专利名称：1，2，4-噻唑烷-3-酮衍生物及其在癌症治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学上有用的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗癌症中的用途。背景AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)代表了包括癌症在内的几种疾病的治疗的新靶点。过度肥胖(adiposity)与增加的发生癌症的风险的不同程度有关，所述癌症例如结肠直肠腺瘤、乳腺癌(绝经后)、子宫内膜癌、肾癌、食管腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、 胆囊癌、肝癌和宫颈癌(Calle and Kaaks (2004), Nature Reviews Cancer, 4, 579-591)。研究证实，癌细胞需要高速度的脂肪酸和蛋白质合成用于其扩散性的生长和生存。研究显示，使用AMPK激活剂抑制癌细胞增殖是可能的。该抑制作用与mTOR和eEF2的下调有关。在肿瘤细胞中，AMPK激活剂还抑制脂质合成。研究还显示，其是AMPK与其他的抗癌靶点例如LKBl和半胱天冬酶-3活化之间的连接。与正常细胞相比，癌细胞以较高的速度利用葡萄糖(Warburg 0，1956)。癌细胞不是通过线粒体的氧化磷酸化作用产生ATP，而是通过水解作用代谢葡萄糖。最近的研究提示，除了其他因素以外，高胰岛素血症与结肠癌和致死性乳腺癌及前列腺癌的发生率有关。升高的血浆游离脂肪酸(FFA)刺激胰腺的β细胞并且是高胰岛素血症的原因之
O在前列腺癌中，高胰岛素血症已显示是死亡的预期风险因子，并且数据支持了胰岛素水平可以用作前列腺癌预后的标记物(Hammarsten and HogStedt (2005)European Journal of Cancer,41,2887)。一些机制可以将高胰岛素血症与乳腺癌的发病和结局联系起来。首先，慢性高胰岛素血症导致卵巢睾酮和雌激素的产生增加并抑制性激素结合球蛋白的肝脏产生，所述的性激素结合球蛋白是与乳腺癌有关的性激素水平。其次，高胰岛素血症抑制胰岛素样生长因子结合蛋白-I(IGFBP-I)的肝脏产生，从而增加IGF-I的循环水平，IGF-I对于乳腺组织具有强有力的促有丝分裂作用。第三，胰岛素自身对乳腺癌细胞可以具有直接的促有丝分裂作用。Hardy 等人((2005)，J. Biol. Chem. 280，13285)的研究显示，FFA 以 GPR40 依赖的方式直接刺激乳腺癌细胞的生长。此外，对分离自120例乳腺癌患者的肿瘤组织进行的表达研究显示了 GPR40的频繁表达，从而强调了 Hardy的发现的临床相关性(参见，例如Ma 等人，Cancer Cell (2004) 6，445)。对来自结肠癌患者的临床物质进行的另一项表达研究提示，在这些恶性肿瘤中类似的机制也可以是相关的(参见 http://www. ncbi. nlm. nih. gov/projects/geo/gds/gds_ browse, cgi gds = 1263)。与未转化细胞相比，癌细胞一般表现出异常的代谢。与其正常的相对物相比，肿瘤细胞更大程度地合成脂质并且葡萄糖代谢不同。已经表明，该异常的代谢构成了治疗靶点。通过干扰一个或优选地几个控制细胞代谢的途径，癌细胞可以比未转化的细胞更敏感，从而生成治疗窗。途径/靶点的实例包括糖酵解干扰剂、脂质合成途径、AMPK激活剂和影响线粒体功能的药剂。AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)是由三个蛋白质亚基组成的蛋白激酶并由降低细胞能级(例如，糖剥夺)的激素类、细胞因子类，锻炼和压力激活。AMPK的激活增加了产生腺苷5'-三磷酸盐(ATP)的过程(例如脂肪酸氧化)并抑制消耗ATP但对生存不是非常必需的其他例如脂肪酸_、甘油脂-和蛋白质的合成。相反，当给细胞提供持续过量的葡萄糖时，AMPK活性降低，而脂肪酸_、甘油脂-和蛋白质的合成得到增强。AMPK因此是在细胞能量平衡中起重要作用的蛋白激酶。因此，AMPK的活化与葡萄糖降低效应有关并引起一些其他生物学效应，包括抑制胆固醇合成、脂肪生成、甘油三酯合成和高胰岛素血症的减少。鉴于上述情况，AMPK是治疗代谢综合征并且尤其是2型糖尿病的优选的靶。AMPK 涉及到对于许多不同疾病重要的多个途径(例如，AMPK还涉及到在CNS紊乱、纤维化、骨质疏松症、心力衰竭和性功能障碍中重要的多个途径)。AMPK还涉及到对癌症重要的多个途径中。一些肿瘤抑制剂是AMP途径的部分。 AMPK作为哺乳动物TOR (mTOR)和EF2途径的负调控因子，是细胞生长和增殖的关键调控因子。因此，可以将失调与疾病例如癌症(以及糖尿病)连接。AMPK激活剂可以因此作为抗癌药使用。目前，已知抗糖尿病药物(例如二甲双胍，格列酮类)不是显著的强力AMPK激活剂，但仅间接激活AMPK并且效率低下。然而，由于在细胞水平AMPK活化的生物学效应，AMPK 激活剂的化合物并且优选地，AMPK的直接激活剂可能发现作为抗癌药物的功效，以及用于许多其他疾病的治疗。在本说明书中列出或讨论的明显地之前公开的文献不必认为是确认 (acknowledgement),所述的文献是现有技术的部分或者是公知常识。贯穿本公开、各种出版物、专利和公开的专利说明书通过标识引用进行参考。这些出版物、专利和公布的专利说明书公开的内容据此通过引用并入本发明公开中以更加完整地描述本发明所属的现有技术。Keilen 等人，Acta Chem. Scand. 1988，B42，362-366 描述了 1，2，4_ 噻二唑激活的嘧啶酮形成。还公开了具体的1，2，4_噻二唑-3-酮。然而，该文献未公开与公开的化合物有关的任何生物学效应，也没有公开在5位用具有至少一个取代的芳环的酰胺或胺衍生物取代的1，2，4-噻二唑-3-酮。Kaugars 等人，J. Org. Chem. 1979，44 (22)，3840-3843 公开了 5-苯基-和 5-甲基取代的1，2，4-噻二唑-3-酮的苯基脲衍生物，所述1，2，4-噻二唑-3-酮的苯基脲衍生物是在2位用甲基基团取代的。未提到与公开的化合物有关的任何生物学效应。Cho 等人 J. Heterocyclic Chem. 1991, 28,1645-1649 公开了各种 I, 2,4_ 噻二唑-3-酮。然而，没有公开在该1，2，4-噻二唑-3-酮的2位和5位包含具有芳环的取代基的内容。美国专利4，093，624描述了 1，2，4_噻二唑烷_3_酮化合物，该化合物被描述为具有抗微生物活性，在其5位被-NH2或-NHAc取代并且在2位被H或呋喃核糖基 (ribofuranosyls)取代。没有公开在1，2，4_噻二唑-3-酮的2位和5位包含具有芳环的取代基的内容。Castro 等人，Bioorg. Med. Chem. 2008，16，495-510 描述了作为 GSK-3 β 抑制剂的噻二唑烷酮衍生物，所述GSK-3 0抑制剂可能用于阿尔茨海默病的治疗。没有提及该化合物可以用作AMPK激活剂。此外，没有提及在5位，用具有至少一个取代的芳环的酰胺或胺衍生物取代的I，2，4-噻二唑-3-酮。Martinez 等人.Bioorg. Med. Chem. 1997, 7,1275-1283 描述了芳亚氨基-1，2,4_ 喔二唑烷酮衍生物作为钾通道开放剂，对涉及平滑肌收缩的疾病(例如高血压)的治疗的潜在用途。然而，没有公开在2位用芳香族基团取代该噻二唑烷酮的内容。第2003/0195238号美国专利申请描述了噻二唑烷衍生物作为GSK-3 β抑制剂用于阿尔茨海默病治疗的潜在用途。然而，该文献主要涉及被两个羰基/硫代羰基基团取代的噻二唑烷(从而形成例如3，5- 二氧-噻二唑烷或3-硫代-5-氧-噻二唑烷)。此外，其主要涉及其中噻二唑烷的两个氮原子被取代的化合物。该文献未涉及在2位被具有芳香族基团的基团取代并在5位被具有芳香族基团的氨基或胺基衍生物取代的噻二唑烷。国际专利申请WO 2007/010273和WO 2007/010281两者均公开了例如噻唑烷-4-酮和1，I-二氧-1，5-二氢[1，4，2] 二噻唑化合物，当使用人乳腺癌细胞系 (MDA-MB-231)在试验中测试时，能够对抗FFA对细胞增殖的刺激作用。该化合物因而表明在癌症治疗和/或作为FFA的调控因子。然而，这些文献未公开或暗示噻二唑烷酮。发明公开内容根据本发明的实施方案，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药学上功能衍生物，
权利要求
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上功能衍生物，
2.如权利要求I所述的化合物，其中，A1至A5中的至少一个不是(C-H)和/或D被一个或多个-R6基团取代。
3.如权利要求I或2所述的式I的化合物，其中，B代表S。
4.如权利要求I至3中任一项所述的式I的化合物,其中，Rx和Ry独立地选自H、C1^6 烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)、芳基(任选地被一个或多个卤原子，例如氯原子取代)或者使Rx和Ry连接，从而与和它们连接的碳原子一起形成非芳香族的3-至6-元未取代的环。
5.如权利要求I至4中任一项所述的式I的化合物，其中，X代表-CH2-、-CH2CH2-、-O-C H2CH2-> -N (CH3) -CH2CH2-> -S-CH2CH2-> I，I-环丙基或 _C (H) (4-氣苯基)-。
6.如权利要求I至5中任一项所述的式I的化合物,其中，R1至R5中的至少一个如果存在，代表卤素、-R7、-CF3> -CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)-N(R7a)R7b、_N(R7)3+、-SR7、-OR7 或-NH(O)R7,或者任选地使R1至R5中彼此相邻的任意两个连接，从而与式I化合物中必需苯环的两个原子一起形成芳香族的或非芳香族的3-至8-元环，所述环任选地包含I至3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N，其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代。
7.如权利要求6所述的式I的化合物，其中，R1至R5中的至少一个如果存在，代表 4H- [ I，2，4]-三唑基、-OR7、-CI、-F、-CF3、-CN 或-C (O) -N (R7a) R7b。
8.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物,其中,R6独立地代表-C(O) NR15aR15b, 氰基、-NO2' -Br、-Cl、-F、-R8、-OR8、-NR9R10' -SR11、-C (O) OR13、-C (O) R14、-S (O) 2NR15eR15d、芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被选自卤素和R16的一个或多个基团取代)，或者任选地使R6基团中彼此相邻的任意两个连接，从而与式I化合物中必需苯环的两个原子一起形成喹啉、四氢喹啉、异喹啉或四氢异喹啉，其中喹啉、四氢喹啉、异喹啉或四氢异喹啉部分的另外环系统自身任选地被选自卤素、-R7> -OR7和=O的一个或多个取代基取代。
9.如权利要求8所述的式I的化合物，其中，R6独立地代表-R8、_CN、-OCF3、-NO2、-Br α、 -F、 -OR8、-NR9R10 或-SR11。
10.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，η代表I或2;m代表O或I ; 和/或P代表O或I。
11.如前述权利要求中任一项所述的式I的化合物，其中，W代表直接的键、-CH2-、-C (O)-或-C (O) CH2-。
12.如权利要求I所述的化合物，其选自i)5-(3，4-二氯苯基)亚氨基_4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；ii)5-(3，4-二氯苯基)亚氨基_4-[(4-(甲氧苯基)甲基]-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；iii)4-[(4-氯苯基)甲基]-5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；iv)5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-I，2，4-噻二唑烷-3-酮； V) 5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-4-[(3-氟苯基)甲基]-I，2，4-噻二唑烷-3-酮；vi)5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-4-[(苯基)甲基]-I，2，4-噻二唑烷-3-酮；vii)5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-4-苯乙基-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；viii)4_[2_[ (4_氣苯基)-甲基-氛基]乙基]-5-(3,4-二氣苯基)亚氛基-1，2,4_喔二唑烷-3-酮；ix)4-[2- (4-氣苯基)-硫基乙基]-5- (3,4_ 二氣苯基)亚氛基_1，2,4-喔二唑烷-3-酮；X) 3-[[(5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-3-氧代-I，2，4-噻二唑烷-4-基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；xi)5-[(6-氯-3-吡啶基)亚氨基]-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；xii)4-[[4-[3，4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷-5-亚基]氨基]苯腈；xiii)4-[(3，4-二氟苯基)甲基]_5-[4-(三氟甲基)苯基]亚氨基-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；xiv)4_[ (3,4-二氟苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基-I, 2,4-噻二唑烷-3-酮；XV) 3-[5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-3-氧代-I，2，4-噻二唑烷-4-基]甲基]-苯腈；xvi)5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-4-[[4-(I，2，4-三唑-I-基)苯基]甲基]_1，2，4_噻二唑烷-3-酮；xvii)4-[l-(4-氯苯基)环丙基]-5-(4-氯苯基)亚氨基-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；xviii)5-[(4-氯苯基)甲基亚氨基]-4-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1，2，4-噻二唑烷-3-酮；N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xix)4-氟-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xx)2-(4-氟苯基)-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]_1，2，4_噻二唑-5-基]乙酰胺；xxi)4-氯-N-[2-[(3，4-二氟苯基)甲基]_3_氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰xxii)4-氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xxiii)4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xxiv)4-氯-N-[2-[2-(苯氧基)乙基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺； XXV) 4-氯-N- [2-[2- (4-氯苯基)-甲基-氨基]乙基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基] 苯甲酰胺；xxvi) 4-氯-N-[2-[2- (4-氯苯基)-硫基乙基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；11￥出3，4-二氯4-[2-[1-(4-氟苯基)环丙基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；叉叉￥丨^)3，4-二氯4-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xxix) N-[2-[ (4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]_4_甲氧基-苯甲酰XXX) 2，6-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰xxxi)2，4-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰xxxii)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]_3_氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]_4_(三氟甲氧基)_苯甲酰胺；xxxi ii) N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基]-3，5-二(三氟甲基)_苯甲酰胺；xxxiv) 3，4-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]_3_氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰XXXV) 2-氯-6-氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]_3_氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺；xxxvi)3，5-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]_3_氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]苯甲酰xxxvii)5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-4-(2-苯氧基乙基)-I，2，4-噻二唑烷-3-酮；xxxviii)5-(3，4-二氯苯基氨基)-2-(2-苯氧基乙基)-[1，2，4]噻二唑_3_酮；xxxix)4-二苯甲基-5-(3，4-二氯苯基)亚氨基-I，2，4-噻二唑烷-3-酮；xl) 4-氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺； xli)4-氯-N-[4-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰xlii)4-氯-N-[3-氧代-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]_1，2，4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺；xliii)N-[4-[(3-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷_5_亚基]_4_(三氟甲基)苯甲酰胺；乂11^^-[4-[(3-氟苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷-5-亚基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；xlv)N-[4-[(3,4- 二氯苯基)甲基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑烷 _5_ 亚基]-3，4- 二氟-苯甲酰胺；xlvi)l，5-(3，4-二氯苯基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)_[1，2，4]噻二唑_3酮； xlvii) 1, 5- (3,4- _■氣苯基氣基)~2~ (4-氣节基)-[I，2,4] BH_■卩坐-3 丽； xlviii) 1,5-(3,4- 二氯苯基氨基)-2-(3,4- 二氟苄基)_[I，2，4]噻二唑-3 酮； xlix) I, 5- (3,4- 二氣苯基氛基)~2~ (3-氣节基)-[1，2,4]喔二唑-3 丽；I) I，5-(3，4-二氯苯基氨基)-2-(苄基)-[I，2，4]噻二唑_3酮；Ii) 5- (3,4- 二氣苯基氛基)~2~苯乙基-[1，2,4]喔二唑-3丽；Iii) 2-[2-[ (4-氣苯基)_甲基-氛基]乙基]-5_[ (3,4- 二氣苯基)氛基]-I, 2,4-喔二唑_3酮；Iiii) 2-[2-(4-氣苯基)-硫基乙基]_5_[ (3,4- 二氣苯基)氛基]-I, 2,4-喔二唑-3酮；1103-[[5-[(4-氯苯基)氨基]-3-氧代-1，2，4-噻二唑-2-基]甲基]-N-甲基-苯甲酰胺；lv) 5-[(6-氯-3-吡啶基)氨基]-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-I，2，4-噻二唑-3-酮； lvi) 2-[(3,4-二氟苯基)甲基]_5_[ [4- (二氟甲基)苯基]氨基]-I，2,4-噻二唑-3-酮；Ivii) 2_[ (3,4-二氟苯基)甲基]-5_[ [4-( 二氟甲氧基)苯基]氨基]-1，2,4_噻二唑-3-酮；1^^)5-[(4-氯苯基)氨基]-2-[I-(4-氯苯基)环丙基]-1，2，4-噻二唑-3-酮； lix)5-[(3，4-二氯苯基)甲氨基]-2-[(3，4-二氟苯基)甲基]_1，2，4-噻二唑-3-酮； Ix) 3，4-二氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺；lxi)2-[(4-甲氧苯基)甲基]_5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，2，4-噻二唑-3-酮；lxii)2-[(4-氯苯基)甲基]_5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，2，4-噻二唑-3-酮； Ixiii) 2-[ (3-氟苯基)甲基]_5_[ [4- (二氟甲基)苯基]氨基]-I，2,4-噻二唑-3-酮；1叉“)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，2，4-噻二唑-3-酮；Ixv) 2-[ (4-甲氧苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-I，2,4-噻二唑-3-酮；Ixvi) 2-[ (4-氯苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-I，2,4-噻二唑-3-酮；Ixvii) 2-[ (3-氟苯基)甲基]-5-[[4_( 二氟甲氧基)苯基]氨基]-1，2,4_噻二唑-3-酮；&^^)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1，2，4-噻二唑-3-酮；知 Ixix) 4-[[2-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-I，2，4-噻二唑-5-基]氨基]苯腈。
13.用作药物的如权利要求I至12中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物。
14.一种药物制剂，其包含如权利要求I至12中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物。
15.一种组合产品，其包含(A)如权利要求I至12中任一项所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物；和(B)在癌症治疗中有用的其他治疗剂，其中，使组分(A)和(B)中的每一个与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合配制。
16.如权利要求15所述的组合产品，其包含药物制剂、在癌症治疗中有用的其他治疗剂和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体，所述药物制剂包含权利要求I至12中任一项所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物。
17.如权利要求15所述的组合产品，其包含试剂盒，所述试剂盒包含以下组分(a)药物制剂，其包括如权利要求I至12中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药学上功能衍生物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物；和(b)药物制剂，其包含在癌症治疗中有用的其他治疗剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物；其中组分(a)和(b)各自以适于与彼此联合给药的形式提供。
18.如权利要求17所述的试剂盒，其中，所述组分(a)和(b)在癌症治疗中适于顺序、 单独和/或同时使用。
19.如权利要求15至18中任一项所述的组合产品，其中，所述其他治疗剂选自(i)细胞抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(ii)血管生成抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(iii)他莫昔芬，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(iv)芳香酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物。(V)曲妥珠单抗(赫赛汀)，或在癌症治疗中有用的其他抗体；(Vi)酪氨酸激酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物。(Vii)格列酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(Viii)双胍，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(ix)他汀，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(x)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(xi)寡霉素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(xii)AICAR(氨基咪唑甲酰胺核苷酸)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(xiii)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(xiv)A-769662，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(XV) D942 (5- (3- (4- (2- (4-氟苯基)乙氧基)-苯基)丙基)呋喃-2-羧酸)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(xvi)AM251，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；(xvii)SIRTl激活剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物；和/或(xviii)红景天甙，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物。
20.如权利要求19所述的组合产品，其中，所述其他治疗剂选自顺钼、阿霉素、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、赫赛汀、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、卡奈替尼、舒尼替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、索拉非尼、来氟米特、拉帕替尼、罗格列酮、二甲双胍、氟伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀和雷帕霉素。
21.如权利要求20所述的组合产品，其中，所述其他治疗剂选自顺钼、阿霉素、他莫昔芬和赫赛汀。
22.如权利要求I至12中任一项所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物，或者如权利要求15至21中任一项所定义的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
23.用于治疗癌症的如权利要求I至12中任一项所定义的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物，或者如权利要求15至21中任一项所定义的组合产品。
24.一种抑制细胞增殖的方法，其中所述方法包括向需要该治疗的患者给予有效量的如权利要求I至12中任一项所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物，或者如权利要求15至21中任一项所定义的组合产品。
25.一种治疗癌症的方法，其中所述方法包括向需要该治疗的患者给予有效量的如权利要求I至12中任一项所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物，或者如权利要求15至21中任一项所定义的组合产品。
26.如权利要求18所述的试剂盒、如权利要求22所述的用途、如权利要求23所述的化合物或组合产品、如权利要求24所述的方法或如权利要求25所述的方法，其中，所述癌症为实体瘤或造血肿瘤。
27.如从属于权利要求25的权利要求26所述的试剂盒、用途、化合物、组合产品或方法，其中所述癌症是结肠、乳腺或前列腺的实体瘤。
28.如从属于权利要求25的权利要求26所述的试剂盒、用途、化合物、组合产品或方法，其中所述癌症是乳腺癌。
29.如从属于权利要求25的权利要求26所述的试剂盒、用途、化合物、组合产品或方法，其中所述癌症是造血肿瘤，所述造血肿瘤是白血病。
30.一种试剂盒，其包含(I)如权利要求17、权利要求18至21或26至29(从属于权利要求17)中任一项所述的组分(a)和(b)中的一种；以及(II)将该组分与两种组分中的另一种联合使用的说明。
31.一种制备如权利要求17、权利要求18至21或26至29 (从属于权利要求17)中任一项所定义的试剂盒的方法，该方法包括将组分(a)与组分(b)组合，从而使两种组分适合于彼此联合给药。
32.—种制备如权利要求I至12中任一项所定义的式I的化合物的方法，(i)(i)对于式I的化合物，其中A代表S，式IIa的化合物发生环化作用，
33.一种制备如权利要求14所定义的药物制剂的方法，该方法包括使如权利要求I至 12中任一项所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体组合。
34.一种制备如权利要求15至21中任一项所定义的组合产品的方法，该方法包括使如权利要求I至12中任一项所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药学上功能衍生物，与在癌症治疗中有用的其他治疗剂组合。
全文摘要
根据本发明，提供了式(I)的化合物，其中A代表C(＝N-W-D)或S；B代表S或C(-NH-W-D)；当A代表C(＝N-W-D)并且B代表S时，则B和NH原子之间的键是单键；或者A代表S并且B代表C(-NH-W-D)时，则B和NH原子之间的键是双键；X代表-Q-[CRxRy]n-；W代表-[CRxRy]m-或-C(O)-[CRxRy]p-；Q代表键、-N(Ra)-、-S-或-O-；A1至A5分别代表C(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)和C(R5)，或者作为另外一种选择，A1至A5中最多两个可以独立地代表N；D代表任选地被一个或多个R6基团取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述化合物在癌症治疗中是有用的。
文档编号C07D285/08GK102596923SQ201080030894
公开日2012年7月18日 申请日期2010年7月8日 优先权日2009年7月8日
发明者A·哈利特, J·瓦格拜格, J·韦斯特曼 申请人:波罗的海生物公司