包含薄荷醇或peg/泊洛沙姆的非诺贝特的改进制剂的制作方法

专利名称：：包含薄荷醇或peg/泊洛沙姆的非诺贝特的改进制剂的制作方法包含薄荷醇或PEG/泊洛沙姆的非诺贝特的改进制剂本申请要求2005年3月30日提交的美国临时申请60/666,192的优先权，将其内容引入本文作为参考。技术背景非诺贝特，(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-曱基-丙酸，1-甲基乙基酯)是一种贝特类的药物。它可以是胶嚢和片剂。非诺贝特显然是一种前药。据报道，活性部分是在体内通过酯酶产生的代谢产物非诺贝酸。当给予非诺贝特时，在血浆中显然将不会发现完整的非诺贝特(Physician'sDeskReference,58thed.，2004,第522—525页(PDR2004))。非诺贝特是非常难溶的药物。尽管它溶解性较差，但据报道，当在"进食状态"下给药时它能被良好地吸收，而在"禁食状态"下则吸收较差。由于它们中的大多数在前系统和首过位点就代谢成了葡糖苷酸，人们还不清楚，非诺贝酸真正的生物利用度是多少。由于该化合物在适合静脉内注射的介质中是不溶性的，因此不能按照推测确定非诺贝特的绝对生物利用度。在健康的志愿受试者口服后，在尿液中出现了约60%的单剂量的放射标记的非诺贝特，主要是非诺贝酸及其葡糖苷酸共轭物，在粪便中排泄出25%(PDR)。当与食物一起施用时，非诺贝特的吸收被认为增加。当与食物一起给药时，非诺贝特片剂吸收的程度提高了约350/。(PDR2004;Martindale33rded.,第889页)。已经做出了很多努力来改善非诺贝特的制剂。美国专利U.S.4,895,726和5,880,148披露了非诺贝特和表面活性剂的共微粉化。美国专利U.S.6,074,670,6,277,405和其他文献公开了微粉化的非诺贝特,其包被在了含有任选的表面活性剂的水溶性载体上。美国专利U.S.6,814,977披露了将非诺贝特溶解在脂肪酸的中链甘油酯中，美国专利U.S.6,719,999披露了将非诺贝特溶解在甘油、丙二醇或二曱基异山梨糖醇酐中，美国专利U.S.5,827,536披露了将非诺贝特溶解在二乙二醇单乙基醚中。剂的特定制剂，而另一些描述了乳剂和混;^剂。i国专利申请:开20040087656披露了粒径小于2000nm、具有改善的生物利用度的非诺贝特。美国专利申请公开20030224059披露了活性药物成分的微粒、包含相同物质的药物递送载体和制备它们的方法。将US20030224059的内容以整体^1入本文作为参考。美国专利申请公开20040198646披露了包含药物的薄荷醇溶液的组合物，特别是用于在水中溶解度差的药物，以及制备该组合物的方法。将US20040198646的内容以整体可|入本文作为参考。药物的微粉化和加入表面活性剂适度地提高了非诺贝特的生物利用度，使药物的给药量从每剂量100mg降低到了每剂量67mg,然后随即降低到每剂量54mg，其中在进食状态下所有这些的生物利用度都是相同的。药物的纳米颗粒制剂进一步使得剂量降低到每剂量48mg，据报道其在"禁食状态"下的生物利用度与进食状态类似。由于根据推测非诺贝特的真正生物利用度还相对较低，因此仍然有较大的改善空间。本发明人惊奇地发现，溶解在薄荷醇中并包含表面活性剂的非诺贝特的组合物比所有前述公开的物质具有高得多的生物利用度。本发明人也惊奇地发现了含或不含薄荷醇的，增加了非诺贝特的溶解度和药物释放的制剂。发明简述本发明包括一种治疗甘油三酯水平升高的组合物，包含与薄荷醇紧密结合的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物。紧密结合可以是非诺贝特或其他贝特类药物的薄荷醇溶液的形式，但也包括下列的组合物，其中至少部分的药物由于诱导药物沉淀的过程，例如饱和例如减少溶剂的体积或冷却而从溶液中出来。该组合物可以任选通过US2003-0224059和US2004-0198646的教导例举的方法而吸收或吸附到固体载体上。本发明包括一种治疗甘油三酯水平升高的组合物，包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物并进一步包含至少一种表面活性剂。该组合物可以任选吸附到固体载体上。本发明包括一种组合物，包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物并进一步包含至少一种表面活性剂。当在37匸和150rpm下在50ml0.1NHC1中测定时，该组合物可以具有这样的溶解性，其中至少约10%、30%或80%的非诺贝特或其他贝特类药物在15分钟内溶解。当在3TC和50rpm下在500ml0.5%月桂硫酸钠(SLS)中测定时，该组合物可以具有这样的溶解性，其中至少约70%的非诺贝特或其他贝特类药物在5分钟内溶解。本发明包括一种组合物，包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非i若贝特或其他贝特类药物并进一步包含至少一种表面活性剂，以每毫克为基础(当标准化为等重量时)，当小猎犬口服时其显示的基于在血浆中浓度对时间曲线的曲线下面积(AUC)的非诺贝酸的生物利用度是Trichor54mg产品的至少3倍。本发明也包括一种制备本发明的组合物的方法，该方法包括a)加热薄荷醇至约60。C以使其熔化，b)向熔化物中加入至少一种表面活性剂，c)冷却步骤b)的产品至约50'C,d)搅拌下，将非诺贝特或其他贝特类药物溶解于步骤c)的产品，e)冷却步骤d)的产品至室温，得到本发明的组合物，和f)如果需要胶嚢，(A)将步骤e)的产品分配到胶嚢中，或(B)可替代地，将固体载体例如微晶纤维素、乳糖或山梨糖醇加入到步骤e)的产品中，良好混合，冷却至室温，将这样得到的粉末填充到胶嚢中。本发明包括一种组合物，包含溶解在表面活性剂混合物，例如聚乙二醇(PEG)1000和泊洛沙姆407中的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物。该组合物可以任选吸收或吸附到固体载体上。本发明包括一种组合物，包含与表面活性剂混合物，例如PEG1000和泊洛沙姆407紧密结合的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物。当在37。C和50卬m下在900ml0.5%月桂硫酸钠(SLS)的水溶液中测定时，该组合物可以具有这样的溶解性，其中至少约40%的非诺贝特或其他贝特类药物在15分钟内溶解和/或约80%在30分钟内溶解。紧密结合可以是溶液的形式，但是也包括其中至少部分的药物由于过饱和从溶液中出来或没有完全溶解的组合物。以每毫克为基础(当标准化为等重量时)，当给小猎犬口服时，本发明的组合物显示的基于在血浆中浓度对时间曲线的曲线下面积(AUC)的非诺贝酸的生物利用度是Trichor54mg产品的至少约2倍。本发明也包括一种治疗甘油三酯水平升高的患者的方法，包括给患者施用包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺贝特的非诺贝特的组合物。本发明也包括一种治疗甘油三酯水平升高的患者的方法，包括给患者施用包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺贝特并进一步包含至少一种表面活性剂的非诺贝特的组合物。本发明也包括一种治疗甘油三酯水平升高的患者的方法，包括给患者施用包含溶解在PEG1000和泊洛沙姆407中的治疗有效量的非诺贝特的非诺贝特的组合物。发明详述需要改善非诺贝特——种用于治疗高甘油三酯血症的药物的药物组合物。术语"非诺贝特"包括2-[4-(4-氯苯曱酰基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸的1-曱基乙基酯和其任意的药学可接受的盐。本发明的一个方面是溶解在薄荷醇中的非诺贝特的组合物。在60。C下高达约37%的非诺贝特溶解于熔化的薄荷醇中。可以制备制剂，其中所有的非诺贝特溶解在薄荷醇中或仅有一些非诺贝特这样溶解，而剩余的则以固体形式存在于完全饱和的薄荷醇介质中。在本发明一个优选的实施方案中，非诺贝特完全溶解在薄荷醇中。在本发明的一个实施方案中，薄荷醇的熔化物可以以液体状态填充到胶嚢中，或可以固化，任选磨碎，并填充到胶嚢中。在一个实施方案中用于填充液体的胶嚢可以是硬明胶胶嚢。在一个优选的实施方案中，硬明胶胶嚢是带环的以防止泄漏。在一个更优选的实施方案中，液体制剂可以填充到软胶嚢中。在另一个实施方案中，任选磨碎固化的薄荷醇溶液，并填充到硬明胶胶嚢或其他物质例如植物来源的物质(例如，HPMC)的等效胶嚢中。在另一个优选的实施方案中，熔化的薄荷醇制剂可以进一步吸附到固体载体上。这些固体载体可以是水溶性(可溶于水的)载体例如蔗糖、乳糖、甘露醇或山梨糖醇，或者水不溶性载体例如淀粉、纤维素、微晶纤维素或磷酸钙。这样形成的粉末可以任选与标准的药物添加剂混合，以帮助流动或其他性质，并且可以填充到硬明胶胶嚢或其他等效物中。在另一个优选的实施方案中，这些粉末可以任选与标准的药物赋形剂混合并配制用于在压片机中形成片剂。在本专利申请中，术语"其他贝特类药物"或"别的贝特类药物"包括非诺贝酸、非诺贝酸的任何盐、非诺贝酸的任何酯(除了1-甲基乙基酯，因为它包括在如上定义的术语"非诺贝特"中)、苯扎贝特、比尼贝特、克利贝特、环丙贝特、氯贝特、氯贝胺、依托贝特、益多酯、吉非贝齐、吡贝特、氯烟贝特和双贝特。在本专利申请中，当非诺贝特或其他贝特类药物"与薄荷醇紧密地结合"、"与薄荷醇紧密结合"、"与表面活性剂混合物紧密地结合"或"与表面活性剂混合物紧密结合"时，它意欲包括a)非诺贝特或其他贝特类药物的薄荷醇、薄荷醇表面活性剂混合物或表面活性剂混合物溶液，而不论薄荷醇、薄荷醇混合物或表面活性剂混合物是液体、熔化物还是固体(固体溶液)；b)在薄荷醇溶液、薄荷醇表面活性剂混合物溶液或表面活性剂混合物溶液中非诺贝特或其他贝特类药物的沉淀，或非诺贝特或其他贝特类药物和任意一种或多种添加剂的共沉淀物，其涂敷有饱和或过饱和溶液或者与饱和或过饱和溶液接触；和/或c)非诺贝特或其他贝特类药物包被有非诺贝特或其他贝特类药物的薄荷醇、薄荷醇表面活性剂混合物或表面活性剂混合物或与其接触，其中剩余的非诺贝特或其他贝特类药物由于所存在的非诺贝特或其他贝特类药物的量在饱和量之上而不溶解。短语"紧密地结合"和"紧密结合"，排除了两种固体通过混合或通过在制粒液体中制粒而成的简单物理混合物，其中制粒液体不会至少部分溶解非诺贝特或其他贝特类药物。本发明的另一个方面是一种治疗甘油三酯水平升高的组合物，包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺贝特并进一步包含至少一种表面活性剂。可以制备该制剂，其中所有的非诺贝特溶解于薄荷醇中或其中仅有一些非诺贝特这样溶解，剩余的以固体形式存在于完全饱和的薄荷醇介质中。在一个优选的实施方案中，非诺贝特溶解在薄荷醇和表面活性剂介质中。在一个更优选的实施方案中，非诺贝特完全溶解于也包含表面活性剂的薄荷醇中。可以在该实施方案中使用的表面活性剂包括吐温类，更优选吐温80、多库酯钠、月桂硫酸钠、克列莫佛(crem叩hor)、聚乙二醇(PEG),最优选PEG1000和泊洛沙姆，最优选泊洛沙姆407。优选的实施方案包含非诺贝特2%到40%重量，更优选5%到25%重量，薄荷醇10%到90%重量，更优选15%到40%重量和表面活性剂10%到80%重量，更优选30%到70%重量。在另一个优选的实施方案中，熔化的薄荷醇制剂可以进一步吸收或吸附到固体载体上。这些固体载体可以是水溶性(可溶于水的)载体例如蔗糖、乳糖、或山梨糖醇，或者水不溶性载体例如淀粉、纤维素、微晶纤维素或磷酸钩。这样形成的粉末可以任选与标准的药物添加剂混合，以帮助流动或其他性质，并且可以填充到硬明胶胶嚢或其他等效物中。在另一个优选的实施方案中，这些粉末可以任选与标准的药物赋形剂混合并配制用于在压片机中形成片剂或形成熔化片剂。在本发明的组合物的一个优选的实施方案中，制剂包含约25.2%非诺贝特、约23.4%薄荷醇、约11.7%多库酯钠和约39.70/。吐温80。当在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl的小体积药物释放试验中测定该制剂的药物释放时，该组合物中约11.9°/。的非诺贝特在15分钟内溶解。本发明的组合物的另一个优选的实施方案包含约20.5%非诺贝特、约37.9%薄荷醇、约9.5%多库酯钠和约32.2%吐温80。当在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小体积药物释放试验中测定该组合物的药物释放时，该组合物中约31.7%的非诺贝特在15分钟内溶解。本发明的组合物的另一个优选的实施方案包含约12.4%非诺贝特、约18.4%薄荷醇和约69.1%吐温80。当在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小体积药物释放试验中测定该组合物的药物释;故时，该组合物中约12.5%的非诺贝特在15分钟内溶解。本发明的组合物的另一个优选的实施方案包含约12.4%非诺贝特、约18.4°/。薄荷醇和约69.1%克列莫佛。当在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小体积药物释放试验中测定该组合物的药物释放时，该组合物中约17.9%的非诺贝特在15分钟内溶解。本发明的组合物的另一个优选的实施方案包含约10.9%非诺贝特、约16.2%薄荷醇、约8.1%多库酯钠、约4.0%甘油和约60.7%克列莫佛。当在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小体积药物释放试验中测定该组合物的药物释放时，该组合物中约15.6%的非诺贝特在15分钟内溶"本发明的组合物的一个最优选的实施方案包含约7.7%非诺贝特、约19.2%薄荷醇、约7.7%多库酯钠和约65.4%吐温80。当在37。C和150rpm下在50ml0.1NHC1的小体积药物释放试-验中测定该组合物的药物释放时，该组合物中约93.3%的非诺贝特在15分钟内溶解。在37。C和50rpm下在500ml0.5%月桂硫酸钠(SLS)的水溶液中进一步测定该最优选的实施方案，其释放曲线是在5分钟溶解78.7%,在10分钟溶解92.5%。通过比较，当在对溶解较不严厉、更有利的地条件下，在900ml0.5%月桂硫酸钠(SLS)的水溶液中的USPApparatusII溶解测定器中，在37。C和100rpm下测定时，如美国申请10/400,100(US2003/0224059)的实施例2所教导的非诺贝特显示了这样的溶解速率，使得它溶解超过90%的非诺贝特花费了约90分钟。在狗中进一步测试最优选的实施方案的药代动力学性质，并与商业的Tricho^54mg的微粉化制剂进行比较(见实施例3)，以每毫克为基础，得到活性代谢物非诺贝酸的生物利用度提高了4倍以上。本发明的另一个方面包括制备非诺贝特薄荷醇组合物的方法，在一个优选的实施方案中，该方法包括加热薄荷醇至约50-7(TC,最优选约60°C，以实现薄荷醇的熔化。以适当的速率搅拌薄荷醇熔化物。该方法进一步包括向该熔化物中加入表面活性剂或一种以上的试剂。温和搅拌该熔化物，直至实现完全溶解。在一个优选的实施方案中，表面活性剂是吐温80。在一个更优选的实施方案中，表面活性剂包含吐温80和多库酯钠。在一个实施方案中，在该点上将非诺贝特加入到该熔化物中，在更优选的实施方案中，在加入非诺贝特前将该熔化物冷却到45。C到55。C，最优选至约50。C。在约相同温度下搅拌熔化物直至所有的非诺贝特溶解。在一个优选的实施方案中，将这样得到的溶液分配到硬或软胶嚢中。更优选将溶液(或熔化物)首先冷却至室温，然后分配到^^更或软胶嚢中。优选硬胶嚢是通过"环，，密封的以防止泄漏。在该方法的另一个优选的实施方案中，在冷却至室温前或后向该熔化物中加入固体载体例如微晶纤维素、乳糖或山梨糖醇或其組合。将该混合物良好混合，如果必要则冷却至至室温，并填充到胶嚢中。任选地，可以将其他赋形剂加入到粉末中，例如流动助剂。在另一个优选的实施方案中，用添加剂进一步配制所得到的粉末，以使其可以在压片机中压制成片。本发明的另一个方面涉及不含薄荷醇的非诺贝特类的組合物，但是包含溶解在聚乙二醇(PEG)和泊洛沙姆中的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物。在该实施方案中有用的PEG是在室温下是液体或在高达约7(TC时熔化的所有PEG。最优选的PEG是PEG1000。最优选的泊洛沙姆是泊洛沙姆407。在一个实施方案中，该组合物可以包含约5%至约50%重量的非诺贝特，约5%至约50%重量的PEG1000和约5%至约50%重量的泊洛沙姆407。在另一个优选的实施方案中，该制剂进一步吸收或吸附到固体载体上。这些固体载体可以是水溶性(可溶于水的)载体例如蔗糖、乳糖或山梨糖醇，或者水不溶性载体例如淀粉、纤维素、微晶纤维素或磷酸锅。这样形成的粉末可以任选与标准的药物添加剂混合，以帮助流动或其他性质，并且可以填充到硬明胶胶嚢或其等效物中。在另一个优选的实施方案中，这些粉末可以任选与标准的药物赋形剂混合并配制以在压片机中形成片。在一个优选的实施方案中，该制剂包含约12.4%非诺贝特，约18.4%PEG1000,和约69.1%泊洛沙姆407。当在37。C和50rpm下在900ml0.5y。月桂硫酸钠(SLS)的水溶液中测定该实施方案时，在15分钟溶解了79.4%的非诺贝特，在30分钟溶解了84.6%，在60分钟溶解了85.2%。在相同条件下测定，微粉化的非诺贝特的相应结果是15分钟为10.7%,30分钟为20.2%和60分钟为31.6%。另一个优选的实施方案包含约35.1%非诺贝特，约32.5%PEG1000，和约32.5%泊洛沙姆407。当在37。C和50rpm下在900ml0.5%月桂疏酸钠(SLS)的水溶液中测定该实施方案时，在15分钟溶解了41.8%的非诺贝特，在30分钟溶解了84.9%，在60分钟溶解了91.8%。在相同条件下测定，微粉化的非诺贝特的相应结果是15分钟为10.7%,30分钟为20.2%和60分钟为31.6%。一个最优选的实施方案包含约9.9%非诺贝特，约6.6。/。PEG1000，约1.0%多库酯钠，约6.6%Gducire33/01和约9.9%泊洛沙姆407,全部都吸附在约66%重量的固体载体山梨糖醇上。该优选的实施方案可以在胶嚢中递送或更优选地压制成片。当在37。C和50rpm下在500ml0.5y。月桂硫酸钠(SLS)的水溶液中测定该实施方案时，在5分钟溶解了18.4%%的非诺贝特，在10分钟溶解了47.2%,在20分钟溶解了70.9%,在30分钟溶解了78.0%。进一步测定本发明的该方面的最优选实施方案在狗中的药代动力学性质并与商业的Trichor54mg的微粉化制剂比较(参见实施例3)，以每毫克为基础得到的活性代谢产物非诺贝酸的生物利用度要好2倍以上。本发明的另一个方面包括治疗甘油三酯水平升高的患者的方法，包括给患者施用包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺贝特的非诺贝特的组合物。在一个实施方案中，该药物是以胶嚢中的粘性溶液给药的。在一个实施方案中，胶嚢是硬明胶胶嚢或等效物。在一个优选的实施方案中，胶嚢通过"环"密封。在另一个优选的实施方案中，胶嚢是适当物质的软胶嚢。在另一个优选的实施方案中，药物溶液吸附在药学可接受的载体上，药物是以在胶嚢中的粉末给药的，在另一个优选的实施方案中，粉末进一步混合成片剂形式。在该方面的一个实施方案中，非诺贝特的组合物的给药水平是每日约5mg非诺贝特到50mg非诺贝特，更优选每日约10mg至约40mg非诺贝特，最优选每日约30至约35mg非诺贝特。本发明的另一个方面包括治疗甘油三酯水平升高的患者的方法，包括给予非诺贝特的组合物，该组合物包含溶解在薄荷醇中的治疗有效量的非诺贝特并进一步包含至少一种表面活性剂。在一个实施方案中，该药物是以胶嚢中的粘性溶液给药的。在一个实施方案中，胶嚢是硬明胶胶嚢或等效物。在一个优选的实施方案中，胶嚢通过"环"密封。在另一个优选的实施方案中，胶嚢是适当物质的软胶嚢。在另一个优选的实施方案中，药物溶液吸附在药学可接受的载体上，药物是以胶嚢中的粉末给药的，在另一个优选的实施方案中，粉末进一步混合成片剂形式。在该方面的一个实施方案中，非诺贝特的组合物的给药水平是每日约5mg非诺贝特到50mg非诺贝特，更优选每日约10mg至约40mg非诺贝特，最优选每日约30至约3Smg非诺贝特。本发明的另一个方面包括治疗甘油三酯水平升高的患者的方法，包括给予非诺贝特的组合物，该组合物包含溶解在PEGIOOO和泊洛沙姆407中的治疗有效量的非诺贝特。在一个实施方案中，该药物是以胶嚢中的粘性溶液给药的。在一个实施方案中，胶嚢是硬明胶胶嚢或等效物。在一个优选的实施方案中，胶嚢通过"环"密封。在另一个优选的实施方案中，胶嚢是适当物质的软胶嚢。在另一个优选的实施方案中，药物溶液吸附在药学可接受的载体上，药物是以胶嚢中的粉末给药的，在另一个优选的实施方案中，粉末进一步混合成片剂形式。在该方面的一个实施方案中，非诺贝特的组合物的给药水平是每日约10mg非诺贝特到100mg非诺贝特，更优选每日约30mg至约70mg非诺贝特，最优选每日约65mg非诺贝特。实施例实施例1.在薄荷醇中的非诺贝特制剂通过在搅拌下加热薄荷醇至约6(TC并加入添加剂来制备制剂。搅拌该混合物，直至所有组分溶解形成熔化物。之后，将熔化物冷却至约50。c，加入非诺贝特并搅拌至溶解，冷却该混合物至室温，并分配到胶嚢中。所制备的制剂，以每个胶嚢为基础，列于表1和表2中。表1.非诺贝特在薄荷和吐温中的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2.非诺贝特在薄荷醇和克列莫佛中的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在37。C和150rpm下，在50ml0.1NHC1中用下列方法来测定该制剂的小体积体外释放性质m.仪器(或等效物)a.自动溶解系统，包括HansonSR8PlusTestStationHansonAutoPlusMaximiserSystemControllerHansonAutoPlusMultiFillFractionCollectorb.HPLC系统，包括泵-MerckHitachiL-7100自动注射器隱MerckHitachiL-7200柱加热器-MerckHitachiL-7300才全测器-MerckHitachiL-7400界面和整合软件-MerckHitachiD-7000释》t试-验方法设备6-管装置，小体积管和桨介质0.1NHC1，30分钟体积50ml搅拌速率150RPM温度37°C±0.5°C0.INHCl的制备用纯净水将8.5mlHCl37%稀释到1升。方法在每个包含0.INHCl的管中放入一个已称重的胶嚢，立即操作该装置30分钟。除非另有特别说明，在15和30分钟从每个管中取3ml样品，并立即通过PTFE膜过滤。IV.分析的参数柱&包装HypersilODSBDS,150X4.6mm,5m柱温RT注射器温度RT流动相40:60稀磷酸乙腈流速2.0ml/分4中.检测器才羊品/注射体积注射器洗涤溶液:286nm的UV1050:50纯净水乙月青选择小体积作为禁食胃的条件的模型。这些试验的结果在表3中给出。表3.非诺贝特在50ml0.1NHCl中的体外释放<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在这些条件下，微粉化的非诺贝特根本就没有溶解。制剂160.16在该模型条件下得到了最好的结果。6种片剂的值的范围在l5分钟是90.3%到99.3%,在30分钟是74.9%到94.6%。在较长的时间点较低溶解的偶然性结果是由于薄荷醇从假定的自然形成的胶束样结构中浸出而导致的，据信，胶束样结构有助于溶解和其后一些物质的沉淀。实施例2.在表面活性剂混合物中的非诺贝特制剂搅拌下将聚乙二醇(PEG1000)和泊洛沙姆407加热至6CTC。加入非诺贝特并继续搅拌直至全部溶解。将熔化物分配到胶嚢中并使其冷却。表4.非诺贝特与PEG和泊洛沙姆的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在37。C和50rpm下，用包含0.5%SLS的900ml水在USPII型溶解测定器中测定这两种制剂和未处理的微粉化的非诺贝特的体外释放。如上所述通过HPLC确定溶液中非诺贝特的含量。结果如表5所示。表5.非诺贝特在900ml0.5%SLS中的累积释放<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例3.在狗中的体内药代动力学如表6所示制备两种制剂。MAZ118具有与实施例1中的160.16相同的组成。制剂107.69如实施例2中的制剂，是基于PEG1000、泊洛沙姆407,还加入了少量(1°/。)的多库酯钠和山梨糖醇作为固体载体。在这两种情况中，非诺贝特在制剂中都是溶液。表6.试验中使用的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>MAZU8的制备将双重壁玻璃反应器加热至65°C。向该反应器中加入薄荷醇(EP)，50g,吐温80(Uniqema)，170克，和多库酯钠(USP)，20克。以200rpm搅拌该混合物，直至形成熔化物溶液。向上述熔化物中加入非诺贝特(ChemagisLtd.)，20克，并以200rpm搅拌直至全部溶解。将该溶液冷却到30。C。用该熔化物溶液，130mg士7mg填充"0"号胶嚢。将溶液冷却成粘性液体。发现胶嚢在粘性液体中含有IO.5mg土3.9%RSD的非诺贝特。107.69的制备将玻璃反应器加热至65°C。向该反应器中加入Gelucire33/01(Gattefosse)，1.0克，PEGIOOO(NF)，l.O克,泊洛沙姆407(BASF),1.5克，和多库酯钠(USP),l.O克。以~200rpm搅拌该混合物，直至形成熔化物溶液。向上述熔化物中加入非诺贝特(ChemagisLtd.)，1.5克，并以200rpm搅拌直至全部溶解。向该熔化物中加入山梨糖醇(NF),10.0克，将该混合物良好混合并冷却。在ManestyF3单冲压片才几上手压成每片直径7mm，重量100mg的片剂。每个片剂含有9.9mg的非诺贝特.如下进行这两种制剂和制剂160.16的体外溶解设备6-管装置，装置2/II(桨)介质0.5%SLS，1小时体积500ml搅拌速率50RPM温度37。C士0.5匸如上所述通过HPLC确定溶液中非诺贝特的含量。溶解试验的结果如表7所示。表7非诺贝特的累积溶解<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>n.m.=未测定在狗中的PK试验进行标签公开、随机、单剂量、3-路交叉的比较性生物利用度研究来进行试验。该研究被设计用来确定每种制剂的AUCo-t,AUCmf,Cmax,丁max和t1/2。样品组包括6只小猎犬(5只雌性和1只雄性，每只重量约10kg)。每只狗进行1到3次治疗。第一次治疗，治疗A包括施用包含10mg非诺贝特制剂MAZ118的硬明胶胶嚢；第二次治疗，治疗B包括施用1x54mg非诺贝特Tricho^片剂(AbbottLaboratories);第三次治疗，治疗C包括施用包含10mg非诺贝特制剂107.69的硬明胶胶嚢，每只狗都用10ml水来施用口服单剂量。在2周的清洗后将狗进入另一次治疗中。在给药前和在给药后0.5，1,1.5，2,3，4,6,8,和24小时用包含EDTA的导管收集血样(4ml)。用LC/MS/MS法分析样品在血浆中的非诺贝酸，确定其范围是5到100ng/ml。结果在表8和9中给出了每只狗在两个试验期(A和C)与对照期(B)的个体和平均药代动力学参数。表8.10mg剂量的制剂MAZ118(试验)与54mgTrichor的血浆非诺贝酸个体和平均药代动力学参数的比较在狗中的非诺贝特的最终教据的结果试验剂量10MAZ"8对照剂量(mg)=54TrichorV0l-S6SSAUC(h*ng/g)AUCInf(h*ng/g>t1/2Tmax(WGmax(ng/g)Cmax试斷Cmax对照AUCinf试验/AUCInf对照狗#1(试验)4670.74878.26.00.51068.21.260,90狗#2(试验)3413.94808.014.10,5978.21.971."狗#4(试验)4566.16232.315.01.01229.40.500.81狗#5(试验)5187.87245.216.81.02122.01.260.73狗#9(戎验)4041.05035,511.01.5795.51.430.94狗#12(试验)7661.69588,4".31.01872.80.98狗#1(对照)4839.85394,77.30.5847.7狗#2(对照)3143.84321.613.40.5497.4狗#4(对照)6196.47698.112.00.52479.2狗#5(对照)6745.49950.717.61.51688.3狗#9(对照)3563.65367.516.80.5554.9狗則2(对照:9811,31.01917.8AVG(试验)4923.56297.912.30.91344.31.23:20.899AVG(对照)5716.76546,513.40.81330.9%CV(试验)29.87%29.75%31,04%41.06%39.48%%CV(对照)42.90%34.65%30.66%55.78。/。61.24%表9.10mg剂量的制剂107.69(试验)与54mgTrichor的血浆非诺<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表8表明，MAZ118的平均AUCo-t是每毫克4923(ng化r/ml)或492(ng*hr/ml)，而Trichor的平均AUCQ-t是每毫克5716(ng承hr/ml)或106(ng*hr/ml)。用AUC表示的10mg试验制剂的生物利用度是54mgTrichor的86%。以每毫克为基础，MAZ118试验制剂的生物利用度是对照制剂的4.6倍。可以计算末端半衰期(W2)的样品的AUQnf的相应值表明，以每毫克为基础MAZ118试验制剂的有效性是Trichor的5.2倍(每毫克630(ng*hr/ml)比每毫克121(ng*hr/ml))。个体AUCmf的比率的平均值表明，10mg的MAZ118试验制剂具有占54mgTrichor90%的生物利用度。MAZ118的平均Cmax是每毫克1344.3(ng/ml)或134(ng/ml),而Trichor的平均C咖x是每毫克1330.9(ng/ml)或24.6(ng/ml)。Tmax的平均值类似，试验制剂是0.9小时，对照制剂是0.8小时。每种试验制剂的末端消除半衰期是类似的，试验制剂是12.3小时，Tricho产对照制剂是13.4小时。用。/。CV表示的试验制剂MAZ118的变异性在AUC参数和C咖x参数方面都低于对照制剂。表9表明，制剂107.69的平均AUCck是毎毫克2603(ng^r/ml)或260(ng*hr/ml),而Trichor的平均AUQm是每毫克5716(ng承hr/ml)或106(ng*hr/ml)。用AUC表示的10mg试验制剂的生物利用度是54mgTrichor的46%。以每毫克为基础，107.69试验制剂的生物利用度是对照制剂的2.4倍。可以计算末端半衰期(t1/2)的样品的AUCmf的相应值表明，以每毫克为基础，107.69试验制剂的有效性是Trichor的2.7倍(每毫克328(ng*hr/ml)比每毫克121(ng*hr/ml))。个体AUQnf的比率的平均值表明，10mg试验制剂107.69具有占54mgTrichor47%的生物利用度。制剂107.69的平均C丽是每毫克616.2(ng/ml)或62(ng/ml),而Trichor的平均C隨是每毫克1330.9(ng/ml)或24.6(ng/ml)。Tmax的平均值类似，试验制剂是0.6小时，对照制剂是0.8小时。每种试验制剂的末端消除半衰期是类似的，试验制剂是10.9小时，Trichor对照制剂是13.4小时。用。/oCV表示的试验制剂1(X7.69的变异性在测定的所有PK参数方面都低于对照制剂。结论以每毫克为基础，两种试验制剂都显示了比对照制剂更高的生物利用度。以每毫克为基础，可溶形式的非诺贝特的制剂1(T7.69的生物利用度是对照制剂的约2.5倍以上，包含薄荷醇和表面活性剂的可溶形式的非诺贝特的制剂MAZ118的生物利用度是约5倍。权利要求1.一种组合物，包含非诺贝特或其他贝特类药物，和至少一种药物赋形剂，其中该组合物具有下列的溶解(a)在37℃的50ml由0.1NHCl组成的溶解介质中在150rpm下用旋转桨法测定，在约15分钟内溶解至少约80％；(b)在37℃的500ml由包含0.5％月桂硫酸钠的水构成的溶解介质中在50rpm下用旋转桨法测定，在约15分钟内溶解至少约90％；(c)在37℃和50rpm下用900ml包含0.5％月桂硫酸钠的水溶液用USPII型溶解测定器测定，在约15分钟内溶解至少约40％；或(d)在37℃和50rpm下用900ml包含0.5％月桂硫酸钠的水溶液用USPII型溶解测定器测定，在约30分钟内溶解至少约80％。2.—种包含非诺贝特的组合物，其中当将该组合物施用于约10kg的狗时，其显示下列的任意或全部情况(a)以每毫克为基础，所获得的基于AUC的口服生物利用度是Tnchor54mg产品的至少3倍；(b)在剂量为约10mg时，所获得的非诺贝酸的AUCo-t是3414到7662ng*hr/ml;(c)在剂量为约lOmg时，所获得的非诺贝酸的平均AUCo-t是约4923ng*hr/ml;(d)在剂量为约lOmg时，所获得的非诺贝酸的AUC(m是每毫克341到766ng*hr/ml;(e)在剂量为约10mg时，所获得的非诺贝酸的平均AUQh是每毫克约492ng*hr/ml;(f)在剂量为约lOmg时，所获得的非诺贝酸的C咖x是至少约800ng/ml，平均C咖x是约1300ng/ml;(g)以每毫克为基础，所获得的基于AUC的口服生物利用度是Tnchor54mg产品的至少2倍；(h)在剂量为约lOmg时，所获得的非诺贝酸的AUC。-t是2070到3242ng*hr/ml;(i)在剂量为约lOmg时，所获得的非诺贝酸的平均AUCo-t是约2604ng*hr/ml;(j)在剂量为约lOmg时，所获得的非诺贝酸的AUCo-t是每毫克207到324ng*hr/ml;(k)在剂量为约10mg时，所获得的非诺贝酸的平均AUC。-t是每毫克约260ng*hr/ml;或(1)在剂量为约10mg时，所获得的非诺贝酸的Qnax是至少约400ng/ml,平均C咖x是约600ng/ml。3.权利要求1的组合物，其中非诺贝特或其他贝特类药物与薄荷醇紧密结合。4.权利要求3的组合物，进一步包含至少一种表面活性剂。5.权利要求4的组合物，其中至少一种表面活性剂包含多库酯钠和吐温80。6.权利要求4的组合物，其中该组合物具有下列的溶解在37。C的50ml由O.lNHCl组成的溶解介质中在1S0rpm下用旋转桨法测定在15分钟内的溶解为，(a)至少约10%,(b)至少约30%,(c)至少约80%，或(d)至少约10%到至少约80%,(e)在37。C的500ml0.5%月桂硫酸钠的水溶液中在50rpm下用USPII型溶解测定器测定，在5分钟内溶解至少约70%。7.权利要求2的组合物，其中非诺贝特与薄荷醇紧密结合。8.权利要求7的组合物，进一步包含至少一种表面活性剂。9.权利要求8的组合物，其中至少一种表面活性剂包含多库酯钠和。土温80。10.权利要求8的组合物，其中该组合物具有下列的溶解在37。C的50ml由O.lNHCl组成的溶解介质中在1S0rpm下用》走转桨法测定在15分钟内的溶解为(a)至少约10%,(b)至少约30%,(c)至少约80%,或(d)至少约10%到至少约80%,(e)在3TC的500ml0.5%月桂硫酸钠的水溶液中在50rpm下用USPII型溶解测定器测定，在5分钟内溶解至少约70%。11.权利要求9的组合物，其中非诺贝特至少部分溶解在薄荷醇中。12.权利要求5到ll任一的组合物，其中该组合物是溶液的形式。13.权利要求5到11任一的组合物，其中该组合物吸附到药学可接受的载体上。14.权利要求13的组合物，其中药学可接受的载体选自蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、纤維素、微晶纤维素和磷酸钙。15.权利要求9的组合物，包含约7.7%非诺贝特，约19.2°/。薄荷醇，约7.7%多库酯钠和约65.4%吐温80。16.权利要求15的组合物，其中当该组合物在下列条件下测定时(a)在37。C和150卬m下在50ml0.1NHC1中进行小体积药物释放试验时，组合物中至少约90%的非诺贝特在15分钟内溶解；或(b)在37。C和50卬m下在500ml0.5%月桂石危酸钠的水溶液中用桨式法测定时，组合物中至少约75%的非诺贝特在5分钟内溶解；或(c)在3TC和50rpm下在500ml0.5%月桂好u酸钠的水溶液中用桨式法测定时，组合物中至少约90%的非诺贝特在IO分钟内溶解。17.权利要求9的组合物，包含约25.2%非诺贝特，约23.4%薄荷醇，约11.7%多库酯钠和约39.7%吐温80。18.权利要求17的组合物，其中当该组合物在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl中进行小体积药物释》文试验测定时，组合物中至少约10%的非诺贝特在15分钟内溶解。19.权利要求9的组合物，包含约20.5%非诺贝特，约37.9%薄荷醇，约9.5%多库酯钠和约32.2%吐温80。20.权利要求19的组合物，其中当该组合物在3TC和150rpm下在50ml0.1NHCl中进行小体积药物释放试验测定时，组合物中至少约30%的非诺贝特在15分钟内溶解。21.权利要求的组合物8，包含约12.4%非诺贝特，约18.4%薄荷醇和约69.1%吐温80。22.权利要求21的组合物，其中当该组合物在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl中进行小体积药物释》丈试验测定时，组合物中至少约10%的非诺贝特在15分钟内溶解。23，权利要求8的组合物，包含约12.4%非诺贝特，约18.4%薄荷醇和约69.1%克列莫佛。24.#又利要求23的组合物，其中当该组合物在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl中进行小体积药物释》文试验测定时，组合物中至少约15%的非诺贝特在15分钟内溶解。25.权利要求8的组合物，包含约10.9%非诺贝特，约16.2%薄荷醇，约8.1%多库酯钠，约60.7%克列莫佛和约4.0%甘油。26.^又利要求25的组合物，其中当该组合物在37。C和150rpm下在50ml0.1NHCl中进行小体积药物释放试验测定时，组合物中至少约15%的非诺贝特在15分钟内溶解。27.—种制备权利要求8的组合物的方法，包括将至少一种表面活性剂和非诺贝特与熔化的薄荷醇混合，直至至少部分的非诺贝特溶解在熔化的薄荷醇中。28.权利要求27的方法，进一步包括将该组合物分配到胶嚢中。29.权利要求28的方法，其中该胶嚢是硬明胶胶嚢或植物来源的等效胶嚢。30.权利要求28的方法，其中该胶嚢进一步通过环封闭。31.权利要求28的方法，其中该胶嚢是软胶嚢。32.权利要求27的方法，其中薄荷醇熔化混合物进一步吸附到药学可接受的载体上。33.权利要求32的方法，其中药学可接受的载体选自蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙及其混合物。34.权利要求27的方法，其中该组合物填充到胶嚢中或进一步加工成片剂。35.—种治疗患者甘油三酯水平升高的方法，包括将权利要求I-IO任一的组合物施用于患者。36.权利要求35的方法，其中每天将剂量为5到50mg的非诺贝特施用于患者。37.权利要求l的组合物，其中非诺贝特或其它贝特类药物与聚乙二醇和泊洛沙姆紧密结合。38.权利要求37的组合物，其中聚乙二醇在室温下是液体。39.权利要求37的组合物，其中聚乙二醇在室温下是固体，熔点高达约7(TC。40.权利要求37的组合物，其中聚乙二醇是PEG1000,泊洛沙姆是泊洛沙姆407。41.权利要求40的组合物，包含约5%到约50%重量的非诺贝特，约5%到约50%重量的PEG1000和约5%到约70%重量的泊洛沙姆407。42.权利要求2的组合物，其中非诺贝特与聚乙二醇和泊洛沙姆紧密结合。43.权利要求42的组合物，其中聚乙二醇在室温下是液体。44.权利要求42的组合物，其中聚乙二醇在室温下是固体，熔点高达约7CTC。45.权利要求42的组合物，其中聚乙二醇是PEG1000，泊洛沙姆是泊洛沙姆407。46.权利要求45的组合物，包含约5%到约50%重量的非诺贝特，约5%到约50%重量的PEGIOOO和约5%到约70%重量的泊洛沙姆407。47.权利要求40的组合物，包含(a)约12.4wt。/o非诺贝特，约18.4wt%PEG1000,和约69.1wt。/o泊洛沙姆407;或(b)约35.1wt。/。非诺贝特，约32.5wt°/0PEG1000,和约32.5\\4%泊洛沙姆407;或(c)约9.9wt。/o非诺贝特，约6.6wt%PEG1000，约9.9\\4%泊洛沙姆407,约1.0wto/o多库酯钠，约6.6wt%Gelucire(33/01)和约66.0wt%山梨糖醇，其中非诺贝特、PEG1000、泊洛沙姆407、多库酯钠和Gelucire吸附到山梨糖醇上。48.权利要求45的组合物，包含(a)约12.4wt。/o非诺贝特，约18.4wt%PEG1000,和约69.1\\4%泊洛沙姆407;或(b)约35.1wt。/o非诺贝特，约32.5wt%PEG1000,和约32.5wt。/o泊洛沙姆407;或(c)约9.9wt。/o非诺贝特，约6.6wt%PEG1000,约9.9\^%泊洛沙姆407，约1.0wt。/o多库酯钠，约6.6wt。/。Geludre(33/01)和约66.0wt%s山梨糖醇，其中非诺贝特、PEG1000、泊洛沙姆407、多库酯钠和Gelucire吸附到山梨糖醇上。49.一种制备权利要求37或42的组合物的方法，包括将非诺贝特与熔化的聚乙二醇和熔化的泊洛沙姆混合，直至至少部分的非诺贝特溶解。50.权利要求49的方法，进一步包括将该组合物分配到胶嚢中。51.权利要求50的方法，其中该胶嚢是硬明胶胶嚢或植物来源的等效胶嚢。52.权利要求51的方法，其中该胶囊进一步通过环封闭。53.权利要求50的方法，其中该胶嚢是软胶囊54.权利要求49的方法，其中该组合物填充到胶嚢中或进一步加工成片剂。55.—种治疗患者甘油三酯水平升高的方法，包括将权利要求1,2和37-48任一的组合物施用于患者。56.权利要求55的方法，每天将剂量为约10到100mg的非i若贝特施用于患者。全文摘要本发明提供至少一种治疗甘油三酯的水平升高的组合物，包含与薄荷醇紧密结合的治疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物，任选存在至少一种表面活性剂混合物。本发明也提供一种治疗患者甘油三酯水平升高的方法，包括给患者施用一种包含疗有效量的非诺贝特或其他贝特类药物和薄荷醇或PEG/泊洛沙姆(优选PEG1000和泊洛沙姆407)的组合物，其中非诺贝特或其他贝特类药物与薄荷醇或PEG/泊洛沙姆紧密结合，其中薄荷醇可以是薄荷醇或薄荷醇表面活性剂混合物。文档编号A61K31/216GK101212962SQ200580049321公开日2008年7月2日申请日期2005年7月18日优先权日2005年3月30日发明者I·E·莱尔纳,M·弗拉什纳-巴拉克,N·莫尔达夫斯基,V·罗森伯格申请人:特瓦制药工业有限公司