专利名称：喹唑啉衍生物作为用于治疗结肠息肉的酪氨酸激酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些喹唑啉类化合物在治疗和抑制结肠息肉中的应用。
结肠息肉的发生分为家族型模式(家族性腺瘤息肉)(FAP)和散发型。尽管据估计每年在美国只有约2百万人患上散发性腺瘤息肉(SAP)，但美国有近25000的病人患有FAP。这些患者都存在着结肠腺瘤恶化的危险。在FAP的情况中，这种危险性实际上达到100％，这些患者常常不得不在年轻时就接受结肠切除术。患有散发型息肉的患者可以用息肉切除术来治疗并需要进行定期结肠镜检查，因为还存在恶化为复发息肉的危险。事实上，这些患者的父母和兄弟姐妹患有结肠直肠癌的危险性也较高。
FAP的遗传基础与APC基因中存在的突变有关。在散发型息肉的患者中业已发现了相似的APC突变。从生物化学的角度看，APC突变的发生与环加氧酶，特别是COX-2的增高表达有关。这些酶对于前列腺素类物质(PG类)的生成很重要。前列腺素类物质在肠内介导多种机能，其中包括机动性、血管紧张、血管生成和粘膜保护。PG类物质还能够阻碍编程性细胞死亡，这可作为是对息肉形成的解释。
对FAP和SAP的治疗主要是抑制COX酶。有明显的证据证明，COX抑制剂在减少息肉形成中有效。这些COX抑制剂主要发现与NSAID类药物，例如舒林酸、苏林大、炎痛喜康和依托度酸，这些药物似乎在作用上都是等效。NSAID疗法的主要问题在于产生严重的副作用，包括消化性溃疡、胆汁郁积型肝炎和肾乳头坏死。因此长期用NSAID类药物来治疗息肉被认为是行不通的。
迄今为止，腺瘤息肉中COX-2的活化和过度表达应归因于表皮生长因子受体(EGFR)被激活。EGFR配体中的一种配体-双调蛋白(AR)对EGFR的刺激作用可诱发COX-2以核为靶向释放出PG类物质，并且随后在极化的结肠上皮细胞中引起有丝分裂。COX-2抑制剂具有防止这一系列活动的作用。
发明详述本发明提供一种治疗或抑制哺乳动物中结肠息肉的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用式1的化合物，或其可药用盐，但条件是Y的各个R3可以相同或不同。
其中X 是被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自卤素、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2-7个碳原子的烷氧羰基、含有2-7个碳原子的烷基羰基、氨基和含有1-6个碳原子的链烷酰基氨基；R和R1分别独立地是氢、卤素、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基；R2是氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基；Y是选自下列的基团
and
R3独立地是氢、含有1-6个碳原子的烷基、羧基、含有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基或含有2-7个碳原子的烷基羰基；n＝2-4。
所述可药用盐是那些衍生自如有机酸或无机酸的盐，所述酸可例如醋酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及类似的已知可接受酸。
烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基和链烷酰基氨基取代基中的烷基部分包括直链和支链的碳链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。羧基被定义为-CO2H基团。含有2-7个碳原子的烷氧羰基被定义为-CO2R″基团，其中R″是含有1-6个碳原子的烷基。烷基羰基被定义为-COR″，其中R″是含有1-6个碳原子的烷基。此处所用的术语“卤素″是指氯、溴、碘或氟。当X被取代时，优选该基团被单-、二-或三取代且首选被单取代。当本发明的化合物具有不对称中心时，本发明包含了各种R和S的对映异构体以及该化合物有关的外消旋体。
在本发明的化合物中优选那些其中R、R1和R2是氢的化合物；和那些其中R、R1和R2是氢且X是未取代的或被卤素或含有1-6个碳原子的烷基单取代的苯基。本发明中的一组化合物是那些其中X的3位上被单取代的化合物，优选被卤素取代，更优选被溴取代。本发明中的另一组化合物是那些其中Y是-CH＝CH-CO2H、-CH＝CH-CO2Et、-CH＝C(Me)2、-CH＝CH-Et、-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-Ph、-CH≡CH-CH3或2-环戊烯。优选的R3是氢、甲基、乙基、苯基、-CO2H或-CO2Et。
一种如上述定义的式1化合物的制备方法，其中包括a)将式6所示的其中R、R1、R2和X定义如上的6-氨基-4-苯氨基喹唑啉
用i)式7的酰氯还原，其中Y如上述定义
ii)式8所示的混合酐还原，其中Y如上述定义
或iii)用式11所示的环酐还原，其中各R5独立地是氢、苯基或含有1-6个碳原子的烷基
b)将式17的化合物，其中R、R1、R2和Y如上述定义且Hal是任何适当的卤素
与式18所示的苯胺反应，其中X如上述定义X-NH218或c)将式24的化合物，其中R、R1、R2和Y定义如上
与式25的苯胺反应，H2N-X25其中X定义如上。
在下面的合成路线图A中描述了式9所示的本发明化合物的制备，其中R、R1、R2、R3、X和n定义如上且R4是含有1-6个碳原子的烷基(优选异丁基)。Y’是选自下列的基团
和
其中各R’3独立地是含有1-6个碳原子的烷基、羧基、含有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基或含有2-7个碳原子的烷基羰基。按照合成路线A中所列出的程序，将式2所示的5-硝基-氨基苯甲腈在可有可无的溶剂下与所含的过量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛一起加热至约100℃，得到式3的脒。将脒3和苯胺4在乙酸中的溶液加热1-5小时，得到式5的6-硝基-4-苯氨基喹唑啉。在乙酸-醇的混合液中，于高温下用还原剂如铁将式5中的硝基还原得到式6的6-氨基-4-苯氨基喹唑啉类化合物。在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中、于有机碱如吡啶或三乙胺的存在下用式7的酰氯或用式8的混合酐(适宜由相应的羧酸制得)将6酰化得到式9所代表的本发明化合物。在那些其中7或8具有不对称碳原子的情况中，当本发明的化合物分别是外消旋形式或R和S旋光形式时，可以采用7或8的外消旋体或各R或S对映异构体。制备本发明化合物所必需的式2所示5-硝基-氨基苯甲腈可以是所属领域已知的物质，或可以通过所属领域已知的方法来制备，详细内容可参见下列参考文献Baudet，《荷兰化学论文集》43，710(1924)；Hartmans，《荷兰化学论文集》65，468，469(1946)；Taylor等人，《美国化学学会会志》82，6058，6063(1960)；Taylor等人，《美国化学学会会志》82，3152，3154(1960)；Deshpande；Seshadri，《印度化学杂志》，11，538(1973)；Katritzky，Alan R.；Laurenzo，Kathleen S.，《有机化学杂志》51(1986)；Niclas，Hans-Joachim；Bohle，Matthias；Rick，Jens-Detlev；Zeuner，Frank；Zoelch.Lothar，Z.Chem.，25(4)，137-138(1985)。
合成路线A
在下面的合成路线B中描述了式12所示的本发明化合物的制备，其中R、R1、R2、X和n如上所述。各R5独立地为氢、苯基或含有1-6个碳原子的烷基。按照合成路线B所列出的反应，式10的6-氨基-4-苯氨基喹唑啉类化合物(按合成路线A制备)在惰性溶剂如四氢呋喃中、于碱性催化剂如吡啶或三乙胺的存在下被式11的环酐酰化。
合成路线B
在若干标准药理学实验中对本发明的代表性化合物进行评估，结果显示本发明的化合物具有作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的有效活性，并且是抗增生剂。因此，基于在标准药理学实验方法中所表现出的活性，本发明的化合物是有效的抗赘生物(瘤)药。所采用的实验方法和所得的结果将在下文中描述。
在下面合成路线C中描述了式19所示的本发明化合物的制备，其中Y’、R4和X如上所述。按照合成路线C所列出的反应，用还原剂如亚硫酸氢钠在由四氢呋喃和水组成的两相体系中、于少量相转移催化剂的存在下将式13的4-氯-6-硝基喹唑啉(Morley，JS & Simpson，《化学学会会志》(英国)360(1948))还原为6-氨基-4-氯代喹唑啉。在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中、于有机碱如吡啶或N-甲基吗啉的存在下用式15的酰氯或式16的混合酐(从相应的羧酸制得)将化合物14酰化得到式17的化合物。在那些15或16具有不对称碳原子的情况中，当本发明的化合物分别是外消旋体或R和S旋光形式时，可以采用15或16的外消旋体或各R或S对映异构体。在惰性溶剂如异丙醇中将式17的化合物与式18的苯胺一起加热，得到式19所代表的本发明化合物。
合成路线C
下面的合成路线D描述了式26所示的本发明化合物的制备，其中Y’、R4和X如上所述。按照合成路线D中所列出的反应，用钯催化剂和氢原料(可以是氢本身或是环己烯)将20(按照合成路线A制备)中的硝基还原为相应的氨基化合物21。在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)中、于有机碱如吡啶或N-甲基吗啉的存在下用式22的酰氯或式23的混合酐(从相应的羧酸制得)将化合物21酰化，得到式24的化合物。在那些22或23具有不对称碳原子的情况中，当本发明的化合物分别是外消旋体或R和S旋光形式时，可以采用22或23的外消旋体或各R或S对映异构体。在惰性溶剂如乙酸中将式24的化合物与式25的苯胺一起加热，得到式26所代表的本发明化合物。
合成路线D
本发明化合物治疗或抑制结肠息肉的性能在如下所述的体内标准药理学实验方法中得以证实。在该方法中用实施例9的化合物作为本发明的代表性化合物进行评估，该实验方法模拟人体的家族性腺瘤息肉(FAP)。本实验采用了对于FAP来说通常是最佳模型的Min小鼠，这些小鼠是丧失APC基因模板的品系。令这些动物形成多发性肠道息肉(腺瘤)且最终发展成为腺癌。将Min小鼠中形成的息肉表示为EGFR且它被COX-2激活。NSAID类药物如苏灵大或依托度酸可以减少(但无法根除)上述动物中肠道息肉的形成，这表明COX-2以及PG类物质的最终生成似乎对这些作用具有反应。下面将简单描述所用的实验方法和在该标准药理学实验方法中所得的结果。
将实施例9的化合物和标准鼠科饲料混合并使动物随意获取这些食物。基于对食物消耗量的评价，加入到饲料中的实施例9化合物的浓度等于使动物摄取20mg/kg/天。在第30天，将4只被处理动物和4只对照动物(只摄取饲料)处死，评价其息肉数量。所有对照动物在其肠内患有30以上的息肉，但经处理动物无一有息肉。当对15只动物/组进行实验时，在第60天观察到相同的结果。对照动物出现30(较大)以上的息肉，但被处理动物无一有息肉。
这些数据证明，本发明的化合物在其APC基因出现突变的动物中可以有效抑制息肉形成。基于在此标准病理学实验方法中所得的结果，本发明的化合物可以有效治疗或抑制结肠息肉的形成。
本发明的化合物在用于给药时可以单独配制或与一种或多种可药用载体组合配制。所述载体例如是溶剂、稀释剂等，并且在经口服给药时可以采用如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂、含有例如约0.05-5％助悬剂的悬浮液、含有例如约10-50％糖的糖浆剂和含有如约20-50％(重量)乙醇的酏剂等形式；或在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂的非肠道给药的灭菌注射液或悬浮液。上述药物制剂可以含有例如于载体组合的约0.05-约90％(重量)的活性组分，更常采用约5％-60％(重量)。
所用活性组分的有效剂量的改变取决于所用的特定化合物、给药方式和被治疗疾病的严重性。但是，通常当本发明的化合物以约0.5-约1000mg/kg动物体重的日剂量给药且任选地每天分2次-4次给药或以缓释剂型给药时能够获得最令人满意的效果。对于绝大多数哺乳动物来说，总的日剂量约为1-1000mg，优选约2-500mg。适合体内使用的剂型含有约0.5-1000mg与固态或液态可药用载体充分混合的活性化合物。这种给药方案应受到调控以便产生最佳的治疗应答。例如，每天可以分为若干个剂量给药，或根据紧急治疗情况中的指征适当降低剂量。
这些活性化合物可以经口服给药，和经静脉内、肌肉内或皮下途径给药。所述固态载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而且液态载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，因为所述载体对于活性组分的性质和预定的特定给药形式来说是适当的。适宜采用药物组合物制剂中常用的辅料，其中包括例如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场考虑，优选的药物组合物是固体组合物，具体如片剂、硬填充或液体填充的胶囊。优选化合物经口服给药。
在某些情况中，化合物适宜以气溶胶形式直接对呼吸道给药。
这些活性化合物也可以经非肠道或腹膜内给药。可以在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素一起适当地混合，制得上述活性化合物作为游离碱或可药用盐的溶液或悬浮液。另外还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物来制备分散体。在日常条件下储存和使用时，上述制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射用的药物形式包括灭菌水溶液或分散体以及用于即时配制为灭菌注射溶液或分散体的灭菌粉末。在所有情况中，药物剂型必须经过灭菌且必须是达到便利可注射性程度的流体。在制造和储存条件下还必须稳定且防止微生物如细菌和真菌的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散体介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物和植物油。
下文是本发明所述化合物代表性例子的制备。
实施例1N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒将40.8g份的5-硝基-氨基苯甲腈和40ml N，N二甲基甲’酰胺二甲基乙缩醛在蒸气浴上加热2小时。减压下除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷中。令该溶液通过(色谱柱用)酸式硅酸镁以除去溶剂。用乙醚洗涤后得到50.8g N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-甲脒。
实施例2N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺将23.74ml 3-溴代苯胺和40.5g N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N二甲基甲脒在100ml冰醋酸中的溶液搅拌并在148℃的油浴中加热1.5小时。冷却后，将所得固体过滤，定量得到N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺mp＝267-270℃；质谱(m/e)345。
实施例3N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺将34.5g N-(3-溴代苯基)-6-硝基-4-喹唑啉胺和16.8g铁粉在150ml乙醇和150ml冰醋酸中的混合物在120℃的油浴中加热2小时。滤出固体后，向滤液中加入固体碳酸钠，得到固体。过滤，用甲醇提取所得固体。提取液用炭处理并蒸发成固体。用乙醚洗涤该固体后，得到27.5g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺质谱(m/e)315。
实施例44-[[4-[(3-溴代苯基)-氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(Z)-2-丁烯酸将15ml份的吡啶加入到1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺和0.6g马来酸酐中。经搅拌过夜后，在旋转蒸发器上蒸除溶剂。将固体溶于约400ml热乙醇中并将不溶性原料滤除，得到0.33g 4-[[4-[(3-溴代苯基)-氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(Z)-2-丁烯酸质谱(m/e)M+H 413，415。
实施例54-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸乙酯N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液在冰浴中冷却并滴加1.22g乙基富马酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液。搅拌1.5小时后，令反应升至室温。在减压下除去溶剂并用水处理残余物。滤出红色固体且提取到热丙酮中。滤除不溶性原料后，将滤液浓缩，得到0.45g4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸乙酯mp＝259-263℃，质谱(m/e)M+H 441，443。
实施例6N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-甲基-2-丁烯酰胺将1.58g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液在冰浴中冷却并滴加0.67ml 3，3-二甲基丙烯酰氯在7ml乙醚中的溶液。搅拌并冷却2小时后，减压下除去溶剂。用水处理残余物并将所得固体自甲基纤维素中重结晶，得到0.97g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-甲基-2-丁烯酰胺mp＝300-301℃，质谱(m/e)396，398。
实施例7N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(E)-2-丁烯酰胺将1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液在冰浴中冷却并滴加0.57ml溶于6ml乙醚中的反-巴豆酰氯溶液。经搅拌并冷却2小时后，减压下除去溶剂。用水处理残余物，并将所得固体自正丁醇中重结晶，得到0.69g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(E)-2-丁烯酰胺mp＝153-160℃，质谱(m/e)M+H 383，385。
实施例8N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺将1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在15ml吡啶中的溶液在冰浴中冷却并滴加0.59ml甲基丙烯酰氯在6ml乙醚中的溶液。搅拌并冷却2小时后，在减压下除去溶剂。用水处理残余物，并将所得固体溶于(温热的)正丁醇中。将乙醚加入到冷却的溶液中，得到0.44g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺mp＝40-245℃，质谱(m/e)M+H 383，385。
实施例9N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺将0.50g 2-丁炔酸在10ml四氢呋喃中的溶液在冰浴中冷却。随后加入0.79ml份的氯甲酸异丁酯，再加入0.66ml份的N-甲基吗啉。约1分钟后，加入1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液。将反应升至室温且搅拌过夜。减压下除去溶剂，所得固体自正丁醇中重结晶，得到1.07g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺质谱(m/e)381，383。
实施例104-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸将2.5ml份的10N氢氧化钠水溶液加入到存在于25ml乙醇中的2.3g4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸乙酯(实施例5)中。搅拌1小时后，加入2.1ml浓盐酸，将反应再搅拌2小时。所得固体自正丁醇中重结晶，得到0.97g 4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸质谱(m/e)M+H 413。
实施例11N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2，4-己二烯酰胺将0.67g 2，4-己二烯酸在10ml四氢呋喃中的溶液在冰浴中冷却。随后加入0.79ml份的氯甲酸异丁酯，再加入0.66ml份的N-甲基吗啉。约1分钟后，加入1.6g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液。将反应升至室温且搅拌过夜。减压下除去溶剂且将所得固体重结晶，得到1.0g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2，4-己二烯酰胺mp＝258-260℃。
实施例12N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-环戊烯酰胺将0.43g 2-环戊烯酸在5ml四氢呋喃中的溶液在冰浴中冷却。随后加入0.49ml份的氯甲酸异丁酯，再加入0.41ml份的N-甲基吗啉。约1分钟后，加入1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液。将反应升至室温且搅拌过夜。再加入0.5当量的混合酐。将该混合物搅拌5小时。减压下除去溶剂，将所得固体经硅胶色谱提纯，得到0.30g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-环戊烯酰胺质谱(m/e)409(M+H，EI)。
实施例13N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺将2.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在10ml吡啶中的溶液在冰浴中冷却并滴加0.61ml 0℃的甲基丙烯酰氯在30ml乙醚中的溶液。在室温下搅拌3.5小时后，减压下除去溶剂。残余物利用色谱法提纯，得到0.2g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺质谱(m/e)M+H 369。
实施例14N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(3-苯基-2-丙炔酰胺)将0.93g 3-苯基-2-丙炔酸在10ml四氢呋喃中的溶液在冰浴中冷却。随后加入0.82ml份的氯甲酸异丁酯，再加入0.69ml份的N-甲基吗啉。约1分钟后，加入1.0g N-(3-溴代苯基)-4，6-喹唑啉二胺在7ml吡啶中的溶液。反应在0℃下进行1小时。减压下除去溶剂且将所得固体经硅胶色谱提纯，得到0.01g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(3-苯基-2-丙炔酰胺)质谱(m/e)443.2，445.2(M+H，电喷雾)。
实施例156-氨基-4-氯代喹唑啉将由3.25g 4-氯-6-硝基喹唑啉、10.8g亚硫酸氢钠和0.3g相转移催化剂(C8H17)3NCH3+Cl在97ml四氢呋喃和32ml水中组成的混合物快速搅拌2小时。用乙醚稀释该混合物且分离出有机层。有机溶液用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。令该溶液通过一个小硅胶柱。在30℃和减压下除去溶剂，得到6-氨基-4-氯代喹唑啉，该化合物不用进一步提纯就可用于下一步反应。
实施例16[4-氯-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺将1.64g 2-丁炔酸在46ml四氢呋喃中的溶液在冰浴中冷却。随后加入2.34ml份的氯甲酸异丁酯，再加入4.13ml份的N-甲基吗啉。约10分钟后，将其倾入6-氨基-4-氯代喹唑啉在46ml四氢呋喃中的溶液内。将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾入盐水和饱和碳酸氢钠的混合液中，用乙醚提取。用硫酸镁干燥该醚溶液并过滤。除去溶剂，得到[4-氯代-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺，该化合物为无色油且无需进一步纯化就可用于下一步反应。
实施例17N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉]-2-丁炔酰胺将由1.76g[4-氯-6-喹唑啉]-2-丁炔酰胺和1.23g 3-溴苯胺在23ml异丙醇中组成的溶液在惰性气氛下回流40分钟。将混合物冷却至室温下并加入200ml乙醚，得到0.4g N-[4-[(3-溴代苯基)-氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺的盐酸盐。用碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯提取，除去溶剂，由1-丁醇中重结晶，得到0.4g N-[4-[(3-溴代苯基)-氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺，为游离碱。
实施例18N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒将6.0g(27.5mmol)的N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基甲脒、33.9g(41.8ml，412.4mmol)环己烯和0.6g的10％Pd/C在360ml甲醇中的溶液回流4小时。该热的混合物经硅藻土过滤。除去溶剂并将残余物自氯仿-四氯化碳中重结晶，得到4.9g(95％)标题化合物，该化合物是浅灰色结晶状固体。质谱(m/e)188.9(M+H，电喷雾)。
实施例19N-[3-氰基-4-[[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]苯基]-2-丁炔酰胺在氮气氛下，于3分钟内向在0℃下搅拌的2.01g(23.9mmol)2-丁炔酸和2.9ml(22.3mmol)氯代甲酸异丁酯溶于30ml四氢呋喃中的溶液内加入2.42g(2.63ml，22.3mmol)的N-甲基吗啉。经搅拌15分钟后，在4分钟内加入溶于25ml四氢呋喃中的N’-(4-氨基-2-氰基苯基)-N，N-二甲基甲脒和1.6g(1.75ml，15.9mmol)N-甲基吗啉溶液。将该混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌30分钟。混合物用70ml乙酸乙酯稀释并倾入盐水和饱和碳酸氢钠的混合液中。有机层用硫酸镁干燥且经硅胶垫过滤。除去溶剂，将残余物和50ml乙醚一起搅拌。收集悬浮固体，得到3.61g(89％)米色固体。质谱(m/e)255.0(M+H，电喷雾)。
实施例20N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺将由3.0g(11.8mmol)N-[3-氰基-4-[[(二甲基氨基)-亚甲基]氨基]苯基]-2-丁炔酰胺和2.23g(12.98mmol)3-溴苯胺在18ml醋酸中的溶液在氮气氛和轻微搅拌的条件下回流1小时15分钟。将混合物在冰浴中冷却，生成固体。过滤收集固体并用乙醚-乙腈1∶1洗涤，得到黄色固体，将其自乙醇中重结晶，得到2.51g N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺。质谱(m/e)381，383。
权利要求
1.一种治疗或抑制哺乳动物中结肠息肉的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用式1的化合物
其中X 是被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自卤素、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2-7个碳原子的烷氧羰基、含有2-7个碳原子的烷基羰基、氨基和含有1-6个碳原子的链烷酰基氨基；R和R1分别独立地是氢、卤素、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基；R2是氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基；Y是选自下列的基团
和
R3独立地是氢、含有1-6个碳原子的烷基、羧基、含有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基或含有2-7个碳原子的烷基羰基；n＝2-4；或其可药用盐，但条件是Y的各个R3可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的方法，其中R、R1和R2是氢或其可药用盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中X是未被取代苯基或被卤素或含有1-6个碳原子的烷基取代的苯基。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中施用的是N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2，4-己二烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(E)-2-丁烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-甲基-2-丁烯酰胺；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(Z)-2-丁烯酸；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸乙酯；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-环戊烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(3-苯基2-丙炔酰胺)；或其任何可药用盐。
5.式1化合物或其可药用盐在制备用于治疗或抑制哺乳动物中结肠息肉的药物中的应用
其中X 是被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自卤素、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、含有2-7个碳原子的烷氧羰基、含有2-7个碳原子的烷基羰基、氨基和含有1-6个碳原子的链烷酰基氨基；R和R1分别独立地是氢、卤素、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基；R2是氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基；Y是选自下列的基团
和
R3独立地是氢、含有1-6个碳原子的烷基、羧基、含有1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基或含有2-7个碳原子的烷基羰基；n＝2-4；但条件是Y的各个R3可以相同或不同。
6.如权利要求5所述的方法，其中R、R1和R2是氢或其可药用盐。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中X是未被取代苯基或被卤素或含有1-6个碳原子的烷基取代的苯基。
8.如权利要求5-7任一项所述的方法，其中所给药的化合物是N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-甲基-2-丙烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2，4-己二烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(E)-2-丁烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-3-甲基-2-丁烯酰胺；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(Z)-2-丁烯酸；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸；4-[[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]氨基]-4-氧杂-(E)-2-丁烯酸乙酯；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-环戊烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺；N-[4-[(3-溴代苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-(3-苯基2-丙炔酰胺)。
9.一种用于治疗或抑制哺乳动物中结肠息肉的药物组合物，该组合物含有如权利要求5中所定义的式1化合物和任选的可药用载体。
全文摘要
本发明提供一种治疗或抑制哺乳动物中结肠息肉的方法,该方法包括给所述哺乳动物施用式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐,其中X是被任选取代的苯基;R和R
文档编号C07D239/94GK1278176SQ9881080
公开日2000年12月27日 申请日期1998年11月4日 优先权日1997年11月6日
发明者P·弗洛斯特 申请人:美国氰胺公司