;,1H),5.72(brs,1H),4.34(s,2H),3.72(s,2H),2.83(s,3H),2.44(s,3H),1.78(d,J=6.8Hz,3H).质语534,536(M+l)+.实施例2253一(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2—a吡秦-3-基}噻吩-2-甲酰胺[225(以下称为化合物225)的合成(1)将叔丁基(5—甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯10g溶解在四氯化碳100ml中，加入N-溴代琥珀酰亚胺16.9g、2，2，-偶氮二异丁腈1.97g，在氮气氛中在90TC搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣溶解在乙腈120ml中，加入9.4g乙酸钾、633mg18-冠醚-6，在室温搅拌一夜。在减压下浓缩反应液，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃100ml、甲醇201ml中，在冰冷却下加入l.OM氬氧化钠水溶液，在室温搅拌l小时。在减压下浓缩反应液，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在N，N-二曱基甲酰胺80ml中，加入咪唑3.9g，在冰冷却下加入叔丁基二苯基氯硅烷8.7ml。在室温搅拌3小时，将反应液注入水水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色镨纯化，得到淡黄色油状物质形态的叔丁基[5—(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)吡嗪-2-基I氨基甲酸酯[225-1(以下称为化合物[225-1)12.9g。(2)将化合物[225—13g溶解在氯仿25ml中，加入三氟乙酸10ml，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的5-(([叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)吡嗪-2-胺[225_2(以下称为化合物[225-2)1.6g。(3)由化合物152-6Z]836mg和化合物[225-2按照实施例152-(7)的方法得到褐色油状物质形态的5-[6-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}曱基)咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基]-3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酸叔丁酯[225—3(以下称为化合物[225—3)1.0g。(4)将化合物[225-3550mg溶解在氯仿10ml中，加入三氟乙酸5ml，在室温搅拌2小时。在减压下浓缩反应液，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，由得到的残渣按照实施例8的方法得到褐色油状物质形态的5-[6-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)甲基)咪唑并[1，2—a]吡嗪-3-基l-3—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[225一4(以下称为化合物[225-4)420mg。(5)将化合物225—4420mg溶解在四氢呋喃5ml中，在水冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，lM)0.76ml.在室温搅拌l小时后，加入乙酸乙酯，依次用磷酸緩冲液(pH6.8)、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2—a吡嗪-3-基噻吩-2-曱酰胺[225-5(以下称为化合物225-5)126mg。(6)由化合物[225-5]12mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[2257.0mg。化合物[225的光谱数据如下所示一NMR(CDC13)fi:9.11(s,1H),8.22(s，1H),7.87(s，1H),7.48(dd,J=l.6,7.2Hz,1H),7.43(dd,J=l.2,7.6Hz,1H),7.33—7.22(m,3H),6.81(s,1H),6*10—5.82(brs，1H),5.92(q,J=6.8Hz,1H),3.59(s,2H),2.34(s,6H),1.78(d,J=6.8Hz,3H).质谦456,457(M+l)+.实施例2263-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基l-5-(6-{(2-氟乙基)(甲基)氨基l曱基}咪唑并[1，2—a吡嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺[226](以下称为化合物[226)的合成由化合物[225-510mg和2-氟乙基胺按照实施例215-(3)(4)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[2262.5mg。化合物[226的光谱数据如下所示W—NMR(CDC1;)3:9.11(s,1H),8.29(s,1H),7.87(s'l.H),7.48(dd,J=2.0,7.5Hz,1H),7.43(dd,J=2.0,7.5Hz,1H),7.35—7.28(m,3H),6.83(s,1H),5.94(q.J=8.0Hz,1H),5.85(brs,1H),4.62(dt,J-5.0,48Hz,2H),3.79(dd,J=14,17Hz，2H),2.87(dt,J-5.0,28Hz,2H),2.42(s,3H),1.78(d,J=8,OHz,3H).质详488,490(M+l)+实施例2273-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基I乙氧基}-5-{6-[(二甲基氨基)曱基咪唑并1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺227(以下称为化合物[227])的合成(1)由乙基乙烯基酸865mg和化合物[225-22.9g按照实施例152-(7)的方法得到淡褐色油状物质形态的6-(U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}曱基)咪唑并[1,2-a]吡嗪[227-l](以下称为化合物[227-1])2.04g。(2)由化合物[227-l]1.8g按照实施例l-(l)(2)(3)的方法得到无色固体形态的5-[6-({[叔丁基(二曱基)甲硅烷基1氧基}甲基)咪唑并[1，2—a吡嗪-3-基-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯[227一2(以下称为化合物[227-2)1.01g。(3)由化合物227-2100mg和化合物[196-l]按照实施例20的方法得到无色固体形态的3-{(1R)-1-(2-二氟甲氧基)苯基}乙氧基}-5-6-(羟基甲基)咪唑并1，2—a吡嗪-3-基噻吩-2-甲酰胺227-3(以下称为化合物[227—3])35mg,(4)由化合物[227-310mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物227].化合物[227的光谱数据如下所示iH—NMR(CDC13)5:9.11(s,1H),8.24(s,1H),7.86(s,1H)，7.52-7.'16(m,5H),6.39(s,1H),6.69(t,J-8OHz,1PJ),5.89,(q,J-8.OHz,1H),5.85—5.75(br,1H),3,58(s,2H),2.32(s,6H),1.78(d,J"-8.OHz',.3H).质谱488(M+l)+.实施例2283-((IR)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基苯基}乙氧基)-5-咪唑并1,2-a吡秦-3-基噻吩-2-甲酰胺[228(以下称为化合物[228])的合成(1)由乙基乙烯基瞇和2—氨基吡噢按照实施例227-(1)(2)的方法得到茶褐色固体形态的3-羟基-5-咪唑并[1，2—a吡嗪-3-基-逸吩-2-甲酸甲酯228-l](以下称为化合物[228-1)。(2)由化合物228-l117mg和化合物172-4153mg按照实施例20的方法得到3-((lR)-l-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基l噻吩-2-甲酰胺[228-2(以下称为化合物[228-2)50mg，为淡黄色油状物质。(3)由化合物[228-216mg和曱基胺按照实施例50的方法得到目标化合物2286mg，为淡黄色油状物质。化合物[228的光谱数据如下所示NMR(CDClg〉S:9.15(s,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H),7.96(d,J=4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.42—7.40〔m,2H),7.27—7.20(nx,2H),6.81",1H),5.89(q,J-6.4Hz,1H),5.85—5.75(bs,1H)，3.70(s,2H),2.44(s,3H),1.78(d,J-6.4Hz,3H).质谱442,4"(M+l)十.实施例2293-((IR)-1-{2-氯-4-[(异丙基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪峻并[1,2—a吡嗪-3-基噻吩-2-甲酰胺[229(以下称为化合物[229])的合成由化合物228-210mg和异丙基胺按照实施例50的方法得到目标化合物2296mg，为淡黄色油状物质。化合物[229的光谱数据如下所示^H—NMR(CDC13)S:9.15(d,J".OH迈，1H),8.L8(dd,J-4.0，8.OHz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.42—7.33(m,2H),7.27—'7.20(m,2H),6.81(s,1H),5.89(q,J-3.0Hz1H),5.85—5.75(br,1H),3.74(s,2H),2.83(sept，J=6.OHz,1H),1.78(d,J=8.OHi,.3H〉，1.08(d,J-6.OHz,6H).质谙470,472(M+l)+.实施例2303-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基曱基)苯基乙氧基}-5-{6-(4-甲基哌嗪-1—基)甲基咪唑并1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲跣胺[230(以下称为化合物230])的合成(1)由化合物[227-2]100mg和化合物[202-1]52mg按照实施例197-(2)的方法得到3-((IR)-1-{4-[(苯甲酰氧基)甲基l-2-氯苯基}乙氧基)-5-6-(羟基曱基)咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基噻吩-2—曱酸曱酯[230-1(以下称为化合物[230-1])50mg，为淡黄色油状物质。(2)由化合物[230-150mg和N-甲基哌嗪按照实施例50的方法得到3-((IR)-1-{4-[(苯甲酰氧基)曱基-2-氯苯基}乙氧基)-5-{6-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯[230-2](以下称为化合物[230-2)30mg，为淡黄色油状物质。(2)由化合物[230-2]30mg按照实施例171-(7)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[23016.8mg。化合物[230的光谱数据如下所示!H-NMR(DMSO-")5:9.10(d,J=l.2Hz,1H),8.40(s'1H)，8.10(s,1H),7.79(brs,1H),7.62(d,J=8.OHz,1H),7.3.9(s,1H),7.31(d,J=8.4H.z,1H〉，7.30(s,1H),.7.13(brs，1H),6.02(q,J=6.4Hz'1H),5.30(brs,1H),4,，5(s,2H),3.64(d,J-4.8Hz,2H),2.53-2.32(br,8H),2.14(s,3H),1,72(d,J-6,4Hz,3H).质镨541,543(M+l)+.实施例2313一((IR)—1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并1，2一a吡嗪-3-基噻吩-2-甲酰胺231(以下称为化合物[231)的合成由化合物[227-270mg和化合物[202-143mg按照实施例197-(2)(3)(4)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物23110.5mg。化合物231]的光谱数据如下所示iH-NMR(DMSO-da)5:9.13(d,J-l.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(s,1H)',7.83(brs,1H),7.79(d,J-8.OHz,1H),7.76(d,1.6Hz,1H),7.60(dd,J-8.0,1.4Hz,1H),7.38(3'H7.15(brs,1H),6.04(q,J=6.4Hz,1H),4.66(d,J=l.8Hz,2H)4.24(d,J-5.2Hz,2H)'2.66(d,J=4.8Hz,6H),1.74(d,J-6.4Hz',3H).质镨486,488(M+1)+.实施例2323-((IR)-1—{2—氯-4-[(二甲基氨基)甲基苯基)乙氧基)-5-{6-[(甲基磺酰基)曱基]咪唑并[1，2—a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺[232(以下称为化合物[232])的合成由化合物[230-l]53mg按照实施例210-(4)、210-(3)、210-(1)的顺序进行实施例210-(4)、210-(3)、210-(1)的步骤，得到目标化合物[232mg，为无色油状物质。化合物[232的光谱数据如下所示iH-画R(DMSO—da)S:9.19(d，J=l.6Hz,1H),8.80J-l.2Hz,1H),8.18(s，1H),7.85(bi;s,1H),7.78(d，J=8.OHz,1H),7.64(d,1.6Hz,1H),7,.50(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.'17(brs,1H〉，6.05(q,J=6.OHz,1H),4.74(s,2H)4.23(s,2H),3.08(s,3H),'2.70(s,6H),1.74(d,J-6.4Hz,3H).质谱548,550(M+l)+,实施例2334-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-{6-(二甲基氨基)甲基咪唑并1，2—a吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺233(以下称为化合物[233D的合成(1)将2-氨基吡嗪10g溶解在氯仿600ml中，加入N—溴代琥珀酰亚胺18.8g，在OTC搅拌一夜。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色固体形态的2-氨基-5-溴代吡嗪[233—1(以下称为化合物[233-1])13.5g。(2)由化合物[233-l]按照实施例211—(1)(2)(3)的方法得到淡黄色固体形态的2-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡溱-3-基)-4-羟基-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯[233-2(以下称为化合物[233-2)。(3)由化合物[233—2360mg和(s)-a-1-氯苯基乙基醇171mg按照实施例l-(4)的方法得到褐色油状物质形态的2-(6-溴代咪唑并[1,2—a耽溱-3-基)-4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]一1，3-逸峻-5-甲酸乙酯233-31(以下称为化合物[233-31)525mg。(4)由化合物[233-3按照实施例211-(5)的方法得到褐色油状物质形态的4-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡溱-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯233-4(以下称为化合物[233-4)。(5)由化合物[233-4和二甲基胺按照实施例209的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[233。化合物[233的光谱数据如下所示tH—画R(CDC13)S:9.19(s,1H),9.01(s,1H),8.25(s,1H),7.49(di,J=2.0,8.0Hz,1H),7.43(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.33—7.28(m,2H),7.10(brs,1H),6.61(q,J=8.0Hz,1H),5.74(brs,1H),3.73(d,J-14Hz,1H),3.63(d,J=14Hz,,lH),2,37(s,6H),1.83(d,J=8.0Hz,3H).质语457,459(M+l)+.实施例2344-((IR)-1-{2-氯-4-(甲基氨基)甲基苯基}乙氧基)-2-咪唑并1，2—a吡嗪-3-基-1,3-噻唑-5-甲酰胺[234(以下称为化合物[234)的合成(1)由化合物3-甲氧基丙烯腈和2-氨基-吡溱2.3g按照实施例211-(1)(2)(3)的方法得到淡黄色固体形态的4-羟基-2-咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯234—l](以下称为化合物[234-1])127mg。(2)由化合物[234-1116mg和化合物[172-4按照实施例20的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}一2-咪峻并[1，2_a他漆-3-基一1,3-塞峻一5-甲耽胺[234-210mg。(3)由化合物[234-210mg和甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[234。化合物[234的光谱数据如下所示!H—NMR(CDCla)S:9.18(s,1H),8.99(dd.J=4.0,8.OKb,1H),8.23(s,1H),8.05(d，'J=4.Ottz,1H),7.45(s、1H),7.39(d,J=8.OHz,1H),7.22(d,J=8.OHz,1H),7,12—7.06(br,1H),6,49(q,J=8.OHz,1H),5.77-5.68(br,1H),3.69(s,2H),2.41(s,3H),1.79(d,J=8.OHz,3H).质镨443,445(M+l)+.实施例2354一{(1R)-l-[2-氯一4一(鞋基甲基)苯基I乙氧基}一2-{6-[(4一曱基哌嗪-1-基)甲基咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺235](以下称为化合物[235])的合成(1)由化合物[233-2500mg和化合物[172-4H50mg按照实施例1—(4)的方法得到褐色油状物质形态的2-(6-溴代咪唑并[1，2-a吡溱-3-基)-4-{(1R)-1-[4-(U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)-2-氯苯基乙氧基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[235_l](以下称为化合物[235-1)823mg。(2)将化合物235—1]823mg溶解在N，N—二甲基甲酰胺5ml中，加入三丁基(乙烯基)锡445jaL、四(三苯基膦)合钯(0)150mg，在1001C加热撹拌6小时。加入氟化钾(4.8g)水溶液(10ml)，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谙纯化，将纯化得到的物质溶解在四氩呋喃10ml、乙醇10ml中，加入1N氢氧化钠水溶液10ml，搅拌一夜，加入水用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在N，N-二甲基曱酰胺20ml中，加入氯化铵250mg、1-羟基苯并三唑250mg、二异丙基乙基胺640|liL、1—(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺350mg，在室温搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色镨纯化，将得到的化合物152mg溶解在四氩呋喃5ml中，加入4-甲基吗啉N—氧化物60mg、四氧化锇(0.1M水溶液)0.10ml，在室温搅拌一夜。加入氯仿，依次用10%亚硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残淦溶解在甲醇8ml、水lml中，加入高碘酸钠120mg，在室温搅拌一夜.加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到褐色油状物质形态的4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-2-(6-甲酰基咪唑并[1，2—a耽溱-3-基)-1，3-瘗哇-5-甲酰胺[235-2(以下称为化合物[235-2)99mg。(3)由化合物235-25mg和N-曱基哌嗪按照实施例109的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[2352.3mg。化合物[235的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC13)6:9.17(s,1H),8.62(s，1H),8.24(s,1H),7.85(s,1H),7..41(d,J-8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,,1H),7.12(brs,1H),6.37(q，J=8.0Hz，1H),5.84(brs,1H)，4.75(d,J=16Hz,1H),4.66(d,J=16Hz,1H),4.08(d,J-12Hz,1H)'3.27(d,J=12Hz,1H),3.09—1.89(brs,8H),2.49(brs,1H),2.32(s,3H),1.80(d,J-8.0Hz,3H).质谦542,544(M+l)+.实施例2364_((IR)-1-{2-氯一4-[(二曱基氨基)甲基苯基)乙氧基)_2-{6_(甲基磺酰基)甲基I咪唑并[1，2-a吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[236](以下称为化合物[236)的合成(1)由化合物235-l823mg按照实施例211-(5)的方法得到黄色油状物质形态的4一{(1R)-1-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)-2-氯苯基乙氧基}-2-6-(羟基甲基)咪唑并1，2—a]吡嗪-3-基-1，3-逸峻-5-甲酸乙酯[236-l(以下称为化合物[236-l)99mg。(2)由化合物236-l]99mg按照实施例205-(l)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}甲基)—2—氯苯基乙氧基}-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基1咪唑并[1，2—aj吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[236-21(以下称为化合物[236-2)57mg。(3)由化合物[236-2157mg按照实施例10-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-2-氯-4-(羟基曱基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[236-3(以下称为化合物[236-3)23mg。(4)由化合物[236-3]5mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物2364mg。化合物[236]的光谱数据如下所示JH—NMR(CDCIJS:9,13(s,1H),9.10",1H),8.27(s.,l.H),7-47(s,1H),7.38(d,J^=8.0Hz,IH)，7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.12(brs,1H),6.52(q,j.=8.0H'z，1H),5.90(brs,1H),4.52(s,2H),3.39(dd,J=13,16Hz,2H),3.08(s,3H),2.22(s,6H),1.80(d,J=8.OHz,3H).质语549,551(M+l)+.实施例2374—((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基一2-氯苯基}乙氧基)-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基咪唑并[1，2—a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲跣胺[237(以下称为化合物237])的合成由化合物[236-35mg和叔丁基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[2371.3mg。化合物[237的光镨数据如下所示'H—NMR(CD3OD)3:9.12(s,1H),9.00(s,1H)'8.43(s,1H),7.58(s,.1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H〉，7.36(d,J=8.0Hz,1H),6.54(q,J-8.0Hz,1H),4.82(d,J=16Hz,1H),4.61(d,J=16Hz,1H),3.T9(s,2H),3.16(s,3H),1.82(d,J=8.0Hz,3'H),1.20(s,9H).质谱577,579(M+l)+.实施例2384—((IR)-1—{2-氯—4一[(二甲基氨基)甲基]苯基)乙氧基)-2-6-(羟基甲基)咪唑并[1，2一a吡嗪-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺2381(以下称为化合物238)的合成(1)将化合物[236—197mg溶解在氯仿lml中，在水冷却下，加入二异丙基乙基胺0.03ml、苯甲酰氯0.02ml，在室温搅拌一夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在四氢呋喃lml中，在水冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，lM)(Uml。在室温搅拌1小时后，向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-(6-[(苯甲酰氧基)甲基I咪唑并[l，2-a吡嗪一3—基}-4一{(1R)-1-[2-氯-4一(羟基曱基)苯基]乙氧基}-1，3-噻唑-5-曱酸乙酯[238-1(以下称为化合物[238-1)63mg，为淡黄色油状物质。(2)由化合物[238-110mg和二甲基胺按照实施例209的方法得到淡黄色固体形态的化合物[2386mg。化合物[238的光谱数据如下所示卞一NMR(CDC13)5:9.16(s,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.57(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.11(brs,1H),6.33(q,J=8.0Hz,1H),5.82(brs,1H),4.78(dd,J=12,20Hz'2H),3.62(d,J=16Hz,IH)，3.12(d,J=16Hz，1H),2,23(brs,1H),2.07(s,6H),1.84(d,J=8.O.Hz,3,H).质谱487，489(M+l)+.实施例2394一{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基I乙氧基)-2-{6—[(4-甲基哌嗪-1—基)甲基]咪唑并[1，2一al吡嗪-3-基}-1，3-塞唑-5-甲酰胺[239](以下称为化合物[239)的合成由化合物[233-2]800mg和化合物168-5]760mg按照实施例235的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[239。化合物239的光谱数据如下所示!H—NMR(CDC1a)S:9.16(s,1H),8.81(s，1H),8.23(s'1H),7.53(s'1H),7.43(d,J=8.0Hz,.1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7,13(brs,1H),6.80(dd,J=72,74Hz,1H),6.48(brs,1H),6.41(q,J=8.0Hz,1H),4.72(dd,J-16,'24Hz,2H),'3,94(d,J=12Hz,1H),3.31(d'J=12Hz,IH)'2.59—2.43(brs,9H),2.33(s，3H),1.80(d,J=8.0Hz,3H).质谦573(M+l)+.实施例2402413-[(IS)-1-(2-氯苯基)-2-轻基乙氧基]_5-咪峻并[1，2-a他啶-3-基瘗吩-2-甲酰胺[240(以下称为化合物[240)的合成3-(2R)-2-(2-氯苯基)-2-鞋基乙氧基-5-咪哇并[1，2-a-比咬-3-基噻吩-2-甲酰胺[241(以下称为化合物[241)的合成(1)将氢化锂铝813mg溶解在四氢呋喃30ml中，加入(R)-2-氯扁桃酸2.0g，在601C搅拌7小时。恢复至室温，加入无水硫酸钠10水合物2.5g，搅拌3小时，过滤不溶物。将滤液用2N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺20ml中，加入咪唑1.5g、叔丁基二甲基氯硅烷1.19g,在室温搅拌一夜。向反应液中加入乙酸乙醋，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到(1R)-2-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}_1-(2-氯苯基)乙醇240-1(以下称为化合物[240-1)和(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-2-(2-氯苯基)乙醇[241-1(以下称为化合物241-l])的混合物1.98g。(2)由化合物[l-327mg和化合物[240-1]、化合物[241-l]按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物24010.7mg、无色油状物质形态的目标化合物241]2.0mg。化合物[240的光镨数据如下所示NkR,SO—de)3:8.39(d,J=7.3Hz,1H),7.84(s,1H〉，7.78(brs,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.56—7.49(迈，2H),7.40-7.33(m,4H),7.06(m,1H),7.00",1H),5.86(m,1H),5.59(t,J=6.3Hz,1H),3.88—3.77(m,2H).质谦414,416(M+l)+.化合物[241的光谱数据如下所示W—NMR(DMSO-da)3:8.'74(d,J-…8Hz,1H),7.96(s,1H),7.71—7.67(m,3H),7.57(s,'lH),7.47-7.33(迈，4H),7.11—7.06(迈'2H),'6.20(d,J=4.9Hz,1H),5.32(m,1H),4.45(m,1H),4.24(m，1H).质谱414,416(M+l)+.实施例2423-[(2-氯苯基)(环丙基)甲氧基-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺[242(以下称为化合物[242)的合成(1)将2-氯苯曱醛233mg溶解在四氢呋喃3ml中，在氮气氛围中在-"78TC滴加环丙基溴化镁。在同一温度下搅拌4小时、在室温搅拌一夜，加入水、2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的(2-氯苯基)(环丙基)曱醇[242-1(以下称为化合物[242-1)492mg。(2)由化合物[l-393mg和化合物[242-162mg按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[24280mg。化合物242的光谱数据如下所示tH—NMR(CDC13)S:8:25'(d,J=6.8Hz,'1H),7.73(s,1H),7.66|[d,J=9.3Hz,1H),7.52(dd,J=l.9'6.3Hz，1H),7.43(dd,J=l.5，7.8Hz,1H),7.35-7.23(m,4H),6.87(t,J=6.8Hz,1H)，6.70(s，1H),5.90(brs,1H),5.31(d,J=7.8Hz,1H),1.48(迈，1H),0.80—0.53(迈，4H〉.质详424,426(M+l)+.实施例2433—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并1，2-b]哒溱-3-基}噻吩-2-甲酰胺[243(以下称为化合物243])的合成(1)将3-氨基-2.0g溶解在氢碟酸(55y。水溶液)16ml中，在ioot:搅拌一夜。加入乙酸乙酯，滤取析出的固体，用乙酸乙酯洗涤。将得到的固体溶解在甲醇60ml中，加入氢氧化钠650mg，加热IO分钟.恢复至室温，馏去溶剂，向残渣加入70ml水并搅拌。滤取析出的固体，用水、乙酸洗涤，在减压下干燥，得到淡黄色固体形态的3-氨基-6-硪代吡嗪243-1(以下称为化合物243-1)2,73g。(2)由化合物[152—6Z]275mg和化合物[243—1307mg按照实施例152—(7)的方法得到3—[(IR)-1-(2—氯苯基)乙氧基—5-(6-碘代咪唑并[1，2-b哒溱-3-基)噻吩-2-甲酸叔丁酯[243-21(以下称为化合物[243-2)212mg。(3)由化合物[243-2100mg按照实施例45的方法得到淡黄色固体形态的3—{5-(丁氧基羰基)—4—[(IR)—1—(2-氯苯基)乙氧基-2-噻吩基}咪唑并[1，2-b哒嗪-6-曱酸甲酯[243—3(以下称为化合物-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-bl哒溱-3-基I噻吩-2-甲酸叔丁酯[243-41(以下称为化合物[243-4)29mg'(5)由化合物[243-429mg按照实施例143-(7)的方法得到淡黄色固体形态的3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-b哒溱-3-基I噻吩-2-甲酰胺[243-5(以下称为化合物243-5)13mg,(6)由化合物243-S6.5mg按照实施例205-(l)的方法得到无色固体形态的目标化合物243]3mg。化合物243的光镨数据如下所示NMR(CDC13)S:8,10(s,1H),8.07(d,J-4.OHz,1H),7.50-7.25(m,6H),7.22(s,1H),5.91(q,J-6.4Hz,1H),5.85-5.75(br,1H),4.55(s，2H),2.91(s,3H),1.78(d,J=6.4Has,3H),质谦491,493(M+1)+.实施例2443-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[(二甲基氨基)甲基咪唑并[1,2—b哒唤-3-基}噻吩-2-甲酰胺[244(以下称为化合物[244)的合成由化合物[243-56.5mg和二曱基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[244]5mg.化合物244的光谱数据如下所示'H—画R(CDC13)5:7.99(s,1H),7,93(d,J=8.OHz,1H》，7.50—7.25(m,7H),5.92(q,J-8.OHz,1H),5.85—5,75(br,1H),3.70(d,J=l6.OHz,1H),3.65(d,.J-l6.OHz,1H)'2.32(s,6H),1.78(d,J=8.OHz,3H).质谱456,458(M+l)+.实施例2453-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-咪哇并[1,2-a嘧咬-3-基逸吩-2-甲酰胺[245(以下称为化合物[245])的合成(1)由化合物[152-6Z30mg和2-氨基嘧啶按照实施例152-(7)的方法得到无色固体形态的3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并1，2-a嘧啶-3-基噻吩-2-曱酸叔丁酯245-1(以下称为化合物[245-l)8.2mg,(2)由化合物[245-l8mg按照实施例143-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[2454mg。化合物[245]的光谱数据如下所示工H—NMR(CDC13)3:8.61—8.58(迈，2H),7.94(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7，33—7,22(迈，3H),6.94(dd，J=4.4,6.8Hz,1H),6.74(s,1H)，5,91(q,J=6.4HiB,1H),5.85—5.75(br,1H),1.78(d，扣6.4H,3H).质镨399,401(M+l〉+.实施例2463—((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基-2-曱基苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2—a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[246](以下称为化合物[246)的合成(1)将氯化铝4g溶解在二氯曱烷50ml中，加入乙醜氯2.141111，在氮气氛中搅拌15分钟。加入1-溴-3-甲基苯4.0g，搅拌一夜。緩慢滴加饱和氯化铵水溶液，直到不产生C02气体.用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用硅藻土过滤后，减压浓缩，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮246-ll(以下称为化合物[246-l])和1-(2-溴-4-甲基苯基)乙酮[246-2(以下称为化合物[246-21)的混合物4.56g,为无色油状混合物。(2)由化合物246-1和化合物246-2的混合物4.54g按照实施例168-(5)的方法得到无色固体形态的(1S)-1-(4-溴-2-曱基苯基)乙醇[246-3(以下称为化合物[246-3)2.65g。(3)将化合物[246—3]2.65g溶解在甲醇30ml和N，N-二甲基甲酰胺30ml的混合溶剂中，加入N，N一二异丙基乙基胺4.3ml和[1，1，—双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)、二氯甲烷加成物lg，在一氧化碳气氛中在卯x:搅拌一夜。减压浓缩反应液，用硅藻土过滤后，将得到的残渣用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-[(IS)-I-羟基乙基-3-甲基苯甲酸甲酯[246-4(以下称为化合物[246-4)1.51g。(4)将化合物[246—41.51g溶解在四氢呋喃20ml中，加入四氢硼酸锂680mg，在氮气氛中在80"C加热回流一夜。使反应液恢复至室温，緩慢加入水，加入盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取.用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的(1S)-1-[4-(羟基甲基]-2-曱基苯基]乙醇[246-5(以下称为化合物246-5])1.19g。(5)将化合物[246-5]1.19g溶解在氯仿50ml中，在氮气氛中在0TC加入苯甲酰氯0.90ml、2，4，6-三甲基他咬1.9ml，在室温搅拌一夜.加入水，用氯仿萃取.用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-[(lS)-1-羟基乙基1-3-甲基苄基苯甲酸酯[246—6(以下称为化合物[246—6)1.37g.(6)由化合物1-31200mg和化合物[246-6220mg按照实施例1-(4)的方法得到黄色油状物质形态的3-((IR)-1-{4-[(苯甲酰氧基)曱基]-2-甲基苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩—2-甲酸甲酯[246-7(以下称为化合物246-7])225mg。(7)由化合物[246-7225mg和叔丁基胺按照实施例210-(3)、210-(1)的顺序实施实施例210-(3)、210-(l)的步骤，得到淡黄色固体形态的目标化合物24611.6mg。化合物[246]的光镨数据如下所示，H—N'MR(GDC13)5:8.17(d，J-8.OHz,1H),7.61—7.51(m'3H),7.35(d,J=8.OHz,1H),7.19(t'J=8.OHz,1H)，7.09(brs,1H),7.00(t,J=8.OHz,1H),6.60(s,1H),6.09(brs,1H),5.56(q,J=8.OHz,1H),4.03(s，IH)，2.38(s,3H〉，1.62(d,J-8.OHz,3H),1.50(s,9H).质谱463(M+l)+.实施例2473-((IR)-1-{2-环丙基-4-[(异丙基氨基)甲基苯基}乙氧基)-5-咪唑并1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[247(以下称为化合物247)的合成(1)将3-溴-4-曱基苯甲酸10g溶解在甲醇100ml中，在0TC加入亚硫酰氯10ml，加热回流一夜。使反应混合物恢复至室温，浓缩后，加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯[247-lI(以下称为化合物[247-(2)将化合物247-1]S.7g溶解在甲苯50ml中，依次加入水10ml、乙酸钯(II)450迈g、三环己基膦1.0&、磷酸钾28.^、环丙基硼酸4.2g，在IOOTC搅拌一夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，加入乙酸乙酯洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-甲基-苯甲酸甲酯[247-1(以下称为化合物[247-2])7.5g。(3)将化合物[247—23.0g溶解在四氯化碳60ml中，加入N—溴代琥珀酰亚胺7.0g、过氧化苯曱酰230mg，在95TC搅拌一夜.加入亚硫酸钠、乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谦纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-单溴代甲基-苯甲酸甲酯247—3(以下称为化合物[247-3)2.7g.(4)将化合物[M7-i3ir7g溶解在乙腈100ml中，加入2.0g乙酸钾、500mgl8-冠瞇-6，在901C搅拌2小时。过滤不溶物，减压浓缩滤液。向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在曱醇100ml，加入甲醇钠1.0g，搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-羟基曱基-苯曱酸曱酯247-4(以下称为化合物[247-4])948mg。(5)由化合物P4-494Smg按照实施例151-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-甲酰基-苯甲酸甲酯[247-5(以下称为化合物[247—5])886mg。(6)由化合物[247-5I486mg按照实施例39-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-(1-羟基乙基)-苯甲酸甲酯[247-6](以下称为化合物[247—6)342mg。(7)由化合物247-6664mg按照实施例172-(3)的方法得到淡黄色油状物质形态的1-羟基曱基-3-环丙基-4-(1-羟基乙基)一苯[247—7](以下称为化合物[247—7)624mg。(8)将化合物[247一7624mg溶解在氯仿20ml中，在O"C加入2，4，6-三甲基吡啶643|uL、苯甲酰氯377iLiL，在同一温度下搅拌3小时'升至室温，搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-(l-羟基乙基)-节基苯曱酸酯[247-8(以下称为化合物247-8)657mg。(9)由化合物[247-8]657mg按照实施例151-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-乙酰基-3-环丙基卡基苯甲酸酯[247-9(以下称为化合物247-9)624mg。(10)由化合物[247-91763mg按照实施例168-(5)的方法得到3-环丙基-4-[(IS)—1_羟基乙基苄基苯甲酸酯247—IOK以下称为化合物247-10)733mg，为淡黄色油状物质。(11)由化合物[247-10]124mg和化合物[1-311511^按照实施例1—(4)的方法得到3—((IR)-1-{4-[(苯甲酰氧基)甲基l-2-环丙基苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[247一11(以下称为化合物247一ll])。(12)由化合物[247-ll和异丙基胺按照实施例246-(7)的方法得到盐酸盐形态的目标化合物[24734.8mg。化合物的光谱数据如下iH—NMR(DMSO—da)5:8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.85(s,IH)'7.11(brs,1H),7,68(d,J-12.0Hz,1H),7.38—7.34(br,2H),7.16(s,1H),7.15(d,J-12.OHz,7'.09(b.rs,1H),7.06(t,J=8.OHz,1H),6.93(s,1H),6.20(q,J=4.OHz,1H),3.57(s,2H),2.61(spt,J-6.OHz,1H),2.18(m,1H),1.72(d'J=8.OHz,3H),1.O-O.8(m,1H),0.93(d,J=8.OHz,6H),0.75—0.55(m,4H).质谱475(M+l)+.实施例2483-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基-2-(二氟甲基)苯基]乙氧基)—5—咪唑并1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺248(以下称为化合物[2481)的合成(1)由4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯140mg按照实施例168-(2)所述的方法得到白色固体形态的4-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯248-1](以下称为化合物[248-l)102mg,(2)将化合物[l一34.36g溶解在氯仿100ml中，在OTC加入三氟二乙氨基硫5.00ml。将反应混合物在氮气氛中在室温搅拌4小时后，注入饱和碳酸氢钠水溶液中。将反应混合物用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形态的4-溴-3-(二氟曱基)苯甲酸甲酯[248-2(以下称为化合物[248-21)4.35g。(3)由化合物[248-24.45g按照实施例172-(3)所述的方法得到无色油状物质形态的[4-溴-3-(二氟甲基)苯基甲醇248-3](以下称为化合物248-3)3.38g。(4)将化合物[248-33,38g溶解在氯仿50ml中，冷却至OTC后，加入三乙基胺4.00ml、苯甲酰氯2.00ml。将反应混合物在室温搅拌1小时后，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无水油状物质形态的4-溴-3-(二氟甲基)苄基苯甲酸酯248-4(以下称为化合物[248-4)4.92g。(5)将化合物[248-44.58g溶解在乙腈60ml中，加入三丁基(l-乙氧基乙烯基)锡4.85ml、二氯双(三苯基膦)合钯(II)940mg，在氩气氛围中加热回流13小时。将反应混合物冷却至室温后，用硅藻土过滤不溶物，浓缩滤液。将残渣通过色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-(二氟甲基)-4-(1-乙氧基乙烯基)苄基苯甲酸酯[248-5(以下称为化合物[248-5)3.86g。(6)将化合物[248-54.0g溶解在90。/o乙酸水溶液中，在室温搅拌l小时。浓缩反应混合物后，通过色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-乙酰基-3-(二氟甲基)节基苯甲酸酯[248-6(以下称为化合物[248-6)3.05g。(7)由化合物248—63.05g按照实施例168一(5)所述的方法得到无色油状物质形态的3-(二氟甲基)-4-[(lS)-l-羟基乙基苄基苯甲酸酯[248—7](以下称为化合物[248—7)2.35g。(8)由化合物[248-7]40mg和化合物[l-3按照实施例1-(4)所述的方法得到无色油状物质形态的甲基3-{(1R)-1-[4-[(苯甲跣氧基)甲基-2-(二氟甲基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[1，2—a吡啶-3-基逸吩-2-甲酸酯248一8(以下称为化合物[248—8])85mg。(9)由化合物248-8185mg按照实施例171-(7)所述的方法得到3—{(1R)-1-2-(二氟甲基)-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-5-咪峻并[1，2—a吡啶-3-基蓬吩-2-甲酰胺[248—9(以下称为化合物[248-9])67mg，为无色无定形物质。(10)由化合物248-922mg按照实施例50所述的方法得到目标化合物[248的盐酸盐16mg，为无色无定形物质.化合物[248的光谱数据如下所示。iH-NMR(DMSO-"〉fi:9.18(brs,1H),9.11(brs,1H),8.77(d,J=7.0Hz,.lH》，8.37(s,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.86—7.81(m,5H),7.51(t,J=54Hz,.1H),7.48—7.45(迈，2H),7.21(brs,1H),6.1.1(q,J=6.5Hz,1H),4.13—4.10(迈，2H),1.72(d,J=6.5Hz,3H),1.35(s,9H).质镨499(M+l)+.实施例2493-{(1R)-1-[2-氯-4-(2-羟基曱基)苯基乙氧基}一5-咪峻并[1,2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[249(以下称为化合物[249)的合成(1)用己烷洗涤油性氢化钠132mg，加入四氢呋喃5ml，滴加化合物[172-4870mg的四氢呋喊溶液5ml。在室温搅拌2小时，加入氯甲基曱基酸228iuL，在室温搅拌4小时，在501C搅拌一夜。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在四氢呋喃5ml中，加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)3ml，在室温搅拌l小时。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谦纯化，得到{3-氯-4—[(IS)-1-(甲氧基甲氧基)乙基1苯基}甲醇[249-1(以下称为化合物249-1)550mg，为无色油状物质。(2)将化合物[249—1550mg溶解在氯仿10ml中，加入二异丙基乙基胺833inL，滴加甲磺酰氯278iuL.在室温搅拌30分钟，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中，加入氰化钾306mg。在室温搅拌5小时，向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色镨纯化，得到{3-氯-4-[(IS)—1—(甲氧基甲氧基)乙基苯基}乙腈[249—2(以下称为化合物[249一2)354mg，为无色油状物质。(3)将化合物[249—2溶解在甲醇4ml、水lml中，加入5N氢氧化钠水溶液lml。在室温搅拌一夜，用1N盐酸水溶液中和后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在四氢呋喃中，在氮气氛中加入氢化锂铝lllmg的四氬吹响溶液。在60TC搅拌4小时，加入水、1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-{3-氯-4-[(IS)-1—(曱氧基甲氧基)乙基]苯基)乙醇[249-3(以下称为化合物[249-3)241mg，为无色油状物质。(4)将化合物[249-3241mg溶解在氯仿5ml中，加入吡啶241|liL、苯曱酰氯232nL，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在二氯甲烷5ml中，加入溴代三曱基硅烷133juL，在01C搅拌一夜。加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)lml，在室温搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-{3-氯-4-[(lS)-1-羟基乙基苯基}乙基苯甲酸酯249-4(以下称为化合物[249-4)77mg，为无色油状物质。(5)由化合物1-370mg和化合物249-477mg按照实施例1-(4)的方法得到3-{(1R)-1—[2-氯-4-(2-羟基乙基)苯基乙氧基}-5-咪唑并1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[249-5(以下称为化合物[249-5)40mg，为无色油状物质。(6)由化合物[249-540mg按照实施例171-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[249113mg。化合物249的光镨数据如下所示.!H—NMR(CDC13)3:8.32(d,J=6..8H2,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J=9.OHz,iH).7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.31—7.18(m,4H)'6.92(t,J=6.8Hz,1H),6.76(s.!lH),5.87(q'J=6.3Hz,1H),5.67(br，1H),3.88(迈，2H),2.84(t,J=6.3Hz,2H),1,76(d,J=6.3Hz,3H)质谦442,444(M+l〉+.实施例2503一((IR)-1-{2_氯—4-[2-(甲基氨基)乙基苯基)乙氧基)—5-咪唑并1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[250(以下称为化合物250)的合成由化合物[2496mg和甲基胺按照实施例50的方法得到目标化合物2502mg，为无色油状物质。化合物250的光谱数据如下所示。tH—画R(CDC13)5:8.32(d,J=6.8Hz，1H),7.75(s,IH)，7.67(d，J=9,0Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.27-7.22(m,3H),7.16(d,J=6.3Hz，1H),6.89(t,J=6.8Hz,1H),6.76(s,1H),5.85(q,J-6.3Hz,1H),5.76(br，1H),2.86-2.77(m,4H),2,43(s,3H),1,75(d,J=6.3Hz,3H).质谱455,457(M+l)+.实施例2513-{(1R)-1-[2-氯-4一(3-羟基丙基)苯基乙氧基)-5-咪喳并[1,2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺251(以下称为化合物[251])的合成(1)将化合物[249一l860mg溶解在氯仿10ml中，加入二异丙基乙基胺1.3ml、曱磺酰氯432jLiL，在室温搅拌l小时。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中.同时将油性氢化钠160mg用己烷洗涤，加入四氩呋喃5ml，滴加丙二酸二乙酯607pL，搅拌1小时，滴加先前的N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌4小时.向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到{3-氯-4-[(IS)—1-(甲氧基甲氧基)乙基苄基丙二酸乙酯[2S1-l](以下称为化合物[251-1])927mg，为无色油状物质。(2)将化合物[251—1927mg溶解在二甲基亚砜7ml中，加入氯化钠174mg、水134jaL，在170TC搅拌一夜。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥.过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-{3-氯-4-[(IS)-1—羟基乙基苯基)丙酸乙酯[251-2](以下称为化合物[251-2)277mg和3-{3-氯-4-[(IS)-1-(甲氧基曱氧基)乙基1苯基}丙酸乙酯[251-3(以下称为化合物[251-3)53mg。(3)在氮气氛中向氢化锂铝76mg的四氢呋喃溶液中慢慢滴加化合物[251-2277mg的四氬吹喃5ml溶液。在60"C搅拌3小时，加入水、1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在氯仿5ml中。在OTC加入可力丁285|iiL、苯甲酰氯138pL，在室温搅拌一夜。向反应液中加入乙醚，依次用IN盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱纯化，得到3-(3-氯-4-[(lS)-l-羟基乙基]苯基)丙基苯甲酸酯[251—4K以下称为化合物[251—4)241mg，为无色油状物质。(4)由化合物1—386mg和化合物[251—4]100mg按照实施例249-(5)(6)的方法得到无色固体形态的目标化合物251130mg。化合物[2511的光谱数据如下所示。!H—NMR(CDC13).5:8:30(d,J=7.3Hz,1H),7,75(s,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.3J.(d，J=7.8Hz,1H),7.27—7.23(m,3H).,7.15(迈，1H),6.90(m,1H),6.76(s,1H),5.89—5.84(边，2H),3.66(t,J-6.3Hz,2H),2.70(t,J-7.8Hz,2H),1.87i[迈，2H),1.75(d,J=6.3Hz,3H).质傳456,458(M+l)+.实施例2523—((IR)-1-{2-氯一4_3-(曱基氨基)丙基]苯基)乙氧基)一5-咪唑并[1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺252(以下称为化合物252)的合成由化合物[25130mg和甲基胺按照实施例50的方法得到目标化合物[25221mg，为无色油状物质。化合物[252的光谱数据如下所示。!H—NMR(CDC13)5:8.45(d,J-6.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.73(br,1H);7.68(d，J-8.8Hz,1H),7.55<d,J=7.8Hz,，1H),7.36(迈，1H),7.31(d,J=l.5Hz,1H),7.22(d,J-7.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.07(迈，2H)，5.99(q，J=6,3Hz,1H),2.55(m,2H),2.38(t,J=6.8Hz'2H),2.18(s,3H),1.69(d,J=6.3Hz,3H),1.61(m,2H).质谦469,471(M+l)+.实施例2533-((IR)-1-{4-[1-(叔丁基氨基)乙基-2-氯苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2一a吡啶-3-基蓉吩-2-甲酰胺[253(以下称为化合物253)的合成(1)由化合物[1-3200mg和化合物[172-4]按照实施例197-(2)的方法得到3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[253-1(以下称为化合物253-l)400mg，为淡黄色油状物质。(2)将草酰氯0.46ml溶解在二氯曱烷10ml中，在氮气氛中在-781C加入二曱基亚砜0.77ml，搅拌1小时后，加入将化合物[253-1]400mg溶解在二氯甲烷10ml中得到的溶液，搅拌1小时.加入三乙基胺2.3ml，升至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-[(IR)-1-(2-氯-4—甲跣基苯基)乙氧基-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[253-2](以下称为化合物[253—2])230mg，为淡黄色油状物质.(3)由化合物253-21210mg按照实施例39-(2)的方法得到淡黄色无定形3-{(1R)-1-[2-氯一4-(羟基乙基)苯基乙氧基}-5-咪唑并1，2—a吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯253一3(以下称为化合物[253-3)158mg。(4)由化合物[253-333mg和叔丁基胺按照实施例209的方法得到目标化合物25312.2mg，为淡黄色油状物质。化合物[253的光谱数据如下所示，H—NMR(CDC!3)5:8.29(d,J=7.OHz,1H),8.27(d,J=7.0Hz,1H),7.71(s,2H),7.67(d,J=8.OHz,2H),7.54—7.52—2H),.7.40—7.38(m,4H),7.26—7.23(m,4H)'6.89(q,J=8.0Hz，2H),6.76(s,1H),6.75(s,1H),5.88—5.84(边，4H)'4.32—4.26(m,1H),3.99-3.93(迈，1H),1.75(d,.J=8.OHz，6H),1.62(brs,2H),1.38—1.28(brs,3H),1.25(s,3H),1.00(s,9H),0,99(s,9ri)..质镨497，499(M+1)+.实施例2543-{(1R)-1-[4—(1-氨基Sf丙基)一2-氯苯基I乙氧基}一5-咪喳并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[254](以下称为化合物[254)的合成(1)将化合物[172—4505mg溶解在氯仿3ml中，依次加入三乙基胺0.45ml、苯曱酰氯0.23ml、4-二曱基氨基吡啶50mg。将反应混合物搅拌一夜后，加入苯曱酰氯0.080ml，加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入N，N-二曱基乙烷-l，2-二胺0.080ml，搅拌5分钟。将反应混合物通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}甲基)-2-氯苯基乙基苯甲酸酯[254-1(以下称为化合物[254—1)615mg，为无色油状物质.(2)将化合物[254一11615mg溶解在四氢呋喃12ml中，在室温加入氟化四丁基铵(1.0M，四氢呋喃溶液，2.0ml)，搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.12ml乙酸后，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-2-氯-4-(羟基甲基)苯基乙基苯甲酸酯254—2(以下称为化合物254-2)410mg，为无色油状物质.(3)将草酰氯(2.0M，二氯甲烷溶液，2.0ml)用二氯甲烷:30迈l稀释，冷却到-78lC后，加入二甲基亚砜0.43ml的二氯甲烷溶液(5.0ml)。将反应混合物搅拌15分钟后，加入化合物[254-2]410mg的二氯甲烷溶液(15ml).将混合物在-78TC搅拌l小时后，加入三乙基胺l."7ml，用40分钟升温至OTC。将反应混合物用氯仿稀释后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物后，浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-(2-氯-4-甲酰基苯基)乙基苯甲酸酯[254—31(以下称为化合物254—31)408mg，为无色油状物质.(4)将化合物254-3357mg溶解在吡啶5ml中，加入盐酸羟基胺100mg。将反应混合物在60n搅拌10分钟后，冷却至101C，加入甲磺酰氯(U5ml。将反应混合物在60TC搅拌30分钟后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、饱和食盐水洗涤。将得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-(2-氯-4-氰基苯基)乙基苯甲酸酯[254—4](以下称为化合物254-4])296mg，为无色油状物质。(5)将化合物[254-4295mg溶解在乙醚5ml中，冷却至-78TC后，加入四异丙氧基钛0.33ml。向反应混合物中加入乙基溴化镁(3.0M,0.76ml)，在-781C搅拌30分钟后，用30分钟升至室温。向反应混合物中加入三氟化硼-乙瞇络合物0.26Sml，在室温搅拌30分钟后，加入盐酸(1M，3ml)，搅拌10分钟。加入氢氧化钠水溶液(1M)，将pH调节至9后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，浓缩滤液后，将残渣通过色谱纯化，得到(1S)-1-[4-(1-氨基环丙基)-2-氯苯基乙基苯甲酸酯[254-5(以下称为化合物[254-5)192mg，为无色油状物质。(6)向化合物[254-5180mg、四氢呋喃4ml、氯仿4ml的混合物中加入三乙基胺0.20ml、二叔丁基二碳酸酯0.20g、4-(二甲基氨基)吡啶50mg，在室温搅拌2小时。将反应混合物用氯仿稀释后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤不溶物后，浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-(4-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基环丙基}-2-氯苯基)乙基苯甲酸酯[254—665mg(以下称为化合物254-6)，为无色油状物质。(7)将化合物[254-665mg、四氢呋喃lml、甲醇lml、氢氧化钠水溶液(1M，lml)的混合物在室温搅拌l小时，用乙酸乙酯稀释后，用水、饱和食盐水洗涤。将得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤不溶物后，浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形态的叔丁基(l-{3-氯-4-[(IS)—1-羟基乙基苯基)环丙基)氨基甲酸酯254—7]45mg。(8)由化合物[254-743mg按照实施例1-(4)所述的方法得到白色固体形态的甲基3-{(1R)-1-(4-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基环丙基}-2-氯苯基)乙氧基}一5_咪峻并[1，2—a]'比咬一3-基逸呤-2-甲酸酯[254-878mg(以下称为化合物[254-8)，(9)由化合物[254-878mg按照实施例171-(7)所述的方法得到白色固体形态的叔丁基U-4-((IR)-1-{[2-(氨基羰基)-5-咪唑并1，2一a吡啶-3-基噻吩基1氧基)乙基)-3-氯苯基环丙基}氨基甲酸酯254-9I84mg。(10)将化合物[254-984mg溶解在氯仿4ml中，加入三氟醋酸4ml，在室温搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩后，将残渣溶解在氯仿lml、甲醇O.lml的混合物中，加入三乙基胺0.10ml，搅拌后，浓缩.将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，加入盐酸(甲醇溶液，lml)后浓缩，得到目标化合物[254的二盐酸盐5mg，为白色固体。化合物[254]的光谱数据如下所示。力—NMR(DMSO-da)5:9.00(br,3H)'8.77(d,J=7.OHz,1H),8.38(s,1H),7.96(d,J=9.6Hz,1H〉，7.88—7.84(m,2H),7，70(d,J=8.OHz,1H),7.56(d,J=2.OHz,1H),7.47",J=7.OHz,IH)'7.42(dd,J=2.0,8.OHz,1H),7.37(s,1H),7.19(brs,1H),6.04(q,J-6.4Hz.，1H),1.71(d,J=6.4Hz,3H),1.38(br,2H)),1.23(br，2H).质谱453,455(M+l)+.产业实用性本发明的化合物具有优异的PLKl抑制作用和细胞增殖抑制作用，因此可期待在医药领域用作有用的抗肿瘤剂。权利要求1.通式[I]表示的化合物或其可药用盐或酯，[式中，A环为含有至少1个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5元芳香族杂环基，A1和A2相同或不同，为CH、氮原子、NH、硫原子或氧原子，A1和A2不同时为CH，X2、X3、X4和X5全部为碳原子，或者X2、X3、X4和X5的任意一个为氮原子，其余的全部为碳原子(在此，Xi(i为2、3、4或5)为氮原子时，其相应的Ri(i为2、3、4或5)与Xi一起形成氮原子)；m为1或2的整数，R1为氢原子、可以被1个或2个以上卤原子取代的甲基、或者选自<取代基组α>中的取代基，R2、R3、R4和R5相同或不同，为氢原子或-Y1-Y2-Y3-Y4，[在此，Y1为单键、CH2、CH(CH3)、O、S、SO、SO2、CO、CONH或NHCO；Y2为单键或(CWiWi’)n(在此，n为1～4的任意整数，i为1～n的任意整数，当n＝1时，(CWiWi’)n表示(CWiWi’)，当n＝2时表示(CW1W1’)-(CW2W2’)，当n＝3时表示(CW1W1’)-(CW2W2’)-(CW3W3’)，当n＝4时表示(CW1W1’)-(CW2W2’)-(CW3W3’)-(CW4W4’)，在此，W1、W2、W3和W4以及W1’、W2’、W3’和W4’相同或不同，为氢原子、低级烷基或选自<取代基组β1>中的取代基)；Y3为单键、NH、NRa、S、O或COO(在此，Ra为选自<取代基组β1>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β1>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基)；Y4为氢原子、选自<取代基组β1>中的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组β1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基、RbC(＝O)NRc-(CHZ1)p-、NRdRd’-(CHZ2)q-C(＝O)NRc-(CHZ1)p-、NReRe’-(CHZ3)r-C(＝O)-(CHZ1)p-、环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、或被该杂芳基取代的低级烷基(在此，该环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同的取代基取代1)低级烷基；2)选自<取代基组β1>中的取代基；3)被选自<取代基组β1>中的取代基取代的低级烷基；4)RbC(＝O)NRc-(CHZ1)p-；5)NRdRd’-(CHZ2)q-C(＝O)NRc-(CHZ1)p-；6)NReRe’-(CHZ3)r-C(＝O)-(CHZ1)p-；和7)可以被取代的环烷基；所述脂肪族杂环基中，键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代；p、q和r相同或不同，为0、1或2；Z1、Z2和Z3相同或不同，为氢原子或低级烷基；Rb为选自<取代基组β2>中的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组β2>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、或可以被取代的环烷基；Rc为氢原子、选自<取代基组β2>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β2>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；Rd和Rd’相同或不同，为氢原子或低级烷基；Re和Re’为氢原子或低级烷基，或者，Re和Re’与其所键合的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的脂肪族杂环基)]、其中，上述Xi(i为2、3、4或5)为氮原子时，相应的Ri(i为2、3、4或5)与Xi一起形成氮原子，R6和R6’相同或不同，为氢原子、选自<取代基组β1>中的取代基，可以被1个或2个以上选自<取代基组β2>中的相同或不同取代基取代的低级烷基、或环烷基，或者R6和R6’连接在一起，形成氧代基，其中，当m为2时，相邻的2组R6和R6’不都形成氧代基)，R7为可以被取代的芳基或杂芳基，R8为氨基或羟基，<取代基组α>、<取代基组β1>和<取代基组β2>定义如下<取代基组α>卤原子、羟基和氨基；<取代基组β1>卤原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基、N，N-二低级烷基氨基磺酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和羧基<取代基组β2>卤原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基和低级烷酰基]。2.权利要求l所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，^为氢原子；并且，R2和Rs相同或不同，为氢原子、卣原子、羟基、氨基、或者可以被1~3个自原子取代的甲基。3.权利要求2所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，R为苯基、吡啶基、哒溱基、吡漆基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基(在此，该苯基、吡啶基、哒嚷基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基可以被1个或2个以上选自下述基团中的相同或不同取代基取代1)选自<取代基组">中的取代基；2)可以被1个或2个以上选自<取代基组丫4>中的相同或不同取代基取代的低级烷基(在此，该取代基可以进一步被羟基低级烷基取代，另外，该低级烷基可以被1个或2个以上卣原子取代，而且，该低级烷基中键合在同一碳原子上的2个低级烷基可以连接在一起形成碳原子数为3~5的环状结构)；3)可以被1个或2个以上下述取代基取代的选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)；其中，上述取代基为选自<取代基组^>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；4)被选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基取代的低级烷基(在此，该低级烷基可以被1个或2个以上面原子取代，另外，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)；所述选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；5)-(CRfRf，)k-NR9R10(4此，k为1、2或3;Rf和Rf，相同或不同，为氢原子或低级烷基，另外，当Rf和Rf，二者都为低级烷基时，键合在同一碳原子上的Rf和Rf，可以连接在一起形成碳原子数为3~5的环状结构；-(CRfRf，)k-中的氢原子可以被1个或2个以上囟原子取代；R9为氢原子或低级烷基；Rio为氢原子、可以被1个或2个以上选自〈取代基组^〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基；环烷基；选自吡啶基、吡嗪基和嘧啶基中的芳香族杂环基；可以被选自吡啶基、吡嗪基和哌啶基中的芳香族杂环基取代的低级烷基；或者选自<取代基组丫3>中的脂肪族杂环基，在此，该环烷基、芳香族杂环基和脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代所述取代基为选自<取代基组丫1>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；以及6)-ORu(在此，R"为下述a)或b):a)-(<:112)1-貝11121113(在此，l为2或3;Ri2和Ri3相同或不同，为氢原子、低级烷基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基，或者Rl2和Rl3与其所键合的氮原子连接在一起，为选自〈取代基组Y2>中的脂肪族杂环基，在此，该脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；或者b)被1个或2个以上选自〈取代基组Yi〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；<取代基组丫1>、<取代基组丫2>、<取代基组丫3>和<取代基组丫4>如下<取代基组Yi>:卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基曱酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N—二低级烷基氨基甲酰基、可以被1个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和RaCONRb-(在此，Ra为低级烷基，Rb为氢原子或低级烷基)<取代基组丫2>:吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉代基和硫代吗啉代基(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外，该脂肪族杂环基中的-S-可以被-S02-取代)；<取代基组丫3>:吡咯烷基、旅咬基、膝噢基、吗啉代基、oxoranyl和thioranyl(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外，该脂肪族杂环基中的-S-可以被-S02-取代)；<取代基组Y4>:卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、可以被l个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和RaCONRb-(在此，Ra为低级烷基，Rb为氢原子或低级烷基)。4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，X2、X3、X4和Xs全部为碳原子，或者X2、X4和Xs为碳原子，X3为氮原子；Rs为氨基。5.权利要求4所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，At为硫原子，且A2为CH或氮原子；m为l。6.权利要求5所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，R6和R6，相同或不同，为氢原子或甲基，但两者不同时为甲基；R7为苯基，该苯基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同取代基取代1)选自<取代基组丫1>中的取代基；2)可以被1个或2个以上选自<取代基组丫4>中的相同或不同取代基取代的低级烷基(在此，该低级烷基可以被1个或2个以上面原子取代，而且，该低级烷基中键合在同一碳原子上的2个低级烷基可以连接在一起形成碳原子数为3~5的环状结构)；3)被选自<取代基组^>中的脂肪族杂环基取代的低级烷基，所述选自<取代基组丫2>中的脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代选自<取代基组丫1>中的相同或不同的取代基、和/或低级烷基；4)-(CH2)k-NR9Rw(在此，k为1、2或3;R9为氬原子或低级烷基；Rio为氢原子、可以被1个或2个以上选自<取代基组丫1>中的相同或不同取代基取代的低级烷基、或者碳原子数为5~6的环烷基，在此，该环烷基可以被1个或2个以上下述基团取代选自〈取代基组Yi>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组丫1>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基)；以及5)-O-R"(在此，R"为-(CHA-NR12R13，在此，l为2或3;Ri2和Ri3相同或不同，为氢原子、低级烷基、或被1个或2个以上选自<取代基组^>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；<取代基组^>、<取代基组丫2>和<取代基组Y4>如下所述<取代基组Yi>:卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可以被1个或2个以上卣原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基、以及羧基；<取代基组Y2>:吡咯烷基、哌啶基和哌溱基、<取代基组Y4>:卤原子、羟基、甲跣基、硝基、氰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基、以及羧基。7.权利要求6所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，R7是至少2位被卣原子、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基。8.权利要求7所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，R3和Rj相同或不同，是氢原子或-Yi-Y2-Ys-Y4[在此，Yi为单键、CH2或0;Y2为单键或(CWiWi，)n(在此，Wi、Wi，、n与权利要求l中的定义相同)；Ys为单键、NH或N(CH3);Y4为选自<取代基组~>中的取代基；可以被1个或2个以上选自<取代基组^>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哝咬基、哌溱基和吗啉代基中的脂肪族杂环基；选自吡咯基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基中的杂芳基；或者被该杂芳基取代的低级烷基(在此，该脂肪族杂环基和杂芳基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同取代基取代1)低级烷基；2)选自〈取代基组(3i〉中的取代基；以及，3)可以被选自<取代基组|31>中的取代基取代的低级烷基)；<取代基组^>为卣原子、羟基、氨基、氰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基以及羧基。9.权利要求8所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，R7是4位进一步被-CH20H或-CH2-NR9Rw取代的苯基，其中，119为氢原子或低级烷基；Rio为可以被羟基取代的低级烷基.10.权利要求9所述的化合物或其可药用盐或酯，其中，R2、R3和Rs均为氢原子；R4是氢原子、选自〈取代基组(3i〉中的取代基、或者可以被1个或2个以上选自〈取代基组(^〉中的相同或不同取代基取代的低级烷基；<取代基组(^>为羟基、氨基、氰基以及甲基磺酰基。11.权利要求l所述的化合物或其可药用盐或酯，其为(a)3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪峻并[1，2-a他咬-3-基逸吩-2-甲酰胺、(b)5-咪唑并[1，2-a吡啶-3-基-3-1-(2-硝基苯基)乙氧基]蓉吩-2-甲酰胺、(c)3-[(IR)—1—(2—氯苯基)乙氧基]-5—[6—(2-羟基乙氧基)咪唑并[1，2-al吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺、(d)3-[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-6-(羟基甲基)咪唑并[1,2—ap比咬-3-基逸吩-2-甲酰胺、(e)3—[(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基—5-[6-(哌漆—1-基甲基)咪唑并[1，2—a吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺、(f)3—{1-[2-氯一4一(羟基甲基)苯基]乙氧基}一5—咪峻并1，2-a]牝咬-3-基逸吩-2-甲跣胺、(g)3-(IR)-1-(2_氯-4一{[(2-羟基一l，l一二甲基乙基)氨基甲基)苯基)乙氧基l-5-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺、(h)3—((IR)-1-{4-(叔丁基氨基)甲基l-2-氯苯基}乙氧基)-5—咪峻并[1，2-a魂咬-3-基漆吩-2-甲酰胺、(i)3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}一5-咪峻并[1，2—a]p比咬一3-基蓉吩一2-甲耽胺、(j)3-[(lR)-l-(2-(二氟甲氧基)一4-U(2-羟基一l，l-二甲基乙基)氨基甲基)苯基)乙氧基l-5-咪唑并1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺、(k)3—[(IR)_1-(2-氯-4一{[(2_羟基-l，l_二甲基乙基)氨基甲基}苯基)乙氧基l-5-(6-氰基咪唑并1,2—a]吡啶-3-基)噻吩—2一曱酰胺、(1)3-((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)曱基]-2-氯苯基}乙氧基)_5-(6-氰基咪唑并[1，2一a吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺、(m)3-{(1R)-1-4-[(叔丁基氨基)甲基-2-(二氟曱氧基)苯基]乙氧基}一5-(6-氰基咪哇并[1，2_a]他咬一3-基)漆吩-2-甲酰胺、(n)3-((IR)-1-{2-氯-4-[(曱基氨基)甲基苯基)乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-曱酰胺、(o)3-((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基-2-氯苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基曱基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺、(p)3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}-5-6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺、(q)3-(IR)-1-(2-氯苯基)乙氧基-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基咪唑并1，2—a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺、(r)3—((IR)-1-{2-氯-4-(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)—5-{6-[(甲基磺酰基)曱基咪唑并[1，2-a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺、(s)3-((IR)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)—5-{6-(甲基磺酰基)甲基咪唑并1，2—a吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺、(t)4—{(1R)-1-[4-(叔丁基氨基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基乙氧基}_2_咪峻并[1，2—a耽咬一3-基_1，3-噢峻一5-甲酰胺、(u)4-((IR)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基1苯基}乙氧基)—2-[6-(羟基曱基)咪峻并[1，2—a]耽咬一3-基一1，3_逸峻一5_曱跣胺、(v)4-((IR)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基1苯基}乙氧基)-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基咪唑并[1，2—a吡啶-3-基}-1，3-噻唑-5—甲酰胺、(w)3—{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}一5-{6-[(4—甲基哌嗪一1—基)甲基1咪唑并[1，2—a吡嗪-3-基)噻吩-2-曱酖胺、或者(x)4-{(1R)-1-2-氯-4一(羟基曱基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(4-甲基哌嗪一1-基)甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}_1，3-噻唑-5-甲跣胺。12.药物组合物，其特征在于，含有至少l种以上权利要求l所述的化合物或其可药用盐或酯作为有效成分，还含有可药用载体或稀释剂。13.PLK1抑制剂，其特征在于，含有至少l种以上权利要求l所述的化合物或其可药用盐或酯作为有效成分，还含有可药用载体或稀释剂。14.抗癌剂，其特征在于，含有至少l种以上权利要求l所述的化合物或其可药用盐或酯作为有效成分，还含有可药用载体或稀释剂。全文摘要本发明涉及通式(I)表示的化合物或其可药用盐或酯，式中，A环为含有至少1个选自氮原子等中的杂原子的5元芳香族杂环基，A₁和A₂为氮原子等；X₂、X₃、X₄和X₅全部为碳原子，或者X₂、X₃、X₄和X₅中的任意一个为氮原子，其余为碳原子；R₁为氢原子等；R₂、R₃、R₄和R₅为氢原子等；R₆和R₆’为氢原子等；R₇为芳基等；R₈为氨基或羟基。文档编号A61K31/5025GK101098870SQ20058004627公开日2008年1月2日申请日期2005年11月7日优先权日2004年11月8日发明者三谷守宏,上条香织,佐藤祯之,小野崎祐,杉本哲哉,栗原秀树,渡边明子,辻野俊明,驹谷秀也申请人:万有制药株式会社