智能温敏型缓释凝胶及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种智能温敏型缓释凝胶及其制备方法，包括主药、原位凝胶材料、水、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6000、奥硝唑和蒸馏水，其中：主药、原位凝胶材料和水占15～25％，所述泊洛沙姆188占2～3％，所述聚乙二醇-6000占0.5～1％，所述奥硝唑占5～7％，所述蒸馏水占60～70％。采用将药物与不同类型的高分子载体材料相结合，制备出了智能温敏型缓释原位凝胶载药系统，并首次将其应用于根管治疗，有效地弥补了传统根管消毒抑菌效果短、药物受剂型限制无法充满牙根管等的弊端，简化了牙根管消毒操作，具有缓释长效的治疗和牙根管封闭的双重作用；提高了牙根管治疗的一次成功率，对牙髓病、牙根尖周病等治疗具有重大实用价值。
【专利说明】智能温敏型缓释凝胶及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物制剂，尤其涉及一种智能温敏型缓释凝胶及其制备方法。
【背景技术】
[0002]目前，牙齿疾病在人群中普遍存在，多数人防治意识比较薄弱，很容易引起恶化，导致牙齿深层次病变，产生的疼痛难以忍受，常见的比如牙髓病和根尖周病，其罪魁祸首是细菌感染。
[0003]根管治疗是口腔科治疗牙髓病和根尖周病的主要治疗手段，而根管消毒是根管治疗的一个重要步骤。经机械法和化学法处理过的根管，其侧壁牙本质深层，侧支根管和根尖周围等仍有一些坏死物质或微生物的存在，为进一步消灭或减少微生物，促进尖周组织愈合，应进行彻底的根管消毒。目前临床上常用给药方法有传统的棉捻樟脑酚(CP)、甲醛甲酚(FC)、氢氧化钙糊剂，碘仿糊剂封药、高分子凝胶剂等。
[0004]传统根管消毒手段在给药方法及长期抑菌能力方面存在很大不足，需进一步的改善。许多研究表明FC存在有全身毒副作用，且药捻受唾液、血液、血浆、渗出液以及许多细菌产物的影响在封入根管24小时后会失去抑菌能力；氢氧化钙糊剂，碘仿糊剂，高分子凝胶等因制剂自身为固体或半固体，而牙根管孔径很小且细小分支多，因此糊剂、高分子凝胶剂在进行牙根管封药的时候，操作受限，很难完全充满根管，未封入药物的部位无法起到消毒灭菌作用。
[0005]目前国内外研究较多的给药途径有:粘膜给药，注射给药，鼓室给药，经皮给药等，在牙根管治疗领域至今未未见报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的就在于为了解决上述问题而提供一种智能温敏型缓释凝胶及其制备方法。
[0007]本发明通过以下技术方案来实现上述目的:
[0008]一种智能温敏型缓释凝胶，包括主药、原位凝胶材料、水、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6000、奥硝唑和蒸馏水，其中:主药、原位凝胶材料和水占15~25%，所述泊洛沙姆188占2~3 %，所述聚乙二醇-6000占0.5~I %，所述奥硝唑占5~7 %，所述蒸馏水占60~70%。
[0009]本发明所述原位凝胶材料为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚e己内酯多嵌段共聚物、纤维素衍生物类如乙基羟乙基纤维、多糖类衍生物如壳聚糖或聚N-异丙基丙烯酰胺中的其中一种或其中几种。
[0010]本发明所述原位凝胶材料为奥硝唑，替硝唑、碘仿、乙酰罗红霉素、中药如双黄连、冬凌草甲素、酯中的其中一种或其中几种。
[0011]一种智能温敏型缓释凝胶的制备方法为:冷溶制备法和薄膜分散法；
[0012]冷溶制备法:取处方量的主药与聚乙二醇-6000溶于适量蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入处方量的泊洛沙姆407与泊洛沙姆188搅拌分散，后放入4°C冰箱冷藏24小时，得澄清透明溶液即可；
[0013]薄膜分散法:称取处方量的主药与PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物，用适量丙酮溶解，然后减压旋蒸除去丙酮，药物均匀的分散在聚合物形成的薄膜中，加入蒸馏水或缓冲液水化薄膜，则形成载药胶束溶液。
[0014]本发明的有益效果在于:
[0015]本发明是一种智能温敏型缓释凝胶及其制备方法，与现有技术相比，本发明以温敏型原位凝胶为载体加入一些抗菌药物，制备成的载药温敏型原位凝胶在常温下为可以流动的液体，通针性良好，使药物与牙根管充分接触，避免死角，杜绝细菌侵入造成二次感染，并能够缓慢持久的灭菌，且去除操作简单方便，便于反复施药，在降低根管封药操作难度的同时大大提高了杀灭细菌的效率，能够为后期根管填充打下基础，仅通过一根无菌注射器，采用一位患者一个注射头的方法，相对于传统消毒方式操作更加简便安全，效果更加优良；本研究选用的材料均无明显刺激气味，具有一定生物相容性，放入口内便于患者接受；有效的弥补了传统根管消毒方法的不足，大大提高了根管治疗一次成功率，对牙髓病等治疗具有重要影响。
[0016]尤其是本发明采用将药物与不同类型的高分子载体材料相结合，制备出了智能温敏型缓释原位凝胶载药系统，并首次将其应用于根管治疗，有效地弥补了传统根管消毒抑菌效果短、药物受剂型限制无法充满牙根管等的弊端，简化了牙根管消毒操作，具有缓释长效的治疗和牙根管封闭的双重作用；提高了牙根管治疗的一次成功率，对牙髓病、牙根尖周病等治疗具有重大实用价 值。
【具体实施方式】
[0017]下面结合实施例对本发明作进一步说明:
[0018]本发明包括主药、原位凝胶材料、水、泊洛沙姆188、聚乙二醇-6000、奥硝唑和蒸馏水,其中:主药、原位凝胶材料和水占15~25%，所述泊洛沙姆188占2~3%，所述聚乙二醇-6000占0.5~I%，所述奥硝唑占5~7%,所述蒸懼水占60~70%。
[0019]本发明所述原位凝胶材料为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚7 二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚ε己内酯多嵌段共聚物、纤维素衍生物类如乙基羟乙基纤维、多糖类衍生物如壳聚糖或聚N-异丙基丙烯酰胺中的其中一种或其中几种。
[0020]本发明所述原位凝胶材料为奥硝唑，替硝唑、碘仿、乙酰罗红霉素、中药如双黄连、冬凌草甲素、酯中的其中一种或其中几种。
[0021]本发明的制备方法为:冷溶制备法和薄膜分散法；
[0022]冷溶制备法:取处方量的主药与聚乙二醇-6000溶于适量蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入处方量的泊洛沙姆407与泊洛沙姆188搅拌分散，后放入4°C冰箱冷藏24小时，得澄清透明溶液即可；
[0023]薄膜分散法:称取处方量的主药与PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物，用适量丙酮溶解，然后减压旋蒸除去丙酮，药物均匀的分散在聚合物形成的薄膜中，加入蒸馏水或缓冲液水化薄膜，则形成载药胶束溶液。
[0024]实施例一:[0025]奥硝唑5份与聚乙二醇-60000.5份溶于适量蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入泊洛沙姆40720份与泊洛沙姆1882.5份搅拌分散，后放入4°C冰箱冷藏24小时，得澄清透明溶液。
[0026]胶凝温度测定:
[0027]采用磁转子法测定，取适量凝胶溶液装入西林瓶中，加入搅拌子，插入精度为
0.rc的精密温度计，温度计的水银球完全浸没在凝胶溶液中，将其放入低温(io°c)水浴中，转速300rpm，保持水浴持续缓慢升温，使凝胶的温度上升速率约为I一2°C / min，随温度上升，当搅拌子停止转动时的温度即为胶凝温度。
[0028]原位凝胶材料的刺激性实验:
[0029]用家兔进行皮肤刺激性实验，取健康家兔8只(公母各半)，分为两组，采用脱毛剂对家兔脊柱两侧被毛进行脱毛，每侧脱毛面积约25cm2，在脱毛24h后检查裸露皮肤是否有红斑、水肿及破损，第一组4只(公母各半)进行完整皮肤刺激性试验，第二组4只(公母各半)建立损伤皮肤模型，在去毛处用无菌针头划“井”字，以划破表皮渗血为宜，控制两侧皮肤的破损程度保持一致，采用脊柱两侧对比的方法，一侧涂抹制备的凝胶溶液，另一侧涂抹生理盐水，一段时间后进行比对观察。
[0030]含药的原位凝胶材料的体外释放度测定:
[0031]预备离体牙，取新鲜拔除的牙根发育完全的单根管牙10个，截去牙冠，清洗并去除软垢，软组织，用超声洁 治器去除部分牙周病拔除的松动牙的龈上、下结石，贮存于4°C，PH7.4生理盐水中待用，贮存时间加实验时间不超过4周。释放试验:将制备的液态的含药原位凝胶注入预备好的离体牙根管内，并用丁香油水门汀暂封洞口，将离体牙置于试管中，每管I个，加入300ul蒸镭水，37°C士 0.5°C水浴，每隔24小时，取出300ul样本4°C保存待测，再加入等量蒸馏水继续按上述条件水浴，持续10天，后通过高效液相测定原位凝胶释药情况。
【权利要求】
1.一种智能温敏型缓释凝胶，包括主药、原位凝胶材料和水，其特征在于:还包括泊洛沙姆188、聚乙二醇-6000、奥硝唑和蒸馏水，其中:主药、原位凝胶材料和水占15~25%，所述泊洛沙姆188占2~3 %，所述聚乙二醇-6000占0.5~1 %，所述奥硝唑占5~7 %，所述蒸馏水占60~70%。
2.根据权利要求1所述的智能温敏型缓释凝胶，其特征在于:所述原位凝胶材料为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚e己内酯多嵌段共聚物、纤维素衍生物类如乙基羟乙基纤维、多糖类衍生物如壳聚糖或聚N-异丙基丙烯酰胺中的其中一种或其中几种。
3.根据权利要求1的智能温敏型缓释凝胶，其特征在于:所述原位凝胶材料为奥硝唑，替硝唑、碘仿、乙酰罗红霉素、中药如双黄连、冬凌草甲素、酯中的其中一种或其中几种。
4.一种智能温敏型缓释凝胶的制备方法，其特征在于，包括冷溶制备法和薄膜分散法; 冷溶制备法:取处方量的主药与聚乙二醇-6000溶于适量蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入处方量的泊洛沙姆407与泊洛沙姆188搅拌分散，后放入4°C冰箱冷藏24小时，得澄清透明溶液即可； 薄膜分散法:称取处方量的主药与PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物，用适量丙酮溶解，然后减压旋蒸除去丙酮，药物均匀的分散在聚合物形成的薄膜中，加入蒸馏水或缓冲液水化薄膜，则形成载药胶束溶液。
【文档编号】A61P31/02GK103784394SQ201410047054
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年2月11日 优先权日:2014年2月11日
【发明者】凌春生, 郭新社, 王海燕, 赵瑛, 张丹, 赵净净, 周浩 申请人:凌春生