含有薄荷醇或peg/泊咯沙姆混合物的非诺贝特的改进制剂的制作方法

专利名称：：含有薄荷醇或peg/泊咯沙姆混合物的非诺贝特的改进制剂的制作方法含有薄荷醇或PEG/泊咯沙姆混合物的非诺贝特的改进制剂本申请请求享受2005年3月30日提交的美国临时专利申请No.60/666,192的优先权，其内容在此全文可1入作为参考。
背景技术：
：非诺贝特，(2+(4-氯苯曱酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，l-曱基乙酯)是贝特类药物中的一种。可以作为胶嚢和片剂。非诺贝特显然是前药。据报导活性基团是非诺贝酸(非诺贝酸)在体内酯酶作用下产生的代谢产物。但施用非诺贝特时，显然在血浆中发现不完整非诺贝特(Physician'sDeskReference第58版.2004第522-525页(PDR))。非诺贝特是非常难溶于水的药物。尽管其溶解度低，但据报导在"饱食状态"施用时充分吸收并且在"禁食状态"下减少吸收。人们不清楚非诺贝酸的生物利用度实际如何，因为大多数人认为在系统前或第一通过位点两者处代谢为葡萄糖醛酸化物。非诺贝特的绝对生物利用度无法测定，因为该化合物在适于静脉注射的介质内不溶。在健康志愿者中口服给药后，约60%的单剂量的放射性标记的非诺贝特出现在尿里，主要是非诺贝酸及其葡萄糖醛酸化物偶联物，和25%排泄到粪便内。(PDR)非诺贝特的吸收理解为随着食物一起给予时增加。对于非诺贝特片剂，吸收的程度在给予食物时增加约35。/。(PDR,Martmdale第33版.第889页)。人们付出许多努力来改进非诺贝特的制剂。美国专利4,895,726和5,880，148公开了将非诺贝特与表面活性剂共微粉化。美国专利6，074,670,性剂的水溶性载体内。美国专利6,814,977公开了将非诺贝特溶解在脂肪二醇的中链甘油酯中，美国专利6,719,999公开了将非诺贝特溶于甘油、丙二醇或二甲基异山梨糖醇酐中并且美国专利5,827,536公开了将非诺贝特溶解在二亚乙二醇一乙基醚中。的特定制剂，而其他文献描述了乳剂和混悬剂。美国专利申请公报20040087656公开了粒度小于2000nm的具有改进生物利用度的非诺贝特。美国专利申请公报20030224059公开了活性药物组分的微粒，含有其的药物传送载体，及其制备方法。US20030224059的内容在此全文引入作为参考。美国专利申请/>报20040198646^^开了含有存在于薄荷醇内的药物溶液的组合物，尤其是难溶于水的药物，和制备这些组合物的方法。US20040198646在此全文引入作为参考。药物的微粉化和表面活性剂的加入适当提高了非诺贝特的生物利用度，由此使药物的给药量由每剂100mg减少到每剂67mg并且随后减少到每剂54mg,它们在饱食状态下具有相同的生物利用度。该药物的纳米颗粒制剂进一步允许剂量减少到每剂48mg,并且据报导"禁食状态"的生物利用度类似于饱食状态。但仍然存在更多改进的空间，因为人们推断非诺贝特的真实生物利用度仍然较低。本发明人惊奇地发现，非诺贝特具有更高的生物利用度。本发明人还惊奇地发现含有或不含有薄荷醇的制剂具有增高的非诺贝特的溶解度和药物释放。发明概述本发明涉及一种治疗高水平甘油三酯类化合物的组合物，其含有治疗有效量的与薄荷醇紧密締合的非诺贝特或另一贝特药物。紧密締合可以是非诺贝特或其他贝特药物在薄荷醇中的溶液形式，但应包括其中至少部分药物与该溶液分开的组合物，这是因为出现引起药物沉淀的过程,例如饱和作用，如溶剂体积减少或冷却。所述的组合物可以任选地通过例如US2003-0224059和USO198646-2004教导的方法吸附到固体载体内，或吸附在固体载体上。本发明涉及一种用于治疗高水平的甘油三酯类化合物的组合物，其含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特或另一贝特药物并且进一步含有至少一种表面活性剂。所述的组合物可以任选地悬浮在固体载体上。本发明涉及一种含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特或另一贝特药物并且进一步含有至少一种表面活性剂的组合物。所述的组合物可以具有一种溶解性质其中，当在50ml0.1NHCl中37。C和150rpm下试验时，至少约10%、30%或80%的非诺贝特或另一贝特药物在15分钟内溶解。所述的组合物还可以具有一种溶解性质其中，当在500ml含0.5。/。十二烷基硫酸钠(SLS)的水中于37。C和50rpm下试验时，至少约70%的非诺贝特或另一贝特药物在5分钟内溶解。本发明涉及含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特或另一贝特药物并且进一步含有至少一种表面活性剂的组合物，该组合物在口服施用给长耳短腿猎犬时，基于血浆内浓度-时间曲线的曲线下面积(AUC)，表现出非诺贝酸的生物利用度以每毫克计至少三倍于Trichor54mg产品(当标准化为相等的重量时)。本发明还涉及制备本发明的组合物的方法，该方法包括a)加热薄荷醇至约60。C以实现其熔化，b)将至少一种表面活性剂加入到熔化物内，c)使步骤b)的产物冷却至约50°C,d)将非诺贝特或另一贝特药物溶解在步骤c)的产物中同时搅拌，e)冷却步骤d)的产物至室温得到本发明的组合物,和f)如果希望是胶嚢，(A)将步骤e)的产物分配到胶嚢中，或(B)或者加入固体载体例如微晶纤维素、乳糖或山梨醇，到步骤e)的产物中，充分混合，冷却至室温和填充该粉末到胶嚢中。本发明涉及一种含有治疗有效量的溶解在表面活性剂混合物中的非诺贝特或另一贝特药物的组合物，所述表面活性剂混合物例如聚乙二醇(PEG)1000和泊咯沙姆407。所述的组合物可以任选地吸附或吸附到固体载体上。本发明涉及一种含有治疗有效量的与表面活性剂混合物紧密締合的非诺贝特或另一贝特药物的组合物，所述的表面活性剂混合物，例如PEG1000和泊咯沙姆407。该组合物可以具有一种溶解性质其中，当在900ml含0.5。/。十二烷基硫酸钠(SLS)的水中于37。C和50rpm下试验时，至少约40%的非诺贝特或另一贝特药物在15分钟内溶解和/或在30分钟内溶解约80%。紧密締合可以是溶液的形式，但包括其中至少部分的药物由于例如饱和作用与溶液分开或者没有完全溶解的组合物。当口服施用给长耳短腿猎犬时，基于血浆内浓度-时间曲线的曲线下面积(AUC),本发明的组合物表现出非诺贝酸的生物利用度以每毫克计至少2倍于Trichor54mg产品(当标准化为相等的重量时)。本发明还涉及一种治疗具有高甘油三酯水平的患者的方法，该方法包括给患者施用非诺贝特的组合物，其中含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特。本发明还涉及一种治疗具有高甘油三酯水平的患者的方法，该方法包括给患者施用非诺贝特的组合物，其中含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特并进一步含有至少一种表面活性剂。本发明还涉及涉及一种治疗具有高甘油三酯水平的患者的方法，该方法包括该患者施用非诺贝特的组合物，该组合物含有治疗有效量的溶解在PEG1000和泊咯沙姆407中的非诺贝特。发明详述人们需要改进非诺贝特的药物组合物，非诺贝特是一种用于治疗高甘油三酯血症的药物。术语"非诺贝特"包括2-[-(4-氯苯曱酰基)-苯氧基]-2-曱基-丙酸的l-甲基乙酯和任何其药物可接受盐。本发明的另一方面是溶解在薄荷醇中的非诺贝特的组合物。非诺贝特在60°C下最多约37%溶解在熔化的薄荷醇中。可以制备制剂，其中全部非诺贝特溶解在薄荷醇中或其中只有一些非诺贝特如此溶解而其余的以固体形式存在于饱和的薄荷醇介质中。在本发明的一个优选实施方式中，非诺贝特完全溶解在薄荷醇中，在本发明的一个实施方式中，薄荷醇熔化物可以以液体状态填充到胶嚢内或者可以固化，并且填充到胶嚢内。在一实施方式中用于液体填充的胶嚢可以是硬明胶胶嚢，将硬明胶胶嚢结合以防止泄漏。在一优选实施方式中，在一实施方式中用于液体填充的月交嚢可以是硬明月交月交嚢。在一优选实施方式中，硬明月交胶嚢连接以防止泄漏。在一更优选的实施方式，液体制剂可以填充到软明胶胶嚢中。在另一实施方式中，将固化的薄荷醇溶液任选地研磨丙填充到硬明胶胶嚢或其他材料的等同胶嚢内，例如之外来源的材料(如HPMC)。在另一优选实施方式中，熔化的薄荷醇制剂可以进一步吸附在固体载体上。所述的固体载体可以是水可溶(水溶性)载体例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇或山梨醇或非水溶性载体例如淀粉、纤维素、微晶纤维素或磷酸钓。由此形成的粉末可以任选地与标准药学添加剂混合以协助流动或其他性质并且可以填充到硬明胶胶嚢或其等同物。在另一优选实施方式中，这些粉末可以任选地与标准药学赋形剂混合并且在压片机中配制为片剂制剂。在本专利申请中，术语"另一贝特药物"或"另一贝特药物"包括非诺贝酸、非诺贝酸的任意盐、非诺贝酸的除l-曱基乙酯之外的任意酯，1-甲基乙酯已经包含在上面定义的术语"非诺贝特"中，苯扎贝特、比尼贝特、克利贝特、环丙贝特、氯贝特、氯贝胺，依托贝特、乙羟茶碱、氯贝特、吉非贝齐、吡贝特、氯烟贝特和双贝特。在本专利申请中，其中非诺贝特或另一贝特药物是"与薄荷醇紧密地締合"、"与薄荷醇紧密締合"、"与表面活性剂混合物紧密地締合"或"与表面活性剂混合物紧密締合，这包括a)非诺贝特或另一贝特药物在薄荷醇、薄荷醇表面活性剂混合物或表面活性剂混合物中的溶液，无论该薄荷醇、薄荷醇混合物或表面活性剂混合物是否是液体、熔化物或固体(一种固体溶液)；b)非诺贝特或另一贝特药物的沉淀，或非诺贝特或另一贝特药物和任何来自薄荷醇溶液、薄荷醇表面活性剂混合物溶液或表面活性剂混合物溶液的添加剂的共沉淀物，它用饱和或过饱和溶液涂层或与它们接触;和/或c)非诺贝特或另一贝特药物用非诺贝特或另一贝特药物在薄荷醇、薄荷醇表面活性剂混合物或表面活性剂混合物中的饱和溶液包衣或者与之接触，其中其他非诺贝特或另一贝特药物不溶解，因为非诺贝特或另一贝特药物的含量高于饱和度。短语"紧密地締合"和"紧密締合"，不包括两种固体通过混合或者通过制粒在制粒液体种的筒单物理混合物，其至少部分不溶解非诺贝特或另一贝特药物。本发明的另一方面是用于治疗高水平甘油三酯的组合物，其含有治疗有效量的溶解在薄荷醇种的非诺贝特并且进一步含有至少一种表面活性剂。制剂可以制成全部非诺贝特溶解在薄荷醇中或其中只有一些非诺贝特如此溶解而其余的以固体形式存在于全饱和薄荷醇介质中。在一优选实施方式中，非诺贝特溶解在薄荷醇加表面活性剂的介质中。在一更优选的实施方式中，非诺贝特完全溶解在薄荷醇中，其还含有表面活性剂。可以用于这种实施方式的表面活性剂含有吐温类，最优选吐温80,ducosate钠、十二烷基硫酸钠、Crem叩hor、聚乙二醇类(PEG),最优选PEG1000,和泊咯沙姆类，最优选泊咯沙姆407。优选的实施方式包括非诺贝特2重量％-40重量％,更优选5重量％-25重量％,薄荷醇10重量%-90重量％,更优选15重量％-40重量％,和表面活性剂10重量％-80重量％,更优选30重量％-70重量％。在另一优选的实施方式中熔化的薄荷醇制剂可以进一步吸附在固体载体上，或吸附到固体载体中。所述的固体载体可以是水可溶的(水溶性)载体例如蔗糖、乳糖或山梨醇或非水溶性载体例如淀粉、纤维素、微晶纤维素或磷酸钾。由此形成的粉末任选地与标准药学添加剂混合以协助流动或其他性质并且可以填充到硬明胶胶嚢或其等同物中。在另一优选的实施方式中这些粉末可以任选地与标准药学赋形剂混合并且在压片机中配制成片剂制剂或形成熔化片。在本发明组合物的一个优选实施方式中，一种制剂含有约25.2%非诺贝特、约23.4%薄荷醇、约11.7。/。ducosate钠和约39.7%吐温80。当该制剂的药物孝奪放在50ml0.1NHCl的小体积药物孝奪》文试-验中于37i:和本发明i合物的另一优选实Z方式中含有约20.5%非诺贝特、约37.9%薄荷醇、约9.5。/。ducosate钠和约32.2。/。吐温80。当该组合物的药物释放是在50ml0.1NHCl的小体积药物释放试验中于37。C和150rpm下测本发明组合物的另一优选实施方式含有约12.4%非诺贝特、约18.4%薄荷醇和约69.1%吐温80。当该组合物的药物释放是在50ml0.1NHC1的小体积药物释放试验中于37。C和150rpm下测试时，该组合物中约12.5%的非诺贝特在15分钟内溶解。本发明组合物的另一优选实施方式含有约12.4%非诺贝特、约18.4%薄荷醇和约69.1%Cremophor。当该组合物的药物释放是在50ml0.1NHCl的小体积药物释放试验中于37。C和150rpm下测试时，该组合物中约17.9%的非诺贝特在15分钟内溶解。本发明组合物的另一优选实施方式含有约10.9%非诺贝特、约16.2%薄荷醇、约8.1o/。ducosate钠、约4.0Q/o甘油和约60.7。/oCremophor。当该组合物的药物释放是在50ml0.1NHC1的小体积药物释放试验中于37。C和150rpm下测试时，该组合物中约15.6%的非诺贝特在15分钟内溶解。本发明组合物的最优选实施方式含有约7.7%非诺贝特、约19.2%薄荷醇、约7.7%ducosate钠和约65.4Q/。吐温80。当该组合物的药物释放是在50ml0.1NHCl的小体积药物释放试验中于37。C和150rpm下测试时，该组合物中约93.3%的非诺贝特在15分钟内溶解。这个最优选的实施方式进一步在500ml含0.5。/o十二烷基硫酸钠(SLS)的水中于37。C和50rpm下测试，其释放性能是在5分钟时溶解78.7%并且在10分钟时溶解92.5%。通过对比，该非诺贝特组合物在按照美国专利申请10/400，100的实施例2中教导的低紧密、更易于溶解的条件进行试^r时，在USPApparatusII溶解检验器中在900ml含0.5%十二烷基硫酸钠(SLS)的水和37°C和100rpm下，显示出一种溶解速度，由此超高90%的非诺贝特在约90分钟时溶解。这种最优选的实施方式进一步在狗中相对于市售Trichor⑧54mg的微粉化制剂试验其药动学性能(参见实施例3)并且得到活性代谢产物非诺贝酸的生物利用度，其以每毫克计提高了超过4倍。本发明的另一方面设计一种制备非诺贝特薄荷醇组合物的方法。在一优选的实施方式中，该方法包括加热薄荷醇至约50-70。C,最优选约60。C,从而实现薄荷醇的熔化。该薄荷醇熔化物以常规速度搅拌。该方法进一步包括将表面活性剂或不止一种试剂加热熔化。将熔化物轻轻搅拌直至得到全溶液。在一优选的实施方式中，该表面活性剂是吐温80。在一更优选的实施方式中该表面活性剂含有吐温80和ducosate钠两者。在一实施方式中，将非诺贝特在此点加入到熔化物中。在一更优选的实施方式中该熔化物冷却至45。C-55°C,更优选至约50。C,在加入非诺贝特实施方式中由此得到的溶液分配到硬或软胶嚢内。更优选该溶液(或熔化物)首先冷却至室温并且随后分配到硬或软胶嚢内。硬胶嚢优选通过"连接"密封以防止泄漏。在该方法的另一优选实施方式中，固体载体例如微晶纤维素、乳糖或山梨醇或其联合形式在冷却至室温之前或之后加入到熔化物中。将该混合物充分混合，如果必要冷却至室温，和填充到胶嚢内。任选地，可以将其他赋形剂加入到粉末中，例如助流剂。在另一优选实施方式中所得粉末进一步与添加剂配制使其在压片机内压缩为片剂。本发明的另一方面涉及不含有薄荷醇的非诺贝特的组合物，当其中含有治疗有效量的溶解在聚乙二醇(PEG)和泊咯沙姆中的非诺贝特或其他贝特药物。这种实施方式中所用的PEG是指所有在室温下为液体或者至多约7(TC下就熔化的PEG类化合物。最优选的PEG是PEG1000。最优选的泊咯沙姆是泊咯沙姆407。在一实施方式中该制剂可以含有非诺贝特以重量计是5%-约50%、PEG1000是约5%-约50%和泊咯沙姆407是约5%-约50%。在另一优选的实施方式中该制剂可以进一步吸附到固体载体上或吸附到固体载体中。所述的固体载体可以是水可溶的(水溶性)载体例如蔗糖、乳糖或山梨醇或非水溶性载体例如淀粉、纤维素、微晶纤维素或磷酸钓。由此形成的粉末可以任选地与标准药学添加剂混合以协助流动或其他性质并且可以填充到硬明胶胶嚢或其等同物中。在另一片机内配制为片剂制剂。在一优选的实施方式中该制剂含有约12.4%非诺贝特、约18.4%PEG1000和约69.1%泊咯沙姆407。当此实施方式在900ml含0.5。/o十二烷基硫酸钠(SLS)的水中于37。C和50rpm下试验时，79.4%的非诺贝特在15分钟内溶解，在30分钟时溶解84.6%并且在60分钟时溶解85.2%。孩￡粉化非诺贝特，在相同条件下试验得到的相应结果是在15分钟时溶解10.7%,在30分钟时溶解20.2%并且在在60分钟时溶解31.6%。另一优选实施方式含有约35.1%非诺贝特、约32.5%PEGIOOO和约32.5%泊咯沙姆407。当此实施方式在900ml含0.5。/o十二烷基硫酸钠(SLS)的水中于37。C和50rpm下试验时，41.8%的非诺贝特在15分钟内溶解，在30分钟时溶解84.9%和在60分钟时溶解91.8%。微粉化非诺贝特，在相同条件下试验得到的相应结果是在15分钟时10.7%、在3O分钟时溶解20.2%并且在在60分钟时溶解31.6%。最优选的实施方式含有约9.9%非诺贝特、约6.6%PEG1000、约1.0。/oducosate钠、约6.6%Gelucire33/01和约9.9%泊咯沙姆407，全部吸附在占重量约66%的固体载体山梨醇上。这种优选的实施方式可以传送到胶嚢内并且更优选压缩为片剂形式。当这种实施方式在500ml含0.5。/。十二烷基硫酸钠(SLS)的水中于37。C和50rpm试验时，18.4%的非诺贝特在5分钟时溶解，在10分钟时溶解47.2%,在20分钟时溶解70.9%并且在30分钟时溶解78.0%。本发明的这个方面中这种最优选的实施方式进一步试验其在狗中相对于市售Tnchor54mg的微粉化制剂试验其药动学性能(参见实施例3)并且得到活性代谢产物非诺贝酸的生物利用度，其以每毫克计提高了超过4倍。本发明的另一发明包括一种治疗患者的高甘油三酯水平的方法，该方法包括给患者施用非诺贝特的组合物，该组合物含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特，在一实施方式中该药物作为存在于胶嚢内的粘性溶液给药。在一实施方式中此胶嚢是硬明胶胶嚢或等同物。在一优选实施方式中该胶嚢通过"连接"密封。在另一优选实施方式中，该胶嚢是适当材料的软凝胶胶嚢。在另一优选实施方式中该药物人员吸附到药学可接受载体上并且该药物作为存在于胶嚢的粉末给药，并且在另一优选实施方式中所述的粉末是进一步加工为片剂形式，在此方面的实施方式中该非诺贝特的组合物每天是在约5mg非诺贝特-50mg非诺贝特的水平给药，更优选每天约IOmg-约40mg非诺贝特并且最优选每天约30-约35mg非诺贝特。本发明的另一方面涉及治疗患者的高甘油三酯水平的方法，该方法包括施用非诺贝特的组合物，该组合物含有治疗有效量的溶解在薄荷醇中的非诺贝特并且进一步含有至少一种表面活性剂。在一实施方式中该组合物作为存在于胶嚢内的粘性溶液给药。在一实施方式中该胶嚢是硬明胶胶嚢或等同物。在一优选实施方式中该胶嚢通过"连接"密封。在另一优选实施方式中该胶嚢是适当材料的软凝胶胶嚢，在另一优选实施方式中该药物溶液吸附到药学可接受载体上并且该药物作为存在于胶嚢内的粉末给药，并且在另一优选实施方式中该粉末进一步加工为片剂形式。在此方面的实施方式中该非诺贝特的组合物每天是在约5mg非诺贝特-50mg非诺贝特的水平给药，更优选每天约IOmg-约40mg非诺贝特并且最优选每天约30-约35mg非诺贝特。本发明的另一方面治疗患者的高甘油三酯水平的方法，该方法包括施用非-i若贝特的组合物，该组合物含有治疗有效量的溶解在PEGIOOO和泊咯沙姆407中的非诺贝特。在一实施方式中该组合物作为存在于胶嚢内的粘性溶液给药。在一实施方式中该月交嚢是硬明月交月交嚢或等同物。在一优选实施方式中该胶嚢通过"连冲妻"密封。在另一优选实施方式中该月交嚢是适当材料的软凝胶胶嚢，在另一优选实施方式中该药物溶液吸附到药学可接受载体上并且该药物作为存在于胶嚢内的粉末给药，并且在另一优选实施方式中该4分末进一步加工为片剂形式。在此方面的实施方式中该非诺贝特的组合物每天是在约IOmg非诺贝特-100mg非诺贝特的水平给药，更优选每天约30mg-约70mg非诺贝特并且最优选每天约65mg非诺贝特。实施例实施例l.在薄荷醇中的非诺贝特制剂通过加热薄荷醇至约60°C同时搅拌和加热添加剂制备制剂。搅拌该混合物直至所有组分溶解形成熔化物。此后，将熔化物冷却至约50°C,加入非诺贝特并且搅拌直至溶解，该混合物冷却至室温，并且分配到胶嚢内。每粒胶嚢基础上制备表1和表2所列的制剂。表l.非诺贝特在薄荷醇和吐温中的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表2.非诺贝特在薄荷醇和Crem叩hor中的制齐:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>利用下列方法在50ml0.1NHCl中于37。C和150rpm下测试制剂的小提交体外释放性质。III.仪器(或等同设备)a.自动溶解系统包括HansonSR8PlusTestStationHansonAutoPlusMaximiser系纟充4空制器HansonAutoPlusMultiFill分级控制器b.HPLC系统包括泵-MerckHitachiL-7]00自动注射器-MerckHitachiL-7200柱烘箱-MerckHitachiL-7300检测器-MerckHitachiL-7400界面和集成软件-MerckHitachiD-7000释ii"i式〗全方法设备6-容器装配，小体积容器和桨介质0.1NHC1持续30分钟.体积50ml搅拌速度150rpm温度37°C0.5CO.lNHCl制剂将8.5mlHC137%用纯水稀释到1L方法将一个称重的胶嚢置于各个含有0.1NHC1的容器中并且立刻在设备中操作30分钟。除非另外说明，每个容器取3ml样本并且立刻经PTFE膜过滤15和30分钟。IV.分析参数柱&填充物HypersilODSBDS,150X4.6mm,5m柱温度RT注射器温度RT流动相40:60稀释磷酸乙睛流速2.0ml/min.才企测器UV在286nm下样本/注射体积10|aL注射器洗涤溶液50:50纯水乙睛选择小体积作为禁食胃中的条件的模型。这些试验的结果在表3中给出。表3.非诺贝特在50ml0.INHC1中的体外释放<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在这些条件下微粉化非诺贝特完全没有溶解。制剂160.16在此模型条件下给出最佳结果。6片剂的数值范围是在15分钟时90.3%-99.3%并且在30分钟时74.9%-94.6%。在4交长时间点时溶解作用降低的偶然结果可能是由于薄荷醇从推定自费形成的胶束样结构中泄漏出来引起的，其被认为有助于溶解并且后续某些材料的沉淀。实施例2.在表面活性剂混合物中的非诺贝特制剂将聚乙二醇(PEG1000)和泊咯沙姆407加热至60。C同时搅拌。加入非诺贝特并且持续搅拌直至全部溶解。将熔化物分配到胶囊内并且使其冷却。表4.非诺贝特与PEG和泊咯沙姆的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在USPII型溶解检测器种利用卯Oml含有0.5。/。SLS的水于37。C和SOrpm下试-验这两种制剂，以及未处理的微粉化非诺贝特的体外释放。溶液中的非诺贝特含量通过上述HPLC方法测定。结果如表5所示表5.非诺贝特在900ml0.50/0SLS中的累计释放制剂微粉化非诺贝特128.52.2117.58.3时间(min)%释放%释放%释放1510,779.441.83020.284.684.96031.685.291.8实施例3.在狗中的体内药动学才姿照表6所述制备两种制剂。MAZ118具有与实施例1中160.16相同的配方。制剂107.69基于PEG1000、泊咯沙姆407,如同实施例2的制剂并且加入少量(l。/o)的ducosate钠和山梨醇作为固体载体。在两种情况中该非诺贝特在制剂中是溶液。表6.试验中所用的制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>MAZ118的制备将双壁玻璃反应器加热至65。C。将薄荷醇(EP)50g、吐温80(Uniqema)170g和Ducosate钠(USP)20g加入到该反应器中。将该混合物在200rpm下搅拌直至形成熔化溶液。加入非诺贝特(ChemagisLtd.)20g°C。熔化溶液填充到"O"号胶嚢内，130mg士7mg。将该溶液冷却为粘性液体。发现月交嚢在粘性液体中含有10.5mg±3.9%RSD的非诺贝特。107.69的制备将该玻璃反应器加热至65。C,将Gelucire33/01(Gattefosse)1.0g、PEG1000(NF)1.0g、泊咯沙姆407(BASF)1.5g和Ducosate钠(USP)1.0g加入到反应器中。该混合物在200rpm下搅拌搅拌直至发现熔化溶液。将非诺贝特(ChemagisLtd.)1.5g加入到上述熔化物中并且在200rpm下搅拌直至完全溶解。向该熔化物中加入山梨醇(NF)10.0g，将该混合物充分混合并且冷却。直径7mm和重量100mg的片剂分别在ManestyF3单冲压片才几中手动压缩。各片剂含有9.9mg的非诺贝特。这两种制剂和制剂160.16的体外溶解作用进^f亍如下设备6-容器装配，2/11型设备(桨).介质0.5%SLS,l小时体积500ml搅拌速度50rpm温度37°CC±0.5°C样品中的非诺贝特含量通过上述HPLC测定。溶解试验的结果如表7所述。表7.%非诺贝特的累计溶解<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>n.m.=未测定狗中的PK试马全该试验采用开标、随机、单剂量、3途径交叉对比生物利用度研究。设计该研究是测定各个制剂的AUC。-t、AUQmt.、Cmax、T咖x和t),2。样本组由6只长耳短腿小猎犬组成(5只雌性和1只雄性，各个体重为约10kg)。给各个狗施用三种处理中的一种。第一中处理法，处理法A,包括施用含有10mg非诺贝特制剂MAZ118的硬明胶胶嚢；第二种处理法，处理法B,包括施用lx54mg非诺贝特片剂Trichor⑧(Abbott实验室)；和第三种处理法，处理法C,包括施用含有IOmg非诺贝特制剂107.69的硬明胶胶嚢。各个狗每个口服剂量与10ml水一起给药。清除2周后使狗接受另一种处理方法。在给药之前和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24小时将血样(4ml)收集到含EDTA的试管内。利用LC/MS/MS方法分析样本中血浆非诺贝酸，验证的范围是5-100ng/ml.结果两个试验部分(A和C)各自的单和平均药动学参数与参考部分(B)的对比在表8和9中给出。表8、10mgMAZ118与S4mgTrichor⑧的对比中血浆内非诺贝酸的单个和平均药动学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表9、10mg制剂与54mgTnchor的对比中血浆内非诺贝酸的单个和平均药<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表8显示MAZ118的平均AUC0-t是每毫克4923(ng*hr/ml)或492(ng*hr/ml),并且Trichor的平均AUQ^是5716(ng*hr/ml)或106(ng*hr/ml)。10mg制剂的生物利用度用AUC表示是54mgTrichor⑧的86%。基于lmg计，MAZ118试验制剂有效性增高4.6倍。基于每毫克的基础计，其中计算出最终半衰期(tl/2)的样本的AUCmf的相应数值显示出MAZ]18试验的有效性是Trichor的5.2倍(630(ng*hr/ml)/mg与121(ng*hr/ml)/mg相比)。各个AUCmf比例的平均值显示出10mg试验制剂MAZ118是54mgTnchor⑧的生物利用度的90%。MAZ118的平均Cm^是每毫克1344.3(ng/ml)或134(ng/ml)而Trichor的平均C服x是每毫克1330.9(ng/ml)或24.6(ng/ml)。平均T咖x的值相似，试验制剂是0.9小时并且参比制剂为0.8小时。最终消除半衰期对于各个制剂来说相似，试验制剂的是12.3小时而Trichor参比制剂是13.4小时。试验制剂MAZ118的变异性用。/。CV表示，其在AUC参数和theQnax参数两方面均低于参比制剂的。表9显示制剂107.69的平均AUQ)-t是每毫克2603(ng^r/ml)或260(ng*hr/ml)而Trichor的平均AUC。—t是每毫克5716(ng*hr/ml)或106(ng*hr/ml)。用AUC表示的10mg制剂的生物利用度是54mgTrichor⑧的46%。基于每毫克的基础，107.69试验制剂的有效性增高2.4倍。基于每毫克的基础计，其中计算出最终半衰期(t1/2)的样本的AUCinf的相应数值显示出107.60试验的有效性是Trichor⑧的2.7倍(328(ng^r/ml)/mg与121(nglr/ml)/mg相比)。各个AUCmf比例的平均值显示出10mg试验制剂107.69是54mgTrichor⑧的生物利用度的47%。制剂107.69的平均C咖x是每毫克616.2(ng/ml)或62(ng/ml)而Trichor⑧的平均Cmax是每毫克1330.9(ng/ml)或24.6(ng/ml)。平均Tm^的值相似，试验制剂是0.6小时并且参比制剂为0.8小时。最终消除半衰期对于各个制剂来说相似，试验制剂的是10.9小时并且Trichor⑧参比制剂是13.4小时。试验制剂MAZ118的变异性用％CV表示，其在所用测定的PK参数上均低于参比制剂的。结论两种试验制剂基于每毫克计显示出比参比制剂更高的生物利用度。制剂107.69,—种溶解形式的非诺贝特，比参比制剂的生物利用度高约2.5倍。制剂MAZ118，一种溶解形式的含有薄荷醇和表面活性剂的非诺贝特，基于每毫克计生物利用度提高约5倍。权利要求1.一种含有非诺贝特或另一贝特药物和至少一种药学赋形剂的组合物，其中该组合物具有(a)至少约80％在约15分钟内的溶解作用，利用旋转桨方法在150rpm和37℃下于50ml的溶解介质中测定，该溶解介质由0.1NHCl组成；或(b)至少约90％在约15分钟的溶解作用，利用旋转桨方法在50rpm和37℃下在500ml由0.5％十二烷基硫酸钠组成的溶解介质中测定。2.—种含有非诺贝特或另一贝特药物的组合物，其中单施用给体重约1Okg的狗时(a)在约1Omg的剂量下产生的非诺贝酸的平均AUC(u是约4923(ng*hr/ml);(b)每mg产生的非诺贝酸的平均AUQm是约492(ng^r/rnl)或(c)在约1Omg的剂量下产生的非诺贝酸的C濕x是至少约800ng/ml并且平均C服x是约1300ng/ml。3.权利要求1-2任一项的组合物，其中所述的非诺贝特或其他贝特药物于薄荷醇紧密締合。4.权利要求3的组合物，其中进一步含有至少一种表面活性剂。5.权利要求4的组合物，其中至少一种表面活性剂含有ducosate钠和吐温80。6.—种含有非诺贝特、薄荷醇和至少一种表面活性剂的组合物。7.权利要求6的组合物，其中所述的组合物具有(a)至少约10。/。在约15分钟内的溶解作用，其中利用旋转桨方法在150rpm和37°C下于50ml的溶解介质中测定，该溶解介质由0.1NHC1组成；或(b)至少约30。/。在约15分钟的溶解作用，利用旋转桨方法在150rpm和37。C下在50ml由0.1NHC1组成的溶解介质中测定；(c)至少约80。/。在约15分钟的溶解作用，利用3走转桨方法在150rpm和37。C下在50ml由0.1NHC1组成的溶解介质中测定；或(d)至少约l(P/。-至少约80%在约15分钟的溶解作用，利用旋转桨方法在15Orpm和37。C下在5Oml由0.1NHC1组成的溶解介质中测定。8.权利要求6的组合物，含有紧密締合的非诺贝特、薄荷醇、ducosate钠和吐温80,其中非诺贝特至少部分溶解在所述的薄荷醇。9.权利要求6-8任一项的组合物，其中该组合物是溶液的形式。10.权利要求6-8任一项的组合物，其中该组合物吸附在药学可4妻受载体上。11.权利要求10的组合物，其中所述的药学可接受载体选自蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、纤维素、微晶纤维素和磷酸钙。12.权利要求3的组合物，由约7.7%非诺贝特、约19.2%薄荷醇、约7.7。/。ducosate钠和约65.4%吐温80组成。13.—种制备非诺贝特组合物的方法，包括桨至少一种表面活性剂和非诺贝特在熔化的薄荷醇混合直至至少一部分非诺贝特溶解。14.权利要求13的方法，进一步包括将该组合物分配到胶嚢。15.权利要求14的方法，其中所述的胶嚢是硬明胶胶嚢或植物来源的等同胶嚢。16.权利要求15的方法，其中所述的胶嚢进一步通过连接密封。17.权利要求14的方法，其中所述的胶嚢是软凝胶胶嚢。18.权利要求13的方法，其中所述的薄荷醇熔化混合物进一步吸附在药学可接受载体上。19.权利要求18的方法，其中所述的药学可接受载体选自蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙及其混合物。20.权利要求18的方法，其中所述的组合物填充到胶嚢内或进一步加工为片剂。21.—种含有非诺贝特或另一贝特药物与聚乙二醇和泊咯沙姆紧密締合的组合物。22.权利要求21的组合物，其中所述的组合物具有在约30分钟内至少约80%的溶解作用，利用USP1I型溶解试J浍仪在50rpm和37。C下在用900ml含有0.5。/。十二烷基石危酸钠的水中测定。23.权利要求22的组合物，其中所述的聚乙二醇是PEGIOOO和所述的泊咯沙姆是泊咯沙姆407。24.权利要求23的组合物，含有(a)约12.4。/。非诺贝特、约18.4%PEG1000和约69.1%泊咯沙姆407;(b)约35.1。/。非诺贝特、约32.5%PEG1000和约32.5%泊咯沙姆407;或(c)约9.9。/o非诺贝特、约6.6%PEG1000、约9.9%泊咯沙姆407、约1.0o/oducosate钠、约6.6。/oGelucire(33/01)和约66.00/0山梨醇，其中所述的非i若贝特、PEG1000、泊口各沙姆407,、ducosate钠和Gelucire吸附在山梨醇上。25.权利要求22的组合物，其中当所述的组合物施用给体重约10kg的狗时(a)在约10mg的剂量下，非诺贝酸的平均AUC(m达到约2604(ng*hr/ml);(b)非诺贝酸的平均AUCo—t得到约260(ng化r/ml)/mg;或(c)在约10mg的剂量下，非诺贝酸的Cmax达到约至少约400ng/ml并且平均Cmax达到约600ng/ml。26.—种治疗患者中高甘油三酯水平的方法，其中包括给患者施用权利要求l-12的任一项的组合物。27.权利要求26的方法，其中施用5-50mg/天的非诺贝特剂量。28.—种治疗患者中高甘油三酯水平的方法，其中包括给患者施用21-25^f壬一项的组合物。29.权利要求28的方法，其中给患者施用10-100mg的非诺贝特剂量。30.—种治疗患者中高甘油三酯水平的组合物，其中含有至少一种表面活性剂、薄荷醇和治疗有效量的非诺贝特或另一贝特药物，其中所述的非诺贝特或另一贝特药物溶解在薄荷醇中，并且当所述的组合物在500ml含0.5。/。十二烷基硫酸钠的水中于37。C和50rpm下试验时组合物中至少70%的非诺贝特或另一贝特药物在5分钟内溶解。31.权利要求6的组合物，其中所述的非诺贝特和薄荷醇紧密締合。32.权利要求6的组合物，其中所述的至少一种表面活性剂是ducosate钠和吐温80。33.权利要求32的组合物，含有约25.2%非诺贝特、约23.4%薄荷醇、约11.7。/。ducosate钠和约39.7。/。吐温80。34.权利要求33的组合物，其中当所述的组合物在50ml0.1NHC1、37。C和150rpm下的小体积药物释放试验中试验时，组合物中至少约10%的非诺贝特在15分钟内溶解。35.权利要求32的组合物，含有20.5%非诺贝特、约37.9%薄荷醇、约9.5%ducosate钠和约32.2Q/。吐温80.36.权利要求35的组合物，其中当所述的组合物在50ml0.1NHC1、37。C和150rpm下的小体积药物释放试验中试验时，组合物中至少约30%的非诺贝特在15分钟内溶解。37.权利要求31的组合物，含有约12.4%非诺贝特、约18.4%薄荷醇和约69.1%吐温80。38.权利要求37的组合物，其中当所述的组合物在50ml0.1NHC1、37。C和150rpm下的小体积药物释放试-睑中试-验时，组合物中至少约10%的非诺贝特在15分钟内溶解。39.权利要求31的组合物，含有约12.4%非诺贝特、约18.4%薄荷醇和约69.1%Cremophor。40.权利要求的组合物，其中当所述的组合物在50ml0.1NHCl、37。C和150rpm下的小体积药物释放试验中试验时，组合物中至少约15%的非诺贝特在15分钟内溶解。41.权利要求31的组合物，含有约10.9%非诺贝特、约16.2%薄荷醇、约8.1。/。ducosate钠、约60.7%Cremophor和约4.0%甘油42.权利要求39的组合物，其中当所述的组合物在50ml0.1NHC1、37。C和150rpm下的小体积药物释放试验中试验时，组合物中至少约15%的非诺贝特在15分钟内溶解。43.权利要求12的组合物，其中当所述的组合物在(a)50ml0.1NHC1、37。C和150rpm下的小体积药物释放试验时，组合物中至少约90%的非诺贝特在15分钟内溶解；(b)在桨式方法中利用500ml含0.5。/。十二烷基硫酸钠的水于37°C和50rpm下试验时，组合物中至少约75%的非诺贝特在5分钟内溶解；或(c)在桨式方法中利用500ml含0.5。/。十二烷基硫酸钠的水于37°C和50rpm下试验时，组合物中至少约90%的非诺贝特在IO分钟内溶解。44.一种含有非诺贝特或另一贝特药物与表面活性剂混合物紧密締合的l且合物。全文摘要本发明提供至少一种用于治疗高水平甘油三酯的组合物，其中含有与薄荷醇和表面活性剂化合物紧密缔合的治疗有效量的非诺贝特或另一贝特药物，其中所述的薄荷醇可以是薄荷醇或薄荷醇表面活性剂混合物，并且其中表面活性剂混合物可以是聚乙二醇和泊咯沙姆例如PGE(1000)和泊咯沙姆(407)的混合物。本发明还提供一种治疗对象中的高水平甘油三酯的方法，包括给对象施用含有治疗有效量的非诺贝特或另一贝特药物和薄荷醇或表面活性剂混合物的组合物，其中非诺贝特或另一贝特药物与薄荷醇或表面活性剂混合物紧密缔合，其中该薄荷醇可以是薄荷醇或薄荷醇表面活性剂混合物，和其中该表面活性剂混合物可以是聚乙二醇和泊咯沙姆例如PGE(1000)和泊咯沙姆(407)的混合物。文档编号A61K31/216GK101217950SQ200580049298公开日2008年7月9日申请日期2005年12月29日优先权日2005年3月30日发明者E·I·莱尔纳,M·弗拉什纳-巴拉克,N·莫尔达夫斯基,V·罗森伯格申请人:特瓦制药工业有限公司