专利名称：制备(2,4-二甲基联苯-3 -基)乙酸、其酯及中间体化合物的方法
制备(2，4-二甲基联苯-3-基)乙酸、其酯及中间体化合物
的方法本发明涉及一种使用均相和非均相钯催化剂制备被取代的和未取代的(2，4_ 二甲基联苯-3-基)乙酸及其酯的方法，以及中间体4-叔丁基-2，6- 二甲基苯乙酸和4-叔丁基-2，6 二甲基扁桃酸，并涉及其制备方法。联芳化合物——尤其是联苯化合物——是重要的中间体，例如在药物化合物或农用化学品的制备中(参见，例如EP-A-835M3、W02004/065366)。常用于合成联芳的一种方法是铃木反应(Suzuki reaction)，其中，在均相和非均相钯催化剂的存在下，碘代或溴代芳香族化合物以及在一些特殊情况下的氯代芳香族化合物与芳基硼酸衍生物发生反应。记载该方法的综述可见，例如N. Miyaura,A. Suzuki,Chem. Rev.l995，95，2457jPBellina，F.等人，Synthesis 2004,2419。EP-A-1 186 583 教导了载体上的Pd催化剂的使用。所有均相方法均使用昂贵或难以制备的钯络合物，或者需要在过量芳基硼酸的存在下进行以获得较好的收率。这不仅由于损耗了较昂贵的芳基硼酸，而且由于为去除过量
硼酸和由其所形成的副产物--例如脱硼的芳族化合物(deboronated aromatics)和均
偶联(homocoupling)产物——所需的更复杂的纯化和分离过程而增加了所述方法的成本。铃木反应过程还受所使用的硼酸(boronic acid或borinic acid)的反应性的决定性影响，其中特别是被吸电子取代基钝化的芳族化合物反应更慢并且可能生成均偶联产物。然而，该问题在与方法有关的文献中却很少提及，因为在大多数情况下该反应是在大大过量的硼酸中进行的，且收率仅取决于卤代芳族化合物的转化率。在现有技术中记载的该方法的另一缺点是例如卤代芳族化合物的竞争性均偶联反应，其形成“对称”联苯。鉴于上述缺点和问题，为了在工业规模上并使用易得且廉价的原材料进行被取代的和未取代的苯乙酸的选择性铃木偶联，急需一种能够在工业规模上并以经济的方式进行的简化方法。本发明的一个目的是提供一种制备联芳的新方法，其不具有已知方法的缺点、适于在工业规模上实现且以最佳的催化剂效率、以高收率和纯度得到联芳化合物。现已发现式⑴的被取代的和未取代的(2，4-二甲基联苯-3-基)乙酸及其酯以令人惊奇地高的收率和同分异构纯度通过如下反应获得1-叔丁基-3，5-二甲基苯和式 (VI)的二羟乙酸或二羟乙酸酯首先反应生成式(V)的4-叔丁基-2，6-二甲基扁桃酸及其酯，然后通过原理上已知的方法将其还原为式(IV)的4-叔丁基-2，6-二甲基苯乙酸及其酯；将其本身通过去除叔丁基基团而转化为式(III)的化合物，并溴化得到式(II)的化合物，将其通过使用均相和非均相钯催化而转化成式(I)的联苯化合物。本发明的方法可用以下路线示例说明
权利要求
1. 一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于1-叔丁基-3，5-二甲基苯与式(VI)的化合物反应生成式(V)的化合物，随后将其还原为式(IV)的化合物；将其本身通过去除叔丁基基团而转化为式(III)的化合物，并溴化得到式(II)的化合物，其在碱和钯催化剂的存在下通过使用式(A)的化合物——如果合适在溶剂中——反应而转化为式(I)的联苯化合物
2.权利要求1的方法，其中 R代表氢或C1-C6-烷基，R’代表C1-C6-烷基， R”代表氢或R’ CO基团， R2代表氢、卤素或C1-C4-烷基， η代表0、1、2或3。
3.权利要求1的方法，其中 R代表氢或甲基，R’代表C1-C6-烷基， R”代表氢或R’ CO基团， R2代表氢或氟， η代表0、1、2或3。
4.权利要求1的方法，其中 R代表氢，R’代表甲基， R”代表氢或R’ CO基团， R2代表氟， η代表1。
5.一种制备式(IV)化合物的方法，
6.式(V)的化合物
7.一种制备式(III)的化合物的方法，
8.一种制备式(II)化合物的方法，
9.一种制备式(I)化合物的方法，
全文摘要
本发明涉及一种使用均相和非均相钯催化剂制备式(I)的被取代的及未取代的(2,4-二甲基联苯-3-基)乙酸及其酯的新方法，涉及中间体产物4-叔丁基2，6-二甲基苯乙酸和4-叔丁基-2，6二甲基扁桃酸，并涉及其制备方法。
文档编号C07C57/58GK102471215SQ201080030850
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月25日 优先权日2009年7月7日
发明者R·菲舍尔, T·希姆勒, W·A·莫拉迪, W·乔尔格斯, W·林纳 申请人:拜尔农作物科学股份公司