专利名称：Bace抑制剂的制作方法
BACE抑制剂本发明属于阿尔茨海默病和其它牵涉淀粉样蛋白β (Αβ )肽，即淀粉样前体蛋白 (APP)的神经毒性和高度聚集性肽片段的疾病和病症的治疗领域。已经表明，β分泌酶或 β位点淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)的完全或部分抑制对小鼠模型的斑块相关和斑块依赖性病变具有显著的效应，这提示了甚至Αβ水平的少量降低也可能导致斑块负荷和突触缺乏的长期显著减轻，因此提供了重要的治疗益处。目前描述的BACE抑制剂是拟肽过渡态类似物，通常含有羟乙基结构部分。虽然这些化合物中的许多是BACE的有效抑制剂，但是它们的高分子量和低膜渗透性使它们成为较差的药物候选者。参见Park和Lee，Journal of the American Chemical Society, 125(52)，16416-16422(2003)。已经从大的拟肽分子进展到小分子，例如各种羟乙基胺骨架和含杂环的骨架。例如参见，Durham和Sh印herd，Current Opinion in Drug Discovery &Development,9(6),776-791(2006) 在 WO 2007/049532、WO 2008/133273 和 WO 2008/133274中已描述了作为BACE抑制剂的某些氨基噻嗪化合物。需要有效且更强效的BACE抑制剂来提供Αβ肽介导的病症如阿尔茨海默病的治疗。本发明提供新的有效且效力强的BACE抑制剂。本发明提供了式I的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I的化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-或-0-;n是0或1;m是0或1 ;p是0或1 ；当 X是-0-时ρ必须是0 ；R1是-NHCOR4或嘧啶基；R2是氟；R3是-C1-C3烷氧基或羟基；R4是任选被卤素取代的吡啶基或任选被卤素取代的嘧啶基；或其可药用盐。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中X是-CH2-或-0-;n是0或1 ;m是0或1 ;p 是0出1是-NHCOR4 ；R2是氟；R4是任选被卤素取代的吡啶基；或其可药用盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X是-0-;n是0 ;m是1 ;p是0出1是-NHCOR4 ； R2是卤素；R4是被卤素取代的吡啶基；或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其中R2是氟；或其可药用盐。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中该化合物在稠合的氨基噻嗪环的连接处的手性中心处具有顺式构型。
7.化合物N-(3-G4a，7a)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢-4H-呋喃并[3，4_d][l，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺，或其可药用盐
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中该化合物是N-(3-G4aS，7aS)-2-氨基-4a，5，7，7a-四氢_4H_呋喃并[3，4_d][l，3]噻嗪_7a_基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺
9.药物制剂，其包含权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，以及可药用载体、 稀释剂或赋形剂。
10.权利要求9的药物制剂，其还包含一种或多种其它治疗剂。
11.治疗阿尔茨海默病的方法，通过施用有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐。
12.用于治疗的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐或者权利要求9-10中任一项的药物制剂。
13.用于治疗阿尔茨海默病的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐或者权利要求9-10中任一项的药物制剂的用途。
14.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐用于制备治疗阿尔茨海默病的药物的用途。
全文摘要
本发明提供了式I的BACE抑制剂，它们的使用方法、中间体以及它们的制备方法。
文档编号C07D513/02GK102471296SQ201080030698
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月6日 优先权日2009年7月9日
发明者B·M·沃森, C·E·史, D·J·梅戈特, G·M·沃特, J·E·奥迪亚, L·L·小温纳罗斯基 申请人:伊莱利利公司