专利名称：取代的1-氰基乙基杂环基甲酰胺化合物750的制作方法
技术领域：
本发明涉及腈化合物、所述化合物制备方法、含有所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗中的用途。
背景技术：
ニ肽基肽酶 I (Dip印tidy 1 peptidase I，DPPI ；EC 3.4. 14. 1)，也称为组织蛋白酶 C，是ー种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，其属于分子量为200kDa的木瓜蛋白酶家族。DPPI最初由 Gutman和Fruton在 1948年发现(J Biol Chem，174，851-858)；然而，在 1995年才首次描述这种人类酶的cDNA(Paris et al. 1995，FEBS Lett，369，3洸_330)。DPPI是木瓜蛋白酶家族中唯一以四聚体形式发挥功能的成员，所述四聚体由四个相同的亚单元构成。每个亚単元均由 N-末端片段、重链和轻链组成(Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631) DPPI在许多组织中组成性地表达，其中肺、肾、肝和脾中的水平最高。DPPI广泛特异性地催化ニ肽由多肽底物的N-末端除去。最近的数据显示，除作为溶酶体蛋白降解的重要酶外，DPPI也在激活細胞毒性T淋巴細胞和天然杀伤細胞(粒酶A和B)、肥大細胞(糜蛋白酶和纤维蛋白溶酶)和中性粒細胞(组织蛋白酶G和弾性蛋白酶)中的颗粒丝氨酸蛋白酶(granule serineprotease)中作为关键的酶而发挥作用。在许多组织中发现肥大細胞，但肥大細胞沿着身体的上皮层大量存在，例如皮肤、 呼吸道和胃肠道。在人类中，已在鉴定了两类肥大细胞即只表达纤维蛋白溶酶的T-型和既表达纤维蛋白溶酶又表达糜蛋白酶的TC-型。在人类中，T-型肥大細胞主要位于肺泡组织和肠粘膜中，而TC-型細胞在皮肤和结膜中占主导位置。纤维蛋白溶酶和糜蛋白酶似乎是变应性疾病的重要介质，其參与炎症过程、支气管收缩和粘液分泌。中性粒細胞在宿主防御病原体侵入中发挥关键作用。中性粒細胞在骨髄中产生且当释放到循环中时完全成熟以发挥其一线细胞防御作用。促炎介质和趋化性引诱剂激活中性粒細胞并将其引导到感染部位，在感染部位中性粒細胞通过吞噬作用实现对細菌的吞噬，用多种抗菌化合物攻击細菌，所述抗菌化合物使用氧化攻击方法和非氧化攻击方法。强效的丝氨酸蛋白酶即中性粒细胞弹性蛋白酶是上述抗菌化合物之一，其无疑地參与消灭细菌。中性粒细胞弹性蛋白酶被释放到包围微生物的吞噬溶酶体中并进行消灭。中性粒細胞弾性蛋白酶能够进攻革兰氏阴性菌中的外膜蛋白OmpA，这有助于通过降解病原体的膜来直接杀伤病原体及促进其它抗菌化合物进到病原体中。另外，中性粒细胞弹性蛋白酶可有助
于加工其它抗菌化合物，将它们由无活性前肽转化到其活性状态，例如就cathelicidin而 言
然而中性粒细胞弹性蛋白酶对于其宿主也可引起问题。其是体内最具破坏性的酶之一，能够降解細胞外基质蛋白(包括胶原、蛋白多糖、纤维蛋白、血小板受体、补体受体、 血栓调节素、肺表面活性物质和钙粘素)和关键血浆蛋白(包括凝血因子和补体因子、免疫球蛋白、几种蛋白酶和蛋白酶抑制剤)。在生理条件下，内源性蛋白酶抑制剂，例如α -抗胰蛋白酶，对中性粒细胞弹性蛋白酶的活性进行密切调节。然而，中性粒细胞弹性蛋白酶在炎症部位能够避免调节，且一旦不受调节，其就可引起致炎细胞因子例如白细胞介素-6和白细胞介素-8的释放，这导致急性肺损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶甚至可通过降解吞噬细胞表面受体和调理素来损害宿主对感染的防御。中性粒细胞弹性蛋白酶的负面作用通过其参与组织破坏和炎症来体现，而组织破坏和炎症是多种疾病的特征，这些疾病包括遗传性肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、缺血-再灌注损伤和类风湿性关节炎。存在有力的证据将纤维蛋白溶酶和糜蛋白酶与肥大细胞介导的多种变应性疾病、免疫性疾病和炎性疾病关联起来。中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3在这些类型的疾病中发挥重要作用，这一事实表明DPPI由于其在激活这些蛋白酶中的核心作用而是有效的治疗靴标(Adkison et al. 2002, J Clin hvest，109，363-271 和 Pham etal.2004,J Immunol，173,7277-7281)。从国际专利申请WO 2004/110988中可知，某些腈衍生物是DPPI的抑制剂。其中一个公开的化合物为(S)-2-氨基-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)丁酰胺。在该文献中没有公开在NH2和酰胺基团之间带有饱和含氧杂环(例如四氢-2H-吡喃)的腈化合物。我们已经发现这样的化合物具有强的DPPI活性和/或具有所需的药理活性分布(例如在人肝微粒体中的稳定性)。
发明内容
本发明因此提供了式⑴的化合物或者其药用盐
权利要求
1.式(I)的化合物或者其药用盐(I)
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中位于带有必要的氰基的碳原子的立体化学为S型的立体化学。
3.权利要求1或者权利要求2中任ー项的化合物或者其药用盐，其中m为1且η为1。
4.权利要求1的化合物或者其药用盐，其为式(I’)
5.权利要求1-4中任ー项的化合物或者其药用盐，其中Q任选被独立地选自下述的 1-3个取代基所取代商素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、Cp6烷基(任选被羟基、C2_6 烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3_6环烷基、C2_6烯基、三氟甲基、C2_6烷氧基、Cp6烷基羰基、C1^6 烷基羰基氧基、C1^6 烷氧基羰基、-NR53R54, -C(O)NR55R56, NR57C(O)R58, SO2NR59R60, NR61SO2R62^S(O) vR63、0S (O2) R64、苄基氧基和ら6烷基哌嗪基，其中ν值和R基团如权利要求1 所定义。
6.权利要求1-5中任ー项的化合物或者其药用盐，其中Q为任选取代的苯基或者吡啶
7.权利要求6的化合物或者其药用盐，其中Q任选被独立地选自下述的1个或者2个取代基所取代卤素、羧基、氰基、C3_6环烷基、三氟甲基、-C(O)NR55R56, SO2NR59R60, S(O)2R63, OS (O2)R64,其中R基团如权利要求1所定义。
8.权利要求6或者权利要求7的化合物或者其药用盐，其中Q在其4-位被取代并任选地在其3-位被取代。
9.权利要求1-4中任ー项的化合物或者其药用盐，其中Q选自下述环系
10.权利要求1的式(I)的化合物和其药用盐，选自 (S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4 喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4' 喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(l-氰基-2-(4'胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4'胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4' 喃-4-甲酰胺；甲磺酸(S)_4'バ2-(4_氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酷；(S)-4-氨基-N-0-(4' _(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基) 四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S) -4-氨基-N- (1-氰基-2- (3 ‘-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-ニ氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4バ4-甲基-3-氧代-3，4-ニ氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-ニ氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；甲磺酸(S)_4'バ2-(4_氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-3-酷；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3'，4' -ニ氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-氧代异ニ氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S) -4-氨基-N- {氰基-2- [4- O-甲基-1，1- ニ氧化-2，3- ニ氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-ニ氢苯并[d]噁唑-5-基) 苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3'-氰基-4'-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4'-氰基-3'-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S) -4-氨基-N- (1-氰基-2- (4 ‘-甲氧基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-甲基-2-氧代ニ氢吲哚-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3'-氰基-4'-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3' _(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-ニ氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-0-(4'-氨基甲酰基-3'-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(l-氰基-2-(4- -甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4' _(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4バ4-甲基-3-氧代-3，4-ニ氢-2H-苯并[b][l，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4' -(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基) 四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S) -4-氨基-N- (1-氰基-2- (4- (2-甲基-3-氧代异ニ氢吲哚_5_基)苯基)乙基) 四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4- -甲基-1-氧代异ニ氢吲哚-5-基)苯基)乙基) 四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-ニ氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶-3-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-氧代-2，3-ニ氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；和4-氨基-N- {(IS)-1-氰基-2-[4- (2，2- ニ氧化-1，3- ニ氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}四氧-2H-吡喃-4-甲酰胺。
11.药物组合物，包含权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐及药用辅料、稀释剂或者载体。
12.权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐，其用于治疗。
13.权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或者变应性鼻炎。
14.权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗哮喘、 慢性阻塞性肺病或者变应性鼻炎的药物中的用途。
15.在患有哮喘、慢性阻塞性肺病或者变应性鼻炎或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，其包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1至10中任一项的式 (I)的化合物或者其药用盐。
16.权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐和一种或者多种药物的組合，所述药物独立选自眷非留类糖皮质激素受体激动剂； 眷选择性β 2肾上腺素受体激动剂； 眷磷酸ニ酯酶抑制剂； 眷蛋白酶抑制剂； 眷糖皮质激素； 眷抗胆碱能药； 趋化因子受体功能调节剂；和眷激酶功能抑制剂。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物、所述化合物制备方法、含有所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗中的用途，其中y、m、n、R1、R2和Q如说明书中所定义。
文档编号C07D309/14GK102574830SQ201080030715
公开日2012年7月11日 申请日期2010年5月5日 优先权日2009年5月7日
发明者A.梅特, A.马瑟, I.米利奇普, R.福德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司